Amvuttra 25 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Amvuttra 25 mg
Amvuttra е показан за лечението на наследствена транстиретинова амилоидоза при възрастни пациенти с полиневропатия стадий 1 или стадий 2 (hereditary transthyretin-mediated amyloidosis, hATTR-PN).
Amvuttra е показан за лечението на див тип или наследствена транстиретинова амилоидоза при възрастни пациенти с кардиомиопатия (ATTR-CM).
Лечението трябва да започне под наблюдението на лекар, който е запознат с лечението на амилоидоза. Лечението трябва да започне възможно най-рано в хода на заболяването, за да предотврати натрупването на инвалидизация.
Дозировка
Препоръчителната доза Amvuttra е 25 mg, прилагана чрез подкожна инжекция веднъж на всеки 3 месеца.
Добавяне на витамин А, приблизително, но не повече от 2 500 IU до 3 000 IU на ден, се препоръчва при пациенти, лекувани с Amvuttra (вж. точка 4.4).
Решението за продължаване на лечението при тези пациенти, чието заболяване прогресира до полиневропатия стадий 3, трябва да се вземе по преценка на лекаря въз основа на общата оценка на ползите и рисковете.
Има ограничени данни за вутрисиран при пациенти с клас IV по Нюйоркската сърдечна асоциация (New York Heart Association, NYHA) и при пациенти, които имат едновременно клас
III на NYHA и III стадий по Националния център по амилоидоза (National Amyloidosis Centre, NAC). Ако обаче пациентите, лекувани с вутрисиран, прогресират до тези стадии, тези данни предполагат, че пациентите могат да останат на лечението.
Пропусната доза
Ако се пропусне доза, Amvuttra трябва да се приложи възможно най-скоро. Прилагането на дозата трябва да се поднови на всеки 3 месеца от последно приложената доза.
Специални популации
Пациенти в старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти на възраст ≥ 65 години (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека (общ билирубин ≤ 1 x горна граница на нормата (ULN) и аспартат аминотрансфераза (АСАТ) > 1 x ULN, или общ билирубин > 1,0 до 1,5 x ULN и всяка стойност на АСАТ) или умерена степен (общ билирубин > 1,5 до 3 × ULN и всяка стойност на АСАТ) на чернодробно увреждане.
Вутрисиран не е проучен при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане и трябва да се използва при тези пациенти само ако очакваната клинична полза превишава потенциалния риск (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация [eGFR] ≥ 30 до < 90 ml/min/1,73 m2). Вутрисиран не е проучен при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност и трябва да се използва при тези пациенти само ако очакваната клинична полза превишава потенциалния риск (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Amvuttra при деца или юноши на възраст < 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Amvuttra е само за подкожно приложение.
Amvuttra може да се прилага от медицински специалист, от пациента или от полагащо грижи лице.
Пациентите или полагащите грижи лица могат да инжектират Amvuttra, след като са получили указания от медицинския специалист за правилната техника на подкожно инжектиране.
Този лекарствен продукт е готов за употреба и само за еднократна употреба.
Огледайте разтвора за частици и промяна на цвета. Да не се използва при промяна на цвета или наличие на частици.
Преди приложение, ако се съхранява на студено, предварително напълнената спринцовка трябва да се остави да се затопли, като картонената опаковка се остави на стайна температура за около 30 минути.
-
Подкожната инжекция трябва да се прилага в едно от следните места: корема, бедрата или горната част на ръцете. Ако се инжектира в горната част на ръката, инжекцията трябва да се постави от медицински специалист или от полагащо грижи лице. Amvuttra не трябва да се инжектира в цикатрициална тъкан или в области, които са зачервени, възпалени или оточни.
-
Ако се инжектира в корема, областта около пъпа трябва да се избягва.
Тежка свръхчувствителност (напр. анафилаксия) към активното вещество или някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Дефицит на витамин A
Чрез намаляване на серумния протеин транстиретин (TTR), лечението с Amvuttra води до понижаване на серумните нива на витамин А (ретинол) (вж. точка 5.1). Серумните нива на витамин A под долната граница на нормата трябва да се коригират и всички очни симптоми или признаци, дължащи се на дефицит на витамин A, трябва да бъдат оценени преди започване на лечението с Amvuttra.
Пациентите, получаващи Amvuttra, трябва да приемат допълнително перорално приблизително, но не повече от 2 500 IU до 3 000 IU витамин A на ден с цел намаляване на потенциалния риск от очни симптоми, дължащи се на дефицит на витамин A. Препоръчва се офталмологичен преглед, ако пациентите развият очни симптоми, предполагащи дефицит на витамин A, включително намалено нощно виждане или нощна слепота, персистиращо „сухо око“, възпаление на окото, възпаление или улцерация на роговицата, удебеляване на роговицата или перфорация на роговицата.
През първите 60 дни на бременността, както твърде високите, така и твърде ниските нива на витамин A може да са свързани с повишен риск от малформация на фетуса. Поради това трябва да се изключи бременност преди започване на Amvuttra и жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция (вж. точка 4.6). Ако жената възнамерява да забременее, приложението на Amvuttra и добавянето на витамин А трябва да се прекратят и серумните нива на витамин А трябва да се наблюдават и да се върнат до нормалните, преди да се опита зачеване. Серумните нива на витамин А може да останат понижени за повече от 12 месеца след последната доза Amvuttra.
