Tygacil 50 mg - Powder for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Tygacil 50 mg
Tygacil е показан при възрастни и деца на възраст 8 години и повече за лечение на следните инфекции (вж. точки 4.4 и 5.1):
-
Усложнени кожни и мекотъканни инфекции (Complicated skin and soft tissue infections, cSSTI), с изключение на инфектирано диабетно стъпало (вж. точка 4.4);
-
Усложнени интраабдоминални инфекции (Complicated intra-abdominal infections, cIAI).
Tygacil трябва да бъде прилаган само в случаите, когато други алтернативни антибиотици не са подходящи (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.1).
Трябва да се имат предвид официалните насоки за правилна употреба на антибактериалните средства.
Дозировка
Възрастни
Препоръчваната доза е начална доза от 100 mg, последвана от 50 mg на всеки 12 часа за 5 до 14 дни.
Деца и юноши (на възраст от 8 до 17 години)
Деца на възраст от 8 до <12 години: 1,2 mg/kg тигециклин на всеки 12 часа интравенозно до максимална доза 50 mg на всеки 12 часа в продължение на 5 до 14 дни.
Юноши на възраст от 12 до <18 години: 50 mg тигециклин на всеки 12 часа в продължение на 5 до 14 дни.
Продължителността на терапията трябва да се определя от тежестта, мястото на инфекцията и клиничния отговор на пациента.
Старческа възраст
Не е необходима промяна на дозировката при пациенти в старческа възраст (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е основателна никаква промяна на дозировката при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане (клас A и B по Child Pugh).
При пациентите (включително педиатричните пациенти) с тежко чернодробно увреждане (клас C по Child Pugh) дозата на тигециклин трябва да се намали с 50%. Дозата при възрастни трябва да се намали до 25 mg на всеки 12 часа след натоварващата доза от 100 mg. Пациентите с тежко чернодробно увреждане (клас C по Child Pugh) трябва да се лекуват с повишено внимание и да се следи как те реагират на лечението (вж. точки 4.4 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходима никаква промяна на дозировката при пациенти с бъбречно увреждане или при пациенти на хемодиализа (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Tygacil при деца на възраст под 8 години не са установени. Липсват данни. Tygacil не трябва да се прилага при деца на възраст под 8 години поради оцветяване на зъбите (вж. точки 4.4 и 5.1).
Начин на приложение
Тигециклин се прилага само чрез интравенозна инфузия за 30 до 60 минути (вж. точки 4.4 и 6.6). За предпочитане е при педиатрични пациенти тигециклин да бъде прилаган с продължителност на инфузията от 60 минути (вж. точка 4.4).
За указания относно разтварянето и разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Пациентите със свръхчувствителност към тетрациклинови антибиотици могат да имат свръхчувствителност към тигециклин.
При клиничните проучвания за усложнени инфекции на кожата и меките тъкани (cSSTI), усложнени интраабдоминални инфекции (cIAI), инфектирано диабетно стъпало, нозокомиална пневмония и проучванията при резистентни патогени, са установени числено по-високи стойности на смъртност при пациентите, лекувани с тигециклин, в сравнение с лекарствени продукти, използвани за сравнение. Причините за тези находки остават неизвестни, но не може да се изключат по-ниска ефикасност и безопасност в сравнение с лекарствените продукти, използвани за сравнение в проучването.
Суперинфекция
При клиничните проучвания при пациенти с cIAI, нарушеното заздравяване на оперативната рана е свързано със суперинфекция. Пациент, при който се проявява нарушено заздравяване, трябва да бъде наблюдаван за наличие на суперинфекция (вж. точка 4.8).
Пациентите, които развиват суперинфекции и в частност нозокомиална пневмония, най-често се асоциират с по-лоша прогноза. Пациентите трябва да се мониторират внимателно за развитието на суперинфекции. Ако след започване не лечението с тигециклин се установи огнище на инфекцията, различно от cSSTI или cIAI, трябва да се обмисли прилагането на
алтернативна антибактериална терапия, която е с доказана ефикасност при лечението на конкретната инфекция(и).
Анафилаксия
При тигециклин се съобщава за анафилактични/анафилактоидни реакции, които са потенциално животозастрашаващи (вж. точки 4.3 и 4.8).
