Convulex 50 mg/ml syrup

Лечение на първични генерализирани епилептични припадъци, вторични генерализирани епилептични припадъци и непълни епилептични припадъци.

Лечение на маниен епизод при биполярно разстройство, когато литий е противопоказан, или не се толерира. Продължаване на лечението след маниен епизод може да се обмисли при пациенти, които са се повлияли от валпроат при лечението на остра мания.

Конвулекс сироп е предназначен специално за лечение на малки деца, във връзка с неговия приятен вкус, който улеснява приложението.

Конвулекс сироп съдържа захарния заместител ликазин и по тази причина не причинява или увеличава броя на кариесите.

Деца от женски пол и жени с детероден потенциал

Лечението с валпроат трябва да се започне и проследява от лекар с клиничен опит в лечението на епилепсия или биполярно разстройство. Валпроат не трябва да се използва при деца от женски пол и при жени с детероден потенциал, освен ако другите лечения са неефективни или не се понасят добре (вж. точка 4.4 и 4.6), а ползата и рискът трябва внимателно да се оценяват при редовни клинични прегледи.

Валпроат се предписва и отпуска в съответствие с Програмата за предпазване от бременност при употреба на валпроат (вж. точка 4.3 и 4.4).

Валпроат трябва да се предписва предимно като монотерапия, с най-ниската ефективна доза, ако е възможно, в лекарствена форма с удължено освобождаване. Дневната доза трябва да бъде разделена поне на две отделни дози (вж. точка 4.6).

Предлагат се форми на Конвулекс с различна мощност и доза за индивидуално дозиране на лекарствения продукт.

По принцип, дневната доза трябва да бъде разделена на няколко приема. По време на монотерапията с натриев валпроат, общата дневна доза може да се прилага еднократно, вечер (до максимална доза от 15 mg/kg).

Необходимите дневни дози варират в зависимост от възрастта и телесното тегло. Оптималната доза се определя основно от контрола на припадъците; не е необходимо рутинно изследване на плазмените концентрации. Въпреки това, определянето на плазмените концентрации може да бъде от полза при недостатъчен контрол на припадъците или при предполагаеми странични ефекти (вж. точка 5.2).

Монотерапия

Епилепсия

Педиатрична популация

Първоначално се прилагат 10-20 mg/kg телесно тегло дневно, с последващо постепенно повишаване с 5-10 mg/kg на 3-7 дневни интервали докато се постигне контрол на припадъците. Обикновено това се постига с дневна доза 20-30 mg/kg телесно тегло (вж. също така за ориентация таблицата за дозиране). Ако с тези дози не може да се постигне адекватен контрол на припадъците, дневната доза може да се увеличи до 35 mg/kg телесно тегло. В отделни случаи е възможно да бъде необходимо използване на дози над 40 mg/kg/ден.

При деца, при които се налага да се прилагат по-високи дози от 40 mg/kg/ден, е необходимо редовно да се контролират лабораторните и хематологични показатели.

Деца с тегло над 20kg: Препоръчва се начална доза от 300 mg дневно.

Препоръчват се следните дневни дози за валпроат (Таблицата е за ориентировка):

Пациенти с бъбречна недостатъчност и/или нарушение на чернодробната функция

При пациенти с бъбречна недостатъчност може да се наложи намаляване на дозата или увеличаване на дозата при пациенти на хемодиализа. Валпроат се отделя при диализа (вж. точка 4.9). Дозировката трябва да се променя според клиничното проследяване на пациента (вж. точка 4.4). Дозата трябва да се определи въз основа на клиничната картина, тъй като мониторирането на плазмените концентрации може да бъде подвеждащо (вж. същоточка 5.2).

Манийни епизоди при биполярно разстройство

Възрастни

Дневната доза трябва да бъде установена и контролирана индивидуално от лекуващия лекар.

Препоръчителната начална дневна доза е 750 mg. Освен това в клинични изпитвания начална доза от 20 mg валпроат/kg телесно тегло също показва приемлив профил на безопасност. Формите с удължено освобождаване могат да бъдат прилагани един път, или два пъти дневно. Дозата трябва да бъде увеличена колкото е възможно по-бързо, за да се постигне най - ниската терапевтична доза, която води до желания клиничен ефект. Дневната доза трябва да бъде адаптирана спрямо клиничния отговор, за да се определи най-ниската ефективна доза за индивидуалния пациент.

Средната дневна доза обикновено варира между 1 000 и 2 000 mg валпроат. Пациенти, които получават дневни дози по-високи от 45 mg/kg телесно тегло, трябва да бъдат внимателно проследявани.

Продължаването на лечението за манийни епизоди при биполярно разстройство трябва да бъде адаптирано индивидуално, като се използва най-ниската ефективна доза.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Конвулекс за лечение на манийни епизоди при биполярно разстройство не са били оценявани при пациенти под 18 години.

Комбинирана терапия

Епилепсия

При започване на лечение с Конвулекс сироп при пациенти, които вече провеждат лечение с други антиконвулсанти, дозировката на използвания преди медикамент трябва бавно да се намалява. Започването на терапия с Конвулекс сироп трябва да се осъществява постепенно до достигане на набелязаната доза след около 2 седмици. При прилагане на Конвулекс сироп в комбинация с антиконвулсанти, които индуцират активността на чернодробните ензими, напр. фенитоин, фенобарбитал или карбамазепин, може да се наложи повишаване на дозата с 5 до 10 mg/kg/ден.

След преустановяване на приема на индуктори на чернодробните ензими е възможно да се постигне адекватен контрол на припадъците при използване на по-ниски дози Конвулекс сироп. При едновременно прилагане на барбитурати и при наблюдаване на прояви на седиране (особено при деца), трябва да се намали дозата на барбитуратите.

