Skyrizi 90 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Skyrizi 90 mg
Skyrizi е показан за лечение на умеренa до тежкa активна форма на болест на Crohn при възрастни пациенти, които имат недостатъчен отговор, загуба на отговор или непоносимост към конвенционална или биологична терапия.
Този лекарствен продукт е показан за употреба под ръководството и наблюдението на лекар с опит в диагностиката и лечението на заболяванията, за които е показан Skyrizi.
Дозировка
Препоръчителната доза е 600 mg, приложени чрез интравенозна инфузия на седмица 0, седмица 4 и седмица 8, последвани от 360 mg, приложени чрез подкожна инжекция на седмица 12 и на всеки 8 седмици след това. Необходимо е да се обмисли преустановяване на
лечението при пациенти, които нямат данни за терапевтична полза след лечение в продължение на 24 седмици.
За дозировката на началната схема на интравенозна инфузия вижте точка 4.2 от кратката характеристика на продукта на Skyrizi 600 mg концентрат за инфузионен разтвор.
Пропусната доза
Ако се пропусне доза, тя трябва да бъде приложена възможно най-скоро. След това прилагането трябва да продължи по график в редовното време.
Специални популации
Старческа възраст
Не се изисква коригиране на дозата (вж. точка 5.2).
Има ограничена информация за лица на възраст ≥ 65 години.
Бъбречно или чернодробно увреждане
Не са провеждани специфични проучвания за оценка на ефекта на чернодробно или бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на Skyrizi. По принцип не се очаква такива състояния да имат някакво значително въздействие върху фармакокинетиката на моноклоналните антитела и се приема, че не са необходими корекции на дозата (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Skyrizi при деца на възраст 0-17 години за лечение на болестта на Crohn все още не са установени. Наличните към момента данни са описани в точки 5.1 и 5.2, но не могат да бъдат направени препоръки относно дозировката.
Пациенти с наднормено тегло
Не се изисква коригиране на дозата (вж. точка 5.2). Начин на приложение
Този лекарствен продукт трябва да се прилага от медицински специалист. Skyrizi се прилага чрез подкожно инжектиране.
Инжекцията трябва да се прилага в бедрото или корема. Skyrizi не трябва да се инжектира в зони, в които кожата е чувствителна, с кръвонасядане, еритемна, уплътнена или увредена.
За да се приложи цялата доза 360 mg, трябва да се инжектират четири предварително напълнени спринцовки. Четирите инжекции трябва да се прилагат в различни анатомични области (вижте указанията за употреба за медицинските специалисти в листовката).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Клинично значима активна инфекция (напр. активна туберкулоза, вж. точка 4.4).
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Инфекции
Ризанкизумаб може да повиши риска от инфекция.
При пациенти с хронична инфекция, анамнеза за повтаряща се инфекция или известни рискови фактори за инфекция ризанкизумаб трябва да се прилага с повишено внимание. Лечението с ризанкизумаб не трябва да се започва при пациенти с каквaто и да е клинично значимa активнa инфекция, докато инфекцията не бъде овладяна или лекувана по подходящ начин.
Пациентите, лекувани с ризанкизумаб, трябва да бъдат инструктирани да потърсят медицинска помощ, ако възникнат признаци или симптоми на клинично значима хронична или остра инфекция. Ако пациентът развие такава инфекция или не отговаря на стандартно лечение за инфекция, той трябва внимателно да се наблюдава и ризанкизумаб не трябва да се прилага, докато инфекцията не бъде овладяна.
Туберкулоза
Пациентите трябва да се изследват за инфекция с туберкулоза (TБ) преди започване на лечение с ризанкизумаб. Пациентите, на които се прилага ризанкизумаб, трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на активна TБ. Преди започване на лечение с ризанкизумаб при пациенти с минала анамнеза за латентна или активна ТБ, за които не може да бъде потвърдено провеждането на адекватен курс на лечение, трябва да се обмисли противотуберкулозна терапия.
Имунизации
Преди започване на терапия с ризанкизумаб трябва да се помисли за приключване на всички подходящи имунизации съгласно настоящия имунизационен календар. Ако на пациента е направена жива ваксина (вирусна или бактериална), препоръчително е да изчака поне
4 седмици, преди да се започне лечение с ризанкизумаб. Пациентите, лекувани с ризанкизумаб, не трябва да бъдат ваксинирани с живи ваксини по време на лечението и поне 21 седмици след края му (вж. точка 5.2).
Свръхчувствителност
При употреба на ризанкизумаб са съобщени сериозни реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия (вж. точка 4.8). При възникване на сериозна реакция на свръхчувствителност приложението на ризанкизумаб трябва незабавно да се преустанови и да се започне съответното лечение.
Помощни вещества с известно действие
Полисорбат
Този лекарствен продукт съдържа 0,8 mg полисорбат 20 във всяка доза 360 mg. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Сорбитол
Този лекарствен продукт съдържа 164 mg сорбитол на доза 360 mg.