Чернодробна недостатъчност
При пациенти, лекувани с тигециклин, се съобщават случаи на увреждане на черния дроб, предимно холестатично, включително и случаи на чернодробна недостатъчност с фатален изход. Въпреки че чернодробна недостатъчност може да възникне при пациенти, лекувани с тигециклин, поради съществуващи заболявания или съпътстващи лекарствени продукти, трябва да се има предвид и възможно участие на тигециклин (вж. точка 4.8).
Тетрациклинови антибиотици
Глицилциклиновите антибиотици са сходни по структура с тетрациклиновите антибиотици. Тигециклин може да предизвика нежелани реакции, подобни на тетрациклиновите антибиотици. Тези реакции могат да включват фоточувствителност, псевдотумор на мозъка, панкреатит и антианаболно действие, което води до повишена урея в кръвта, азотемия, ацидоза и хиперфосфатемия (вж. точка 4.8).
Панкреатит
Остър панкреатит, който може да бъде сериозен, е възникнал (честота: нечесто) във връзка с лечение с тигециклин (вж. точка 4.8). Диагнозата остър панкреатит трябва да се има предвид при пациенти, приемащи тигециклин, които развият клинични симптоми, признаци или лабораторни аномалии, предполагащи остър панкреатит. Повечето от съобщените случаи се развиват след най-малко една седмица от лечението. Съобщава се за случаи при пациенти без известни рискови фактори за панкреатит. Пациентите обикновено се подобряват след спирането на тигециклин. Трябва да се обмисли прекратяване на лечението с тигециклин в случаите, в които се подозира за развитие на панкреатит.
Коагулопатия
Тигециклин може да удължи както протромбиновото време (PT), така и активираното парциално тромбопластиново време (aPTT). Освен това се съобщава за хипофибриногенемия при употребата на тигециклин. Поради това коагулационните параметри на кръвта, като PT или други подходящи антикоагулационни изследвания, вкл. фибриноген в кръвта, трябва да се следят преди започване на лечение с тигециклин и редовно по време на лечението. Препоръчва се особено внимание при тежко болни пациенти и такива, които са на лечение с антикоагуланти (вж. точка 4.5).
Подлежащи заболявания
Опитът с употребата на тигециклин за лечение на инфекции при пациенти с тежки подлежащи заболявания е ограничен.
При клинични проучвания с cSSTI най-честият тип инфекция при лекуваните с тигециклин пациенти е целулита (58,6%), следван от големите абсцеси (24,9%). Не са включени пациентите с тежко подлежащо заболяване, като тези, които са имунокомпрометирани, пациентите с инфекции на декубитални язви или пациентите с инфекции, изискващи повече от 14 дни лечение (напр. некротизиращ фасциит). Включени са ограничен брой пациенти с коморбидни фактори като диабет (25,8%), периферна съдова болест (10,4%), интравенозна злоупотреба с наркотични вещества (4,0%) и HIV инфекция (1,2%). Също така липсва достатъчно опит с
лечението на пациенти със съпътстваща бактериемия (3,4%). Затова е необходимо повишено внимание при лечение на такива пациенти. Резултатите от едно голямо проучване при пациенти с инфектирано диабетно стъпало показват, че тигециклин е по-малко ефективен от сравнителния продукт, следователно тигециклин не се препоръчва за употреба при тези пациенти (вж. точка 4.1).
При клинични проучвания с cIAI най-честият тип инфекция при лекуваните с тигециклин пациенти е усложненият апендицит (50,3%), следван от други не толкова чести диагнози, като усложнен холецистит (9,6%), перфорация на черво (9,6%), интраабдоминален абсцес (8,7%), перфорация на стомашна или дуоденална язва (8,3%), перитонит (6,2%) и усложнен дивертикулит (6%). От тези пациенти 77,8% имат хирургически установен перитонит. Има ограничен брой пациенти с тежки подлежащи заболявания, като например имунокомпрометирани пациенти с APACHE II скорове >15 (3,3%) или с хирургически установени множествени интраабдоминални абсцеси (11,4%). Липсва достатъчно опит с лечението на пациентите със съпътстваща бактериемия (5,6%). Затова е необходимо повишено внимание при лечение на такива пациенти.
