Lorista 100 mg film-coated tablets

Фармакотерапевтична група: Ангиотензин II рецепторни антагонисти, АТС код: С09СА01

Лосартан е синтетичен перорален ангиотензин-II рецепторен (тип AT1) антагонист. Ангиотензин II, който е мощен вазоконстриктор, е основният активен хормон на системата ренин/ангиотензин и важен фактор в патофизиологията на хипертонията. Ангиотензин II се свързва с AT1 рецептора, намиращ се в редица тъкани (напр. гладката мускулатура на съдовете, надбъбреците, бъбреците и сърцето) и предизвиква няколко важни биологични действия, включително вазоконстрикция и освобождаване на алдостерон. Ангиотензин II стимулира и пролиферацията на гладкомускулните клетки.

Лосартан селективно блокира AT1 рецептора. Invitro и invivo лосартан и неговият фармакологично активен кисел карбоксилен метаболит Е-3174 блокират всички физиологично значими действия на ангиотензин П, независимо от източника или пътя на неговия синтез.

Лосартан няма агонистичен ефект, нито пък блокира други хормонални рецептори или йонни канали, важни за сърдечносъдовата регулация. Освен това лосартан не потиска АСЕ (киназа II)- ензимът, който разгражда брадикинина. Следователно няма усилване на нежеланите брадикинин-медиирани ефекти.

При приложението на лосартан премахването на отрицателната обратна връзка на ангиотензин II

по отношение на рениновата секреция води до повишаване на активността на плазмения ренин (PRA). Повишаването на PRA води до повишаване на ангиотензин II в плазмата. Независимо от тези повишения, антихипертензивната активност и потискането на концентрациите на плазмения алдостерон се заддържат, което е показателно за ефективно блокиране на ангиотензин II рецептора. След прекратяване на приложението на лосартан, PRA и ангиотенизин II спадат за три дни до изходни стойности.

Както лосартан, така и неговият основен активен метаболит, са с по-висок афинитет към AT1- рецептора, отколкото към АТ2-рецептора. Активният метаболит е 1 до 40 пъти по-активен ит лосартан при тегловно уравновесено съотношение.

Проучвания върху хипертония

В контролирани клинични проучвания, прилагането един път дневно на лосартан при пациенти с лека до умерена есенциална хипертония причинява статистически значими понижения в систолното и диастолното кръвно налягане. Стойностите на кръвното налягане, измерени 24 часа след дозата и отнесени към измерените 5-6 часа след дозата, показват понижение на кръвното налягане за период от 24 часа, при запазване на естествения денонощен ритъм. Намалението на кръвното налягане в края на интервала на дозиране е 70-80 % от ефекта, наблюдаван 5-6 часа след дозата.

Прекратяването на приложението на лосартан при хипертензивни пациенти не води до рязко повишаване на кръвното налягане (ребаунд ефект). Независимо от изразеното понижение на кръвното налягане лосартан няма клинично значими ефекти върху сърдечната честота.

Лосартан е еднакво ефикасен при мъже и жени, при по-млади (на възраст под 65 години) и по- възрастни пациенти с хирпертония.

ПроучванеLIFE

Проучването Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension (LIFE) e рандомизирано, тройно-сляпо, активно контролирано проучване с 9 193 хипертензивни пациенти на възраст от 55 до 80 години с документирана с ЕКГ левокамерна хипертрофия. Пациентите са рандомизирани за прием ежедневно на лосартан 50 mg или един път дневно на атенолол 50 mg. Ако не се постигне целевата стойност на кръвното налягане (< 140/90 mmHg), се добавя първо хидрохлортиазид (12,5 mg) и ако е необходимо, дозата на лосартан или атенолол се увеличава до 100 mg един път дневно. Други антихипертензивни средства, с изключение на АСЕ-инхибитори, ангиотензин II антагонисти или бета-блокери, се добавят при необходимост за достигане на целевите стойности на кръвното налягане.

Средната продължителност на проследяването е 4,8 години.

