Fycompa 2 mg - Film-coated tablet

Perampanel
2

Други антиепилептични лекарства Антиепилептични средства

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

Лекарството не е в списъка.

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

Fycompa 2 mg - Film-coated tablet

Лекарствена форма

Film-coated tablet

Притежател на разрешението за употреба

Eisai GmbH

Последно обновяване на КХП

10.07.2026 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - Fycompa 2 mg

Показания

Fycompa (перампанел) е показан за допълвашо лечение на:

припадъци с парциално начало (POS) със или без вторична генерализация при пациенти на възраст 4 и повече години.
първично генерализирани тонично-клонични (primary generalised tonic-clonic, PGTC) припадъци при пациенти на възраст 7 и повече години с идиопатична генерализирана епилепсия (idiopathic generalized epilepsy, IGE).

Дозировка и начин на приложение

Дозировка

Fycompa трябва да се титрира, в съответствие с индивидуалния отговор на пациента, за да се оптимизира баланса между ефикасност и поносимост.

Перампанел трябва да се приема през устата веднъж дневно преди лягане.

Лекарят трябва да предпише най-подходящата лекарствена форма и количество на активното вещество в дозова единица в съответствие с теглото и дозата. Перампанел се предлага и във вид на други лекарствени форми ,включително перорална суспензия.

Епилептични пристъпи с парциално начало

Перампанел в дози 4 mg/ден до 12 mg/ден е с доказана ефективност при епилептични пристъпи с парциално начало.

В таблицата по-долу е обобщена препоръчителната дозировка за възрастни, юноши и деца на възраст от 4 години. Повече подробности са предоставени по-долу в таблицата.

	Възрастни/юноши (12 и повече години)	Деца (4 – 11 години); с тегло:
	Възрастни/юноши (12 и повече години)	≥ 30 kg	20 – < 30 kg	< 20 kg
Препоръчителнаначална доза	2 mg/ден	2 mg/ден	1 mg/ден	1 mg/ден
Титриране (на стъпки)	2 mg/ден(на интервали не по-малки от седмица)	2 mg/ден(на интервали не по-малки от седмица)	1 mg/ден(на интервали не по-малки от седмица)	1 mg/ден(на интервали не по-малки от седмица)
Препоръчителнаподдържаща доза	4 – 8 mg/ден	4 – 8 mg/ден	4 – 6 mg/ден	2 – 4 mg/ден
Титриране (на стъпки)	2 mg/ден(на интервали не по-малки от седмица)	2 mg/ден(на интервали не по-малки от седмица)	1 mg/ден(на интервали не по-малки от седмица)	0,5 mg/ден(на интервали не по-малки от седмица)
Препоръчителна максимална доза	12 mg/ден	12 mg/ден	8 mg/ден	6 mg/ден

Възрастни, юноши на възраст ≥ 12 години

Лечението с Fycompa трябва да се започва с доза 2 mg/ден. Дозата може да бъде повишавана въз основа на клиничния отговор и поносимостта с по 2 mg (или веднъж седмично, или на всеки 2 седмици, в зависимост от полуживота, както е описано по-долу) до поддържаща доза 4 mg/ден до 8 mg/ден. В зависимост от индивидуалния клиничен отговор и поносимостта при доза 8 mg/ден, дозата може да бъде повишена с по 2 mg/ден до 12 mg/ден. Пациентите, които приемат едновременно лекарствени продукти, които не скъсяват полуживота на перампанел

(вж. точка 4.5), трябва да бъдат титрирани на интервали не по-чести от 2 седмици. Пациентите, които приемат едновременно лекарствени продукти, които скъсяват полуживота на перампанел (вж. точка 4.5), трябва да бъдат титрирани на интервали не по-чести от 1 седмица.

Деца (от 4 до 11 години) с тегло≥ 30 kg

Лечението с Fycompa трябва да се започне с доза 2 mg/ден. Дозата може да се повиши въз основа на клиничния отговор и поносимостта на стъпки по 2 mg (или седмично, или на всеки 2 седмици с оглед на съображенията относно полуживота, описани по-долу) до поддържаща доза от 4 mg/ден до 8 mg/ден. В зависимост от индивидуалния клиничен отговор и поносимостта при доза 8 mg/ден дозата може да се повиши със стъпки от 2 mg/ден до

12 mg/ден. При пациентите, които приемат съпътстващо лекарствени продукти, които не намаляват полуживота на перампанел (вж. точка 4.5), титриране на дозата трябва да се извършва на интервали не по-малки от 2 седмици. При пациентите, които приемат съпътстващи лекарствени продукти, които намаляват полуживота на перампанел (вж. точка 4.5), титриране на дозата трябва да се извършва на интервали не по-малки от 1 седмица.