Трябва да се има предвид допълнителният ефект от съпътстващо прилагани продукти, съдържащи сорбитол (или фруктоза), както и хранителният прием на сорбитол (или фруктоза).
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза 360 mg, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не се очаква ризанкизумаб да се метаболизира чрез чернодробните ензими или да се елиминира чрез бъбреците. Не се очакват взаимодействия между ризанкизумаб и инхибитори, индуктори или субстрати на ензими, метаболизиращи лекарствения продукт, и не се налага корекция на дозата (вж. точка 5.2).
Съпътстваща имуносупресивна терапия
Безопасността и ефикасността на ризанкизумаб в комбинация с имуносупресори, включително биологични лекарствени продукти, не са оценявани.
Жени с детероден потенциал
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективен метод за контрацепция по време на лечението и в продължение на най-малко 21 седмици след лечението.
Бременност
Липсват или има ограничени данни (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) от употребата на ризанкизумаб при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност. Като предпазна мярка, за предпочитане е да се избягва употребата на ризанкизумаб по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали ризанкизумаб се екскретира в кърмата при хора. Известно е, че човешките IgG се екскретират в кърмата през първите няколко дни след раждането, като скоро след това намаляват до ниски концентрации; следователно в този кратък период не може да се изключи риск за кърмачето. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови/да не се приложи терапията с ризанкизумаб, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията с ризанкизумаб за жената.
Фертилитет
Ефектът на ризанкизумаб върху фертилитета при хора не е изследван. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с фертилитета.
Ризанкизумаб не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции са инфекции на горните дихателни пътища (15,6 % при болест на Crohn и 26,2% при улцерозен колит).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции на ризанкизумаб от клиничните проучвания (Таблица 1) са изброени по системо-органен клас по MedDRA и съгласно следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1: Списък на нежеланите реакции
| Системо-органенклас | Честота | Нежелани реакции |
| Инфекции и инфестации | Много чести | Инфекции на горните дихателни пътищаа |
| Чести | Дерматофитниинфекцииб | |
| Нечести | Фоликулит | |
| Нарушения наимунната система | Редки | Анафилактичниреакции |
| Нарушения нанервната система | Чести | Главоболиев |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести | Сърбеж ОбривЕкзема |
| Нечести | Уртикария | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Чести | УморагРеакции на мястото на инжектиранед |
| a Включва: инфекция на дихателните пътища (вирусна, бактериална или неуточнена), синуит (включително остър), ринит, назофарингит, фарингит (включително вирусен), тонзилит, ларингит, трахеитб Включва: дерматофитна инфекция на стъпалата, ингвинална епидермофития, дерматофитна инфекция на гладката кожа, разноцветен лишeй (tinea versicolor), дерматофитна инфекция на ръцете, онихомикоза, гъбична инфекция на кожатав Включва: главоболие, тензионно главоболие, синусово главоболиег Включва: умора, астения, неразположениед Включва: кръвонасядане на мястото на инжектиране, еритем, хематом, кръвоизлив, дразнене, болка, сърбеж, реакция, подуване, индурация, свръхчувствителност, възел, обрив, уртикария, везикули, затопляне, еритем намястото на инфузията, екстравазация, реакция, оток | ||
Описание на избрани нежелани реакции
Псориазис
Инфекции
В хода на цялата програма за псориазис, включително дългосрочната експозиция на ризанкизумаб, честотата на инфекциите е 75,5 събития на 100 пациентогодини. Повечето от случаите не са сериозни и са леки до умерени по тежест, като не са довели до прекратяване на лечението с ризанкизумаб. Честотата на сериозните инфекции е 1,7 събития на
100 пациентогодини (вж. точка 4.4).
Болест на Crohn
Като цяло, профилът на безопасност, наблюдаван при пациенти с болест на Crohn, лекувани с ризанкизумаб, съответства на профила на безопасност, наблюдаван при пациенти при всички показания.
Инфекции
Честотата на инфекциите в сборните данни от 12-седмичните проучвания с индукционно лечение е 83,3 събития на 100 пациентогодини при участници, лекувани с ризанкизумаб 600 mg интравенозно в сравнение със 117,7 събития на 100 пациентогодини при плацебо. Честотата на сериозни инфекции е 3,4 събития на 100 пациентогодини при участници, лекувани с ризанкизумаб 600 mg интравенозно, в сравнение с 16,7 събития на 100 пациентогодини при плацебо (вж. точка 4.4).
Честотата на инфекциите в 52-седмичното проучване с поддържащо лечение е 57,7 събития на 100 пациентогодини при участници, лекувани с ризанкизумаб 360 mg подкожно след индукция с ризанкизумаб, в сравнение със 76,0 събития на 100 пациентогодини при участници, които са получавали плацебо след индукция с ризанкизумаб. Честотата на сериозните инфекции е
6,0 събития на 100 пациентогодини при участници, лекувани с ризанкизумаб 360 mg подкожно след индукция с ризанкизумаб, в сравнение с 5,0 събития на 100 пациентогодини при участници, които са получавали плацебо след индукция с ризанкизумаб (вж. точка 4.4).
