Comtan 200 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Comtan 200 mg
Ентакапон е показан като допълнение към стандартните лекарствени продукти, съдържащи леводопа/бензеразид или леводопа/карбидопа, за употреба при възрастни пациенти с болест на Паркинсон и моторните флуктуации при изчерпване на дозата, които не могат да бъдат стабилизирани с тези комбинирани дозови режими.
Ентакапон трябва да бъде употребяван само в комбинация с леводопа/бензеразид или леводопа/карбидопа. Лекарствената информация на тези лекарствени продукти, съдържащи леводопа, е приложима и при съвместното им приложение с ентакапон.
Дозировка
Приема се една таблетка от 200 mg с всяка доза леводопа/допа-декарбоксилазен инхибитор. Максималната препоръчителна доза е 200 mg десет пъти дневно, т.е. 2 000 mg ентакапон.
Ентакапон усилва ефектите на леводопа. Следователно, за да се намалят свързаните с леводопа допаминергични нежелани реакции, напр. дискинезия, гадене, повръщане и халюцинации, често е необходимо да се промени дозировката на леводопа в първите дни до седмици след започване на лечението с ентакапон. Дневната доза на леводопа трябва да бъде намалена с около 10-30% чрез увеличаване на дозовите интервали и/или чрез намаляване на количеството на леводопа при всяка доза, според клиничното състояние на пациента.
При прекъсване на лечението с ентакапон е необходимо да се регулира дозировката на останалите антипаркинсонови лекарствени продукти, особено леводопа, за да се постигне задоволително ниво на контрол на симптомите на паркинсонизма.
Ентакапон увеличава в лека степен (5-10%) бионаличността на леводопа от стандартните лекарствени продукти с леводопа/бензеразид, повече отколкото от стандартните лекарства с леводопа/карбидопа. Следователно при пациентите, които приемат стандартни леводопа/бензеразид лекарствени продукти, може да се наложи по-голямо намаляване на дозата на levodopa при започване на лечението с ентакапон.
Бъбречно увреждане
Бъбречната недостатъчност не повлиява фармакокинетиката на ентакапон и не се налага промяна на дозата. Въпреки това, при пациенти на хемодиализно лечение, може да бъде предвидено удължаване на интервалите на дозиране (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Вижте точка 4.3.
Старческа възраст (≥65 години)
При пациенти в старческа възраст не се налага промяна на дозировката на ентакапон.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Comtan при деца на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Ентакапон се прилага перорално и едновременно с всяка доза леводопа/бензеразид или леводопа/карбидопа.
Ентакапон може да бъде приеман с или без храна (вж. точка 5.2).
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Чернодробно увреждане.
-
Феохромоцитом.
-
Едновременна употреба на ентакапон и неселективни инхибитори на моноаминоксидазата (MAO-A и MAO-B) (напр. фенелзин, транилципромин).
-
Едновременна употреба на селективни MAO-A инхибитори плюс селективен MAO-B инхибитор и ентакапон (вж. точка 4.5).
-
Анамнеза за малигнен невролептичен синдром (МНС) и/или нетравматична рабдомиолиза.
Рабдомиолиза вследствие на тежка дискинезия или малигнен невролептичен синдром (МНС) е наблюдавана рядко при пациенти с болест на Паркинсон.
МНС, включително рабдомиолиза и хипертермия, се характеризира с моторни симптоми (ригидност, миоклонус, тремор), промени в съзнанието (напр. възбуда, объркване, кома), хипертермия, нарушения на автономната нервна система (тахикардия, нестабилно артериално налягане) и повишени стойности на серумната креатинфосфокиназа. В отделните случаи може да се проявят само някои от тези симптоми и/или признаци.
Липсват съобщения за МНС или рабдомиолиза, свързани с лечение с ентакапон, от контролирани проучвания, при които приемът на ентакапон се преустановява рязко. След пускането на пазара, са докладвани отделни случаи на МНС, особено след рязко намаляване или преустановяване на приема на ентакапон и други едновременно прилагани
допаминергични лекарствени продукти. Когато е необходимо, прекратяването на приема на ентакапон и други допаминергични лекарствени продукти трябва да се извършва постепенно и ако се появявт признаци и/или симптоми, въпреки бавното преустановяване на ентакапон, може да се наложи увеличаване на дозата на леводопа.
Ентакапон трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с исхемична болест на сърцето.