Комбинираната антибактериална терапия трябва да се има предвид винаги, когато тигециклин трябва да се приложи на тежко болни пациенти с cIAI , възникнали вторично след клинично изявена перфорация на черво, или пациенти с начален сепсис или септичен шок (вж. точка 4.8).
Ефектът на холестазата върху фармакокинетиката на тигециклин не е ясно установен . На екскрецията чрез жлъчката се падат приблизително 50% от общата екскреция на тигециклин. Затова пациентите с налична холестаза трябва да се следят внимателно.
При почти всички антибактериални средства се съобщава за псевдомембранозен колит, който може да е с различна тежест – от лек до животозастрашаващ. Затова е важно тази диагноза да се има предвид при пациентите, които развиват диария по време на или след приложението на което и да е антибактериално средство (вж. точка 4.8).
Употребата на тигециклин може да доведе до свръхрастеж на нечувствителни микроорганизми, включително гъби. Пациентите трябва да се следят внимателно по време на терапията.(вж. точка 4.8).
Резултатите от проучванията при плъхове с тигециклин показват промяна в цвета на костите. Тигециклин може да е свързан с трайна промяна в цвета на зъбите при хората, ако се използва по време на развитието на зъбите (вж. точка 4.8).
Педиатрична популация
Клиничният опит от употребата на тигециклин за лечение на инфекции при педиатрични пациенти на възраст 8 години или по-възрастни е много ограничен (вж. точки 4.8 и 5.1). Следователно употребата при деца трябва да се ограничи до такива клинични ситуации, при които не се разполага с алтернативна антибактериална терапия.
Гаденето и повръщането са много чести нежелани реакции при деца и юноши (вж. точка 4.8). Трябва да се внимава за възможна дехидратация. За предпочитане е при педиатрични пациенти тигециклин да се прилага с продължителност на инфузията от 60 минути.
Често се съобщава за коремна болка при деца, какъвто е случаят и при възрастните. Коремната болка може да е показателна за панкреатит. При развитие на панкреатит лечението с тигециклин трябва да се прекрати.
Преди започване на лечението с тигециклин и редовно по време на лечението трябва да се мониторират чернодробните функционални показатели, коагулационните параметри, хематологичните параметри, амилазата и липазата.
Tygacil не трябва да се използва при деца под 8 годишна възраст поради липса на данни за безопасност и ефикасност в тази възрастова група и поради това, че тигециклин може да е свързан с трайна промяна в цвета на зъбите (вж. точка 4.8).
Информация за помощни вещества
Tygacil съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на 5 ml разтвор. Пациентите на диета с ниско съдържание на натрий може да бъдат информирани, че този лекарствен продукт практически не съдържа натрий.
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Съвместното приложение на тигециклин и варфарин (25 mg единична доза) на здрави лица води до понижение на клирънса на R-варфарин и S-варфарин съответно с 40% и 23% и до повишение на AUC с 68% и 29%. Механизмът на това взаимодействие все още не е изяснен. Наличните данни не предполагат, че това взаимодействие може да доведе до значими промени в INR. Тъй като обаче тигециклин може да удължи както протромбиновото време (PT), така и активираното парциално тромбопластиново време (aPTT), съответните коагулационни тестове трябва да се следят внимателно, когато тигециклин се прилага заедно с антикоагуланти (вж. точка 4.4). Варфарин не повлиява фармакокинетичния профил на тигециклин.
Тигециклин не се метаболизира в значителна степен. Затова не се очаква клирънсът на тигециклин да се повлияе от активните вещества, които инхибират или индуцират активността на изоформите на CYP450. In vitro тигециклин не е нито конкурентен инхибитор, нито необратим инхибитор на CYP450 ензимите (вж. точка 5.2).
Тигециклин в препоръчваната доза не повлиява скоростта и степента на абсорбцията или клирънса на дигоксин (0,5 mg, последвани от 0,25 mg дневно), когато се прилага на здрави възрастни. Дигоксин не повлиява фармакокинетичния профил на тигециклин. Затова не е необходима промяна на дозировката, когато тигециклин се прилага с дигоксин.
Едновременното използване на антибиотици с перорални контрацептиви може да направи пероралните контрацептиви по-малко ефективни.
Съпътстващото приложение на инхибитори на тигециклин и калциневрин, като такролимус или циклоспорин, може да доведе до повишаване на серумните най-ниски концентрации на инхибиторите на калциневрин. Поради това серумните концентрации на инхибитора на калциневрин трябва да се проследяват по време на лечението с тигециклин, за да се избегне лекарствена токсичност.