В случай на непланирана бременност, Amvuttra трябва да се прекрати (вж. точка 4.6). Не могат да бъдат дадени препоръки за това дали да се продължи или прекрати добавянето на витамин А по време на първия триместър на непланирана бременност. Ако се продължи добавянето на витамин А, дневната доза не трябва да превишава 3 000 IU на ден, поради липсата на данни, подкрепящи по-високите дози. След това трябва да се възобнови добавянето на витамин A
2 500 до 3 000 IU на ден през втория и третия триместър, ако серумните нива на витамин A все още не са се нормализирали, поради повишения риск от дефицит на витамин A през третия триместър.
Не е известно дали добавянето на витамин А по време на бременност ще бъде достатъчно, за да предотврати дефицит на витамин A, ако бременната жена продължи да получава Amvuttra.
Въпреки това, увеличаването на добавянето на витамин А до над 3 000 IU на ден по време на бременност е малко вероятно да коригира плазмените нива на ретинол поради механизма на действие на Amvuttra и може да бъде вредно за майката и фетуса.
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на ml, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани клинични проучвания за взаимодействия. Не се очаква вутрисиран да причини взаимодействия или да бъде повлиян от инхибитори или индуктори на изоензимите на
цитохром P450, или да модулира активността на транспортерите. Поради това, не се очаква вутрисиран да има клинично значими взаимодействия с други лекарствени продукти.
Жени с детероден потенциал
Лечението с Amvuttra понижава серумните нива на витамин А. Както твърде високите, така и твърде ниските нива на витамин A може да са свързани с повишен риск от малформация на фетуса. Следователно трябва да се изключи бременност преди започване на лечение и жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция. Ако жената възнамерява да забременее, Amvuttra и добавянето на витамин А трябва да се прекратят и серумните нива на витамин А трябва да се наблюдават и да се върнат до нормалните, преди да се опита зачеване (вж. точка 4.4). Серумните нива на витамин А може да останат понижени за повече от
12 месеца след последната доза от лечението. Бременност
Няма данни относно употребата на Amvuttra при бременни жени. Проучванията при животни са недостатъчни по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3). Поради потенциален тератогенен риск, произтичащ от небалансирани нива на витамин A, Amvuttra не трябва да се използва по време на бременност. Като предпазна мярка, нивата на витамин А (вж. точка 4.4) и тиреостимулиращия хормон трябва да се измерят на ранен етап на бременността.
Трябва да извърши внимателно проследяване на фетуса, особено по време на първия триместър.
Кърмене
Не е известно дали вутрисиран се екскретира в кърмата. Има недостатъчна информация за екскрецията на вутрисиран в млякото на животни (вж. точка 5.3).
Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с Amvuttra, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на Amvuttra върху фертилитета при хора. Не е наблюдаван ефект върху фертилитета в проучвания при мъжки и женски животни (вж. точка 5.3).
Табличен списък на нежеланите реакции
Профилът на безопасност на Amvuttra е определен въз основа на данните от рандомизирани контролирани клинични проучвания фаза 3. Нежеланите реакции, съобщени в сборните данни от проучванията HELIOS-A и HELIOS -B, са представени в Таблица 1. Нежеланите реакции са представени като предпочитани термини по MedDRA и по системо-органен клас (СОК) по MedDRA. Честотата на нежеланите реакции е представена в следната категория: Чести (≥1/100 до <1/10).
Таблица 1: Нежелани реакции, съобщени за Amvuttra
| Системо-органен клас | Нежелана реакция | Честота |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Реакция на мястото на инжектиранеа | Чести |
| Изследвания | Повишена аланинтрансаминаза | Чести |
| Повишена алкална фосфатаза в кръвта | Чести | |
| а Съобщените симптоми включват образуване на синини, еритем, болка, сърбеж и затопляне.Реакциите на мястото на инжектиране са били леки, преходни и не са довели до прекратяване на лечението | ||
Описание на избрани нежелани реакции
Изследвания на чернодробната функция
В проучването HELIOS-B 97 (30%) пациенти, лекувани с Amvuttra, и 78 (24%) пациенти на плацебо са имали леко повишена аланин аминотрансфераза (ALT) със средна стойност над ULN и по-малка или равна на 3×ULN. Всички пациенти, лекувани с Amvuttra с леки повишения на ALT, са асимптоматични и при повечето от тях нивата на ALT се нормализират при продължаване на прилагането.
Имуногенност
В проучванията HELIOS-A и HELIOS-В съответно 4 (3,3%) и 1 (0,3%) от пациентите, лекувани с Amvuttra, развиват анти-лекарствени антитела (anti-drug antibodies, ADA). И в двете проучвания титрите на ADA са ниски и временни, без данни за влияние върху клиничната ефикасност, безопасност или профилите на фармакокинетика или фармакодинамика на вутрисиран.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Amvuttra 25 mg
Фармакотерапевтична група: Други лекарства за нервна система; ATC код: N07XX18 Механизъм на действие
Amvuttra съдържа вутрисиран, химически стабилизирана, двойноверижна малка интерферираща рибонуклеинова киселина (siRNA), която е специфично насочена към вариантен и/или див тип транстиретин (TTR) информационна (матрична) РНК (mRNA) и е ковалентно свързана с лиганд-съдържащи три N - ацетилглюкозаминови (GalNAc) остатъка, за да позволи доставяне на siRNA до хепатоцитите.