Манийни епизоди при биполярно разстройство

Възрастни

Дневната доза трябва да бъде установена и контролирана индивидуално от лекуващия лекар. Препоръчителната начална дневна доза е 750 mg. Освен това, в клинични изпитвания начална доза от 20 mg валпроат/kg телесно тегло също показва приемлив профил на безопасност. Формите с удължено освобождаване могат да бъдат прилагани един път, или два пъти дневно. Дозата трябва да бъде увеличена колкото е възможно по-бързо, за да се постигне най-ниската терапевтична доза, която води до желания клиничен ефект. Дневната доза трябва да бъде адаптирана спрямо клиничния отговор, за да се определи най-ниската ефективна доза за индивидуалния пациент.

Средната дневна доза обикновено варира между 1 000 и 2 000 mg валпроат. Пациенти, които получават дневни дози по-високи от 45 mg/kg телесно тегло, трябва да бъдат внимателно проследявани.

Продължаването на лечението за манийни епизоди при биполярно разстройство трябва да бъде адаптирано индивидуално, като се използва най-ниската ефективна доза.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Конвулекс за лечение на манийни епизоди при биполярно разстройство не са били оценявани при пациенти под 18 години.

Перорално приложение

Конвулекс сироп е за орална употреба и трябва да се приема по време или след хранене. За точно дозиране, в картонената опаковка е поставена градуирана дозатора спринцовка.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

• Активно чернодробно заболяване

• Анамнестични данни за тежко увреждане на функцията на черния дроб, особено във връзка с прием на лекарствени продукти

• Чернодробна порфирия

• Пациенти с митохондриални нарушения, причинени от мутации в ядрения ген, кодиращ митохондриалния ензим полимераза у (POLG), напр. синдром на Alpers-Huttenlocher, както и при деца под 2 годишна възраст, за които се смята, че имат нарушение, свързано с POLG гена (виж точка 4.4)

• Пациенти с известни нарушения в урейния цикъл (вж. точка 4.4)

Лечение на епилепсия

• По време на бременност, освен когато няма подходящо алтернативно лечение (виж точка 4.4 и 4.6).

• При жени с детероден потенциал, освен когато са изпълнени условията на програмата за предпазване от бременност (виж точка 4.4 и 4.6).

Лечение на биполярно разстройство

• По време на бременност (виж точка 4.4 и 4.6).

• При жени с детероден потенциал, освен когато са изпълнени условията на програмата за предпазване от бременност (виж точка 4.4 и 4.6).

Програма за предпазване от бременност

Валпроат има висок тератогенен потенциал и при децата, изложени на валпроат in utero, има висок риск от вродени малформации и нарушения в развитието на нервната система (вж. точка 4.6).

Конвулекс хроно е противопоказан в следните случаи:

Лечение на епилепсия

• По време на бременност, освен когато няма подходящо алтернативно лечение (виж точка 4.3 и 4.6).

• При жени с детероден потенциал, освен когато са изпълнени условията на програмата за предпазване от бременност (виж точка 4.3 и 4.6).

Лечение на биполярно разстройство

• По време на бременност (виж точка 4.3 и 4.6).

• При жени с детероден потенциал, освен когато са изпълнени условията на програмата за предпазване от бременност (виж точка 4.3 и 4.6).

Условия на програмата за предпазване от бременност:

Предписващият лекар трябва да гарантира, че:

• индивидуалните обстоятелства са задължително оценявани във всеки отделен случай, като пациентката трябва да бъде включена в дискусията, за да се осигури ангажираността й, да се обсъдят терапевтичните възможности и да се гарантира нейното разбиране на -рисковете и необходимите мерки за свеждане на рисковете до минимум.

• потенциалът за настъпване на бременност е оценен при всички пациентки от женски пол. -пациентката е разбрала и потвърдила, че осъзнава рисковете от вродени малформации и нарушения в развитието на нервната система, включително степента на тези рискове за децата, с експозиция in utero на валпроат.

• пациентката разбира необходимостта от провеждане на тест за бременност преди започване на лечението и по време на лечението, както е необходимо.

• пациентката е консултирана по отношение на контрацепцията и е в състояние да се съобрази с необходимостта от използване на ефективна контрацепция*, без прекъсване по време на целия период на лечение с валпроат.

• пациентката разбира необходимостта от редовен (поне веднъж годишно) преглед на лечението от специалист с опит в лечението на епилепсия, биполярно разстройство, -пациентката разбира необходимостта да се консултира със своя лекар веднага щом планира бременност, за да се осигури своевременно обсъждане и преминаване към алтернативни възможности за лечение преди зачеване и преди да се прекрати контрацепцията.

• пациентката разбира необходимостта от спешна консултация със своя лекар в случай на бременност.

• пациентката е получила Ръководството за пациента.

• пациентката потвърждава, че е разбрала рисковете и необходимите предпазни мерки, свързани с употребата на валпроат (Годишен формуляр за потвърждение осъзнаването на риска).

Тези условия се отнасят и за жени, които понастоящем не са сексуално активни, освен когато предписващият лекар смята, че съществуват убедителни причини да се посочи, че няма риск от настъпване на бременност.

Деца от женски пол

• Предписващите лекари трябва да са сигурни, че родителите/полагащите грижи за деца от женски пол разбират необходимостта да се свържат със специалист веднага след като детето от женски пол, което приема валпроат, получи менархе.

• Предписващият лекар трябва да гарантира, че родителите/полагащите грижи за деца от женски пол, които са получили менархе, са получили подробна информация за рисковете от вродени малформации и изоставане в развитието на нервната система, включително степента на тези рискове за децата, с експозиция in utero на валпроат.

• При пациентки, които са получили менархе, предписващият лекар трябва да преоценява ежегодно нуждата от терапия с валпроат и да обмисли алтернативни възможности за лечение. Ако валпроат е единственото подходящо лечение, трябва да се обсъдят необходимостта от използване на ефективна контрацепция и всички други условия на Програмата за предпазване от бременност. Специалистът трябва да положи всички усилия детето от женски пол да премине на алтернативно лечение, преди да е навършило пълнолетие.

Тест за бременност

Преди началото на лечението с валпроат трябва да се изключи бременност. Не трябва да се започва лечение с валпроат при жени с детероден потенциал без отрицателен резултат от тест за бременност (кръвен тест за бременност), потвърден от лекар, за да се изключи нежеланата употреба по време на бременност.