Поради механизма си на действие ентакапон може да повлияе върху метаболизма на лекарствени продукти, съдържащи катехолова група, и да потенциира действието им. Следователно, ентакапон трябва да се прилага внимателно при пациенти, които се лекуват с лекарствени продукти, метаболизиращи се от ензима катехол-O-метил трансфераза (COMT), напр.римитерол, изопреналин, адреналин, норадреналин, допамин, добутамин, алфа-метилдопа и апоморфин (вж. също точка 4.5).
Ентакапон се прилага винаги като допълнение към лечението с леводопа. Вследствие на това, предпазните мерки, отнасящи се за лечение с леводопа, трябва да бъдат предприемани и при лечението с ентакапон. Ентакапон увеличава бионаличността на леводопа от стандартните леводопа/бензеразид лекарствени продукти 5-10% повече, отколкото от стандартните леводопа/карбидопа лекарствени продукти. Следователно, нежеланите допаминергични реакции може да бъдат по-чести, когато ентакапон се добави към лечението с леводопа/бензеразид (вж. също точка 4.8). За намаляване на свързаните с леводопа допаминергични нежелани реакции, често се налага регулиране на дозата на леводопа в първите няколко дни до седмици след започване на лечение с ентакапон, в съответствие с клиничното състояние на пациента (вж. точки 4.2 и 4.8).
Ентакапон може да влоши индуцираната от леводопа ортостатична хипотония. Ентакапон трябва да се прилага внимателно при пациенти, приемащи други лекарствени продукти, които могат да предизвикат ортостатична хипотония.
В клиничните проучвания, нежеланите допаминергични ефекти, напр. дискинезия, са по-чести при пациенти, които получават ентакапон и допаминови агонисти (като бромокриптин), сележилин или амантадин в сравнение с тези, които получават плацебо в тази комбинация.
При започване на лечение с ентакапон може да се наложи промяна на дозите на други антипаркинсонови лекарствени продукти.
Ентакапон в комбинация с леводопа, се свързва със сънливост и епизоди на внезапно заспиване при пациенти с болестта на Паркинсон и поради тази причина, трябва да се вземат предпазни мерки при шофиране или работа с машини (вж. също точка 4.7).
При пациентите, които имат диария, се препоръчва проследяване на теглото с цел да се избегне възможното прекомерно намаляване на телесното тегло. Продължителната или персистираща диария, появила се по време на употребата на ентакапон, може да е признак на колит. В случай на продължителна или персистираща диария приемът на лекарствения продукт трябва да се преустанови и да се проведат необходимите изследвания и лечение.
Пациентите трябва да бъдат редовно проследявани за появата на нарушен контрол над импулсите. Пациентите и болногледачите трябва да бъдат запознати с поведенческите симптоми на нарушения контрол над импулсите, включващи патологична склонност към хазарт, повишено либидо, хиперсексуалност, компулсивно харчене или пазаруване, преяждане и компулсивно преяждане, които могат да възникнат при пациентите, лекувани с допаминови агонисти и/или друго допаминергично лечение, като например Comtan в комбинация с леводопа. Препоръчва се преоценка на лечението, при поява на подобни симптоми.
При пациенти, при които за относително кратък период от време настъпва прогресивна анорексия, астения и намаляване на телесното тегло, трябва да се обмисли провеждане на
цялостна медицинска оценка, вкл. оценка на чернодробната функция.
Таблетките Comtan съдържат захароза. Ето защо, пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към фруктоза, глюкозо-галактозна малабсорбция или захарозо-изомалтазен дефицит не трябва да приемат това лекарство.
Този лекарствен продукт съдържа 7,3 mg натрий на таблетка. Максималната препоръчителна дневна доза (10 таблетки) съдържа 73 mg натрий, еквивалентен на 4 % от препоръчаната от СЗО максимална дневна доза 2 g натрий за възрастен.
Не е наблюдавано взаимодействие на ентакапон с карбидопа в рамките на препоръчваните схеми на дозиране. Фармакокинетичните взаимодействия с бензеразид не са проучвани.
При проучвания с единични дози при здрави доброволци, не са наблюдавани взаимодействия между ентакапон и имипрамин или между ентакапон и моклобемид. Също така, в проучвания с повтарящи се дози при пациенти с паркинсонизъм, не са наблюдавани взаимодействия и между ентакапон и сележилин. Въпреки това, все още е ограничен опитът от клиничната употреба на ентакапон с редица лекарствени продукти, включващи MAO-A инхибитори, трициклични антидепресанти, инхибитори на обратното захващане на норадреналина, като дезипрамин, мапротилин и венлафаксин и лекарствени продукти, които се метаболизират от COMT (напр. съединения с катехолова структура: римитерол, изопреналин, адреналин, норадреналин, допамин, добутамин, алфа-метилдопа, апоморфин и пароксетин). Необходимо е вземане на предпазни мерки при едновременната употреба на тези лекарствени продукти с ентакапон (вж. също точки 4.3 и 4.4).