Въз основа на in vitro проучване тигециклин е P-gp субстрат. Едновременното приложение с P-gp субстрати (напр. кетоконазол или циклоспорин) или P-gp индуктори (напр. рифампицин) може да повлияе на фармакокинетиката на тигециклин (вж. точка 5.2).
Бременност
Липсват или има ограничени данни за употребата на тигециклин при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Както е известно за тетрациклиновите антибиотици, тигециклин може да предизвика трайни дефекти на зъбите (потъмняване и дефекти на емайла) и забавяне на процесите на осификация при фетуси, подложени на експозиция in utero по време на втората половина от бременността, и при деца под 8-годишна възраст поради натрупване в тъканите с интензивна обмяна на калций и образуване на калциеви хелатни комплекси (вж. точка 4.4).
Тигециклин не трябва да се използва при бременност, освен ако клиничното състояние на жената изисква лечение с тигециклин.
Кърмене
Не е известно дали тигециклин/метаболитите се екскретират в човешката кърма. Наличните данни при животни показват екскреция на тигециклин/метаболитите в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с тигециклин, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Ефектите на тигециклин върху фертилитета при хора не са проучени. Неклиничните проучвания, проведени с тигециклин при плъхове, не показват вредни ефекти по отношение на фертилитета или репродуктивните възможности. При женски плъхове, въз основа на данните от AUC, не са установени лекарствено-свързани ефекти върху яйчниците или периода на разгонване при експозиции до 4,7 пъти по-високи от дневната доза при хора (вж. точка 5.3).
Може да настъпи замаяност и това може да има ефект върху шофирането и работата с машини (вж. точка 4.8).
Резюме на профила на безопасност
Общият брой на пациентите с cSSTI и cIAI, лекувани с тигециклин във фаза 3 и 4 клинични проучвания, е 2393.
При клиничните проучвания най-честите нежелани реакции, възникващи по време на лечението с лекарствения продукт, са обратимо гадене (21%) и повръщане (13%), които обикновено възникват рано (на 1-2 ден от лечението) и по правило са леки или умерени по тежест.
Нежеланите реакции, за които се съобщава при тигециклин, включително от клинични проучвания и постмаркетинговия опит, са представени в таблицата по-долу.
Табличен списък на нежеланите реакции
| Системо- органен клас | Много чести≥1/10 | Чести≥1/100 до <1/10 | Нечести≥1/1 000 до <1/100 | Редки≥1/10 000до<1/1 000 | Снеизвестн а честота (от наличнит е данни не може да бъде направена оценка) |
| Инфекции и инфестации | сепсис/септичен шок, пневмония, абсцеси,инфекции | ||||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | удължено активирано парциално тромбопластиново време (aPTT), удълженопротромбиново време (PT) | тромбоцитопения, повишено международно нормализирано отношение (INR) | хипо- фибрино- генемия | ||
| Нарушения на имунната система | анафилакт ични/ анафилакт оидни реакции* (вж.точки 4.3и 4.4) | ||||
| Нарушения наметаболизма и храненето | хипогликемия, хипопротеинемия | ||||
| Нарушенияна нервната система | замаяност | ||||
| Съдови нарушения | флебит | тромбофлебит | |||
| Стомашно- чревни нарушения | гадене, повръща не,диария | коремна болка, диспепсия, анорексия | остър панкреатит (вж. точка 4.4) | ||
| Хепатобилиа рни нарушения | повишена аспартат аминотрансфераза (AST) в серума и повишена аланин аминотрансфераза (ALT) в серума, хипербилирубин-емия | жълтеница, увреждане на черния дроб, предимно холестатично | чернодроб на недостатъ чност* (вж.точка 4.4) |
| Системо- органен клас | Много чести≥1/10 | Чести≥1/100 до <1/10 | Нечести≥1/1 000 до <1/100 | Редки≥1/10 000до<1/1 000 | Снеизвестн а честота (от наличнит е данни не може да бъде направена оценка) |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | сърбеж, обрив | тежки кожни реакции, включител но синдром наStevens- Johnson* | |||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | нарушено заздравяване на рани, реакция на мястото на инжектиране, главоболие | възпаление на мястото на инжектиране, болка на мястото на инжектиране, оток на мястото на инжектиране, флебит на мястотона инжектиране | |||
| Изследвания | повишена амилаза в серума, повишена урея вкръвта | ||||
| *НЛР, идентифицирани при постмаркетинговия опит | |||||
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции при класове антибиотици
Псевдомембранозен колит, който може да варира по тежест от лек до животозастрашаващ (вж. точка 4.4).