Контрацепция

Жените с детероден потенциал, на които е предписан валпроат, трябва да използват ефективна контрацепция без прекъсване през целия период на лечение с валпроат. На тези пациентки трябва да бъде предоставена изчерпателна информация относно предпазването от бременност и трябва да бъдат насочени за съвет относно контрацепция, ако не използват ефективна такава. Трябва да се използва най-малко един ефективен метод за контрацепция (за предпочитане независима от потребителя форма, като например вътрематочна спирала или имплантат), или две допълващи се форми на контрацепция, включително бариерен метод. Индивидуалните обстоятелства трябва да се оценяват при всеки отделен случай, когато се избира метод на контрацепция, като пациентката трябва да се включи в обсъждането, за да се гарантира нейната ангажираност и спазването на избраните мерки. Даже да има аменорея, тя трябва да спазва всички съвети за ефективна контрацепция.

Средства съдържащи естроген

Едновременната употреба със средства съдържащи естроген, включително съдържащите естроген хормонални контрацептиви, би могло да доведе до намаляване на ефикасността на валпроат (вж. точка 4.5). Предписващите лекари трябва да проследяват клиничния отговор (контрол на припадъците) при започване или прекратяване на лечението със средства съдържащи естроген.

Годишен преглед на лечението от медипински специалист

Специалистът трябва поне веднъж годишно да преценява дали валпроат е най подходящото лечение за пациентката. Специалистът трябва да обсъди годишния формуляр за потвърждение осъзнаването на риска при започване на лечението и при всеки годишен преглед, и да гарантира, че пациентът е разбрал съдържанието му.

Планиране на бременността

За показанието епилепсия, ако жената планира да забременее, терапията с валпроат трябва да се преоцени от специалист с опит в лечението на епилепсия и да се обмислят алтернативни възможности за лечение. Трябва да се положат всички усилия, за да се премине на подходящо алтернативно лечение преди зачеване и преди прекратяване на контрацепцията. Ако смяната на лечението не е възможна, жената трябва да получи допълнителна консултация относно рисковете с валпроат за нероденото дете в подкрепа на информираното й вземане на решение относно семейното планиране.

За показанието биполярно разстройство, ако жената планира да забременее, трябва да се проведе консултация със специалист с опит в лечението на биполярно разстройство и лечението с валпроат трябва да се преустанови, и ако е необходимо да се премине на алтернативно лечение преди зачеване и преди прекратяване на контрацепцията.

В случай на бременност

Ако жена, която се лекува с валпроат, забременее, тя трябва незабавно да се насочи към специалист, за да се преоцени лечението с валпроат и да се обсъдят алтернативни възможности. Всички пациентки с експозиция на валпроат по време на бременност и техните партньори трябва да бъдат насочени към специалист за оценка и консултиране (специализиран пренатален мониторинг) относно експонираната бременност (виж точка 4.6).

Фармацевтът трябва да гарантира, че

• при всяко отпускане на валпроат е предоставена карта на пациента и пациентките разбират нейното съдържание.

• пациентките са посъветвани да не спират лечението с валпроат и незабавно да се свържат със специалист при планирана или подозирана бременност.

Обучителни материали

За да се подпомогнат медицинските специалисти и пациентките в действията да се избегне експозицията на валпроат по време на бременност, притежателят на разрешението за употреба е предоставил обучителни материали за подсилване на предупрежденията и предоставяне на указания относно употребата на валпроат при жени с детероден потенциал и информация за съдържанието на програмата за предпазване от бременност. На всички жени с детероден потециал, които използват валпроат, трябва да се предостави ръководство за пациента и карта на пациента.

Трябва да се използва годишен формуляр за потвърждение осъзнаването на риска при започване на лечението и по време на всеки годишен преглед на лечението с валпроат от специалиста.

Увреждане на черния дроб: Преди започване на лечението трябва да се направи подробно изследване на чернодробните показатели, което да се повтаря периодично на 6 месеца, особено при болни с повишен риск и такива с анамнестични данни за чернодробно заболяване; подобни пациенти трябва да бъдат внимателно клинично наблюдавани (вж.. също 4.8 Нежелани лекарствени реакции)

Чернодробните функционални тестове трябва да включват изследване на протромбиново време, трансаминази и/или билирубин и/или фибрин деградационни продукти. В началото е възможно повишаване на трансаминазите; обикновено то е преходно и се повлиява на намаляването на дозировката.

При пациентите с биохимични отклонения трябва да бъде извършена повторна клинична преценка и изследване на показателите на чернодробната функция (включително протромбиново време) трябва да се мониторират до тяхното нормализиране. Въпреки това, патологично повишеното протромбиново време, особено придружено с патологични стойности на други съответни тестове, изисква спиране на лечението.

При пациенти, при които в терапевтичната схема е включена валпроева киселина е отбелязано нарушение на чернодробната функция, включително чернодробна недостатъчност с фатален изход. Най-често изложени на риск са децата, особено под 3 годишна възраст и тези с вродени метаболитни или дегенеративни заболявания, органично мозъчно заболяване или тежки припадъци свързани с умствено изоставане. Повечето от тези инциденти възникват през първите 6 месеца от започване на лечението, предимно между 2-та и 12-та седмица и обикновено при използване на антиконвулсантна политерапия. При тази група пациенти трябва да се предпочита монотерапията.

В началните стадии на чернодробна недостатъчност, клиничните показатели имат по-голяма стойност от лабораторните изследвания за поставяне на правилна диагноза. Тежкото или фатално чернодробно заболяване може да се предшества от неспецифични прояви обикновено с внезапно начало, като загуба на контрол върху припадъците, неразположение, отпадналост, летаргия, оток, безапетитие, повръщане, коремни болки, сънливост, жълтеница. Това са показания за незабавно преустановяване на приема на лекарствения продукт. Пациентите трябва да бъдат предупредени незабавно да уведомят лекуващия лекар за поява на подобни прояви с оглед провеждане на изследвания. Все още не е напълно ясно кои изследвания имат прогностично значение, но вероятно по-голямо значение имат някои тестове свързани с белтъчната синтеза, напр. протромбиново време.

