ELZONRIS 1 mg/ml - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - ELZONRIS 1 mg/ml
ELZONRIS е показан като монотерапия за лечение от първа линия на възрастни пациенти с неоплазма с бластни плазмоцитоидни дендритни клетки (blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm, BPDCN) (вж. точка 5.1).
ELZONRIS трябва да се прилага под наблюдение на лекар с опит в употребата на противоракови средства. Трябва да има налично подходящо оборудване за ресусцитация.
Дозировка
Препоръчителната доза е 12 μg/kg таграксофусп, приложени като интравенозна инфузия в продължение на 15 минути, веднъж дневно, в дни 1-5 на 21-дневен цикъл. Периодът на приложение може да бъде удължен за отлагания на дози до ден 10 на цикъла. Лечението трябва да се продължи до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност (вж. точка 4.4).
Първи цикъл на лечение
Първият цикъл на ELZONRIS трябва да се приложи в болнични условия. Пациентите трябва да се проследяват за признаци и симптоми на свръхчувствителност или синдром на нарушена капилярна пропускливост (вж. точка 4.4) до най-малко 24 часа след последната инфузия.
Следващи цикли на лечение
ELZONRIS може да се приложи в болнични условия или в подходящо заведение за извънболнични амбулаторни грижи, в които има оборудване за интензивно наблюдение на пациентите с хемопоетични злокачествени заболявания, на които се прилага лечение.
Премедикация
На пациентите трябва да се приложи премедикация с H1-блокер (напр. дифенхидрамин хидрохлорид), H2-блокер, кортикостероид (напр. 50 mg интравенозно метилпреднизолон или еквивалент) и парацетамол приблизително 60 минути преди началото на инфузията (вж. точка 4.4).
Корекции на дозата
Жизнените показатели трябва да се проследяват и албуминът, трансаминазите и креатининът трябва да се проверят преди приготвянето на всяка доза ELZONRIS. Вижте таблица 1 за промените на препоръчителната доза и таблица 2 относно указанията за лечение на синдром на нарушена капилярна пропускливост (CLS).
Жизнените показатели трябва да се проследяват често по време на приложение.
Таблица 1: Промени на препоръчителната схема на приложение на ELZONRIS
| Параметър | Критерии за тежест | Промяна на дозата |
| Серумен албумин | Серумен албумин < 3,5 g/dl или понижен ≥ 0,5 g/dl от стойността,измерена преди започването на текущия цикъл | Вижте указанията относно лечението на CLS (таблица 2) |
| Телесно тегло | Повишение на телесното тегло≥ 1,5 kg над теглото преди лечение в деня преди терапията | Вижте указанията относно лечението на CLS (таблица 2) |
| Аспартат аминотрансфераза (AST) или аланинаминотрансфераза (ALT) | Повишение на ALT или AST> 5 пъти горната граница на нормата | Отложете лечението, докато повишенията са ≤ 2,5 пъти горната граница на нормата. |
| Серумен креатинин | Серумен креатинин > 1,8 mg/dl (159 микромола/l) или креатининов клирънс < 60 ml/минута | Отложете лечението, докато серумният креатинин се подобри до ≤ 1,8 mg/dl(159 микромола/l) или креатининов клирънс ≥ 60 ml/минута. |
| Систолно кръвно налягане | Систолно кръвно налягане≥ 160 mmHg или ≤ 80 mmHg | Отложете лечението, докато систолнотокръвно налягане достигне < 160 mmHg или > 80 mmHg. |
| Сърдечна честота | Сърдечна честота ≥ 130 удара/мин. или ≤ 40 удара/мин. | Отложете лечението, докато сърдечната честота е < 130 mmHg или> 40 удара/мин. |
| Телесна температура | Телесна температура ≥ 38 °C | Отложете лечението, докато телесната температура е < 38 °C. |
| Реакции на свръхчувствителност | Леки или умерени | Отложете лечението до отзвучаване на всякакви леки или умерени реакции на свръхчувствителност. ВъзобноветеELZONRIS при същата скорост на вливане. |
Таблица 2: Насоки за лечение на CLS
| Време на поява | CLSПризнак/симптом | Препоръчително действие | ELZONRISУправление на приложението |
| Преди първата доза ELZONRIS в цикъл 1 | Серумен албумин< 3,2 g/dl | Приложете ELZONRIS, когато серумният албумин е≥ 3,2 g/dl | |
| Серумен албумин< 3,5 g/dl | Прилагайте интравенозно 25 g албумин всеки 12 часа (или по- често, ако е практически възможно), докато серумният албумин достигне ≥ 3,5 g/dl И не се е понижил с ≥ 0,5 g/dl от стойността, измерена преди започване на приложението в текущия цикъл | ||
| Серумен албумин понижен с < 0,5 g/dl от стойността, измерена преди започването на приложението на ELZONRIS в текущияцикъл | |||
| По време на приложение на ELZONRIS | Телесно тегло преди приложението, което се е повишило с ≥ 1,5 kg над теглото преди приложението предишния ден | Прилагайте интравенозно 25 g албумин (на всеки 12 часа или по- често, ако е практически възможно) и управлявайте статуса по отношение на течностите според клиничната необходимост (напр. по принцип с интравенозни течности и вазопресори при хипотония и с диуретици в случай на нормално или повишено кръвно налягане), докато повишението на телесното тегло отзвучи (т.е. повишението вече не е ≥ 1,5 kg повече от теглото предиприложението предишния ден). | Задръжте приложението до отзвучаване на съответния признак/симптом на CLS 1 |
| Прилагайте интравенозно 25 g албумин (на всеки 12 часа или по- често, ако е практически възможно), докато серумният албумин е ≥ 3,5 g/dl. | |||
| Оток, претоварване с течности и/или хипотония | Прилагайте 1 mg/kg метилпреднизолон (или еквивалент) на ден до отзвучаване на признаците/симптомите на CLS или според клиничната необходимост.Приложете агресивно управление на статуса по отношение на течностите и хипотонията, ако е налична, което може да включва интравенозно течности и/или диуретици или други мерки за контрол на кръвното налягане до отзвучаване на признаците/симптомите на CLSили според клиничната необходимост. | ||
1 Ако дозата ELZONRIS бъде задържана:
-
Приложението на ELZONRIS може да се възобнови в същия цикъл, ако всички признаци/симптоми на CLS са отзвучали и не са необходими мерки за лечение на хемодинамична нестабилност.