Чрез естествен процес, наречен РНК интерференция (RNAi), вутрисиран причинява каталитично разграждане на TTR mRNA в черния дроб, което води до намаляването на серумните нива на вариантен и див тип амилоидогенен TTR протеин, като по този начин намалява отлагането на TTR амилоид в тъканите.
Фармакодинамични ефекти
В HELIOS-A средният серумен TTR се понижава бързо още на Ден 22, със средно понижение на TTR близо до стационарно състояние 73% до Седмица 6. При многократно прилагане на 25 mg веднъж на всеки 3 месеца, средното понижение на серумния TTR след 9 и 18 месеца лечение е съответно 83% и 88%. Подобни понижения на TTR са наблюдавани независимо от генотипа (V30M или не-V30M), предходна употреба на TTR стабилизатор, тегло, пол, възраст или раса.
В HELIOS-B профилът на средно понижение на серумния ТТР съответства на този, наблюдаван в HELIOS-A, и е сходен във всички проучвани подгрупи (възраст, пол, раса, телесно тегло, статус на антилекарствени антитела [ADA], тип на заболяването ATTR [див тип или наследствено], клас по NYHA и употреба на тафамидис на изходно ниво).
Серумният TTR е носител на ретинол-свързващ протеин 4, който е основният носител на витамин А в кръвта. В HELIOS-A Amvuttra понижава серумните нива на витамин А със средни максимални и минимални понижения в стационарно състояние съответно 70% и 63% (вж. точки 4.4 и 4.5). В HELIOS-B пониженията на серумния витамин A съответстват на тези, наблюдавани в HELIOS-A.
В HELIOS-B NT-proBNP и тропонин I, сърдечни биомаркери, свързани със сърдечна недостатъчност, показват относителна стабилност при пациентите, лекувани с Amvuttra, по отношение на медианата на промяната от изходното ниво до Месец 30 в общата популация (NT-proBNP: 9% увеличение; тропонин I: 10% намаление), докато нивата при пациентите на плацебо показват влошаване (NT-proBNP: 52% увеличение; тропонин I: 22% увеличение).
Подобни тенденции се наблюдават и при популацията на монотерапия.
В HELIOS-B централно оценяваните ехокардиограми показват намаление спрямо плацебо в полза на Amvuttra на дебелината на стената на лявата камера (средна разлика LS: -0,4 mm [95% CI -0,8; -0,0]) и лонгитудиналния стрейн (средна разлика LS: -1,23% [95% CI -1,73; -0,73]) в общата популация. Резултатите в популацията на монотерапия са сходни.
Клинична ефикасност и безопасност
hATTR амилоидоза с полиневропатия
Ефикасността на Amvuttra е проучена в глобално, рандомизирано, открито клинично проучване (HELIOS-A) при възрастни пациенти с hATTR-PN. Пациентите са рандомизирани в съотношение 3:1 да получават 25 mg Amvuttra (N=122) подкожно веднъж на всеки 3 месеца или 0,3 mg/kg патисиран (N=42) интравенозно веднъж на всеки 3 седмици. Периодът на лечение в проучването е проведен в продължение на 18 месеца с два анализа в Месец 9 и Месец 18.
Деветдесет и седем процента (97%) от пациентите, лекувани с Amvuttra, са провели поне 18 месеца от назначените лечения (вутрисиран или патисиран). Оценките на ефикасността са въз основа на сравнение на рамото на вутрисиран от проучването с външна група на плацебо (рамо на плацебо от фаза 3 проучването APOLLO), съдържаща подобна популация от пациенти с hATTR-PN. Оценката за неинфериорност на понижението на серумния TTR е на базата на сравнение на рамото за вутрисиран с рамото за патисиран в рамките на проучването.
От пациентите, които получават Amvuttra, медианата на възрастта на пациентите на изходно ниво е била 60 години (диапазон от 34 до 80 години), 38% са били ≥ 65 години, а 65% от пациентите са били от мъжки пол. Представени са двадесет и два (22) различни TTR варианта: V30M (44%), T60A (13%), E89Q (8%), A97S (6%), S50R (4%), V122I (3%), L58H (3%) и други
(18%). Двадесет процента (20%) от пациентите имат V30M генотип и ранна поява на симптоми (на възраст < 50 години). На изходно ниво 69% от пациентите са със заболяване стадий 1 (без нарушение на ходенето; предимно лека сензорна, двигателна и автономна невропатия на долните крайници) и 31% имат заболяване стадий 2 (необходима помощ при ходене; умерено увреждане на долните крайници, горните крайници и торса). Няма пациенти със заболяване стадий 3. Шестдесет и един процента (61%) от пациентите имат предходно лечение с TTR тетрамер стабилизатори. Според класификацията за сърдечна недостатъчност на Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association, NYHA), 9% от пациентите имат клас I и 35% имат клас II. Тридесет и три процента (33%) от пациентите отговарят на предварително дефинираните критерии за сърдечно засягане (дебелина на стената на лявата камера на изходно ниво ≥ 13 mm без анамнеза за хипертония или заболяване на аортната клапа).