Първичната крайна точка е съставна и включва сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност, измерени по намалението на комбинираната честота на сърдечносъдова смърт, инсулт и инфаркт на миокарда. При двете групи кръвното налягане се понижава значително до близки нива. Лечението с лосартан води до 13,0% понижение на риска (р = 0,021,95% интервал на доверителност 0,77-0,98) в сравнение с атенолол при пациенти, достигащи първичната съставна крайна точка. Това допринася основно за намаление на честотата на инсулта. Лечението с лосартан намалява риска от инсулт с 25 % в сравнение с атенолол (р = 0,001 95 % интервал на доверителност 0,63-0,89). Честотите на сърдечносъдово обусловена смърт и инфаркт на миокарда не се различават значително между провеждалите лечение групи.

Раса

В проучването LIFE пациентите от черната раса, лекувани с лосартан, са с по-висок риск от достигане на първичната комбинирана крайна точка, т.е. кардиоваскуларно събитие (напр. сърдечен инфаркт, сърдечносъдова смърт) и особено инсулт, отколкото пациентите от черната раса, лекувани с атенолол. Поради това резултатите, наблюдавани при лосартан в сравнение с атенолол в проучването LIFE по отношение на сърдечносъдовата заболеваемост/смъртност, не са приложими за пациенти от черната раса с хипертония и левокамерна хипертрофия.

ПроучванеRENAAL

Проучването Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan (RENAAL) е контролирано клинично проучване, проведено в целия свят с 1 513 пациенти с диабет тип 2 с протеинурия, с или без хипертония. С лосартан са лекувани 751 пациенти. Целта на проучването е да се покаже нефропротективния ефект на лосартан калий по отношение на понижаването на кръвното налягане.

Пациенти с протеинурия и серумен креатинин 1,3-3,0 mg/dl рандомизирано получават лосартан 50 mg един път дневно, при нужда титриран, до постигане на отговор по отношение на кръвното налягане, или плацебо на фона на конвенционална антихипертензивна терапия без АСЕ-инхибитори и ангиотензин II антагонисти.

Изследователите получават инструкции да титрират проучваното лечение до 100 mg дневно при необходимост; 72 % от пациентите вземат 100 mg дневна доза през по-голямата част от времето. Други антихипертензивни продукти (диуретици, калциеви антагонисти, алфа- и бета- рецепторни блокери, а също и централно действащи антихипертензивни средства) са позволени като допълнително лечение и при двете групи в зависимост от нуждите. Пациентите са проследени до 4,6 години (3,4 години средно). Първичната основна крайна точка на проучването е съставна крайна точка с удвояване на серумния креатинин при бъбречна недостатъчност в крайна фаза (необходимост от диализа или транс плантация) или смърт.

Резултатите показват, че лечението с лосартан (327 събития) в сравнение с плацебо (359 събития) води до а 16,1 % понижение на риска (р = 0.022) в броя на пациентите, достигащи първичната съставна крайна точка. По отношение на следните отделни и комбинирани компоненти на първичната крайна точка резултатите показват значително намаление на риска в групата, лекувана с лосартан: 25,3 % понижение на риска за удвояване на стойностите на серумния креатинин (р = 0,006); 28,6 % понижение на риска от бъбречна недостатъчност в крайна фаза (р = 0,002); 19,9 % понижение на риска за бъбречна недостатъчност в крайна фаза или смърт (р = 0,009); 21,0 % понижение на риска за удвояване на стойностите на серумния креатинин или бъбречна недостатъчност в крайна фаза (р = 0,01). Честотата на свързания с всякаква причина морталитет не показва значителни разлики между двете провеждали лечение групи. При това проучване лосартан се понася като цяло добре, което се вижда от честотата на преустановяване на лечението поради нежелани реакции, която е сравнима с групата на плацебо.

HEAALизследване

Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) проучване e

контролирано клинично проучване, проведено в световен мащаб с 3 834 пациенти на възраст от 18 до 98 години със сърдечна недостатъчност (NYHA клас II-IV), които са имали непоносимост към лечение с АСЕ-инхибитор. Пациентите са били рандомизирани да получават лосартан 50 mg веднъж на ден или лосартан 150 mg, на фона на традиционната терапия, с изключение на АСЕ-инхибитори.

Пациентите са проследяване в продължение на повече от 4 години (средно 4,7 години). Първичната крайна точка на проучването е съставна крайна точка за всички причини за смърт или хоспитализация по повод сърдечна недостатъчност.