-
Приложението трябва да се задържи за останалата част от цикъла, ако признаците/симптомите на CLS не са отзвучали или при пациента са необходими мерки за лечение на хемодинамична нестабилност (напр. необходимо е интравенозно приложение на течности и/или вазопресори за лечение на хипотония) (дори ако са отзвучали).
-
Приложението може да се възобнови само в следващия цикъл, ако всички признаци/симптоми на CLS са отзвучали и пациентът е хемодинамично стабилен.
Специални популации
Бъбречно увреждане
Липсват данни при пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Липсват данни при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Старческа възраст
Не е необходима корекция на дозата при пациенти на възраст над 65 години (вж. точка 5.2). По принцип безопасността е сходна при пациенти в старческа възраст (на възраст ≥ 65 години) и пациенти на възраст под 65 години, лекувани с ELZONRIS.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на ELZONRIS при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени (вж. точка 5.1).
Липсват данни.
Начин на приложение
ELZONRIS е предназначен за интравенозно приложение.
Приготвената доза разреден ELZONRIS трябва да се прилага чрез спринцовкова инфузионна помпа в продължение на 15 минути. Общото време на инфузията трябва да бъде контролирано с използване на спринцовкова инфузионна помпа за доставяне на цялата доза и инжекционният разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) в рамките на 15 минути.
ELZONRIS не трябва да се прилага като интравенозно струйно вливане или болус. Той трябва да се прилага чрез отделна интравенозна система и не трябва да се смесва с други лекарствени продукти (вж. точка 6.2).
Преди инфузия трябва да се осигури венозен достъп, който да се поддържа с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор.
За указания относно подготовката и приложението на лекарствения продукт вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Синдром на нарушена капилярна пропускливост
Съобщава се за синдром на нарушена капилярна пропускливост (CLS), включително животозастрашаващи и летални случаи, като повечето събития възникват през първите пет дни на първия цикъл на лечение. Най-честите признаци и симптоми на CLS включват повишаване
на теглото, хипоалбуминемия и хипотония. Честотата на повишаване на теглото, хипоалбуминемия, хипотония и повишена кръвна алкална фосфатаза е по-висока при пациентите, които получат CLS в сравнение с пациентите, които не получат CLS. Бъбречна недостатъчност и остро бъбречно увреждане се съобщават при двама пациенти с BPDCN и при един пациент с ОМЛ, която е вторична по отношение на CLS (вж. точка 4.8).
Преди да започнете лечение се уверете, че пациентите имат адекватна сърдечна функция и серумен албумин ≥ 3,2 g/dl. По време на лечението проследявайте редовно нивата на серумния албумин всеки път, преди да започнете прилагането на доза, или по-често според клиничната необходимост. Освен това оценете пациентите за други признаци/симптоми на CLS, включително повишаване на теглото, нова поява или влошаване на оток, включително белодробен оток, както и хипотония, включително хемодинамична нестабилност (вж. точка 2).
Пациентите трябва да бъдат информирани за идентифициране на симптомите на CLS и кога да потърсят незабавно медицинска помощ. Може да са необходими интравенозно добавяне на албумин и прекъсвания на приложението (вж. точка 4.2).
Реакции на свръхчувствителност
Съобщава се за тежки реакции на свръхчувствителност при ELZONRIS. Често съобщаваните реакции включват обрив (генерализиран/макуло-папуларен); хрипове; пруритус; ангиоедем; подуване на лицето и зачервяване (вж. точка 4.8). Проследявайте пациентите за реакции на свръхчувствителност по време на лечението. В зависимост от тежестта и необходимите интервенции временно отложете лечението и го възобновете след отзвучаване на симптомите (вж. точка 4.2).