При пациенти с нарушена чернодробна функция, трябва незабавно да се преустанови едновременния прием на салицилати, поради еднаквите пътища на метаболизъм, което повишава риска от чернодробна недостатъчност.

Хематологични: Преди започване на лечение, както и преди оперативна интервенция, трябва да се проведат адекватни кръвни изследвания (брой на кръвните елементи, време на кървене и коагулационни тестове), с оглед определяне на евентуален риск от поява на усложнения, като кървене (вж. също 4.8 Нежелани лекарствени реакции). Пациентите с анамнестични данни за увреждане на костния мозък трябва да бъдат внимателно наблюдавани.

Панкреатични: Отбелязани са много редки случаи на тежък панкреатити, който е възможно да бъде с фатален изход. Рискът от фатален изход е по-голям при малки деца и намалява с повишаване на възрастта. Възможно е тежките форми на припадъци или тежкото неврологично увреждане в комбинация с антиконвулсивната терапия да бъдат рискови фактори за тежък панкреатит. Рискът от фатален изход се повишава при възникване на чернодробна недостатъчност заедно с панкреатит. Пациентите трябва да бъдат предупредени незабавно да се консултират с лекуващия лекар при поява на симптоми суспектни за панкреатит (напр. коремни болки, гадене, повръщане). При подобни пациенти е необходима внимателна клинична преценка (включително определяне на серумната амилаза); при установяване на панкреатит трябва да се преустанови лечението с валпроева киселина. При пациентите с анамнестични данни за панкреатит трябва да се провежда внимателно клинично наблюдение (вж. също точка 4.8).

Повишаване на телесното тегло: Много често при лечение с валпроат се увеличава телесното тегло, което би могло да бъде изразено и прогресивно. При започване на лечението, пациентите трябва да бъдат предупредени за адекватни мероприятия с оглед минимализиране на риска от повишаване на телесното тегло.

Системен лупус еритематозус: Макар и рядко, валпроат може да предизвика системен лупус еритематозус или да влоши съществуващ лупус еритематозус.

Хиперамонемия: При подозиране на ензимен дефицит на урейния цикъл, преди започване на лечението с валпроева киселина трябва да се проведат подробни изследвания за метаболитни нарушения, поради риска от възникване на хиперамонемия предизвикана от валпроат.

Тиреоидни хормони: В зависимост от плазмените концентрации, валпроат може да измести тиреоидните хормони от мястото им на свързване с плазмените протеини и да повиши техния метаболизъм, което да доведе до предполагаема фалшива диагноза за хипотиреоидизъм.

Самоубийство/суицидни идеи или клинично влошаване: Съобщава се за суицидни идеи е поведение при пациенти лекувани с антиепилептични медикаменти във връзка със сериозни показания. При мета-анализ на рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания с антиепилептични средства също е отбелязано слабо повишаване на риска от суицидни идеи и поведение (вж. също точка 5.1). Механизмът за възникване на този риск не е известен, а наличните данни не изключват съществуването на повишен риск по отношение на Конвулекс. По тази причина, пациентите трябва да бъдат редовно проследявани за признаци на суицидни идеи и поведение и да се има предвид провеждане на съответно лечение. Пациентите (и полагащите грижи за пациентите) трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицински съвет при възникване на признаци за суицидни идеи или поведение.

Епилепсия: Внезапното преустановяване на приема на валпроат може да повиши честотата на припадъците.

Карбапеменови агенти: Не се препоръчва едновременно прилагане на валпроева киселина/натриев валпроат и карбапеменови агенти (вж. точка 4.5).

Пациенти със захарен диабет: Тъй като валпроат се елиминира предимно през бъбреците, частично под форма на кетонови тела, това може да доведе до фалшиво положителни резултати при изследване на урината при потенциални диабетици.

Дефицит на карнитин палмитоил трансфераза (СРТ) тип II:

Пациенти с наличен дефицит на карнитин палмитоил трансфераза (СРТ) тип II трябва да бъдат предупредени за по-голям риск от рабдомиолиза, когато приемат валпроат.

Пациенти с известно или подозирано митохондриално заболяване:

Валпроат може да предизвика или да влоши клиничните признаци на подлежащите митохондриални заболявалия, причинени от мутации в митохондриалната ДНК, както и в гена в ядрото, кодиращ POLG. По-специално, по-висок процент на валпроат-индуцирана остра чернодробна недостатъчност и свързана с черния дроб смърт се съобщава при пациенти с наследствени неврометаболитни синдроми, причинени от мутации в гена, кодиращ митохондриалния ензим полимераза γ (POLG), напр. синдром на Alpers-Huttenlocher.Нарушения, свързани с POLG, трябва да се подозират при пациенти с фамилна анамнеза или насочващи симптоми на свързано с POLG нарушение, включително, но не само необяснима енцефалопатия, рефрактерна епилепсия (фокална, миоклонична), статус епилептикус с клинична проява, изоставане в развитието, психомоторна регресия, аксонална сензомоторна невропатия, миопатия, церебрална атаксия, офталмоплегия или усложнена мигрена с аура в окципиталната област. Тестът за POLG мутация се извършва в съответствие с настоящата клинична практика за диагностичната оценка на такива нарушения (вж. точка 4.3)

Информация за пациенти със захарен диабет:

Конвулекс 50 mg/ml, сироп за деца съдържа изкуствени подсладители и по тази причина може да се използва от пациенти със захарен диабет. Въпреки това, трябва да се вземе под внимание въглехидратното съдържание от 0,05 BU (диетични единици) на милилитър сироп.

Конвулекс сироп съдържа ликазин (разтвор на малтитол). Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към фруктоза не трябва да приемат това лекарство.

Конвулекс сироп съдържа метил парахидроксибензоат и пропил парахидроксибензоат. Може да причини алергични реакции (възможно е да са от забавен тип).

Конвулекс сироп съдържа приблизително 4 mmol (или 92,4 mg) натрий на доза. Това трябва да се има предвид при деца на диета с контролиран прием на натрий.