Свръхрастеж на нечувствителни микроорганизми, включително гъби (вж. точка 4.4).
Реакции при тетрациклинови антибиотици
Глицилциклиновите антибиотици са сходни по структура с тетрациклиновите антибиотици. Нежеланите реакции при тетрациклинови антибиотици може да включват фоточувствителност, псевдотумор на мозъка, панкреатит и антианаболно действие, което води до повишена урея в кръвта, азотемия, ацидоза и хиперфосфатемия (вж. точка 4.4).
Тигециклин може да се асоциира с постоянна промяна на цвета на зъбите, ако се използва по време на развитието на зъбите (вж. точка 4.4).
По време на фаза 3 и 4 клинични cSSTI и cIAI проучвания по-често се съобщава за свързани с инфекцията сериозни нежелани реакции при пациенти, лекувани с тигециклин (7,1%), в сравнение с лекарствени продукти, използвани за сравнение (5,3%). Наблюдавани са
достоверни разлики при сепсис/септичен шок при тигециклин (2,2%) спрямо лекарствените продукти, използвани за сравнение (1,1%).
За абнормни стойности на АСАТ и АЛАТ при пациенти, лекувани с тигециклин, се съобщава по-често в посттерапевтичния период, в сравнение с пациентите, подложени на лечение с лекарствени продукти, използвани за сравнение, при които това се наблюдава по-често по време на самото лечение.
Във всички проучвания във фаза 3 и 4 (cSSTI и cIAI) смърт е настъпила при 2,4% (54/2216) от пациентите, приемали тигециклин, и 1,7% (37/2206) от пациентите, получавали активни лекарствени продукти, използвани за сравнение.
Педиатрична популация
Налични са много ограничени данни от две фармакокинетични проучвания (вж. точка 5.2). По време на тези проучвания не са наблюдавани нови или неочаквани данни за безопасността на тигециклин.
В условията на открито фармакокинетично проучване с еднократна повишаваща се доза, е изследвана безопасността на тигециклин при 25 деца на възраст от 8 до 16 години, които наскоро са се възстановили от инфекции. Профилът на нежеланите реакции на тигециклин при тези 25 участници като цяло съответства на този при възрастните.
Безопасността на тигециклин е изследвана и в условията на открито фармакокинетично проучване с многократни повишаващи се дози при 58 деца на възраст от 8 до 11 години с cSSTI (n=15), cIAI (n=24) или придобита в общността пневмония (n=19). Профилът на нежеланите реакции на тигециклин при тези 58 участници като цяло съответства на този при възрастните, с изключение на гаденето (48,3%), повръщането (46,6%) и повишената липаза в серума (6,9%), за които наблюдаваните честоти при деца са по-високи, отколкото при възрастни.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Tygacil 50 mg
Фармакотерапевтична група: Антибактериални лекарствени продукти за системно приложение, тетрациклини, ATC код: J01AA12.
Механизъм на действие
Тигециклин като глицилциклинов антибиотик инхибира транслацията на белтъците при бактерии чрез свързване с 30S субединицата на рибозомите и блокиране на навлизането на
амино-ацил tRNA молекули в А мястото на рибозомата. Това предотвратява включването на аминокиселинни остатъци в удължаващи се пептидни вериги.
По правило тигециклин се приема за бактериостатичен. При 4 пъти по-висока от минималната инхибираща концентрация (МИК) се наблюдава понижение с 2 логаритмични единици в броя на колониите при тигециклин срещу Enterococcus spp., Staphylococcus aureus и Escherichia coli.
Механизъм на резистентност
Тигециклин е в състояние да преодолее двата основни механизма на резистентност към тетрациклинa, рибозомната протекция и ефлукса. Доказана е кръстосана резистентност между тигециклин и миноциклин-резистентни изолати сред Enterobacterales, дължаща се на ефлуксните помпи за множествена лекарствена резистентност (MDR). Липсва таргетно базирана кръстосана резистентност между тигециклин и повечето класове антибиотици.