Резултатите показват, че лечението със 150 mg лосартан (828 случая) в сравнение с 50 mg лосартан (889 случая) води до 10,1% понижение на риска (р = 0,027 95%, доверителен интервал 0,82-0,99) при пациентите, достигнали първичната съставна крайна точка. Това се дължи главно на намаляването на честотата на хоспитализация поради сърдечна недостатъчност. Лечението със 150 mg лосартан намалява риска от хоспитализация поради сърдечна недостатъчност с 13,5% в сравнение с 50 mg лосартан (р - 0,025 95%, доверителен интервал 0,76-0,98). Честотата на всички причини за смърт не се различава значително между терапевтичните групи. Бъбречно увреждане, хипотония и хиперкалиемия са по-чести в групата с 150 mg, в сравнение с групата с 50 mg, но тези нежелани реакции не са довели до значително повече случаи на преустановяване на лечение в групата с 150 mg.

ПроучванеELITEI иELITEII

Проучването ELITE, проведено за период от 48 седмици при 722 пациенти със сърдечна недостатъчност (NYHA клас II-IV), не се наблюдава разлика между пациенти, лекувани с лосартан, и лекуваните с каптоприл по отношение на първичната крайна точка за промяна в дългосрочен план на бъбречната функция. Наблюдението при проучване ELITE I, че в

сравнение с каптоприл лосартан намалява смъртния риск, не се потвърждава от следваното проучване ELITE II, което е описано по-долу.

При проучването ELITE II лосартан 50 mg един път дневно (начална доза 12,5 mg повишена до 25 mg и след това до 50 mg един път дневно) се сравнява с каптоприл 50 mg три пъти дневно (начална доза 12,5 mg, повишена до 25 mg и след това до 50 mg три пъти дневно). Първичната крайна точка на това проспективно проучване е свързаната с всякаква причина смъртност.

При това проучване 3 152 пациенти със сърдечна недостатъчност (NYHA клас II-IV) се проследяват почти две години (медиана: 1,5 години), за да се определи дали лосартан превъзхожда каптоприл при понижаване на свързаната с всякаква причина смъртност. Първичната крайна точка не показва съществуване на статистически значима разлика между лосартан и каптоприл за понижаване на свързаната с всякаква причина смъртност.

И при двете проучвания, при които контролирането при пациенти със сърдечна недостатъчност и с активен продукт (не с плацебо), поносимостта към лосартан превъзхожда тази към каптоприл, измерена на базата на значително понижена честота на прекратяване на лечението поради нежелани реакции и значително по-ниска честота на поява на кашлица.

Повишена смъртност се наблюдава при ELITE II в малката подгрупа (22 % от всички пациенти със сърдечна недостатъчност), приемала в началото бета-блокери.

Двойно блокиране на ренин-ангиотензин-алдостероновата система(RAAS)

Две големи рандомизирани контролирани проучвания - ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial - текущо глобално изпитване за крайни точки на телмисартан, самостоятелно и в комбинация с рамиприл) и VA NEPHRON-D (Клинично проучване свързано с развитие на нефропатия при диабет, проведено от Министерство по въпросите на ветераните) - проучват употребата на комбинацията от АСЕ инхибитор и ангиотензин II-рецепторeн блокер.

ONTARGET е проучване, проведено при пациенти с анамнеза за сърдечно-съдова или мозъчносъдова болест, или захарен диабет тип 2, придружени с данни за увреждане на ефекторни органи. VA NEPHRON-D е проучване при пациенти със захарен диабет тип 2 и диабетна нефропатия.

Тези проучвания не показват значим благоприятен ефект върху бъбречните и/или сърдечносъдовите последици и смъртност, като същевременно са наблюдавани повишен риск от хиперкалиемия, остро увреждане на бъбреците и/или хипотония в сравнение с монотерапията. Като се имат предвид сходните им фармакодинамични свойства, тези резултати са приложими и за други АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери.

АСЕ инхибитори и ангиотензин II-рецепторни блокери следователно не трябва да се използват едновременно при пациенти с диабетна нефропатия.