Улцерозен колит
Като цяло профилът на безопасност, наблюдаван при пациенти с улцерозен колит, лекувани с ризанкизумаб, съответства на профила на безопасност, наблюдаван при пациентите при всички показания.
Инфекции
Честотата на инфекции в сборните данни от 12-седмичното проучване с индукционно лечение е 78,3 събития на 100 пациентогодини при участници, лекувани с ризанкизумаб 1 200 mg интравенозно, в сравнение със 74,2 събития на 100 пациентогодини при плацебо. Честотата на сериозни инфекции е 3,0 събития на 100 пациентогодини при участници, лекувани с ризанкизумаб 1 200 mg интравенозно, в сравнение с 5,4 събития на 100 пациентогодини при плацебо (вж. точка 4.4).
Честотата на инфекции в 52-седмичното проучване с поддържащо лечение е 67,4 събития на 100 пациентогодини при участници, лекувани с ризанкизумаб 180 mg подкожно, и 56,5 събития на 100 пациентогодини при участници, лекувани с ризанкизумаб 360 mg подкожно след индукция с ризанкизумаб, в сравнение с 64,6 събития на 100 пациентогодини при участници, които получават плацебо след индукция с ризанкизумаб. Честотата на сериозните инфекции е 1,1 събития на 100 пациентогодини при участници, лекувани с ризанкизумаб 180 mg подкожно, и 0,6 събития на 100 пациентогодини при участници, лекувани с ризанкизумаб 360 mg подкожно след индукция с ризанкизумаб, в сравнение с 2,3 събития на 100 пациентогодини при участници, които получават плацебо след индукция с ризанкизумаб (вж. точка 4.4).
Имуногенност
При участниците с болест на Crohn, лекувани с ризанкизумаб в препоръчителните дози за интравенозна индукция и подкожни поддържащи дози за срок до 64 седмици в клинични проучвания при болест на Crohn, появили се в хода на лечението антилекарствени антитела и
неутрализиращи антитела са открити при съответно 3,4 % (2/58) и 0 % (0/58) от оценените участници.
При участниците с улцерозен колит, лекувани с ризанкизумаб в препоръчителните дози за интравенозна индукция и подкожни поддържащи дози (180 mg или 360 mg) в продължение на до 64 седмици в клинични проучвания при улцерозен колит, антилекарствени антитела и неутрализиращи антитела, появили се в хода на лечението, са открити при съответно 8,9% (8/90) и 6,7% (6/90) при подкожна доза от 180 mg или 4,4% (4/91) и 2,2% (2/91) при подкожна доза от 360 mg от оценените участници.
Антилекарствените антитела, включително неутрализиращите антитела, не са свързани с промени в клиничния отговор или безопасността.
Старческа възраст
Има ограничена информация за безопасност при лица на възраст ≥ 65 години. Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Skyrizi 90 mg
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на интерлевкин, ATC код: L04AC18
Механизъм на действие
Ризанкизумаб е хуманизирано имуноглобулин G1 (IgG1) моноклонално антитяло, което селективно се свързва с висок афинитет към p19 субединицата на цитокина човешки интерлевкин 23 (IL-23), без да се свързва с интерлевкин 12 (IL-12), и инхибира взаимодействието му с рецепторния комплекс за IL-23. IL-23 е цитокин, който участва във възпалението и имунните отговори. Чрез блокиране на свързването на IL-23 с неговия рецептор ризанкизумаб инхибира IL-23-зависимата клетъчна сигнализация и освобождаването на проинфламаторни цитокини.
Фармакодинамични ефекти
В проучване при участници с псориазис експресията на гените, свързани с оста IL-23/IL-17, е намалена в кожата след единични дози ризанкизумаб. При псориатични лезии се наблюдават също така и намаляване на дебелината на епидермиса, инфилтрация от клетки на възпалението и експресия на маркерите за псориатична болест.
В проучване Фаза 2 при участници с болест на Crohn, експресията на гените, свързани с оста IL-23/Th17, е намалена в чревната тъкан след многократно приложение на дози ризанкизумаб. Наблюдава се също и намаляване на фекалния калпротектин (FCP), серумния С реактивен протеин (CRP) и IL-22 след многократно приложение на дози във фаза 3 на индукционно лечение при пациенти с болест на Crohn. Намаляването на FCP, CRP и серумния IL-22 се поддържа до седмица 52 от проучването за поддържащо лечение.