Тигециклин е податлив на хромозомно-кодираните помпи за ефлукс на множество лекарства на Proteeae и Pseudomonas aeruginosa. Патогените от семейство Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. и Morganella spp.) по правило са по-малко чувствителни към тигециклин отколкото към останалите представители на Enterobacterales. Понижената чувствителност в двете групи се приписва на свръхекспресията на неспецифичната AcrAB ефлуксна помпа за множество лекарства. Понижената чувствителност при Acinetobacter baumannii се приписва на свръхекспресията на AdeABC ефлуксната помпа.
Антибактериална активност в комбинация с други антибактериални средства
При in vitro проучвания рядко се наблюдава антагонизъм между тигециклин и други често използвани класове антибиотици.
Прагови стойности
Праговите стойности на минималната инхибираща концентрация (МИК), установени от Европейската комисия за изследване на чувствителността към антимикробни средства (EUCAST), са както следва:
| Гранични стойности на EUCAST | ||
| Патоген | Гранична стойност на минимална инхибиторна концентрация (MIC) (mg/l) | |
| ≤ S (чувствителни) | > R (резистентни) | |
| Enterobacterales: Escherichia coli и Citrobacter koseri: (†) | ≤ 0,5 | |
| Staphylococcus spp. | ≤ 0,5 | |
| Enterococcus spp. | ≤ 0,25 | |
| Streptococcus групи A, B, C и G | ≤ 0,125 | |
-
0,5
-
0,5
-
0,25
-
0,125
(†)При други Enterobacterales активността на тигециклин варира от недостатъчна при
Proteus spp., Morganella morganii и Providencia spp. до променлива при други видове.
За анаеробните бактерии има клинични доказателства за ефикасността при полимикробни интраабдоминални инфекции, но липсва връзка между стойностите на МИК, ФК/ФД данните и клиничните резултати. Затова не е дадена прагова стойност за чувствителността. Трябва да се отбележи, че разпределенията на МИК за микроорганизмите от родовете Bacteroides и Clostridium са широки и могат да включват стойности над 2 mg/l тигециклин.
Доказателствата за клиничната ефикасност на тигециклин срещу ентерококи са ограничени. Въпреки това е доказано, че полимикробните интраабдоминални инфекции реагират на лечението с тигециклин при клинични проучвания.
Чувствителност
Честотата на придобитата резистентност може да варира на географски принцип и във времето за избрани видове и е желателна местна информация за резистентността, особено когато се лекуват тежки инфекции. Ако е необходимо, трябва да се търси експертен съвет, когато местната честота на резистентността е такава, че използването на средството при поне някои типове инфекции е под въпрос.
| Патоген |
| Обичайно чувствителни видове |
| Грам-позитивни аероби Enterococcus spp.† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae*Група Streptococcus anginosus* (включва S. anginosus, S. intermedius и S. constellatus) Streptococcus pyogenes*Стрептококи от група ViridansГрам-негативни аероби Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli*АнаеробиClostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.†Prevotella spp. |
| Видове, за които придобитата резистентност може да е проблем |
| Грам-негативни аероби Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter cloacae* Klebsiella aerogenes Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae*Stenotrophomonas maltophiliaАнаеробиГрупа Bacteroides fragilis† |
| Микроорганизми с унаследена резистентност |
| Грам-негативни аероби Morganella morganii Proteus spp.Providencia spp.Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa |
*означава видове, срещу които се счита, че активността е задоволително показана при клиничните проучвания.
† вж. точка 5.1, Прагови стойности по-горе.
Електрофизиология на сърцето
Не е установен значим ефект на единична интравенозна доза тигециклин 50 mg или 200 mg върху QTc интервала в условията на рандомизирано, плацебо- и активно-контролирано, четирираменно, кръстосано задълбочено проучване на QTc при 46 здрави участници.
Педиатрична популация
В условията на открито проучване с многократни повишаващи се дози при 39 деца на възраст от 8 до 11 тодини с cIAI или cSSTI е приложен тигециклин (0,75, 1 или 1,25 mg/kg). Всички пациенти са получавали тигециклин интравенозно в продължение на минимум
3 последователни дни до максимум 14 последователни дни, с опция да бъдат прехвърлени на перорален антибиотик на ден 4 или по-късно.