Ентакапон може да бъде употребяван със селегилин (селективен MAO-B инхибитор), но дневната доза на селегилин не трябва да надвишава 10 mg.
Ентакапон може да образува хелати с желязото в стомашно-чревния тракт. Ентакапон и лекарствени продукти, съдържащи желязо, трябва да бъдат приемани в интервал от поне 2-3 часа между тях (вж. точка 4.8).
Ентакапон се свързва с мястото за свързване II на човешкия албумин, с което се свързват и редица други лекарствени продукти, включително диазепам и ибупрофен. Не са провеждани проучванията за клинични взаимодействия с диазепам и нестероидни противовъзпалителни средства. Според in vitro проучванията, не се предвижда значително изместване при терапевтични концентрации на лекарствените продукти.
Поради афинитета си към цитохром P450 изоензима 2C9 in vitro (вж. точка 5.2), е възможно ентакапон потенциално да взаимодейства с лекарствени продукти с метаболизъм, зависим от посочения изоензим, като напр. S-варфарин. Въпреки това, при едно проучване за взаимодействия при здрави доброволци, ентакапон не променя плазмените нива на S-варфарин, докато AUC на R-варфарин се увеличава със средно 18% [CI90 11-26%]. Стойностите на INR се увеличават със средно 13% [CI90 6-19%]. Поради тази причина, когато се започва лечение с ентакапон при пациенти, получаващи варфарин, се препоръчва контрол на стойностите на INR.
Бременност
Не са наблюдавани явни тератогенни или първично токсични за плода ефекти в проучвания с животни, при които нивата на експозиция с ентакапон са значително по-високи от терапевтичните нива на експозиция. Тъй като липсва опит с употребата при бременни жени,
ентакапон не трябва да се използва по време на бременност. Кърмене
При проучвания с животни, ентакапон се екскретира в кърмата. Няма данни за безопасността на ентакапон при кърмачета. Жените не трябва да кърмят по време на лечение с ентакапон.
Comtan в комбинация с леводопа повлиява в значителна степен способността за шофиране и работа с машини. Възможно е ентакапон, заедно с леводопа, да предизвика замаяност и симптоматичен ортостатизъм. Следователно, при шофиране или работа с машини е необходимо повишено внимание.
Пациенти, лекувани с ентакапон в комбинация с леводопа и с прояви на сънливост и/или епизоди на внезапно заспиване, трябва да бъдат инструктирани да се въздържат от шофиране или участие в дейности, при които нарушената бдителност може да изложи тях или околните на риск от сериозни наранявания или смърт (напр. при работа с машини), докато тези повтарящи се епизоди отшумят (вж. точка 4.4).
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции, предизвикани от ентакапон, са свързани с повишената допаминергична активност и се проявяват най-често в началото на лечението. Намаляването на дозата на леводопа понижава тежестта и честотата на тези реакции. Друг основен клас нежелани реакции са стомашно-чревните симптоми включващи гадене, повръщане, коремна болка, запек и диария. Възможно е урината да придобие червеникаво-кафяв цвят от ентакапон, но това явление е безвредно.
Обикновено нежеланите реакции, предизвикани от ентакапон са леки до умерени. При клинични проучвания най-честите нежелани реакции, водещи до прекратяване на лечението с ентакапон, са стомашно-чревните симптоми (напр. диария, 2,5%) и повишените допаминергични нежелани реакции, предизвикани от леводопа (напр. дискинезия, 1,7%).
Дискинезии (27%), гадене (11%), диария (8%), коремна болка (7%) и сухота в устата (4,2%) се съобщават значително по-често при ентакапон отколкото при плацебо в обобщените данни от клинични проучвания, включващи 406 пациента, приемали лекарството, и 296 пациента, приемали плацебо.
Някои от нежеланите реакции като дискинезия, гадене и коремна болка може да бъдат по-чести при по-високите дози (1 400 до 2 000 mg дневно), отколкото при по-ниските дози на ентакапон.