Клинична ефикасност и безопасност
Болест на Crohn
Ефикасността и безопасността на ризанкизумаб са оценени при 1 419 пациенти с умерена до тежка активна форма на болест на Crohn в три многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, плацебо контролирани клинични проучвания. Включените участници са на възраст 16 или повече години с индекс на активност на болестта на Crohn (Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) от 220 до 450, средна дневна честота на изхожданията (stool frequency, SF) ≥ 4 и/или среден скор за коремна болка (abdominal pain score, APS) ≥ 2 и опростен ендоскопски скор за болест на Crohn (Simple Endoscopic Score for CD, SES-CD) ≥ 6 или ≥ 4 за изолирано заболяване на илеума, с изключение на компонента на стеснение и потвърдено от централен рецензент.
Има две 12-седмични проучвания с интравенозна индукция (ADVANCE и MOTIVATE), които включват 12-седмичен удължен период за участници, които не са постигнали клиничен отговор по отношение на SF/APS (≥ 30 % намаление на SF и/или ≥ 30 % намаление на APS, като и двете стойности не са по-лоши от изходното ниво). ADVANCE и MOTIVATE са последвани от 52-седмично рандомизирано проучване за преустановяване на подкожното поддържащо лечение (FORTIFY), което включва участници с клиничен отговор по отношение на SF/APS към интравенозно индукционно лечение, включващо минимум 64 седмици терапия.
ADVANCE и MOTIVATE
В проучванията ADVANCE и MOTIVATE участниците са рандомизирани да получават ризанкизумаб 600 mg (препоръчителна доза), 1 200 mg или плацебо на седмица 0, седмица 4 и
седмица 8.
В ADVANCE 58 % (491/850) от участниците не са се повлияли или са имали непоносимост към лечение с една или повече биологични терапии (предишен неуспех от биологична терапия), а 42 % (359/850) не са се повлияли или са имали непоносимост към конвенционални терапии, но не биологични терапии (без предишен неуспех от биологична терапия). В ADVANCE, сред участниците без предишен неуспех от биологична терапия 87 % (314/359) не са лекувани досега с биологична терапия, а останалите 13 % са получавали биологично лекарство, но никога не са имали неуспех или непоносимост. Всички пациенти в MOTIVATE са имали предишен неуспех от биологична терапия.
И в двете проучвания по-голяма част от пациентите, лекувани с ризанкизумаб, са постигнали двете съставни първични крайни точки на клинична ремисия на седмица 12 и ендоскопски отговор на седмица 12 в сравнение с плацебо. Подобреният клиничен отговор на SF/APS и клиничната ремисия са значими още на седмица 4 при участниците, лекувани с ризанкизумаб, и са продължили да се подобряват до седмица 12 (Таблица 2).
Таблица 2. Резултати за ефикасност в ADVANCE и MOTIVATE
| ADVANCE | MOTIVATE | |||||
| Плацебо интравеноз-но(N=175)% | Ризанкизумаб 600 mg интравенозно (N=336)% | Разлика в лечениетог (95 % ДИ) | Плацебо интравеноз-но(N=187)% | Ризанкизума б 600 mg интравенозно (N=191)% | Разлика в лечениетог (95 % ДИ) | |
| Съставни първични крайни точки | ||||||
| Клиничнаремисия на седмица 12д | 22 % | 43 % | 22 %[14 %,30 %]a | 19 % | 35 % | 15 %[6 %, 24 %]б |
| Ендоскопски отговор наседмица 12е | 12 % | 40 % | 28 %[21 %,35 %]a | 11 % | 29 % | 18 %[10 %, 25 %]a |
| Допълнителни крайни точки | ||||||
| Подобрен клиничен отговор по отношение на SF/APS наседмица 4ж | 31 % | 46 % | 15 %[6 %,23 %]б | 32 % | 45 % | 14 %[4 %, 23 %]в |
| Подобрен клиничен отговор по отношение на SF/APS наседмица 12ж | 42 % | 63 % | 21 %[12 %,30 %]a | 39 % | 62 % | 23 %[13 %, 33 %]a |
| CDAI < 150на седмица 4 | 10 % | 18 % | 8 %[1 %,14 %]в | 11 % | 21 % | 10 %[2 %, 17 %]в |
| CDAI < 150на седмица 12 | 25 % | 45 % | 21 %[12 %,29 %]a | 20 % | 42 % | 22 %[13 %, 31 %]a |
| Заздравяван е на лигавицата наседмица 12з | (N=173) 8 % | (N=336) 21 % | 14 %[8 %,19 %]a | (N=186) 4 % | (N=190) 14 % | 9 %[4 %, 15 %]б |
| Ендоскопска ремисия наседмица 12и | 9 % | 24 % | 15 %[9 %,21 %]a | 4 % | 19 % | 15 %[9 %, 21 %]a |
| a Статистическа значимост при контрол за множественост при сравнение на ризанкизумаб спрямо плацебо (p < 0,001).б Статистическа значимост при контрол за множественост при сравнение на ризанкизумаб спрямо плацебо (p ≤ 0,01).в Номинална p ≤ 0,05 сравнение ризанкизумаб спрямо плацебо.г Коригирана разлика в лечението.д Клинична ремисия въз основа на SF/APS: средни дневни стойности за SF ≤ 2,8 и не по-лоши стойности от изходното ниво и среден дневен AP скор ≤ 1 и не по-лоши стойности от изходното ниво. | ||||||
| е Ендоскопски отговор: повече от 50 % намаление на SES-CD от изходното ниво или намаление от най-малко 2 точки за пациенти с изходен скор 4 и изолирано заболяване на илеума.ж Подобрен клиничен отговор по отношение на SF/APS: ≥ 60 % намаление на средните дневни стойности на SF и/или ≥ 35 % намаление на средния дневен AP скор, като и двата резултата не са по-лоши от изходното ниво, и/или клинична ремисия.з Заздравяване на лигавицата: SES-CD субскор за язвена повърхност от 0 при пациенти със субскор ≥ 1 на изходно ниво.и Ендоскопска ремисия: SES-CD ≤ 4 и намаляване с поне 2 точки спрямо изходното ниво и без даима субскор по-голям от 1 във всяка отделна променлива. |
На седмица 12 по-голям процент от участниците, лекувани с ризанкизумаб, постигат понижение от минимум 100 точки спрямо изходния CDAI в сравнение с плацебо (ADVANCE, ризанкизумаб = 60 %, плацебо = 37 %, p < 0,001; MOTIVATE, ризанкизумаб = 60 %,
плацебо = 30 %, p < 0,001).