Ефекти на валпроат върху други лекарствени продукти

• Невролептици, МАО инхибитори, антидепресанти, бензодиазепини

Валпроат може да потенцира ефекта на други психотропни вещества, напр. невролептици, МАО инхибитори, антидепресатни и бензодиазепини; по тази причина се препоръчва внимателно клинично наблюдение и при необходимост адаптиране на дозата. Комбинацията с клоназепам може да предизвика абсанси.

• Алкохол

Валпроат може да потенцира ефектите на алкохола.

• Фенобарбитал

Валпроат повишава серумните концентрации на фенобарбитал (посредством инхибиране на чернодробния метаболизъм) и е възможно, особено при деца, възникване на седация. По тази причина се препоръчва постоянно клинично наблюдение през първите 15 дни на комбинираното лечение и незабавно намаляване на дозите на фенобарбитал при възникване на седация. При необходимост трябва да се определят плазмените нива на фенобарбитал.

- Примидон

Валпроат повишава плазмените нива на примидон с последващо обостряне на страничните ефекти (като седация); тези симптоми обикновено отзвучават при продължително лечение. Препоръчва се внимателно клинично мониториране, особено при започване на комбинираното лечение и титриране на дозата при необходимост.

• Фенитоин

Валпроат понижава общите плазмени концентрации на фенитоин. Валпроат също така увеличава свободните фракции на фенитоин с поява на евентуални симптоми на предозиране (валпроат измества фенитоин от местата на свързване с плазмените протеини и намалява чернодробния му метаболизъм). По тази причина се препоръчва внимателно клинично мониториране. При изследване на плазмените нива на фенитоин, трябва да се определят преди всичко тези на свободната форма.

• Карбамазепин

При едновременно приложение на карбамазепин и валпроат, има съобщения за поява на клинична токсичност, тъй като валпроат може да потенцира токсичните ефекти на карбамазепин. По тази причина се препоръчва внимателно клинично наблюдение, особено в началото на лечението; при необходимост трябва да се регулират дозите.

• Ламотрижин

Валпроат може да намали метаболизма на ламотрижин и да удължи неговия полуживот. По тази причина, при необходимост, трябва да се регулира дозата (да се намали дозата на ламотрижин). Комбинацията на ламотрижин и валпроат може да повиши риска от възникване на (сериозни) кожни прояви, особено при деца.

• Зидовудин

Валпроат може да повиши плазмените концентрации на Зидовудин, което води до повишена токсичност на зидовудин.

• Витамин К-зависими антикоагуланти и ацетилсалицилова киселина

Възможно е повишаване на антикоагулантния ефект на варфарин, други кумаринови антикоагуланти и тромбоцитния антиагрегантен ефект на ацетилсалициловата киселина след изместване от валпроат от местата на свързване с плазмените протеини. Протромбиновото време трябва да се следи често по време на лечението с орални антикоагуланти.

• Темозоломид

Вдновременното прилагане на темозоломид и валпроат може да предизвика слабо намаление на клирънса на темозоломид, което не се счита за клинично значимо.

• Нимодипин

Едновременното лечение с натриев валпроат и нимодипин може да увеличи с 50% експозицията с нимодипин.

Ефекти на други лекарства върху натриев валпроат

Антиепилептичните средства с ензимно индуциращ ефект (вкл. фенитоин, фенобарбитал, примидон, карбамазепин), понижават плазмените нива на валпроат. По тази причина, при провеждане на комбинирано лечение трябва да се адаптират дозите съобразно плазмените нива.

От друга страна, комбинацията на валпроат с фелбамат може да повиши серумните концентрации на валпроат. По тази причина трябва да се мониторира дозировката на валпроева киселина.

Както мефлохин така и хлорохин биха могли да понижат прага на поява на гърчове. Освен това мефлохин може да понижи нивата на валпроат. По тази причина може да се наложи съответно регулиране на дозата на валпроева киселина.

При едновременно приложение на валпроева киселина и агенти с висок афинитет към свързване с плазмените протеини (напр. ацетилсалицилова киселина), е възможно повишаване на плазмените нива на свободна валпроева киселина.

При едновременна употреба с циметидин или еритромицин, може да се повишат плазмените нива на валпроева киселина (вследствие намален чернодробен метаболизъм).

При пациенти третирани едновременно с валпроева киселина и карбапенеми, било отбелязано понижаване на нивата на валпроева киселина до 60-100% в рамките на два дни. Поради бързото начало и степента на намаляването, при пациенти, при които състоянието вече е стабилизирано с валпроева киселина, не се възприема едновременното прилагане на карбапенеми, което трябва да се избягва (вж. точка 4.4).

Холестирамин може да намали абсорбцията на валпроева киселина.

Средства съдържащи естроген, включително съдържащи естроген хормонални контрацептиви

Естрогените са индуктори на изоформи на UDP-глюкуронозил трансферазата (UGT), участващи в глюкуронирането на валпроат и могат да увеличат клирънса на валпроат, което да доведе до намалена серумна концентрация на валпроат и възможно намаляване на ефикасността на валпроата (вж. точка 4.4). Да се обмисли проследяване на серумните нива на валпроата.

От друга страна, валпроат няма ензим-индуциращ ефект, вследствие на което валпроат не намалява ефикасността на естропрогестативните средства при жени приемащи хормонални контрацептиви.

Метамизол

Едновременното приложение на валпроат с метамизол, който е индуктор на лекарство- метаболизиращи ензими, включително CYP2B6 и CYP3А4, може да доведе до намаляване на плазмените концентрации на валпроат, с потенциално намаляване на клиничната ефикасност. Поради това се препоръчва повишено внимание при едновременно приложение на метамизол и валпроат; клиничният отговор и/или нивата на лекарствата трябва да се проследяват по подходящ начин.

Други взаимодействия

Препоръчва се внимателно използване на валпроева киселина в комбинация по-нови антиепилептици поради недостатъчно проучване на тяхната фармакодинамика.