ALTITUDE (Клинично проучване проведено с алискирен при пациенти със захарен диабет тип 2 с използване на сърдечно-съдови и бъбречни заболявания като крайни точки) е проучване, предназначено да изследва ползата от добавянето на алискирен към стандартна терапия с АСЕ инхибитор или ангиотензин II-рецепторен блокер при пациенти със захарен диабет тип 2 и хронично бъбречно заболяване, сърдечно-съдово заболяване или и двете. Проучването е прекратено преждевременно поради повишен риск от неблагоприятни последици. Както сърдечно-съдовата смърт, така и инсултът са по-чести в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо, а представляващите интерес нежелани събития и сериозни нежелани събития (хиперкалиемия, хипотония и бъбречна дисфункция) се съобщават по-често в групата на алискирен, отколкото в групата на плацебо.

Педиатрична популация

Хипертония в педиатричната популация

Антихипертензивният ефект на лосартан е установен в проучване, включващо 177 хипертензивни пациенти от педиатричната популация на възраст от 6 до 16 години с телесно тегло > 20 kg и скорост на гломерулна филтрация > 30 ml/min/1,73 m2. Пациенти с тегло > 20 kg до < 50 kg получават 2,5, 25 или 50 mg лосартан дневно, а пациентите с тегло > 50 kg получават 5, 50 или 100 mg лосартан дневно. В края на три седмичен период лосартан един път дневно понижава най-ниските стойности на кръвното налягане по зависим от дозата начин.

Като цяло има зависимост на отговора от дозата. Връзката доза-отговор става особено явна при сравняване на групата на ниска доза с тази на средна доза (период I:-6,2 mmHg срещу -11,65 mmHg), но отслабва, когато се сравнява средна доза с най-високата доза (период I: -11,65 mmHg срещу -12,21 mmHg). Най-ниските проучени дози - 2,5 mg и 5 mg, съответстващи на средна дневна доза 0,07 mg/ kg - нямат постоянна антихипертензивна ефикасност.

Тези резултати се потвърждават през период II на проучването, когато пациентите са

рандомизирани да продължат с лосартан или плацебо след три седмици лечение. Разликата в повишаването на кръвното налягане в сравнение с плацебо е най-голяма в групата на средна доза (6,70 mm Hg средна доза срещу 5,38 mmHg висока доза). Повишаването на междинните стойности на диастолното кръвно налягане е еднакво при пациентите на плацебо и тези на лосартан в най-ниската доза за всяка група, което отново предполага, че най-ниската доза във всяка група не притежава значим антихипертензивен ефект.

Дългосрочните ефекти на лосартан върху растежа, пубертета и общото развитие не са били предмет на оценка. Дългосрочната ефикасност на антихипертензивното лечение с лосартан в детска възраст по отношение на намаляването на сърдечносъдовата заболеваемост и смъртност също не са били предмет на оценка.

При хипертонични (N = 60) и нормотензивни (n = 246), деца, с протеинурия, ефектът на лосартан върху протеинурията е оценен при 12-седмично плацебо и активно контролирано (амлодипин) клинично проучване. Протеинурия се дефинира като съотношение от ≥ 0,3 на белтък в урината / креатинин. Хипертензивните пациенти (на възраст от 6 до 18 години) са били рандомизирани да получават или лосартан (N = 30) или амлодипин (N = 30).

Нормотензивните пациенти (на възраст от 1 до 18 години) са били рандомизирани да получават или лосартан (N = 122) или плацебо (N = 124). Лосартан е прилаган в дози от 0,7 mg/kg до 1,4 mg/kg (до максимална доза от 100 mg на ден). Амлодипин е бил прилаган в дози от 0,05 mg/kg до 0,2 mg/kg (до максимална доза от 5 mg на ден).