Таблично представяне на нежеланите реакции
Следващите нежелани реакции, изброени по-долу в Таблица 1, са събрани от клинични проучвания с ентакапон и след пускане на ентакапон на пазара.
Психични нарушения
Чести: Много редки:
Безсъние, халюцинации, обърканост, паронирия Възбуда
Таблица 1* Нежелани лекарствени реакции
| Нарушения на нервната системаМного чести: Чести: | ДискинезияВлошаване на паркинсонизма, замаяност, дистония, хиперкинезия |
| Сърдечни нарушения**Чести:Нечести: | Исхемични сърдечно-съдови събития, различни от миокарден инфаркт (напр. стенокардия) Миокарден инфаркт |
| Стомашно-чревни нарушенияМного чести: Чести:Много редки: С неизвестна честота: | ГаденеДиария, коремна болка, сухота в устата, констипация, повръщанеАнорексия Колит |
| Хепатобилиарни нарушенияРедки:С неизвестна честота: | Отклонения в чернодробните функционални показатели Хепатит, главно с признаци на холестаза (вж. точка 4.4) |
| Нарушения на кожата и подкожната тъканРедки: Еритематозен или макулопапуларен обривМного редки: УртикарияС неизвестна Промяна в оцветяването на кожата, косата, брадата и честота: ноктите | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътищаМного чести: Промяна в цвета на урината | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложениеЧести: Умора, повишено изпотяване, колапсМного редки: Намалено тегло | |
* Нежеланите реакции са подредени според честотата, най-честите в началото, чрез използване на следните категории: Много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка, тъй като не може да бъде изведено валидно изчисление от клинични или епидемиологични проучвания).
** Честотата на случаите на миокарден инфаркт и други исхемични сърдечно-съдови събития (съответно 0,43% и 1,54%) е получена от анализа на 13 двойно-слепи проучвания, включващи 2 082 пациенти с моторни флуктуации при изчерпване на дозата, приемащи ентакапон.
Описание на избрани нежелани реакции
Ентакапон в комбинация с леводопа се свързва с изолирани случаи на повишена сънливост през деня и епизоди на внезапно заспиване.
Нарушен контрол над импулсите: Патологична склонност към хазарт, повишено либидо, хиперсексуалност, компулсивно харчене или пазаруване, преяждане и компулсивно преяждане, могат да възникнат при пациентите, лекувани с допаминови агонисти и/или друго допаминергично лечение, като например Comtan в комбинация с леводопа (вж. точка 4.4).
Съобщават се изолирани случаи на МНС след рязко намаляване или прекратяване на приема на ентакапон и други допаминергични лекарствени продукти.
Съобщават се изолирани случаи на рабдомиолиза.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Постмаркетинговите данни показват единични случаи на предозиране, в които най-високата съобщена дневна доза ентакапон е 16 000 mg. Острите симптоми и признаци в случаите на предозиране включват обърканост, понижена активност, сънливост, хипотония , промени в цвета на кожата и уртикария. Лечението на острото предозиране е симптоматично.
Фармакологични свойства - Comtan 200 mg
Фармакотерапевтична група: други допаминергични средства, ATC код: N04BX02.
Ентакапон принадлежи към нов терапевтичен клас, инхибитори на ензима катехол-O-метил трансфераза (COMT). Представлява обратим, специфичен и главно периферно действащ COMT инхибитор, създаден за едновременно приложение с лекарствени продукти, съдържащи леводопа. Ентакапон намалява метаболитната загуба на леводопа и 3-O-метилдопа (3-OMD) като инхибира ензима COMT. Това води до по-висока AUC на леводопа. Увеличава се количеството на леводопа в мозъка. По този начин ентакапон удължава клиничния отговор към леводопа.
Ентакапон инхибира ензима COMT главно в периферните тъкани. Инхибирането на COMT в червените кръвни клетки следва строго плазмените концентрации на ентакапон и по този начин ясно показва обратимия характер на инхибирането на COMT.
Клинични проучвания
При две фаза III двойно-слепи проучвания с общо 376 пациента с болест на Паркинсон и моторните нарушения при изчерпване на дозата, заедно с всяка доза леводопа/допа-декарбоксилазен инхибитор са прилагани ентакапон или плацебо. Резултатите са показани в Таблица 2. При проучване I е изчислена продължителността на дневното “ON” време (часове) от домашните дневници, а при проучване II - делът на дневните “ON” времена.