Валпроат е противопоказан за лечение на биполярно разстройство по време на бременност. Валпроат е противопоказан за лечение на епилепсия по време на бременност, освен когато няма подходящо алтернативно лечение. Валпроат е противопоказан при жени с детероден потенциал, освен когато са изпълнени условията на програмата за предпазване от бременност (виж точка 4.3 и 4.4).

Рискове, свързани с експозиция на валпроат по време на бременност

Както монотерапията, така и политерапията с валпроат са свързани с абнормен изход на бременността. Наличните данни показват, че антиепилептичната политерапия, включваща валпроат, е свързана с по-висок риск от вродени малформации в сравнение с монотерапия с валпроат.

Показано е, че валпроат преминава плацентарната бариера както при животински видове, така и при хора (вж. точка 5.2).

При животни: установени са тератогенни ефекти при мишки, плъхове и зайци (вж. точка 5.3).

Вродени малформации

Данните, получени от мета-анализ (включени регистри и кохортни проучвания) показват, че 10,73% от децата на жени с епилепсия, експонирани на монотерапия с валпроат по време на бременността страдат от вродени малформации (95% CI: 8.16 -13.29). Това представлява по- висок риск от тежки малформации отколкото в общата популация, при която рискът е около 2- 3%. Рискът е дозозависим, но праговата доза, под която не съществува риск, не може да се определи.

Наличните данни показват нарастване на случаите на малки и тежки малформации. Най- честите случаи на малформации включват дефекти на невралната тръба, лицев дисморфизъм, заешка устна и вълча паст, краниостеноза, сърдечни, бъбречни и урогенитални дефекти, и дефекти на крайниците (включително двустранна аплазия на лъчевата кост), и множество аномалии на различни системи в човешкия организъм.

In utero експозиция на валпроат може да доведе до увреждане на слуха или глухота в резултат на малформации на ушите и/или носа (вторичен ефект) и/или в резултат на директна токсичност върху слуховия апарат. Има случаи, описващи както едностранна, така и двустранна глухота или увреждане на слуха. Не за всички случаи са докладвани резултатите. Когато са докладвани резултати, в по-голямата част от случаите няма възстановяване.

Експозиция in utero на валпроат може да доведе до очни малформации (включително колобома, микрофталмия), които се съобщават във връзка с други вродени малформации. Тези очни малформации могат да засегнат зрението.

Нарушения в развитието

Данни показват, че експозиция на валпроат in utero може да има неблагоприятни ефекти върху психическото и физическото развитие на децата, изложени на такава експозиция. Рискът изглежда е дозозависим, а праговата доза, под която рискът не съществува, не може да се установи въз основа на наличните данни. Точният рисков гестационен период за тези ефекти е несигурен и възможността за риск по време на цялата бременност не може да се изключи.

Проучвания при деца в предучилищна възраст, изложени на експозиция на валпроат in utero по време на бременност показват, че при до 30-40% от случаите се наблюдава забавяне в тяхното ранно развитие, като говор, по-късно прохождане, по-ниски интелектуални способности, лоши езикови умения (говорене и разбиране) и проблеми с паметта.

Коефициентът на интелигентност (IQ), оценен при деца на 6 години с анамнеза за експозиция на валпроат in utero, е средно 7-10 пункта по-нисък от този при деца, които са изложени на други антиепилептични продукти. Има доказателства при деца с експозиция на валпроат, че рискът от нарушаване в интелекта може да бъде независим от коефициента на интелигентност (IQ) на майката, въпреки че ролята на смущаващите фактори не може да се изключи при деца.

Данните по отношение на дългосрочния изход са ограничени.

Наличните данни показват, че децата с експозиция на валпроат in utero са с повишен риск от разстройства в аутистичния спектър (приблизително три пъти) и детски аутизъм (около пет пъти) в сравнение с общата популация на проучването.

Ограничени данни показват, че при децата изложени на експозиция на валпроат in utero има по- голяма вероятност за проява на симптоми като дефицит на вниманието/хиперактивно разстройство (attention deficit/hyperactivity disorder, ADHD).

Жени в детеродна възраст

Средства съдържащи естроген

Средства съдържащи естроген, включително съдържащи естроген хормонални контрацептиви, могат да увеличат клирънса на валпроат, което би могло да доведе до намаляване на серумната концентрация на валпроат и възможно намаляване на ефикасността на валпроат (вж. точка 4.4 и 4.5).

Ако жената планира бременност

За показанието епилепсия, ако жената планира да забременее, терапията с валпроат трябва да се преоцени от специалист с опит в лечението на епилепсия и да се обмислят алтернативни възможности за лечение. Трябва да се положат всички усилия, за да се премине на подходящо алтернативно лечение преди зачеване и преди прекратяване на контрацепцията (виж точка 4.4). Ако смяната на лечението не е възможна, жената трябва да получи допълнителна консултация относно рисковете с валпроат за нероденото дете в подкрепа на информираното й вземане на решение относно семейното планиране.

За показанието биполярно разстройство, ако жената планира да забременее, трябва да се проведе консултация със специалист с опит в лечението на биполярно разстройство и лечението с валпроат трябва да се преустанови, и ако е необходимо да се премине на алтернативно лечение преди зачеване и преди прекратяване на контрацепцията.

Бременни жени

Валпроат като лечение на биполярно разстройство е противопоказан за употреба по време на бременност. Валпроат като лечение за епилепсия, е противопоказан при бременност, освен когато няма подходящо алтернативно лечение (виж точка 4.3 и 4.4).

Ако жена, която се лекува с валпроат, забременее, тя трябва незабавно да се насочи към специалист, за да се преоцени лечението с валпроат и да се обсъдят алтернативни възможности. По време на бременност, тонично-клоничните гърчове на майката и епилептичен статус с хипоксия могат да носят определен риск от смърт за майката и плода.

Ако, въпреки известните рискове с валпроат при бременност и след внимателно обмисляне на алтернативно лечение, при изключителни обстоятелства бременната жена трябва да получава валпроат за епилепсия, препоръчва се:

-Да се използва най-ниската ефективна доза и да се разделя дневната доза валпроат на няколко малки дози, които трябва да се приемат през целия ден. Употребата на лекарствена форма с удължено освобождаване може да е за предпочитане пред други лекарствени форми, за да се избегнат високи максимални плазмени концентрации (вж. точка 4.2).