Хематологични отклонения
Тромбоцитопения и неутропения се съобщават при пациентите, лекувани с ELZONRIS самостоятелно (вж. точка 4.8). По-голямата част от събитията са съобщени в цикъл 1 и цикъл 2 на лечението; те не са дозолимитиращи и не се наблюдават в следващите цикли. Пациентите трябва рутинно да се проследяват и да се лекуват според клиничната необходимост.
Синдром на туморен разпад
ELZONRIS може да предизвика синдром на туморен разпад (СТР), който може да е летален, в резултат на неговото бързо антитуморно действие (вж. точка 4.8).
Идентифицирайте СТР въз основа на клиничните прояви и симптоми, включително остра бъбречна недостатъчност, хиперкалиемия, хипокалциемия, хиперурикемия или хиперфосфатемия от туморния разпад. Пациентите, които се считат с висок риск за СТР поради висок туморен товар, трябва да се лекуват според клиничните показания, включително корекция на електролитните отклонения, наблюдение на бъбречната функция и баланса на течностите, както и приложението на поддържащи грижи.
Хепатотоксичност
Лечението с ELZONRIS се свързва с повишения на чернодробните ензими (вж. точка 4.8). Остра чернодробна недостатъчност и чернодробна енцефалопатия се съобщават при пациентите, лекувани с ELZONRIS при по-високи дози (16 μg/kg). По време на лечение проследявайте редовно нивата на ALT и AST всеки път, преди да започнете прилагането на доза. Временно отложете лечението, ако трансаминазите се повишат до над 5 пъти горната граница на нормата и възобновете лечението, когато повишенията на трансаминазите са ≤ 2,5 пъти горната граница на нормата (вж. точка 4.2).
Лезии в хороидния плексус
Хороиден плексит е идентифициран по време на неклинични проучвания (вж. точка 5.3). Въпреки че не са наблюдавани в клинични проучвания, ако клиничните симптоми или признаци предполагат увреждане на централната нервна система (ЦНС), се препоръчват пълен клиничен преглед и изследвания чрез невровизуализация, включително фундоскопия и ядрено- магнитен резонанс на мозъка.
BPDCN с ангажиране на ЦНС
Не е известно дали таграксофусп преминава през кръвно-мозъчната бариера. Други терапевтични алтернативи трябва да се обмислят, ако е налице заболяване на ЦНС.
Жени с детероден потенциал/контрацепция
При жените с детероден потенциал трябва да се получи отрицателен тест за бременност в рамките на 7 дни преди започване на лечението. Трябва да се използва ефективна контрацепция преди приложението на първата доза и за поне една седмица след последната доза
Наследствена непоносимост към фруктоза
Този лекарствен продукт не трябва да се прилага при пациенти с наследствена непоносимост към фруктоза (ННФ), освен при категорична необходимост.
Преди прилагането на този лекарствен продукт при всеки пациент трябва да се снеме подробна анамнеза по отношение на симптомите на ННФ.
Чувствителност към натрий
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на ml, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
Жени с детероден потенциал/контрацепция
При жените с детероден потенциал трябва да се получи отрицателен тест за бременност в рамките на 7 дни преди започване на лечението. Трябва да се използва ефективна контрацепция преди приложението на първата доза и за поне една седмица след последната доза.
Бременност
Липсват данни от употребата на ELZONRIS при бременни жени.
Не са провеждани репродуктивни проучвания при животни с таграксофусп (вж.точка 5.3).
ELZONRIS не трябва да се прилага по време на бременност, освен ако клиничното състояние на жената не изисква лечение с таграксофусп.
Кърмене
Не е известно дали таграксофусп/метаболитите се екскретират в кърмата.
Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата на естествено хранене
Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с ELZONRIS и за поне една седмица след последната доза.
Фертилитет
Не са провеждани проучвания за фертилитета с таграксофусп (вж. точка 5.3). Липсват данни за ефекта на таграксофусп върху фертилитета при хора.
ELZONRIS не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране или работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
Най-сериозната нежелана реакция, която може да се появи по време на лечението с ELZONRIS, е CLS (вж. точки 4.2 и 4.4), която се съобщава при 18% от пациентите с медиана на времето до поява на CLS 6 дни.
Нежелани реакции, възникващи се при ≥ 20% от пациентите, лекувани с ELZONRIS, са хипоалбуминемия, повишени трансаминази, тромбоцитопения, гадене, умора и пирексия.
Нежелани реакции степен 3 и по-висока по общите терминологични критерии за нежелани събития (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) и възникващи при > 5% от пациентите са повишени трансаминази, тромбоцитопения и анемия.
Табличен списък на нежеланите реакции
Честотата на нежеланите реакции е изброена по системо-органен клас (СОК) по MedDRA на ниво предпочитан термин. Честотата на поява на нежеланите реакции е дефинирана като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10) и нечести (≥1/1000 до < 1/100).