Като цяло, след 12 седмици на лечение при пациентите, лекувани с лосартан, се наблюдава статистически значимо намаление на изходното ниво на протеинурията с 36% в сравнение с 1% увеличение в групата на плацебо / амлодипин (стр. 0,001). При пациентите с хипертония, получаващи лосартан се наблюдава намаление от изходната протеинурия на - 41,5% (95% CI: - 29,9, -51,1) в сравнение с 2,4% (95% CI: -22,2, 14.1) в групата на амлодипин. Спадът и при двете, систолично кръвно налягане и диастолично кръвно налягане е по-голямо в групата на лосартан -5.5/-3.8 mmHg, в сравнение с групата на амлодипин (-0.1 / +0.8 mm Hg). При нормотензивните деца се наблюдава слабо понижение на кръвното налягане в групата с лосартан (-3,7/-3,4 mm Hg), в сравнение с плацебо. Няма значима взаимовръзка между намаляване на протеинурията и кръвното налягане обаче, е възможно, понижаването на кръвното налягане да е причина, отчасти, за намаляване на протеинурията при групата, лекувана с лосартан.

Дългосрочните ефекти на лосартан при деца с протеинурия са изследвани в рамките на до 3 години в отворена удължена фаза относно безопасността на същото проучване, в което са поканени да участват всички пациенти, завършили 12-седмичното основно проучване. Общо 268 пациенти са включени в отворената удължена фаза и са били рандомизирани на лосартан (N = 134) или еналаприл (N = 134), а 109 пациенти са имали проследяване ≥ 3 години (предварително посочена точка на прекратяване от > 100 пациенти, завършили 3 години проследяване в удължения период). Дозовите интервали на лосартан и еналаприл, прилагани според преценката на изследователя, са 0,30 mg/kg/ден до 4,42 mg/kg/ден и 0,02 mg/kg/ден до 1,13 mg/kg/ден, съответно. Максималните дневни дози от 50 mg/kg/ден за <50 kg телесно тегло и 100 mg > 50 kg за повечето пациенти по време на удължената фаза на проучването не са превишени.

В обобщение, резултатите от удълженото проучване относно безопасността показват, че

лосартан се понася добре и води до трайно намаляване на протеинурията без значителна промяна в скоростта на гломерулна филтрация (GFR) в продължение на 3 години. При нормотензивни пациенти (n= 205) еналаприл е имал числено по-голям ефект в сравнение с лосартан върху протеинурията (-33,0% (95% CI -47,2; -15,0) срещу -16,6% (95% CI -34,9; 6,8)) и върху GFR(9,4 (95% CI 0,4; 18,4) срещу -4.0 (95% CI -13,1; 5,0) ml/mm/l,73m²). При пациенти с хипертония (п = 49) лосартан има числено по-голям ефект върху протеинурията (-44,5% (95% CI -64,8; -12,4) срещу -39,5% (95% CI -62,5; -2,2)) и GFR (18,9 (95% CI 5,2; 32,5) срещу -13,4 (95% CI -27,3; 0,6)) ml/min/1,73 m².

Проведено е отворено клинично проучване на дозовия режим, за да се проучи безопасността и ефикасността на лосартан при педиатрични пациенти на възраст от 6 месеца до 6 години с хипертония. Общо 101 пациенти са рандомизирани на една от трите различни начални дози на лосартан: ниска доза от 0,1 mg/kg/ден (N = 33), средна доза от 0,3 mg/kg/ден (N = 34) или висока доза от 0,7 mg/kg/ден (N = 34). От тях 27 са бебета, които са дефинирани като деца на възраст от 6 месеца до 23 месеца. Изследваното лекарство е титриране до следващото ниво на доза в седмици 3,6 и 9 за пациенти, при които не са били постигнати целевите стойности за кръвно налягане и все още не са били на максималната доза (1,4 mg/kg/ден, да не се надвишава доза от 100 mg/ден) от лосартан.

От 99 пациенти, лекувани с изследвано лекарство, 90 пациенти (90,9%) продължават участие в разширеното проучване с последващи посещения на всеки 3 месеца. Средната продължителност на терапията е 264 дни.

В обобщение, средното понижение на кръвното налягане от изходното ниво е сходно за всички групи на лечение (промяната от изходното ниво на систолно кръвно налягане до седмица 3 е била -7,3, -7,6 и -6,7 mmHg за групите с ниски, средни и високи дози, съответно; намалението на изходно ниво на диастолното кръвно налягане до седмица 3 е -8,2, -5,1 и -6,7 mmHg за групите с ниска, средна и висока доза; обаче не е имало дозазависим статистически значим ефект за систолно кръвно налягане и диастолно кръвно нлягане.