Всички пациентки с експозиция на валпроат по време на бременност и техните партньори трябва да бъдат насочени към специалист с опит в тератологията за оценка и консултиране относно експонираната бременност. Трябва да се извършва специализиран пренатален мониторинг за откриване на възможна поява на дефекти на невралната тръба или други малформации. Приемането на добавки с фолиева киселина преди бременността може да намали риска от дефекти на невралната тръба, които могат да се появят при всяка бременност. Наличните данни обаче, не предполагат, че фолиевата киселина предотвратява появата на вродени дефекти или малформации поради експозиция на валпроат.

Наличните данни дават основание да се приеме, че антиконвулсивната монотерапия е за предпочитане при лечение на бременни жени. Преди забременяване трябва да се преоцени големината на дозата и да се използва най-ниската ефективна доза и дневната доза на валпроат да се раздели в няколко малки дози, които да се приемат през деня, тъй като има данни, че изходът от патологичната бременност е свързан с по-високи дневни дози и големината на индивидуалната доза. Честотата на дефектите на невралната тръба се повишава с увеличаване на дозите, особено над 1 000 mg. Препоръчва се разделянето на общата доза на няколко отделни приема и употребата на форми с удължено освобождаване може да се предпочита пред останалите лекарствени форми, за да се избегнат високи пикови плазмени концентрации. По време на бременност ефективната антиепилептична или антиманийна терапия с валпроат не трябва да се прекъсва без преоценка на ползите и рисковете от лечението с валпроат от лекар с клиничен опит в лечението на епилепсия и/или биполярно разстройство. Въпреки това, трябва да се започне специализирано пренатално проследяване с цел да се открие възможна поява на дефекти на невралната тръба или други малформации. Бременните трябва да бъдат внимателно изследвани с ултразвукова диагностика и други подходящи мероприятия (вж. точка 4.4).

Риск за новороденото

• Много рядко са докладвани случаи на хеморагичен синдром при новородени, чиито майки са приемали валпроат по време на бременност. Този хеморагичен синдром е свързан с тромбоцитопения, хипофибриногенемия и/или до намаляване на други фактори на кръвосъсирването. Афибриногенемия е докладвана също и може да бъде с фатален изход. Този хеморагичен синдром, обаче, трябва да се разграничи от намаляването на витамин К-зависимите фактори, индуцирани от фенобарбитал и ензимни индуктори. Следователно, броят на тромбоцитите, нивото на фибриногена в плазмата, коагулационни тестове и фактори на кръвосъсирването трябва да се изследват при новородени.

• Случаи на хипогликемия са били докладвани при новородени, чиито майки са приемали валпроат по време на третия триместьр от бременността.

• Случаи на хипотиреоидизъм са били докладвани при новородени, чиито майки са приемали валпроат по време на бременност.

• Синдром на отнемането (като, и в частност възбуда, раздразнителност, свръхвъзбудимост, нервност, хиперкинезия, нарушен тонус, тремор, конвулсии и нарушения на храненето) може да се появи при новородени, чиито майки са приемали валпроат по време на последния триместьр от бременността.

Екскрецията на валпроат в майчиното мляко е в диапазона от 1% до 10% от серумните нива на майката. Хематологични нарушения са наблюдавани при новородени/бебета, когато са кърмени от майки, приемали валпроат (вж. точка 4.8).

Трябва да се вземе решение относно спиране на кърменето или преустановяване/ограничение на лечението с Конвулекс, като се имат предвид ползите от кърмене за детето и ползата от лечение за майката.

Има съобщения за аменорея, поликистозни яйчници и увеличени нива на тестостерона при жени, приемали валпроат (вж. точка 4.8). Прилагането на валпроат може също да наруши фертилитета при мъже (вж. точка 4.8). Докладвани случаи показват, че нарушенията на фертилитета са обратими след преустановяване на лечението.

В редица случаи, контролът на припадъците вследствие лечението с валпроева киселина може да даде възможност на пациентите активно да участват в пътната обстановка.

Въпреки това пациентите управляващи моторно преводно средство или които работят с машини, трябва да бъдат предупредени за риска от преходна сънливост, особено в случаи, при които се провежда комбинирано лечение с няколко антиепилептични продукта или при едновременен прием на бензодиазепини.

Нежеланите лекарствени реакции са категоризирани съгласно следната честота: Много чести (>1/10), чести (>1/100 до <1/10), нечести (>1/1 000 до <1/100), редки (≥ 1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000).

Нарушения на кръвта и лимфната система:

Валпроат инхибира втория етап та тромбоцитната агрегация, което води до удължаване на времето на кървене и често до тромбоцитопения. Обикновено тези промени са свързани с използване на по-високи от препоръчаните дози и са с обратим характер. Тромбоцитопения вследствие на дефицит на фактор VIII/von Willebrand също така може да доведе до удължаване на времето на кървене. Възможно е също така да се наблюдава изолирано намаляване концентрациите на фибриногена.

Често е възможно да възникне обратимо потискане на костния мозък. Спонтанните контузии или кървене са показание за преустановяване приема на лекарствения продукт до изясняване на причините.Възможни са възникване на агранулоцитоза и понякога на лимфоцитоза. В редки случаи се съобщава за еритроцитна хипоплазия, левкопения и панцитопения; след преустановяване на лечението било установено нормализиране на кръвната картина.

Нарушения на имунната система:

В някои случаи е отбелязана появата на васкулит. Съобщава се за алергични реакции (от обрив до реакции на свръхчувствителност). Рядко е установен системен лупус еритематозус.

Нарушения на ендокринната система:

Съобщава се за единични случаи на дисменорея и аменорея. Много рядко се отбелязва гинекомастия.