Първичната крайна точка за ефикасност е промяната от изходното ниво до Месец 18 в скора по модифицираната Скала за оценка на невропатично увреждане +7 (Neuropathy Impairment Score
+7, mNIS+7). Тази крайна точка е съставен измерител за двигателна, сензорна и автономна невропатия, включително оценки на двигателната сила, рефлексите, количествено сензорно изследване, проучвания на нервната проводимост и постурално кръвно налягане със скор от 0 до 304 точки, където по-висок скор означава влошаващо се увреждане.
Промяната от изходно ниво до Месец 18 в общия скор по въпросника Norfolk за качество на живот-диабетна невропатия (Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy, QoL-DN) е оценена като вторична крайна точка. Въпросникът Norfolk QoL-DN (докладван от пациента) включва области, свързани с функциите на малките влакна, големите влакна и автономната нервна система, симптоми на полиневропатия и дейности от ежедневния живот с общ скор вариращ от 4 до 136, където по-висок скор показва влошено качество на живот.
Другите вторични крайни точки включват скорост на ходене (10-метров тест с ходене), хранителен статус (mBMI) и докладвана от пациента способност за извършване на дейности от ежедневието и социално участие (Обща скала на Rasch за инвалидност Rasch-Built Overall Disability Scale /[R-ODS]).
Лечението с Amvuttra в проучването HELIOS-A демонстрира статистически значими подобрения във всички крайни точки (Таблица 2 и Фигура 1), измерени от изходно ниво до Месец 9 и 18, в сравнение с външната група на плацебо от проучването APOLLO (всички p < 0,0001).
Усредненото във времето понижение в проценти на най-ниско ниво на TTR до Месец 18 е 84,7% за вутрисиран и 80,6% за патисиран. Понижението в проценти на серумните нива на TTR в рамото на вутрисиран е не по-слабо (според предварително дефинираните критерии) от това в рамото на патисиран в рамките на проучването до Месец 18 с медиана на разликата 5,3% (95% CI 1,2%, 9,3%).
Таблица 2: Обобщение на резултатите за клинична ефикасност от проучването HELIOS-A
| Крайна точкаа | Изходно ниво, средно (SD) | Промяна спрямо изходното ниво, LS mean (SEM) | Amvuttra - Плацебоб Разлика в лечението, LS mean (95% CI) | p-стойност | ||
| Amvuttra N=122 | Плацебоб N=77 | Amvuttra | Плацебоб | |||
| Месец 9 | ||||||
| mNIS+7в | 60,6 (36,0) | 74,6 (37,0) | -2,2 (1,4) | 14,8 (2,0) | -17,0(-21,8, -12,2) | p<0,0001 |
| Norfolk QoL-DNв | 47,1 (26,3) | 55,5 (24,3) | -3,3 (1,7) | 12,9 (2,2) | -16,2(-21,7, -10,8) | p<0,0001 |
| 10-метров тест с ходене (m/sec)г | 1,01 (0,39) | 0,79 (0,32) | 0 (0,02) | -0,13 (0,03) | 0,13(0,07, 0,19) | p<0,0001 |
| Месец 18 | ||||||
| mNIS+7в | 60,6 (36,0) | 74,6 (37,0) | -0,5 (1,6) | 28,1 (2,3) | -28,5(-34,0, -23,1) | p<0,0001 |
| Norfolk QoL-DNв | 47,1 (26,3) | 55,5 (24,3) | -1,2 (1,8) | 19,8 (2,6) | -21,0(-27,1, -14,9) | p<0,0001 |
| 10-метров тест с ходене (m/sec)г | 1,01 (0,39) | 0,79 (0,32) | -0,02 (0,03) | -0,26 (0,04) | 0,24(0,15, 0,33) | p<0,0001 |
| mBMIд | 1057,5(233,8) | 989,9(214,2) | 25,0 (9,5) | -115,7 (13,4) | 140,7(108,4, 172,9) | p<0,0001 |
| R-ODSе | 34,1 (11,0) | 29,8 (10,8) | -1,5 (0,6) | -9,9 (0,8) | 8,4(6,5, 10,4) | p<0,0001 |
Съкращения: CI=доверителен интервал; LS mean=средна стойност на най-малките квадрати; mBMI=модифициран индекс на телесна маса; mNIS=модифициран Скор за невропатично увреждане; QoL-DN=Качество на живот - диабетна невропатия; SD=стандартно отклонение; SEM=стандартна грешка от средната стойност
а Всички крайни точки за Месец 9, анализирани чрез ковариационен анализ (ANCOVA) с метода за множествени импутации (MI) и всички за Месец 18, анализирани с използване на модела със смесени ефекти за повторени измервания (MMRM)
б Външна група на плацебо от рандомизираното контролирано проучване APOLLO
в По-ниското число показва по-малко увреждане/по-малко симптоми
г По-високото число показва по-малка инвалидност/по-малко увреждане
д mBMI: индекс на телесна маса (BMI; kg/m2) умножен по серумен албумин (g/L); по-високото число показва по-добър хранителен статус.