Нежеланите реакции, описани в този раздел, са идентифицирани в клинични проучвания при пациенти с хематологични злокачествени заболявания (N = 176), включително 89 пациенти с BPDCN. В тези проучвания ELZONRIS се прилага като монотерапия в дози 7 μg/kg (12/176, 7%), 9 μg/kg (9/176, 5%) и 12 μg/kg (155/176, 88%). Честотата и тежестта на нежеланите реакции при пациентите с BPDCN са сходни с тези на цялата изследвана популация.
Таблица 3: Табличен списък на нежеланите реакции по системо-органен клас по MedDRA
| Системо-органен клас по MedDRA | Честота на всички CTCAE степени | Честота на CTCAE степен 3 и по- висока |
| Инфекции и инфестации | Чести Целулит Нечести ПневмонияИнфекция на пикочните пътища Гингивит | Няма |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Много чести Тромбоцитопения АнемияЧестиФебрилна неутропения Неутропения Левкопения Левкоцитоза Лимфопения | Много чести Тромбоцитопения ЧестиФебрилна неутропения АнемияНеутропения Левкопения Лимфопения НечестиЛевкоцитоза |
| Нарушения на имунната система | ЧестиСиндром на освобождаване на цитокини | НечестиСиндром на освобождаване на цитокини |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Много чести Хипоалбуминемия ЧестиНамален апетитСиндром на туморен разпад Хипергликемия Хиперурикемия Хипокалциемия ХипомагнезиемияХипонатриемия Хипокалиемия | ЧестиСиндром на туморен разпад Хипергликемия Хипоалбуминемия ХипонатриемияНечести Хиперурикемия Хипокалциемия Хипокалиемия Лактатна ацидозаАцидоза |
| Системо-органен клас по MedDRA | Честота на всички CTCAE степени | Честота на CTCAE степен 3 и по- висока |
| Хиперкалиемия Хиперфосфатемия Нечести Хипофосфатемия Лактатна ацидозаАцидоза | ||
| Психични нарушения | ЧестиСъстояние на обърканостНечести Тревожност Депресия БезсъниеПромени в психичния статус | Няма |
| Нарушения на нервната система | Чести Синкоп Главоболие Замаяност НечестиЕнцефалопатия Метаболитна енцефалопатия Мозъчно-съдов инцидент Лицева парализаДисгеузияРецидив на множествена склероза СомнолентностПарестезия ПаросмияПериферна моторна невропатия Периферна сензорна невропатия | Чести Синкоп НечестиМозъчно-съдов инцидент Метаболитна енцефалопатия |
| Нарушения на очите | ЧестиЗамъглено зрениеНечестиКонюнктивален кървоизлив Очна хиперемияПлаващи мътнини в стъкловидното тяло | Няма |
| Сърдечни нарушения | Чести Перикарден излив ТахикардияСинусова тахикардияНечестиВентрикуларна фибрилация Суправентрикуларни екстрасистоли Предсърдно мъжденеБрадикардия Инфаркт на миокарда | НечестиВентрикуларна фибрилация Перикарден излив Синусова тахикардия Инфаркт на миокарда |
| Съдови нарушения | Много честиСиндром на нарушена капилярна пропускливостХипотонияa Чести Зачервяване НечестиХипертония Хематом | ЧестиСиндром на нарушена капилярна пропускливостХипотония |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | ЧестиХипоксия Белодробен отокДиспнея Епистаксис | ЧестиХипоксия Белодробен оток НечестиДихателна недостатъчност |
| Системо-органен клас по MedDRA | Честота на всички CTCAE степени | Честота на CTCAE степен 3 и по- висока |
| Плеврален излив Кашлица НечестиДихателна недостатъчност Хрипове Орофариенгеална болкаТахипнея | Диспнея | |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести Гадене Повръщане Чести Дисфагия Диария Стоматит Диспепсия Сухота в устата ЗапекНечестиРаздуване на корема Коремна болка Кървене от венцитеМехури по езика Хематом на езика | НечестиГадене |
| Хепатобилиарни нарушения | ЧестиХипербилирубинемия | Няма |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести Пруритус Обривб Хиперхидроза Петехии Нечести АнгиоедемПодуване на лицетоСиндром на палмарно-плантарна еритродизестезияУртикария Алопеция Кожна болкаЗастоен дерматитСтудена пот Суха кожа | Нечести Ангиоедем Обрив |
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителната тъкан | ЧестиБолка в гърба Костна болка Миалгия АртралгияБолка в крайниците Мускулна слабост НечестиМускулно-скелетна болка КокцигодинияМускулни спазми Рабдомиолиза | Нечести Болка в гърба Артралгия Рабдомиолиза |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | ЧестиОстро бъбречно уврежданеНечестиБъбречна недостатъчност Задържане на уринаБолка в пикочните пътища ПолакиурияПротеинурия | НечестиОстро бъбречно увреждане |
| Системо-органен клас по MedDRA | Честота на всички CTCAE степени | Честота на CTCAE степен 3 и по- висока |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Много чести Треска Втрисане УморавПериферен отокгЧестиГрипоподобно заболяване Болка в гърдитеБолка Неразположение НечестиЛекарствена непоносимост ХипотермияСиндром на системен възпалителен отговор | Чести Умора Нечести Треска ВтрисанеПериферен оток Лекарствена непоносимост |