На седмица 12 по-голям процент от участниците, лекувани с ризанкизумаб, постигат както подобрен клиничен отговор по отношение на SF/APS, така и ендоскопски отговор на
седмица 12 в сравнение с плацебо (ADVANCE, ризанкизумаб = 31 %, плацебо = 8 %, p < 0,001; MOTIVATE, ризанкизумаб = 21 %, плацебо = 7 %, р < 0,001).
Резултатите за съвместните първични крайни точки по подгрупи (без да се допуска множественост) при участници със и без предходен неуспех от биологична терапия са представени в Таблица 3.
Таблица 3. Резултати за ефикасност на седмица 12 в подгрупи от участници с предходен неуспех от биологична терапия и участници без предходен неуспех от биологична терапия в ADVANCE
| ADVANCE | |||
| Плацебо интравенозно | Ризанкизумаб 600 mg | Терапевтична разлика (95 % ДИ) | |
| Клинична ремисия по SF/AP скор | |||
| Предходен неуспех от биологична терапия | 23 % (N=97) | 41 % (N=195) | 18 % [7 %, 29 %] |
| Без предходен неуспех от биологична терапия | 21 % (N=78) | 48 % (N=141) | 27 % [15 %, 39 %] |
| Ендоскопски отговор | |||
| Предходен неуспех от биологична терапия | 11 % (N=97) | 33 % (N=195) | 21 % [12 %, 31 %] |
| Без предходен неуспех от биологична терапия | 13 % (N=78) | 50 % (N=141) | 38 % [27 %, 49 %] |
В ADVANCE по-голям процент от участниците, лекувани с ризанкизумаб със и без предходен неуспех от биологична терапия, са постигнали CDAI < 150 в сравнение с плацебо (с предходен неуспех от биологична терапия, ризанкизумаб = 42 %, плацебо = 26 %; без предходен неуспех от биологична терапия, ризанкизумаб = 49 %, плацебо = 23 %).
Хоспитализации, свързани с болест на Crohn
Честотата на хоспитализации, свързани с болест на Crohn до седмица 12, е по-ниска при участници, лекувани с ризанкизумаб, в сравнение с плацебо (ADVANCE, ризанкизумаб = 3 %, плацебо = 12 %, p < 0,001; MOTIVATE, ризанкизумаб = 3 %, плацебо = 11 %, p ≤ 0,01).
FORTIFY
Проучването с поддържащо лечение FORTIFY оценява 462 участници с клиничен отговор по отношение на SF/APS към 12-седмично интравенозно индукционно лечение с ризанкизумаб в проучванията ADVANCE и MOTIVATE. Участниците са рандомизирани да продължат да получават поддържаща схема на ризанкизумаб 360 mg подкожно (препоръчителна доза) или ризанкизумаб 180 mg подкожно на всеки 8 седмици или да преустановят индукцията с ризанкизумаб и да получават плацебо подкожно на всеки 8 седмици за период до 52 седмици.
Съвместните първични крайни точки са клинична ремисия на седмица 52 и ендоскопски отговор на седмица 52. Съвместните първични крайни точки също са измерени при участници със и без предходен неуспех от биологична терапия (вж. Таблица 4).