Клиничното излекуване е оценявано между 10 и 21 дни след прилагане на последната доза от лечението. Кратко обобщение на резултатите за клиничните отговори в модифицираната intent- to treat (mITT) популация, е представено в следната таблица.
| Клинично излекуване, mITT популация | |||
| 0,75 mg/kg | 1 mg/kg | 1,25 mg/kg | |
| Показание | n/N (%) | n/N (%) | n/N (%) |
| cIAI | 6/6 (100,0) | 3/6 (50,0) | 10/12 (83,3) |
| cSSTI | 3/4 (75,0) | 5/7 (71,4) | 2/4 (50,0) |
| Общо | 9/10 (90,0) | 8/13 (62,0) | 12/16 (75,0) |
Представените по-горе данни за ефикасност трябва да бъдат приемани предпазливо, тъй като в това проучване е било разрешено едновременно прилагане на други антибиотици. В допълнение, трябва да се вземе предвид и по-малкият брой пациенти.
Абсорбция
Тигециклин се прилага интравенозно и затова има 100% бионаличност. Разпределение
Свързването на тигециклин in vitro към плазмените белтъци варира от приблизително 71% до 89% при концентрациите, наблюдавани в клиничните проучвания (0,1 до 1,0 mcg/ml).
Фармакокинетичните проучвания при животни и хора показват, че тигециклин лесно се разпределя в тъканите.
При плъхове, получаващи единични или многократни дози от 14C-тигециклин, радиоактивността е добре разпределена в повечето тъкани, като най-високата обща експозиция се наблюдава в костния мозък, слюнчените жлези, щитовидната жлеза, слезката и бъбреците. При хора стационарният обем на разпределение на тигециклин е средно 500 до 700 l (7 до
9 l/kg), което показва, че тигециклин се разпределя в голяма степен извън плазмения обем и се концентрира в тъканите.
Липсват данни дали тигециклин може да премине кръвно-мозъчната бариера при хора.
При клинично-фармакологичните проучвания, използващи терапевтична схема на дозировка от 100 mg, последвани от 50 mg на всеки 12 часа, равновесната Cmax концентрация на тигециклин в серума е 866±233 ng/ml за 30 минутните инфузии и 634±97 ng/ml за 60 минутните инфузии.
Стационарната AUC0-12h e 2349±850 ng•h/ml.
Биотрансформация
Средно се изчислява, че по-малко от 20% от тигециклин се метаболизират преди екскрецията. При здрави доброволци от мъжки пол след приложение на 14C-тигециклин непромененият тигециклин е основният 14C-маркиран материал, отделен в урината и фекалиите, но се откриват също един глюкуронид, един N-ацетил метаболит и един епимер на тигециклина.
In vitro проучванията върху човешки чернодробни микрозоми показват, че тигециклин не инхибира метаболизма, медииран от който и да е от следните 6 цитохром P450 (CYP) изоформи: 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A4 чрез конкурентно инхибиране. Освен това тигециклин не показва НАДФН-зависимост при инхибирането на CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A, което предполага липса на инхибиране на тези CYP ензими на базата на механизма на действие.
Елиминиране
Отделянето на общата радиоактивност във фекалиите и урината след приложението на
14C-тигециклин показва, че 59% от дозата се елиминира чрез екскреция с жлъчката/фекалиите, а 33% се екскретира в урината. Като цяло основният път на елиминиране за тигециклин е жлъчната екскреция на непроменения тигециклин. Глюкуронирането и бъбречната екскреция на непроменения тигециклин са второстепенни пътища.
Общият клирънс на тигециклин е 24 l/h след интравенозна инфузия. Бъбречният клирънс е приблизително 13% от общия клирънс. Тигециклин показва полиекспонентно елиминиране от серума със среден терминален полуживот на елиминиране след многократни дози от 42 часа, въпреки че съществува голяма вариабилност между отделните индивиди.
In vitro проучвания с използване на Caco-2 клетки показват, че тигециклин не инхибира транспорта на дигоксин, което предполага че тигециклин не е инхибитор наP-гликопротеина (P-gp). Тази in vitro информация съответства с липсата на ефект на тигециклин върху клирънса на дигоксин, отбелязана в проучването за лекарствени взаимодействия in vivo, описано по-горе (вж. точка 4.5).