| Изследвания | Много честиПовишени трансаминазид Повишаване на теглото ЧестиУдължен QT интервал на електрокардиограмаПовишена алкална фосфатаза в кръвтаПовишен креатинин в кръвта Повишена лактатдехидрогеназа в кръвтаПовишена креатин фосфокиназа в кръвтаУдължено активирано парциално тромбопластиново време Повишено международно нормализирано съотношение НечестиПонижен фибриноген в кръвтаПоложителен бактериален тест Понижено тегло | Много честиПовишени трансаминазиНечестиУдължен QT интервал на електрокардиограмаПовишена лактатна дехидрогеназа в кръвтаПоложителен бактериален тест |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат наинтервенции | ЧестиРеакция, свързана с инфузията Натъртване | НечестиРеакция, свързана с инфузията |
a Включва процедурна хипотония, ортостатична хипотония
б Включва пустуларен обрив, макуло-папуларен обрив, еритематозен обрив, генерализиран обрив, макуларен обрив
в Включва астения, летаргия
г Включва генерализиран оток, оток, периферно подуване, задържане на течности, претоварване с течности, периорбитален оток, хиперволемия
д Включват повишения на ALT/AST, повишени стойности на чернодробните функционални показатели , повишени чернодробни ензими
Описание на избрани нежелани реакции
Синдром на нарушена капилярна пропускливост
Синдром на нарушена капилярна пропускливост се съобщава при 18% (32/176), като 12% (21/176) са степен 2, 3% (6/176) – степен 3, 1% (2/176) – степен 4, и летални при 1,7% (3/176). От 25 пациенти, които възобновяват лечението след получаване на CLS събитие, само
1 пациент получава повторна поява на CLS. Медианата на времето до поява на CLS е кратко (6 дни), като при всички, с изключение на 2 пациенти, първата поява на CLS е през цикъл 1.
При нито един пациент не се наблюдава първа поява на CLS след цикъл 2. Общата честота на CLS е сходна при пациентите с BPDCN (20%, 18/89), включително 12% (11/89) степен 2, 2% степен 3 (2/89), 2% степен 4 (2/89) и 3 летални случая (3%). Необходимо е пациентите да имат адекватна сърдечна функция преди започване на приложение на ELZONRIS (вж. точки 4.2 и 4.4).
Хепатотоксичност
Повишения на ALT и AST се съобщават при съответно 47% (83/176) и 46% (81/176) от пациентите, лекувани с ELZONRIS монотерапия. Повишения на ALT и AST ≥ степен 3 се съобщават съответно при 23% (40/176) и 23% (40/176). Повишените чернодробни ензими се наблюдават при повечето пациенти в цикъл 1 и са обратими след прекъсвания на приложението (вж. точка 4.4). Сходно време на поява и честота се наблюдават при пациенти с BPDCN, като 51% (45/89) от пациентите получават нежелани събития на повишения на ALT и AST, като повишение с ≥ степен 3 на ALT и AST се съобщава при 28% (25/89) и 29% (26/89) съответно.
Двама пациенти с BPDCN отговарят на лабораторните критерии за закона на Hy, като и в двата случая лабораторните отклонения са забелязани по време на цикъл 1.
Хематологични отклонения
Тромбоцитопения се съобщава при 30% (53/176) от пациентите, лекувани с ELZONRIS монотерапия, и при 35% (31/89) от пациентите с BPDCN. Тромбоцитопения степен ≥ 3 се съобщава при 23% (40/176) от пациентите, лекувани с ELZONRIS монотерапия, и при 26% (23/89) от пациентите с BPDCN. Повечето събития на тромбоцитопения се съобщават в цикъл 1 и цикъл 2 на лечението. Неутропения се съобщава при 9% (15/176) от пациентите, лекувани с ELZONRIS монотерапия, и при 11% (10/89) от пациентите с BPDCN, като събития ≥ степен 3 се съобщават при съответно 6% (11/176) и 8% (7/89).
Свръхчувствителност
Реакции, представящи свръхчувствителност, се съобщават при 19% (33/176) от пациентите, лекувани с ELZONRIS монотерапия, и при 17% (15/89) от пациентите с BPDCN, като събития
≥ степен 3 се съобщават при съответно 3% (6/176) и 4% (4/89) (вж. точка 4.4).
Имуногенност
Имунният отговор е оценен чрез оценка на серумната свързваща реактивност срещу таграксофусп (антилекарствени антитела, ADA) и неутрализиращи антитела чрез инхибиране на функционалната активност. Имунният отговор е оценен с използване на имунен тест.
Първият тест открива реактивност, насочена срещу таграксофусп (ADA), а вторият тест открива реактивност срещу интерлевкин-3 (IL-3) частта на таграксофусп. Използвани са два клетъчно-базирани теста за изследване на наличието на неутрализиращи антитела чрез инхибиране на клетъчно-базирана функционална активност.