Таблица 4. Резултати за ефикасността във FORTIFY на седмица 52 (64 седмици от началото на индукционната доза)
| FORTIFY | |||
| Ризанкизумаб интравенозна индукция/ Плацебо подкожное(N=164) % | Ризанкизумаб интравенозна индукция/ Ризанкизумаб 360 mg подкожно(N=141) % | Терапевтична разлика (95 % ДИ) | |
| Съвместни първични крайни точки | |||
| Клинична ремисия | 40 % | 52 % | 15 % [5 %, 25 %]а,ж |
| Предходен неуспех от биологична терапия | 34 % (N=123) | 48 % (N=102) | 14 % [1 %, 27 %] |
| Без предходен неуспех от биологична терапия | 56 % (N=41) | 62 % (N=39) | 5 % [-16 %, 27 %] |
| Ендоскопски отговор | 22 % | 47 % | 28 % [19 %, 37 %]б,ж |
| Предходен неуспех от биологична терапия | 20 % (N=123) | 44 % (N=102) | 23 % [11 %, 35 %] |
| Без предходен неуспех от биологична терапия | 27 % (N=41) | 54 % (N=39) | 27 % [6 %, 48 %] |
| Допълнителни крайни точки | |||
| Подобрен клиничен отговор по отношение наSF/APS | 49 % | 59 % | 13 % [2 %, 23 %]д,ж |
| Поддържане на клиничната ремисияз | (N = 91)51 % | (N = 72)69 % | 21 % [6 %, 35 %]г,ж |
| Ендоскопска ремисия | 13 % | 39 % | 28 % [20 %, 37 %]в,ж |
| Заздравяване на лигавицата | (N = 162)10 % | (N = 141)31 % | 22 % [14 %, 30 %]в,ж |
| a Статистическа значимост при контрол за множественост при сравнение на ризанкизумаб спрямо плацебо (p ≤ 0,01).б Статистическа значимост при контрол за множественост при сравнение на ризанкизумаб спрямо плацебо (p < 0,001).в Номинална p < 0,001 сравнение ризанкизумаб спрямо плацебо без пълен контрол за грешки от първи род.г Номинална p ≤ 0,01 сравнение ризанкизумаб спрямо плацебо без пълен контрол за грешки от първи род.д Номинална p ≤ 0,05 сравнение ризанкизумаб спрямо плацебо без пълен контрол за грешкиот първи род. | |||
е Групата само с индукционно лечение се състои от пациенти, които са постигнали клиничен отговор към индукционната терапия с ризанкизумаб и са рандомизирани да получават плацебо в проучването с поддържащо лечение (FORTIFY).
ж Коригирана разлика в лечението.
з Поддържане на клиничната ремисия: клинична ремисия на седмица 52 при пациенти в клинична ремисия на седмица 0.
Дълбока ремисия (клинична ремисия и ендоскопска ремисия) на седмица 52 се наблюдава с по-висока честота при участници, лекувани с ризанкизумаб интравенозно/ризанкизумаб подкожно, в сравнение с участници, които са получавали ризанкизумаб интравенозно/плацебо подкожно (съответно 28 % срещу 10 %, номинално р < 0,001).
На седмица 52 по-голям процент от участниците, лекувани с ризанкизумаб интравенозно/ризанкизумаб подкожно, постигат CDAI < 150 в сравнение с ризанкизумаб интравенозно/плацебо подкожно (съответно 52 % спрямо 41 %, номинално p ≤ 0,01). По-висок дял от участниците, лекувани с ризанкизумаб интравенозно/ризанкизумаб подкожно, постигат понижение от минимум 100 точки в изходния CDAI скор в сравнение с пациентите, лекувани с ризанкизумаб интравенозно/плацебо подкожно (съответно 62 % срещу 48 %, номинално
p ≤ 0,01).
91 участници, които не са показали клиничен отговор по отношение на SF/APS 12 седмици след индукцията с ризанкизумаб в проучванията ADVANCE и MOTIVATE, са получили подкожна доза 360 mg ризанкизумаб на седмица 12 и седмица 20. От тези участници 64 % (58/91) са постигнали клиничен отговор по отношение на SF/APS на седмица 24; 33 от участниците, постигнали клиничен отговор по отношение на SF/APS, са включени в FORTIFY и са продължили да получават ризанкизумаб 360 mg подкожно на всеки 8 седмици до
52 седмици. Сред тези участници 55 % (18/33) са постигнали клинична ремисия и 45 % (15/33) са постигнали ендоскопски отговор на седмица 52.
По време на FORTIFY 30 участници са имали загуба на отговор към лечението с ризанкизумаб 360 mg подкожно и са получили спасителна терапия с ризанкизумаб (1 200 mg интравенозна единична доза, последвана от 360 mg подкожно на всеки 8 седмици). От тези участници 57% (17/30) са постигнали клиничен отговор по отношение на SF/APS на седмица 52. В допълнение, 20 % (6/30) и 34 % (10/29) от участниците са постигнали съответно клинична ремисия и ендоскопски отговор на седмица 52.