Деца (на възраст от 4 до 11 години) с тегло 20 kg и < 30 kg

доза от 4 mg/ден до 6 mg/ден. В зависимост от индивидуалния клиничен отговор и поносимостта при доза 6 mg/ден дозата може да се повиши на стъпки от 1 mg/ден до 8 mg/ден. При пациентите, които приемат съпътствашо лекарствени продукти, които не намаляват полуживота на перампанел (вж. точка 4.5), титриране трябва да се извършва на интервали не по-малки от 2 седмици. При пациентите, които приемат съпътстващо лекарствени продукти, които намаляват полуживота на перампанел (вж. точка 4.5), титриране трябва да се извършва на интервали не по-малки от през 1 седмица.

Деца (на възраст от 4 до 11 години) с тегло < 20 kg

Лечението с Fycompa трябва да се започне с доза 1 mg/ден. Дозата може да се повиши въз основа на клиничния отговор и поносимостта на стъпки по 1 mg (или седмично, или на всеки 2 седмици с оглед на съображенията относно полуживота, описани по-долу) до поддържаща доза от 2 mg/ден до 4 mg/ден. В зависимост от индивидуалния клиничен отговор и поносимостта при доза 4 mg/ден дозата може да се повиши на стъпки от 0,5 mg/ден до

6 mg/ден. При пациентите, които приемат съпътстващо лекарствени продукти, които не намаляват полуживота на перампанел (вж. точка 4.5), титриране трябва да се извършва на интервали не по-малки от 2 седмици. При пациентите, които приемат съпътстващо лекарствени продукти, които намаляват полуживота на перампанел (вж. точка 4.5), титриране трябва да се извършва на интервали не по-малки от 1 седмица.

Първично генерализирани тонично-клонични припадъци

Перампанел в доза до 8 mg/ден е с доказана ефективност при първично генерализирани тонично-клонични припадъци.

В таблицата по-долу е обобщена препоръчителната дозировка за възрастни, юноши и деца на възраст от 7 години. Повече подробности са предоставени по-долу в таблицата.

	Възрастни/юноши (12 и повече години)	Деца (7 – 11 години); с тегло:
	Възрастни/юноши (12 и повече години)	≥ 30 kg	20 – < 30 kg	< 20 kg
Препоръчителнаначална доза	2 mg/ден	2 mg/ден	1 mg/ден	1 mg/ден
Титриране (на стъпки)	2 mg/ден(на интервали непо-малки от седмица)	2 mg/ден(на интервалине по-малки от седмица)	1 mg/ден(на интервалине по-малки от седмица)	1 mg/ден(на интервали непо-малки от седмица)
Препоръчителна поддържаща доза	До 8 mg/ден	4 – 8 mg/ден	4 – 6 mg/ден	2 – 4 mg/ден
Титриране (на стъпки)	2 mg/ден(на интервали не по-малки от седмица)	2 mg/ден(на интервали не по-малки от седмица)	1 mg/ден(на интервали не по-малки от седмица)	0,5 mg/ден(на интервали не по-малки от седмица)
Препоръчителна максимална доза	12 mg/ден	12 mg/ден	8 mg/ден	6 mg/ден

Възрастни, юноши на възраст ≥ 12 години

Лечението с Fycompa трябва да се започва с доза 2 mg/ден. Дозата може бъде повишавана въз основа на клиничния отговор и поносимостта с по 2 mg (или веднъж седмично, или на всеки 2 седмици, в зависимост от полуживота, както е описано по-долу) до поддържаща доза до максимум 8 mg/ден. В зависимост от индивидуалния клиничен отговор и поносимостта при доза 8 mg/ден, дозата може да бъде повишена до 12 mg/ден, което може да е ефикасно при някои пациенти (вж. точка 4.4). Пациентите, които приемат едновременно лекарствени продукти, които не скъсяват полуживота на перампанел (вж. точка 4.5), трябва да бъдат титрирани на интервали не по-чести от 2 седмици. Пациентите, които приемат едновременно лекарствени продукти, които скъсяват полуживота на перампанел (вж. точка 4.5), трябва да бъдат титрирани на интервали не по-чести от 1 седмица.