Таблица 2 Дневно “ON” време (Средно ± СО)
| Проучване I: Дневно “On” време (часове) | |||
| Ентакапон (n=85) | Плацебо (n=86) | Разлика | |
| Изходни стойности | 9,3±2,2 | 9,2±2,5 | |
| Седмица 8-24 | 10,7±2,2 | 9,4±2,6 | 1h 20 min(8,3%)CI95% 45 min, 1 h 56 |
| Проучване II: Дял на дневните “On” времена (%) | |||
| Ентакапон (n=103) | Плацебо (n=102) | Разлика | |
| Изходни стойности | 60,0±15,2 | 60,8±14,0 | |
| Седмица 8-24 | 66,8±14,5 | 62,8±16,80 | 4,5% (0 h 35 min)CI95% 0,93%, 7,97% |
Съответно се понижава продължителността на “OFF” времето.
Процентът на промяната спрямо изходното ниво за “OFF” времето е –24% в групата на ентакапон и 0% в плацебо групата при проучване I. Съответните данни в проучване II са –18% и –5%.
Основни характеристики на активното вещество
Абсорбция
Съществуват големи индивидуални и междувидови разлики в абсорбцията на ентакапон.
Пиковата плазмена концентрация (Cmax) се достига обичайно около един час след прием на таблетка ентакапон от 200 mg. Лекарственият продукт се метаболизира в голяма степен при първото преминаване. Бионаличността на ентакапон е около 35% след прием на перорална доза. Храната не повлиява абсорбцията на ентакапон в значима степен.
Разпределение
След абсорбция от стомашно-чревния тракт ентакапон се разпределя бързо в периферните тъкани с обем на разпределение 20 литра в стационарно състояние (Vdss). Приблизително 92% от дозата се елиминира по време на ß-фазата с кратък елиминационен полуживот от
30 минути. Общият клирънс на ентакапон е приблизително 800 ml/min.
Ентакапон се свързва в голяма степен с плазмените протеини, главно с албумина. В човешката плазма несвързаната фракция е около 2,0% в обхвата на терапевтичните концентрации. В терапевтични концентрации, ентакапон не измества други лекарствени продукти с повишено свързване (напр. варфарин, салицилова киселина, финилбутазон или диазепам), нито е изместван в значима степен от някой от тези лекарствени продукти при терапевтични или по-високи концентрации.
Биотрансформация
Малка част от (E)-изомера на ентакапон се преобразува до неговия (Z)-изомер. (E)-изомерът представлява 95% от AUC за ентакапон. (Z)-изомерът и следи от други метаболити представляват останалите 5%.
Данните от проведени in vitro проучвания, използващи микрозомални извлеци от човешки черен дроб показват, че ентакапон инхибира цитохром P450 изоензима 2C9 (CI50~4 µM). Ентакапон инхибира слабо или не инхибира останалите типове P450 изоензими (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A и CYP2C19) (вж. точка 4.5).
Елиминиране
Елиминирането на ентакапон се осъществява главно чрез екстраренални метаболитни пътища. Изчислено е, че 80-90% от дозата се екскретира с фецеса, въпреки че това не е потвърдено при хора. Приблизително 10-20% се екскретира чрез урината. Само следи от ентакапон са намерени непроменени в урината. Основната част (95%) от продукта, екскретиран в урината, е конюгиран с глюкуронова киселина. От намерените в урината метаболити, само приблизително 1% са образувани чрез окисление.
Особености при пациенти
Фармакокинетичните свойства на ентакапон са сходни при младите пациенти и пациентите в старческа възраст. Метаболизмът на лекарството е забавен при пациенти с лека до средна
чернодробна недостатъчност (Child-Pugh клас A и B), което води до повишени плазмени концентрации на ентакапон във фазите на абсорбция и елиминация (вж. точка 4.3).
Увреждането на бъбреците не повлиява фармакокинетиката на ентакапон. Въпреки това, при пациенти на хемодиализно лечение може да бъде предвидено удължаване на интервалите на дозиране.
Фармацевтични данни - Comtan 200 mg
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза Манитол
Кроскармелоза натрий Хидрогенирано растително масло Магнезиев стеарат
Филмово покритие
Хипромелоза Полисорбат 80
Глицерол 85% Захароза
Жълт железен оксид (E172) Червен железен оксид (E172) Титанов диоксид (E171) Магнезиев стеарат
Бели бутилки от полиетилен висока плътност (HDPE) с бяла, защитена полипропиленова запушалка, съдържащи 30, 60,100 или 175 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.