Резултати, свързани със здравето и качеството на живот
Качеството на живот, свързано със здравето, е оценено чрез Въпросника за възпалителни заболявания на дебелото черво (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) и Кратък общ въпросник от 36 въпроса за изследване на здравния статус (36-Item Short Form Health Survey, SF-36). Намаляването на умората е оценено чрез Скалата за функционална оценка на терапията на хронично заболяване-умора (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue,
FACIT-Fatigue). Работоспособността е оценена чрез Въпросника за влошаване на работоспособността и активността при болест на Crohn (Work Productivity and Activity Impairment CD (WPAI-CD).
На седмица 12 от ADVANCE и MOTIVATE, участници, лекувани с ризанкизумаб, постигат клинично значими подобрения спрямо изходното ниво на общия IBDQ скор, всички скорове в IBDQ домейна (симптоми от страна на дебелото черво, системна функция, емоционална функция и социална функция), обобщения скор за физически и психически компоненти от SF 36 (SF 36 Physical and Mental Component Summary Score), FACIT-Fatigue и WPAI-CD в сравнение с плацебо. За WPAI-CD значително намаляване на влошаването на работоспособността по време на работа, намаляване на общата работоспособност и намаляване на влошаването на активността са демонстрирани в ADVANCE, а значително намаляване на
влошаването на активността е демонстрирано в MOTIVATE. Тези подобрения се запазват при участници, лекувани с ризанкизумаб интравенозно/ризанкизумаб подкожно, във FORTIFY до седмица 52.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Skyrizi в една или повече подгрупи от педиатричната популация при лечението на болест на Crohn (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетиката на ризанкизумаб е сходна при плакатен псориазис и псориатичен артрит и при болест на Crohn и улцерозен колит.
Абсорбция
Ризанкизумаб показва линейна фармакокинетика с пропорционално на дозата увеличение на експозицията в диапазон на дозата от 18 до 360 mg и 0,25 до 1 mg/kg, приложени подкожно, и 200 до 1 800 mg и 0,01 до 5 mg/kg, приложени интравенозно.
След подкожно прилагане на ризанкизумаб, пикови плазмени концентрации са постигнати между 3-14 дни след прилагане с изчислена абсолютна бионаличност 74-89 %. При прилагане на 150 mg на седмица 0, седмица 4 и на всеки 12 седмици след това, изчислените пикови и най-ниски плазмени концентрации в стационарно състояние са съответно 12 и 2 µg/ml.
При участници с болест на Crohn, лекувани с 600 mg интравенозна индукционна доза на седмици 0, 4 и 8, последвана от 360 mg подкожна поддържаща доза на седмица 12 и на всеки 8 седмици след това, се изчислява, че медианите на максималните пикови и най-ниски концентрации са съответно 156 и 38,8 µg/ml по време на индукционния период (седмици 8-12), а медианите на пиковите и най-ниски концентрации в стационарно състояние се изчисляват съответно на 28,0 и 8,13 µg/ml по време на поддържащия период (седмици 40-48).
Разпределение
Средният (±стандартно отклонение) обем на разпределение (Vss) на ризанкизумаб в стационарно състояние е 11,4 (±2,7) l в проучвания във фаза 3 при участници с псориазис, което показва, че разпределението на ризанкизумаб е ограничено предимно до съдовите и интерстициалните пространства. При типичен 70-килограмов участник с болестта на Crohn, Vss е 7,68 l.
Биотрансформация
Терапевтичните IgG моноклонални антитела обикновено се разграждат до малки пептиди и аминокиселини чрез катаболитни пътища по същия начин като ендогенните IgG. Не се очаква ризанкизумаб да се метаболизира чрез цитохром P450 ензимите.
Елиминиране
Средният (±стандартно отклонение) системен клирънс (CL) на ризанкизумаб е 0,3 (±0,1) l/ден в проучвания във фаза 3 при пациенти с псориазис. Средният терминален елиминационен полуживот на ризанкизумаб варира от 28 до 29 дни в проучвания във фаза 3 при пациенти с псориазис. За типичен 70-килограмов пациент с болестта на Crohn, CL е 0,30 l/ден и терминалният полуживот на елиминиране е 21 дни.
Като IgG1 моноклонално антитяло, не се очаква ризанкизумаб да се филтрира чрез гломерулна филтрация в бъбреците или да се екскретира като интактна молекула в урината.
Линейност/нелинейност
Ризанкизумаб показва линейна фармакокинетика с приблизително пропорционални на дозата увеличения на системната експозиция (Cmax и AUC) в оценените дозови диапазони от 18 до 360 mg или 0,25 до 1 mg/kg подкожно приложение и 200 до 1 800 mg и 0,01 до 5 mg/kg интравенозна инфузия при здрави участници или участници с псориазис или болест на Crohn.