При 190 пациенти, лекувани с ELZONRIS, в четири клинични проучвания:
-
94% (176/187) от пациентите, оценими за наличие на съществуващи ADA на изходно ниво преди започване на лечението, са потвърдено положителни, като 27% са положителни за наличие на неутрализиращи антитела. Високата честота на ADA на изходно ниво е очаквана поради имунизация срещу дифтерия.
-
100% (N = 170) от пациентите, оценими за възникващи по време на лечението ADA, са с положителен резултат от теста, като повечето пациенти показват повишение на титъра на ADA до края на цикъл 2 на ELZONRIS.
-
92% (155/169) пациентите, положителни за ADA, оценими за наличие на неутрализиращи антитела след лечението, са положителни за неутрализиращи антитела.
-
75% (129/126) от пациентите, оценими за възникващи по време на лечението анти-IL-3 антитела, са с положителен резултат от теста, като при повечето пациенти се получава положителен резултат от теста до цикъл 3 на ELZONRIS.
-
74% (93/126) от пациентите, които са положителни за анти-IL-3 антитела и оценими за наличие на неутрализиращи антитела, са положителни за неутрализиращи антитела.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - ELZONRIS 1 mg/ml
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства; други антинеопластични средства, ATC код: L01XX67
Механизъм на действие
Таграксофусп е CD123-насочен цитокин, рекомбинантен фузионен протеин, които се състои от човешки интерлевкин-3 (IL-3) и трункиран дифтериен токсин (DT), чийто таргет са клетки, експресиращи CD123. Таграксофусп необратимо инхибира синтеза на протеини от таргетните клетки, като инактивира фактор на елонгация 2 (EF2), което води до апоптоза (клетъчна смърт).
Клинична ефикасност и безопасност
Проучване STML-401-0114 е многостадийно (стадий 1 повишаване на дозата, стадий 2 разширяване, стадий 3 потвърждаване, стадий 4 продължаващ достъп), нерандомизирано, открито, многоцентрово проучване на ELZONRIS. ELZONRIS е приложен на 65 нелекувани преди това и на 19 лекувани преди това възрастни пациенти с BPDCN съгласно класификацията на СЗО, които поучават доза 12 μg/kg на дни 1-5 от многократни 21-дневни цикли (таблица 4). Пациентите с известна активна или подозирана ЦНС левкемия не са включени в проучването.
Първичната крайна точка е честотата на пълен отговор (CR; пълно отзвучаване на заболяването), клиничен пълен отговор (CRc; CR с остатъчни кожни изменения, които не са показателни за активно заболяване). При всичките 65 нелекувани преди това пациенти ELZONRIS води до CR/CRc честота от 56,9% (95% CI: 44,0, 69,2), като това включва
13 пациенти в кохортата за потвърждаване на ефикасността, в която CR/CRc честотата е 53,8% (95% CI: 25,1, 80,8) (Таблица 5).
Изходните характеристики на пациентите са представени в таблица 4, а основните измерители за ефикасност – в таблица 5.
Таблица 4: Изходни демографски данни на пациентите с нелекувана преди това BPDCN, лекувани с 12 μg/kg ELZONRIS
| Параметър | Нелекувана BPDCNN = 65 |
| Пол, N (%)Мъже Жени | 52 (80)13 (20) |
| Раса, N(%) Бели Друго | 57 (88)8 (12) |
| Възраст (години) МедианаМинимално, максимално | 6822, 84 |
| ECOG, N (%) 012 | 31 (48)31 (48)2 (3) |
| BPDCN на изходното ниво, N (%) КожаКостен мозък Периферна кръв Лимфни възли Висцерални | 60 (92)32 (49)17 (26)33 (51)10 (15) |
Таблица 5: Измерители за ефикасност при пациентите с нелекувана преди това BPDCN, лекувани с 12 μg/kg ELZONRIS
| Параметър | Кохорта за потвърждаване N = 13 | Нелекувана BPDCN N = 65 |
| Честота на отговор | ||
| CR/CRc* честота, N (%) | 7 (54) | 37 (57) |
| (95% CI) | (25,1; 80,8) | (44,0; 62,9) |
| Продължителност на CR/CRc (в месеци)** | ||
| Медиана | NE*** | 7,3 |
| Минимално, максимално | 4,7; 28,5 | 0,7; 49,1 |
| Обща честота на отговор, N (%) | 10 (77) | 49 (75) |
| (95% CI) | (46,2; 95,0) | (63,1; 85,2) |
| Връзка с трансплантация на стволови клетки | ||
| Честота, N (%) | 6 (46) | 21 (32) |
| (95% CI) | (19,2; 74,9) | (21,2; 45,1) |
| Обща преживяемост | ||
| Медиана | 18,9 (5,2; NE) | 12,3 (9,3; 35,9) |
| Минимално, максимално | 0,2; 28,9 | 0,2; 49,7 |
| 12 месеца преживяемост, % (95% CI) | 53,8 (24,8; 76,0) | 52,2 (38,5; 64,2) |
| 18 месеца преживяемост, % (95% CI) | 53,8 (24,8; 76,0) | 48,2 (34,6; 60,5) |
| 24 месеца преживяемост, % (95% CI) | 46,2 (19,2; 69,6) | 40,9 (27,5; 53,9) |
* CRc се дефинира като пълен отговор с остатъчни кожни изменения, които не са показателни за активно заболяване.