Нарушения на метаболизма и храненето:

Възможно е поява на хиперамонемия без отклонения в чернодробните функционални тестове. Често може да възникне изолирана и умерена хиперамонемия, която обикновено е преходна и не изисква преустановяване на лечението. Въпреки това, тя може да се съпровожда с клинични прояви като повръщане, атаксия и замъгляване на съзнанието. При поява на подобни симптоми, трябва да се преустанови приемът на валпроева киселина. Съобщава се също за хиперамонемия съпроводена с неврологична симптоматика (вж. точка 4.4 Специални предупреждения и предпазни мерки за употреба). В редки случаи е отбелязана поява на отоци. В редки случаи се съобщава за затлъстяване.

Психични нарушения:

Депресия.

Нарушения на нервната система:

Понякога се съобщава за атаксия, световъртеж и тремор, появата на които вероятно зависи от приложената доза.

Понякога се съобщава за седация, обикновено по време на комбинирано лечение с други антиконвулсанти. При монотерапия тя възниква в редки случаи в началото на терапията и обикновено е с преходен характер. Рядко се отбелязват случаи на летаргия и обърканост, в някои случаи прогресиращи до ступор и понякога съпроводени със халюцинации или конвулсии. В много редки случаи са наблюдавани енцефалопатия и кома. Често тези прояви се свързват с използване на много високи начални дози или комбиниране с други антиконвулсанти, особено с фенобарбитал. Обикновено те са обратими при намаляване на дозата или преустановяване на лечението.

Съобщава се за много редки случаи на обратими екстрапирамидни симптоми включващи паркинсонизъм или преходна деменция свързани с обратима мозъчна атрофия.

Възможно е възникване на повишена енергичност. По принцип това е положително, но в някои случаи се съобщава за прояви на агресия, хиперактивност и промени в поведението.

Рядко са отбелязвани поява на шум в ушите и загуба на слуха (обратими или дефинитивни), въпреки че не е доказана причинно-следствена връзка.

В редки случаи се съобщава за главоболие и нистагъм..

Наблюдавани са също гадене, седиране, екстрапирамидни нарушения.

В редки случаи се съобщава за диплопия.

Стомашно-чревни нарушения:

Много рядко се съобщава за панкреатит, понякога с фатален изход (вж. точка 4.4). Възможно е повишаване на апетита, а лечението с валпроева киселина много често предизвиква увеличаване на телесното тегло, което може да бъде изразено и прогресивно (вж. точка 4.4). В началото на лечението може да възникнат по-леки прояви на дразнене на стомаха и червата. Може да се наблюдават гадене, повръщане, безапетитие и констипация.

Хепатобштарни нарушения

Възможно е повишаване на трансаминазите в началото на лечението. В редки случаи след прием на валпроева киселина, възникват сериозни нарушения на чернодробната функция, които понякога са с фатален изход (вж. също 4.4 Специални предупреждения и специални предпазни мерки при употреба). Рядко се наблюдава порфирия.

Нарушения на кожата и подкожната тъкан:

Често са съобщава за нарушения на нокътя и нокътното ложе.

При някои болни е наблюдаван преходен косопад. Този ефект вероятно не е свързан с дозата. Порастването на косата нормално започва в рамките на шест месеца, но е възможно тя да стане по-къдрава. Рядко се съобщава за порфирия. Много рядко се отбелязват силно изразено окосмяване и акне.

В редки случаи се наблюдават кожни реакции, като екзантематозен обрив. По изключение се отбелязват случаи на токсична епидермална некролиза, отделни случаи, синдром на Stevens- Johnson’s и еритема мултиформе.

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан:

Има съобщения за намаляване на минералната плътност на костите, остеопения и остеопороза при пациенти на продължителна терапия с Конвулекс. Механизмът на тези ефекти върху костния метаболизъм не е известен.

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища:

Във връзка с лечението с валпроева киселина са отбелязани единични случаи на синдром на Фанкони (функционален дефект на проксималните тубули водещ до глюкозурия, аминоацидурия, фосфатурия и урикозурия), но основните механизми на възникването му са все още неизвестни.

Често е наблюдавана уринарна инконтитенция.

Вродени, фамилни и генетични нарушения

Вродени малформации и нарушения в развитието (вж. точка 4.4 и точка 4.6).

Педиатрична популация

Профилът на безопасност на валпроат за педиатричната популация е сравним с този при възрастните, но някои нежелани лекарствени реакции са по-тежко изразени или се срещат главно в педиатричната популация. Съществува специфичен риск от тежко увреждане на черния дроб при новородени и при малки деца, особено при деца под 3 години. Освен това, за малките деца съществува специфичен риск от развитие на панкреатит. Тези рискове намаляват с увеличаване на възрастта (вж. точка 4.4). Психични нарушения, като агресивност, възбуда, нарушение на вниманието, абнормно поведение, психомоторна активност и нарушена способност за учене, се наблюдават предимно в педиатричната популация.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да се продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез Изпълнителната агенция по лекарствата, ул. „Дамян Груев” № 8,1303 София, тел.: +359 2 8903417, уебсайт: www.bda.bg.

Отбелязани са случаи на инцидентно или целенасочено предозиране. При плазмени концентрации до 5-6 пъти по-високи от максималните терапевтични нива е малко вероятна поява на други симптоми освен гадене, повръщане и замаяност.

При тежко предозиране, напр. при плазмени концентрации 10-12 пъти по-високи от максималните терапевтични нива (вж. също точка 5.2), са възможни тежко потискане на ЦНС и дишането. Симптомите обаче може да варират чувствително. При много високи плазмени концентрации са отбелязани припадъци. Съобщава се за поява на мозъчен оток и повишено вътречерепно налягане. Отбелязани са няколко смъртни случая след много голямо предозиране. Наличието на натрий в съединенията с валпроат може да доведе до хипернатриемия в случаите на предозиране.

При преценка на случай на интоксикация, трябва да се има предвид възможността за добавена токсичност вследствие на многократен прием на медикамента, напр. при намерение за самоубийство.

При интоксикация се препоръчва провеждане на мероприятия в болнична обстановка, като предизвикване на повръщане, стомашна промивка, командно дишане и други мерки за поддържане на жизнените функции.

Успешно са прилагани хемодиализа и хемоперфузия. Прилаган е също така налоксон интравенозно, понякога с орален прием на активен въглен.