Взаимодействия
Проучвания на взаимодействията са проведени при участници с плакатен псориазис, болест на Crohn или улцерозен колит, за да се оцени ефектът от многократното приложение на ризанкизумаб върху фармакокинетиката на чувствителни към цитохром Р450 (CYP) субстрати. Експозицията на кофеин (субстрат на CYP1A2), варфарин (субстрат на CYP2C9), омепразол (субстрат на CYP2C19), метопролол (субстрат на CYP2D6) и мидазолам (субстрат на CYP3A) след лечение с ризанкизумаб е сравнима с експозицията преди лечението с ризанкизумаб, което показва липса на клинично значими взаимодействия чрез тези ензими.
Популационните фармакокинетични анализи показват, че експозицията на ризанкизумаб не се повлиява от съпътстващо прилагани лекарствени продукти, използвани от някои пациенти с плакатен псориазис по време на клиничните проучвания. Подобна липса на влияние от страна на съпътстващо прилагани лекарствени продукти се наблюдава при популационните фармакокинетични анализи при болест на Crohn.
Специални популации
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на ризанкизумаб при педиатрични участници под 16 годишна възраст не е установена. От 1 574 участници с болестта на Crohn, изложени на ризанкизумаб, 12 са били на възраст от 16 до 17 години. Експозицията на ризанкизумаб при 16 до 17 годишни участници с болестта на Crohn е подобна на тази при възрастни. Въз основа на популационните фармакокинетични анализи не е установено, че възрастта има значимо влияние върху експозицията на ризанкизумаб.
Старческа възраст
От 2 234 участници с плакатен псориазис, с експозиция на ризанкизумаб, 243 са на 65 години или по-възрастни, а 24 участници са на 75 години или по-възрастни. От 1 574 участници с болестта на Crohn, с експозиция на ризанкизумаб, 72 са на 65 години или по-възрастни, а 5 участници са на 75 години или по-възрастни. Като цяло не са наблюдавани общи разлики в експозицията на ризанкизумаб между по-възрастни и по-млади участници, получавали ризанкизумаб.
Пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане
Не са провеждани специфични проучвания за определяне на ефекта на чернодробно или бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на ризанкизумаб. Въз основа на популационни фармакокинетични анализи е установено, че нивата на серумния креатинин, креатининовият клирънс или маркерите за чернодробната функция (ALT/AST/билирубин) нямат значимо влияние върху клирънса на ризанкизумаб при участници с псориазис или болест на Crohn.
Като IgG1 моноклонално антитяло, ризанкизумаб се елиминира главно чрез вътреклетъчен катаболизъм и не се очаква да претърпи метаболизъм чрез чернодробни ензими от групата на цитохром P450 или елиминиране чрез бъбреците.
Телесно тегло
Клирънсът и обемът на разпределение на ризанкизумаб се увеличават с увеличаване на телесното тегло, което може да доведе до намалена ефикасност при лица с високо телесно тегло (> 130 kg). Това наблюдение обаче се основава на ограничен брой участници с плакатен псориазис. Телесното тегло няма клинично значимо въздействие върху експозицията на ризанкизумаб или ефикасността при псориатичен артрит или болест на Crohn. Понастоящем не се препоръчва коригиране на дозата въз основа на телесното тегло.
Пол или раса
Клирънсът на ризанкизумаб не се повлиява значително от пола или расата при възрастни участници с плакатен псориазис или болест на Crohn. При клинични фармакокинетични проучвания при здрави доброволци не са наблюдавани клинично значими разлики в експозицията на ризанкизумаб при участници от китайски или японски произход в сравнение с тези от европеидната раса.
Фармацевтични данни - Skyrizi 90 mg
Динатриев сукцинат хексахидрат Полисорбат 20
Сорбитол Сукцинова киселина Вода за инжекции
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява.
Предварително напълнените спринцовки могат да се съхраняват извън хладилник (до максимум 25°C) до 24 часа.
Съхранявайте предварително напълнените спринцовки в картонената опаковка, за да се предпазят от светлина.
Предварително напълнена стъклена спринцовка с фиксирана игла и капачка на иглата, монтирана в автоматичен предпазител на иглата.
Skyrizi се предлага в опаковки, съдържащи 4 предварително напълнени спринцовки.
Преди инжектирането картонената опаковка трябва да се извади от хладилника и да се остави да достигне стайна температура далеч от пряка слънчева светлина в продължение на 15 до
30 минути, без предварително напълнените спринцовки да се изваждат от картонената опаковка.
Преди употреба се препоръчва визуална проверка на всяка предварително напълнена спринцовка. Разтворът може да съдържа няколко прозрачни до бели частици, свързани с продукта. Skyrizi не трябва да се използва, ако разтворът е мътен или с променен цвят или ако съдържа по-големи частици. Предварително напълнената спринцовка не трябва да се разклаща.
Инжекционният разтвор в предварително напълнените спринцовки трябва да е безцветен до бледожълт и бистър до слабо опалесцентен.
Общи предпазни мерки
Подробни инструкции за употреба са дадени в листовката.
Всяка предварително напълнената спринцовка е само за еднократна употреба.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.