е По-високото число показва по-малка инвалидност/по-малко увреждане.
28,1 2,3Плацебоa
14,8 2,0 -28,5 95% Cl -34,0, -23,1) p 6,5x10-20 17,0 95%Cl -21,8, -12,2 p 3,5x10-12 -2,2 1,4Amvuttra
-0,5 1,6 Изходно ниво Месец 9 Месец 18 N оценими Плацебоа Amvuttra Промяна на LS Mean (SE) в mNIS+7Фигура 1: Промяна от изходно ниво в mNIS+7 (Месец 9 и Месец 18)
Понижение в mNIS+7 показва подобрение
𝚫 показва разлика в лечението между групите, показано като разлика в LS mean (95% CI) за AMVUTTRA – външно плацебо
Всички крайни точки за Месец 9, анализирани чрез ковариационен анализ (ANCOVA) с метода за множествени импутации (MI) и всички за Месец 18, анализирани с използване на модела със смесени ефекти за повторени измервания (MMRM)
а Външна група на плацебо от рандомизираното контролирано проучване APOLLO
Пациентите, получаващи Amvuttra, имат сходна полза в сравнение с плацебо, по отношение на mNIS+7 и общия скор по Norfolk QoL-DN в Месец 9 и Месец 18 във всички подгрупи, включително по възраст, пол, раса, регион, скор по NIS, статус за V30M генотип, предходна употреба на TTR стабилизатор, стадий на заболяването и пациентите със или без предварително дефинирани критерии за сърдечно засягане.
N-терминалният прохормон-B-тип натриуретичен пептид (NT-proBNP) е прогностичен биомаркер за сърдечна дисфункция. Стойностите на изходно ниво на NT-proBNP (средно геометрично) са съответно 273 ng/l и 531 ng/l при пациенти, лекувани с Amvuttra и с плацебо. На 18-тия месец, средните геометрични нива на NT-proBNP са понижени с 6% при пациентите на Amvuttra, а при тези на плацебо има повишение с 96%.
Централно оценените ехокардиограми показват промени в дебелината на стената на лявата камера (разлика на LS mean: -0,18 mm [95% CI -0,74, 0,38]) и лонгитудинален стрейн (разлика на LS mean: -0,4% [95% CI -1,2, 0,4]) при лечение с Amvuttra спрямо плацебо.
wtATTR или hATTR амилоидоза с кардиомиопатия
Ефикасността на Amvuttra е проучена в глобално, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично проучване (HELIOS-В) при възрастни пациенти с ATTR-CM. Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават 25 mg Amvuttra подкожно веднъж на всеки 3 месеца или съответното плацебо. На изходно ниво 40% от пациентите са получавали лечение с тафамидис. Назначеното лечение е стратифицирано според употребата на тафамидис на изходното ниво, типа на заболяването ATTR (wtATTR или hATTR амилоидоза), както и според тежестта на заболяването и възрастта на изходно ниво (клас I или II по NYHA и възраст < 75 години спрямо всички останали).
При пациентите, които са получавали Amvuttra на изходно ниво, медианата на възрастта е 77 години (диапазон от 45 до 85 години) и 92% са от мъжки пол. Осемдесет и пет процента
(85%) от пациентите са от европеидната раса, 7% са чернокожи или афроамериканци, 6% са от азиатски произход. Осемдесет и девет процента (89%) от пациентите имат wtATTR амилоидоза, а 11% имат hATTR амилоидоза. Според класификацията на сърдечната недостатъчност (СН) по NYHA 15% от пациентите имат клас I, 77% клас II, а 8% клас III със стадий на заболяването ATTR 1 или 2 по NAC. Демографските данни на пациентите и изходните характеристики на заболяването са сходни между групите на лечение.
Първичната крайна точка за ефикасност е съставният резултат от смъртност поради всякакви причини и рекурентни СС събития (СС хоспитализации и спешни визити по повод на сърдечна недостатъчност [ССН]) по време на двойносляпото лечение с продължителност до 36 месеца, оценени в общата популация и в популацията на монотерапия (определена като пациенти, които не са получавали тафамидис на изходно ниво на проучването).
Приложението на Amvuttra води до значимо намаляване на риска от смърт поради всякакви причини и рекурентни СС събития в сравнение с плацебо в общата популация и в популацията на монотерапия съответно с 28,2% и 32,8% (Таблица 3). Приблизително 77% от всички смъртни случаи в HELIOS-B са свързани със СС заболявания. Честотата на смъртните случаи, свързани и несвързани със СС, е по-ниска при пациентите, лекувани с Amvuttra, в сравнение с плацебо.
От общия брой СС събития 87,9% са СС хоспитализации, а 12,1% са визити поради ССН. На Фигура 2 е представена крива на Kaplan-Meier, илюстрираща времето до първото СС събитие или смърт по всякакви причини.
И двата компонента на първичната съставна крайна точка поотделно допринасят за ефекта от лечението в общата популация и в популацията на монотерапия (Таблица 3).