** Продължителността на CR/CRc включва пациенти, свързани с трансплантация на стволови клетки.
*** NE = не е изчислено
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ELZONRIS във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на BPDCN (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Този лекарствен продукт е разрешен за употреба при „извънредни обстоятелства“. Това означава, че поради рядкото разпространение на болестта до момента не е било възможно да се получи пълна информация за този лекарствен продукт. Всяка година Европейската агенция по лекарствата ще извършва преглед на новата информация и тази КХП съответно ще се актуализира.
Фармакокинетиката на таграксофусп е оценена при 43 пациенти с BPDCN. Повечето пациенти (n = 38) имат съществуващи антилекарствени антитела (ADA) срещу компонента дифтериен токсин (DT) поради предишна ваксинация. Съществуващите ADA водят до по-висок клирънс и по-ниски концентрации на таграксофусп. По време на лечението всички пациенти развиват високи титри на ADA и значително намалени нива на несвързан таграксофусп (вж. по-долу).
Всички данни по-долу са базирани на концентрациите на несвързан таграксофусп при пациенти с BPDCN без съществуващи антилекарствени антитела (ADA, n = 5) в първия цикъл на лечение. Описателна информация е включена за пациентите с BPDCN със съществуващи ADA (n = 38).
Разпределение
След приложение на ELZONRIS 12 μg/kg чрез 15-минутна инфузия при пациенти с BPDCN без съществуващи антилекарствени антитела (ADA, N = 5) средната (SD - стандартно отклонение) площ под кривата плазмена концентрация-време на несвързан таграксофусп (AUCunbound) на ден 1 от първия цикъл на лечението (C1D1 - цикъл 1 ден 1) е 230 (123) hr*μg/l и максимална плазмена концентрация на несвързаното вещество (Cmax) е 162 (58,1) μg/l.
Средният (SD) обем на разпределение на несвързания таграксофусп на C1D1 е 5,1 (1,9) l при 4 пациенти с BPDCN без съществуващи ADA.
Елиминиране
Очаква се таграксофусп да се разгради до пептиди и неговите съставни аминокиселини чрез протеолиза без ангажиране на CYP или транспортери.
Средният (SD) клирънс на несвързания таграксофусп на C1D1 е 7,1 (7,2) l/час при 4 пациенти с BPDCN без съществуващи ADA, а средният (SD) терминален полуживот на таграксофусп е
0,7 (0,3) часа.
Образуване на антилекарствени антитела, засягащо фармакокинетиката
Пациентите със съществуващи ADA имат по-ниски плазмени концентрации на свободен таграксофусп (AUC и Cmax) на C1D1, отколкото пациентите без съществуващи ADA. Поради ограничението на биоаналитичния метод в присъствието на ADA, количествени фармакокинетични параметри при тези пациенти не могат да бъдат дадени.
Връзка фармакокинетика-фармакодинамика
Данни, събрани по време на цикъл 3, показват повишени титри на ADA и значително намалени концентрации на несвързания таграксофусп. Клиничната ефикасност обаче е доказана след цикъл 1, независимо от намалената експозиция. Поради ограничението на биоаналитичния метод, използването на концентрациите на несвързания таграксофусп като предиктор на отговора е ограничено.
Фармакокинетика при специални популации
Поради ограничението на биоаналитичния метод, фармакокинетиката на таграксофусп при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане и ефектът на телесното тегло, възрастта и пола се считат за неизвестни.
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на таграксофусп не е проучена в педиатричната популация.
Фармацевтични данни - ELZONRIS 1 mg/ml
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворен флакон
3 години
След отваряне
От микробиологична гледна точка след отваряне лекарственият продукт трябва да се разреди и влее веднага.
След приготвяне на инфузионния разтвор
Химична и физична стабилност в периода на използване са доказани за 4 часа при 25 °C.
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва веднага. Ако не се използва незабавно, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя.
Да се съхранява и транспортира замразен (-20 °C ± 5 °C). Да не се замразява повторно след размразяване.
Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Флакон от стъкло (тип I плюс) с бутилова гумена запушалка и алуминиева обкатка с пластмасово отчупваща се капаче, съдържащ 1 ml концентрат.
Вид опаковка – по 1 флакон.
Общи предпазни мерки
Трябва да се спазват процедурите за правилна работа, включително лични предпазни средства (напр. ръкавици), и за изхвърляне на противоракови лекарства.
Инфузионният разтвор трябва да се приготви от медицински специалист, като се използва подходяща асептична техника по време на работата с този лекарствен продукт.