Лосартан, в дози до 1,4 mg/kg, обикновено се понася добре при деца с хипертония на възраст от 6 месеца до 6 години след 12-седмично лечение. Общият профил на безопасност изглежда сравним между лекуваните групи.

Абсорбция

След перорално приложение лосартан се абсорбира добре и при метаболизма при първо преминаване формира активен карбоксикиселинен метаболит и други неактивни метаболити. Системната бионаличност на лосартан таблетки е приблизително 33 %. Средните върхови концентрации на лосартан и неговия активен метаболит се достигат съответно за 1 час и 3-4 часа.

Разпределение

Както лосартан, така и неговият активен метаболит, се свързват в ≥ 99 % с плазмените протеини, основно албумин. Обемът на разпределение на лосартан е 34 литра.

Биотрансформация

Около 14 % от венозно и перорално приложената доза лосартан се превръща в неговия активен метаболит. След перорално и венозно приложение на белязан с 14С- лосартан калий циркулиращата плазмена активност основно се дължи на лосартан и на неговия активен метаболит. Минимално превръщане на лосартан в неговия активен метаболит се наблюдава при около един процент от участвалите в проучването индивиди.

Освен активния метаболит се формират и неактивни метаболити.

Елиминиране

Плазменият клирънс на лосартан и на неговия активен метаболит са съответно около 600 ml/min и 50 ml/min. Бъбречният клирънс на лосартан и на неговия активен метаболит са съответно около 74 m/min и 26 ml/min. Когато лосартан се прилага перорално, около 4 % от дозата се екскретира непроменена в урината, а около 6 % от дозата се екскретира в урината като активен метаболит. Фармакокинетиката на лосартан и неговите метаболити е линейна при перорални дози лосартан калий до 200 mg.

След перорално приложение плазмените концентрации на лосартан и на неговия активен метаболит спадат полиекспоненциално с терминално време на полуживот съответно 2 часа и 6- 9 часа. При дозиране един път дневно със 100 mg нито лосартан, нито неговият активен метаболит, се натрупват значимо в плазмата.

За елиминирането на лосартан и неговите метаболити допринасят както жлъчната, така и уринната екскреция. След перорална доза/венозно приложение на белязан с 14С-лосартан при хора около 35 %/43 % от радиоактивността се открива в урината, а 58 %/50 % - във фекалиите.

Характеристики при различни пациенти

При пациенти в старческа възраст плазмените концентрации на лосартан и на неговия активен метаболит не се различават съществено от тези при по-млади пациенти с хипертония.

При жени с хипертония, плазмените нива на лосартан са до два пъти по-високи в сравнение с мъже с хипертония, докато плазмените нива на активния метаболит при мъже и жени не показват някакви разлики.

При пациенти с лека до средно-тежка алкохол-индуцирана чернодробна цироза, плазмените нива на лосартан и неговия активен метаболит след перорално приложение със съответно 5 и 1,7 пъти по-високи в сравнение с млади мъже доброволци (вж. точки 4.2 и 4.4).

Плазмените концентрации на лосартан не се променят при пациенти с креатининов клирънс над 10 ml/минута. В сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция AUC на лосартан е около 2 пъти по-висок при пациенти на хемодиализа.

Плазмените концентрации на активния метаболит не се променят при пациенти с бъбречно увреждане или на хемодиализа.

Нито лосартан, нито активният метаболит, могат да бъдат отстранени с хемодиализа.

Фармакокинетика при педиатрични пациенти

Фармакокинетиката на лосартан е била проучена при 50 хипертензивни пациенти от педиатричната популация на възраст от > 1 месец до < 16 години, след приложение един път дневно на приблизително 0,54 до 0,77 mg/kg лосартан (средни дози).

Резултатите показват, че активният метаболит се формира от лосартан при всички възрастови групи. Резултатите показват приблизително същите фармакокинетични параметри на лосартан след перорално приложение при новородени и кърмачета, при деца в предучилищна и училищна възраст и при подрастващи. Фармакокинетичните параметри за метаболита се различават в голяма степен при различните възрастови групи. Когато се сравняват деца в предучилищна възраст, тези разлики стават статистически значими. Ефектът при новородени/кърмачета е сравнително висок.