При анализа на вторичната крайна точка смърт поради всякакви причини на данни до
Месец 42, включващ данни за преживяемостта на всички пациенти от двойнослепия период и за допълнителни максимум 6 месеца, Amvuttra води до 35,5% намаление на риска от смърт в сравнение с плацебо в общата популация (коефициент на риск: 0,645; 95% CI: 0,463; 0,898; р=0,0098) и до 34,5% намаление в популацията на монотерапия (коефициент на риск: 0,655; 95% CI: 0,440; 0,973; р=0,0454).
Таблица 3: Първична съставна крайна точка и нейните отделни компоненти в HELIOS-B
| Крайна точка | Обща популация | Популация намонотерапия | ||
| Amvuttra (N=326) | Плацебо (N=328) | Amvuttra (N=196) | Плацебо (N=199) | |
| Първична съставна крайна точкаa | Коефициент на риск (95% CI)бp-стойностб | 0,718 (0,555; 0,929)0,0118 | 0,672 (0,487; 0,929)0,0162 | |
| Компоненти на първичната съставна крайна точка | ||||
| Смърт по всякакви причини | Коефициент на риск (95% CI)в | 0,694 (0,490; 0,982) | 0,705 (0,467; 1,064) | |
| СС хоспитализациии визити поради ССН | Съотношение на относителните честоти (95% CI)г | 0,733 (0,610; 0,882) | 0,676 (0,533; 0,857) | |
| Съкращения: CI=доверителен интервал; СС=сърдечносъдови; ССН= сърдечна недостатъчност, изискваща спешна намеса Сърдечната трансплантация и поставянето на помощно устройство в лявата камера се считат за смърт. Смъртните случаи след преустановяване на проучването са включени в анализа на компонента смърт поради всякакви причини.a Първичната съставна крайна точка се определя като: съставен резултат от смърт по всякакви причини и рекурентни СС събития. Първичният анализ включва най-малко 33 месеца (и до 36 месеца) проследяване на всички пациенти.б Коефициентът на риск (95% CI) и p-стойността се основават на модифициран модел на Andersen-Gill.в Коефициентът на риск (95% CI) се основава на модел на Cox за пропорционалност на риска.г Съотношението на относителните честоти (95% CI) се основава на модел на поасонова регресия. | ||||
Фигура 2: Време до първо СС събитие или смърт по всякакви причини (обща популация)
AMVUTTRA
Плацебо
HR:0,716 (0,566; 0,905), p-стойност:0,0062
Вероятност от липса на СС събития или смърт (%)100
r a t Event r rta t ree ( )
90
80
70
AMVUTTRA
60
Place o
50
40
30
20
10
HR:0.716 (0.566, 0.905), p-value:0.0062
0
nt
No. at Risk (Cumulative No. of Events)
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
| Бр. в риск (кумулативен бр. събития) | Месец | |||
| Плацебо | 328 (0) 317 (11) 295 (31) 270 (53) 253 (70) | 237 (84) | 221 (96) 210 (105) 199 (115) 183 (131) 172 (142) 155 (154) 52 (159) | 0 (159) |
| AMVUTTRA | 326 (0) 306 (19) 294 (30) 284 (39) 271 (50) | 254 (65) | 247 (72) 237 (81) 227 (90) 216 (101) 206 (110) 185 (118) 62 (125) | 0 (125) |
Съкращения: CI=доверителен интервал; СС=сърдечносъдови; HR = коефициент на риск.
Сърдечната трансплантация и поставянето на помощно устройство в лявата камера се считат за смърт. Кривите на Kaplan-Meier са коригирани по отношение на изходните характеристики на заболяването, като е използван методът за претегляне на обратната вероятност за лечение. HR и 95% CI се основават на модела на Cox за пропорционалност на риска, а p-стойността се основава на log-rank тест.
Резултатите от подгруповия анализ на първичната съставна крайна точка са в полза на Amvuttra във всички предварително определени подгрупи в общата популация и в популацията на
монотерапия. В подгрупата на пациентите, получавали тафамидис като основно лечение, Amvuttra води до 21,5% числено намаление на риска от смърт по всякакви причини и рекурентни СС събития в сравнение с плацебо (коефициент на риск: 0,785; 95% CI: 0,511; 1,207) (Фигура 3).
O vera (N=6 )
a am u e at a e ne
No (N=395) Yes (N=259)
A e at a e ne
<75 (N=257)
75 (N=397)
A ea e t e hATTR (N=76) wtATTR (N=578)
N HA a at a e ne
I/II (N=592) III (N=62)
N r N at a e ne
2000 (N=342)
2000 (N=312)
H0.718
0.672
0.785
0.545
0.806
0.922
0.674
0.727
0.681
0.525
0.798
9 I(0.555, 0.929)
(0.487, 0.929)
(0.511, 1.207)
(0.348, 0.854)
(0.584, 1.114)
(0.494, 1.724)
(0.506, 0.898)
(0.552, 0.958)
(0.330, 1.406)
(0.349, 0.788)
(0.562, 1.133)
0,5
В полза на плацебо
В полза на Amvuttra
Общо (N=6 )
Употреба на тафамидис на изходно ниво
Не (N=395) Да (N=259)
Възраст на изходно ниво
<75 (N=257)
≥75 (N=397)
Вид на A заболяването
hATTR (N=76) wATTR (N=578)
Клас по N HA на изходно ниво
I/II (N=592) III (N=62)
NT- r N на изходно ниво
≤2000 (N=342)
>2000 (N=312)
Фигура 3: Подгрупови анализи на първичната съставна крайна точка (обща популация)
| HR | 95% CI |
| 0,718 | (0,555; 0,929) |
| 0,672 | (0,487; 0,929) |
| 0,785 | (0,511; 1,207) |
| 0,545 | (0,348; 0,854) |
| 0,806 | (0,584; 1,114) |
| 0,922 | (0,494; 1,724) |
| 0,674 | (0,506; 0,898) |
| 0,727 | (0,552; 0,958) |
| 0,681 | (0,330; 1,406) |
| 0,525 | (0,349; 0,788) |
| 0,798 | (0,562; 1,133) |
av ur Amvuttra
av ur a e
Съкращения: ATTR = транстиретинова амилоидоза; CI = доверителен интервал; hATTR = наследствена транстиретинова амилоидоза; HR = коефициент на риск; NT-proBNP = N-терминален прохормон на натриуретичния пептид тип B; NYHA = New York Heart Association; wtATTR = див тип транстиретинова амилоидоза.