Подготовка и приложение
Приготвяне на инфузията
Уверете се, че следните компоненти, които се изискват за приготвянето и приложението на доза, са налични преди размразяването на ELZONRIS.
-
една спринцовкова инфузионна помпа
-
един празен 10 ml стерилен флакон
-
натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор
-
три 10 ml стерилни спринцовки
-
една 1 ml стерилна спринцовка
-
един мини Y-конектор за две инфузии
-
микрокапилярни тръби
-
един 0,2 µm инлайн филтър с ниска степен на свързване на протеини, от полиетерсулфон
Използвайте само ако разтворът е бистър и безцветен или с няколко бели до полупрозрачни частици.
Оставете флаконите да се размразят при 25 °C или по-ниска температура за период до 1 час във външната опаковка. Не замразявайте повторно флакона след размразяване.
Определяне на количеството на дозата
Изчисление за определяне на общата доза ELZONRIS (ml), която да се приложи (вж. точка 4.2):
Доза ELZONRIS (μg/kg) x телесно тегло на пациента (kg)
Концентрация на разреден флакон (100 μg/ml) =Обща доза (ml) за приложение
За приготвяне на окончателната доза ELZONRIS се изисква процес от 2 стъпки:
Стъпка 1 – Приготвяне на 10 ml ELZONRIS 100 μg/ml
-
Като използвате стерилна 10 ml спринцовка, прехвърлете 9 ml натриев хлорид 9 mg/ml
(0,9%) инжекционен разтвор в празен стерилен 10 ml флакон.
-
Завъртете внимателно флакона ELZONRIS, за да смесите съдържанието, отстранете капачката и с помощта на стерилна 1 ml спринцовка изтеглете 1 ml от размразения ELZONRIS от флакона с продукта.
-
Прехвърлете 1 ml ELZONRIS във флакона 10 ml, съдържащ 9 ml натриев хлорид
9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор. Внимателно обърнете флакона най-малко 3 пъти, за да смесите съдържанието. Не разклащайте енергично.
-
След разреждане крайната концентрация на ELZONRIS е 100 μg/ml.
Стъпка 2 – Приготвяне на инфузионния набор за ELZONRIS.
-
Изчислете необходимия обем разреден ELZONRIS (100 μg/ml) според теглото на пациента.
-
Изтеглете необходимия обем в нова спринцовка. Ако са необходими повече от 10 ml разреден ELZONRIS (100 μg/ml) за изчислената доза за пациента, повторете стъпка 1 с втори флакон ELZONRIS. Поставете етикет на спринцовката ELZONRIS.
-
Пригответе отделна спринцовка с поне 3 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, който да се използва за промиване на набора за приложение след прилагане на дозата ELZONRIS.
-
Поставете етикет на спринцовката с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор за промиване.
-
Свържете спринцовката с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор за промиване към едното рамо на Y-конектора и се уверете, че клампата е затворена.
-
Свържете спринцовката с продукта към другото рамо на Y-конектора и се уверете, че клампата е затворена.
-
Свържете терминалния край на Y-конектора към микрокапилярните тръби.
-
Отстранете капачката от страната за доставяне на 0,2 µm филтъра и го свържете към терминалния край на микрокапилярните тръби.
-
Отворете рамото на Y-конектора, свързан към спринцовката за промиване с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор. Напълнете Y-конектора до мястото на пресичане (не пълнете целия инфузионен набор с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%)) инжекционен разтвор. Затворете отново линията на Y-конектора на рамото с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор за промиване.
-
Отстранете капачката на терминалния край на 0,2 µm филтъра и я оставете настрани. Отворете рамото на Y-конектора, свързано към спринцовката с продукта, и напълнете целия инфузионен набор, включително филтъра. Поставете отново капачката на филтъра и затворете отново линията на Y-конектора от страната на продукта. Инфузионният набор сега е готов за приложение на дозата.
Разреденият разтвор трябва да се използва веднага след приготвянето му.
Приложение
-
Осигурете венозен достъп и поддържайте с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор.
-
Приложете приготвената доза ELZONRIS чрез инфузия със спринцовкова инфузионна помпа в продължение на 15 минути. Общото време на инфузията ще бъде контролирано с използване на спринцовкова инфузионна помпа за доставяне на цялата доза и инжекционния разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) за промиване в продължение на 15 минути.
-
Поставете спринцовката с ELZONRIS в спринцовковата инфузионна помпа, отворете клампата на Y-конектора от страната на ELZONRIS и приложете приготвената доза ELZONRIS.
-
След като спринцовката с ELZONRIS се изпразни, отстранете я от помпата и сложете спринцовката с инжекционния разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) за промиване в спринцовкова инфузионна помпа.
-
Отворете клампата на Y-конектора от страната на инжекционния разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) за промиване и възобновете инфузията чрез спринцовковата инфузионна помпа при предварително указаната скорост на вливане за отмиване на останалата доза ELZONRIS от инфузионната система с цел пълно доставяне на дозата.
-
Изхвърляне
ELZONRIS е само за еднократна употреба.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.