Тигециклин е субстрат на P-gp, въз основа на in vitro проучване с използване на клетъчна линия, свръхекспресираща P-gp. Потенциалният принос на P-gp-медиирания транспорт към разпределението на тигециклин in vivo не е установен. Едновременното приложение на P-gp инхибитори (напр. кетоконазол или циклоспорин) или P-gp индуктори (напр. рифампицин) може да повлияе на фармакокинетиката на тигециклин.
Специални популации
Чернодробно увреждане
Фармакокинетичното разпределение на тигециклин след еднократно приложение не се променя при пациенти с леко чернодробно увреждане. Системният клирънс на тигециклин обаче е понижен съответно с 25% и 55% и полуживотът на тигециклин е удължен съответно с 23% и 43% при пациентите с умерено или тежко чернодробно увреждане (клас B и C по Child Pugh) (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Фармакокинетичното разпределение на тигециклин след еднократно приложение не се променя при пациенти с бъбречна недостатъчност (креатининов клирънс <30 ml/min, n=6). При тежко бъбречно увреждане AUC е с 30% по-висока отколкото при лица с нормална бъбречна функция (вж. точка 4.2).
Старческа възраст
Не се наблюдават общи различия във фармакокинетиката между здрави лица в старческа възраст и по-млади хора (вж. точка 4.2).
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на тигециклин е изследвана при две проучвания. В първото проучване са включени деца на възраст 8-16 години (n=24), които са получавали еднократна доза тигециклин (0,5, 1, или 2 mg/kg до максимална доза съответно 50 mg, 100 mg и 150 mg), приложена интравенозно за 30 минути. Второто проучване е проведено при деца на възраст от 8 до
11 години, които са получавали многократни дози тигециклин (0,75, 1, или 1,25 mg/kg до максимална доза от 50 mg) на всеки 12 часа, приложени интравенозно за 30 минути. При тези проучвания не е прилагана натоварваща доза. Фармакокинетичните параметри са обобщени в таблицата по-долу:
| Доза нормализирана до 1 mg/kg средна ± стандартно отклонение Tigecycline Cmax и AUC при деца | |||
| Възраст (години) | N | Cmax (ng/ml) | AUC (ng•h/ml)* |
| Еднократна доза | |||
| 8 – 11 | 8 | 3881 ± 6637 | 4034 ± 2874 |
| 12 – 16 | 16 | 8508 ± 11433 | 7026 ± 4088 |
| Многократна доза | |||
| 8 – 11 | 42 | 1911 ± 3032 | 2404 ± 1000 |
| * еднократна доза AUC0-∞, многократна доза AUC0-12h | |||
Прицелната AUC0-12h при възрастни след препоръчителната натоварваща доза от 100 mg и 50 mg на всеки 12 часа, е била приблизително 2500 ng•h/ml.
Популационният фармакокинетичен анализ на двете проучвания посочва телесното тегло като ковариата на клирънса на тигециклин при децата на възраст 8 години и по-възрастни. Вероятно схеми на дозиране по 1,2 mg/kg тигециклин на всеки 12 часа (до максимална доза 50 mg на всеки 12 часа) при деца на възраст от 8 до <12 години и по 50 mg на всеки 12 часа при юноши на възраст от 12 до <18 години, ще имат за резултат експозиции, сравними с онези, които се наблюдават при възрастни, лекувани с одобрената схема на прилагане.
При няколко деца в рамките на тези проучвания са наблюдавани стойности на Cmax, по-високи отколкото при възрастни пациенти. Следователно трябва да се внимава по отношение на скоростта на инфузия на тигециклин при деца и юноши.
Пол
Няма клинично значими разлики в клирънса на тигециклин между мъже и жени. Изчислено е, че AUC е с 20% по-голяма при жени отколкото при мъже.
Раса
Няма никакви разлики в клирънса на тигециклин въз основа на расата.
Тегло
Клирънсът, преизчисленият за теглото клирънс и AUC не се различават значително между пациентите с различно телесно тегло, включително при тези, тежащи ≥125 kg. AUC е с 24% по-малка при пациентите, тежащи ≥125 kg. Липсват данни за пациентите, тежащи 140 kg и повече.