HR и 95% CI се основават на анализи по модифициран модел на Andersen-Gill.
Ефектът от лечението с Amvuttra върху функционалния капацитет, здравословното състояние и качеството на живот, отчетени от пациентите, и тежестта на симптомите на сърдечна недостатъчност са оценени съответно чрез промяната от изходното ниво до Месец 30 в
6-минутния тест с ходене (6-MWT), скора по Въпросника за кардиомиопатия на Канзас Сити - общо резюме (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire-Overall Summary, KCCQ-OS) и класа по NYHA. Въпросникът KCCQ-OS се състои от четири домейна, включително общи симптоми (честота на симптомите и бреме на симптомите), физическо ограничение, качество на живот и социално ограничение. Скорът от общото резюме и скоровете от домейните варират от 0 до 100, като по-високите скорове означават по-добро здравословно състояние.
Статистически значим ефект от лечението в полза на Amvuttra е наблюдаван по отношение на разстоянието от 6-MWT, скора по KCCQ-OS и стабилизиране или подобрение на класа по NYHA както в общата популация, така и в популацията на монотерапия (Таблица 4), като резултатите се наблюдават във всички проучвани подгрупи. Ефектът от лечението по отношение на скора KCCQ-OS е сходен и в четирите домейна.
Таблица . Промяна спрямо изходното ниво на разстоянието в 6- W , скора по KCCQ-OS и класа по N HA на Месец 30
| Обща популация | Популация на монотерапия | |||
| Amvuttra (N=326) | Плацебо (N=328) | Amvuttra (N=196) | Плацебо (N=199) | |
| 6- W (метри) | ||||
| Средна стойност на изходно ниво (SD) | 372 (104) | 377 (96) | 363 (103) | 373 (98) |
| Промяна от изходното ниво на Месец 30, средна стойност на LS (SE)a | -45 (5) | -72 (5) | -60 (7) | -92 (6) |
| Разлика в лечението от плацебо, | 26 (13, 40) | 32 (14, 50) | ||
| средна стойност на LS (95% CI) | ||||
| p-стойностa,б | <0,0001 | 0,0005 | ||
| KCCQ-OS (точки) | ||||
| Средна стойност на изходно ниво (SD) | 73 (19) | 72 (20) | 70 (20) | 70 (21) |
| Промяна от изходното ниво на Месец 30, средна стойност на LS (SE)a | -10 (1) | -15 (1) | -11 (2) | -19 (2) |
| Разлика в лечението спрямо плацебо, средна стойност на LS | 6 (2, 9) | 9 (4, 13) | ||
| (95% CI)p-стойностa,б | 0,0008 | 0,0003 | ||
| Клас по N HA | ||||
| % пациенти със стабилен или подобрен клас по NYHA на Месец 30 | 68 | 61 | 66 | 56 |
| Разлика спрямо плацебо, (%) | 9 (1, 16) | 13 (3, 22) | ||
| (95% CI)в | ||||
| p-стойноств | 0,0217 | 0,0121 | ||
| Съкращения: 6-MWT = 6-минутен тест с ходене; KCCQ-OS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, LS = най-малки квадрати; CI = доверителен интервал; SD = стандартно отклонение; SE = стандартна грешка; NYHA = New York Heart Associationa За оценки, липсващи поради смърт (включително сърдечна трансплантация и поставяне на помощно устройство в лявата камера), и невъзможност за ходене в резултат на прогресия на заболяването ATTR (приложимо само за 6-MWT), данните са вписани чрез извадка от най-лошите 10% от наблюдаваните промени.б Изчислена по модел MMRM (смесен модел на многократни измервания).в Въз основа на метода на Cochran-Mantel-Haenszel. | ||||
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с вутрисиран във всички подгрупи на педиатричната популация при hATTR амилоидоза (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетичните свойства на Amvuttra са характеризирани чрез измерване на плазмените и уринни концентрации на вутрисиран.
Абсорбция
След подкожно приложение вутрисиран се абсорбира бързо с време до максимална плазмена концентрация (tmax) 3,0 (диапазон: 2,0 до 6,5) часа. При препоръчителната схема на прилагане 25 mg веднъж на всеки 3 месеца подкожно, средните пикови концентрации (% коефициент на вариация [%CV]) в стационарно състояние (Cmax) и площ под кривата на концентрацията във
времето от 0 до 24 часа (AUC0-24) са съответно 0,12 μg/ml (64,3%) и 0,80 μg·h/ml (35,0%). Няма кумулиране на вутрисиран в плазмата след многократно прилагане на всеки три месеца.
Разпределение
Вутрисиран се свързва с плазмените протеини в над 80% в диапазона на концентрациите, наблюдаван при хора при доза 25 mg веднъж на всеки 3 месеца подкожно. Свързването с плазмените протеини на вутрисиран зависи от концентрацията и намалява с повишаването на концентрациите на вутрисиран (от 78% при 0,5 µg/ml до 19% при 50 µg/ml). Популационната оценка за привидния обем на разпределение (Vd/F) на вутрисиран в централния компартимент при хора е 10,2 l (% относителна стандартна грешка [RSE]=5,71%). Вутрисиран се разпределя основно в черния дроб след подкожно приложение.
Биотрансформация
Вутрисиран се метаболизира чрез ендо- и екзо-нуклеази до къси нуклеотидни фрагменти с различни размери в рамките на черния дроб. Няма основни циркулиращи метаболити при хора. In vitro проучвания показват, че вутрисиран не се метаболизира чрез CYP450 ензимите.
Елиминиране
След единична 25 mg подкожна доза, медианата на привидния плазмен клирънс е
21,4 (диапазон: 19,8, 30,0) l/ч. Медианата на терминалния полуживот на елиминиране (t1/2) на вутрисиран е 5,23 (диапазон: 2,24, 6,36) часа. След единична подкожна доза от 5 до 300 mg, средната фракция на непроменено активно вещество, елиминирано в урината, е в диапазон от 15,4 до 25,4%, а средният бъбречен клирънс е в диапазон от 4,45 до 5,74 l/ч за вутрисиран.
Линейност/нелинейност
След единична подкожна доза в диапазона от 5 до 300 mg е доказано, че Cmax на вутрисиран е пропорционална на дозата, докато площта под кривата концентрация-време от момента на прилагане, екстраполиран до безкрайност (AUCinf) и площта под кривата концентрация-време от момента на прилагане до последната измерима концентрация (AUClast) са малко повече от пропорционални на дозата.
Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика
Популационните фармакокинетични/фармакодинамични анализи при здрави участници и при пациенти с hATTR амилоидоза (n=202) са показали дозозависима връзка между прогнозираните чернодробни концентрации на вутрисиран и пониженията на серумния TTR. Прогнозираните от модела медиани на пикови, най-ниски и средни понижения на TTR в стационарно състояние са съответно 88%, 86% и 87%, потвърждавайки минимална вариабилност от пик до най-ниско ниво при 3-месечната схема на прилагане на дозата. Ковариационният анализ показва сходни понижения на TTR при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане или лека степен на чернодробно увреждане, както и по пол, раса, предходна употреба на TTR стабилизатори, генотип (V30M или не-V30M), възраст и тегло.
Специални популации
Пол и раса
Клиничните проучвания не са установили значителни различия във фармакокинетичните параметри в стационарно състояние или понижението на TTR според пол или раса.
Пациенти в старческа възраст
В проучването HELIOS-A, 46 (38%) пациенти, лекувани с вутрисиран са на възраст ≥ 65 години и 7 (5,7%) от тези пациенти са на възраст ≥ 75 години. В проучването HELIOS-B 299 (91,7%) пациентите, лекувани с вутрисиран, са на възраст ≥ 65 години, с медиана на възрастта
77,0 години, а 203 (62,3%) от тях са на възраст ≥ 75 години. Няма значителни различия във фармакокинетичните параметри в стационарно състояние или понижението на TTR.
Чернодробно увреждане
Клиничните проучвания не показват въздействие на леката (общ билирубин ≤ 1 x ULN и АСАТ
> 1 x ULN, или общ билирубин 1,0 до 1,5 x ULN и всяка стойност на АСАТ) или умерената степен (общ билирубин 1,5 до 3 x ULN и всяка стойност на АСАТ) на чернодробно увреждане върху експозицията на вутрисиран или понижението на TTR в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция. Вутрисиран не е проучван при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане.
Бъбречно увреждане
Клиничните проучвания не показват въздействие на леката или умерена степен на бъбречно увреждане (eGFR ≥ 30 до < 90 ml/min/1,73 m2) върху експозицията на вутрисиран или понижението на TTR в сравнение с участници с нормална бъбречна функция. Вутрисиран не е проучван при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност.
Фармацевтични данни - Amvuttra 25 mg
Натриев дихидрогенфосфат дихидрат Динатриев фосфат дихидрат Натриев хлорид
Вода за инжекции
Натриев хидроксид (за коригиране на pH) Фосфорна киселина (за коригиране на pH).
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Предварително напълнена спринцовка (стъкло тип І) с 29 G игла от неръждаема стомана, с предпазител на иглата.
Amvuttra се предлага в опаковки, съдържащи една предварително напълнена спринцовка за еднократна употреба.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
E85.8: Други форми на амилоидоза