Деца (от 7 до 11 години) с тегло≥ 30 kg

поносимостта при доза 8 mg/ден дозата може да се повиши на стъпки от 2 mg/ден до 12 mg/ден. При пациентите, които приемат съпътстващо лекарствени продукти, които не намаляват полуживота на перампанел (вж. точка 4.5), титриране трябва да се извършва на интервали не по-малки от 2 седмици. При пациентите, които приемат съпътстващо лекарствени продукти, които намаляват полуживота на перампанел (вж. точка 4.5), титриране трябва да се извършва на интервали не по-малки от 1 седмица.

Деца (на възраст от 7 до 11 години) с тегло 20 kg и < 30 kg

Лечението с Fycompa трябва да се започне с доза 1 mg/ден. Дозата може да се повиши въз основа на клиничния отговор и поносимостта на стъпки от 1 mg (или седмично, или на всеки 2 седмици с оглед на съображенията относно полуживота, описани по-долу) до поддържаща доза от 4 mg/ден до 6 mg/ден. В зависимост от индивидуалния клиничен отговор и

поносимостта при доза 6 mg/ден дозата може да се повиши със стъпки от 1 mg/ден до 8 mg/ден. При пациентите, които приемат съпътстващо лекарствени продукти, които не намаляват полуживота на перампанел (вж. точка 4.5), титриране трябва да се извършва на интервали не по-малки от 2 седмици. При пациентите, които приемат съпътстващо лекарствени продукти, които намаляват полуживота на перампанел (вж. точка 4.5), титриране трябва да се извършва на интервали не по-малки от 1 седмица.

Деца (на възраст от 7 до 11 години) с тегло < 20 kg

Лечението с Fycompa трябва да се започне с доза 1 mg/ден. Дозата може да се повиши въз основа на клиничния отговор и поносимостта на стъпки от 1 mg (или седмично, или на всеки 2 седмици с оглед на съображенията относно полуживота, описани по-долу) до поддържаща доза от 2 mg/ден до 4 mg/ден. В зависимост от индивидуалния клиничен отговор и поносимостта при доза 4 mg/ден дозата може да се повиши със стъпки от 0,5 mg/ден до

Спиране

Препоръчва се прекратяването да бъде направено постепенно, за да се минимизира потенциала за възобновяване на припадъците. Поради дългия полуживот и последващото бавно понижение на плазмените концентрации обаче, перампанел може да се спре рязко, ако е абсолютно необходимо.

Пропуснати дози

Единична пропусната доза: Тъй като перампанел има дълъг полуживот, пациентът трябва да изчака и да приеме следващата доза, както е определено.

Ако е пропусната повече от една доза за продължителен период от по-малко от 5 полуживота (3 седмици за пациентите, които не приемат антиепилептични лекарства (АЕЛ), индуциращи метаболизма на перампанел,1 седмица за пациенти, приемащи АЕЛ, индуциращи метаболизма на перампанел (вж. точка 4.5)), трябва да се има предвид повторно започване на лечението от последното дозово ниво.

Ако пациентът е спрял лечението с перампанел за продължителен период от повече от

5 полуживота, се препоръчва да се следват препоръките за начално дозиране, дадени по-горе.

Старческа възраст (на възраст 65 и повече години)

Клиничните проучвания на Fycompa при епилепсия не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 и повече години, за да се определи дали те отговарят различно от по-младите пациенти. Анализът на информацията за безопасност при 905 лекувани с перампанел пациенти в старческа възраст (при двойно-слепи проучвания, проведени при индикации, различни от епилепсия), не показва свързани с възрастта разлики в профила на безопасност. В комбинация с липсата на свързана с възрастта разлика в експозицията на перампанел, резултатите показват, че не се налага корекция на дозата при пациентите в старческа възраст. Перампанел трябва да се прилага с повишено внимание при хора в старческа възраст, като се вземе предвид възможността за лекарствено взаимодействие при пациенти, приемащи много лекарства (вж. точка 4.4).

Бъбречно увреждане

Корекция на дозата не се налага при пациенти с леко бъбречно увреждане. Не се препоръчва употребата при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане или пациенти, подложени на хемодиализа.

Чернодробно увреждане

Повишаването на дозата при пациентите с леко и умерено чернодробно увреждане трябва да е въз основата на клиничния отговор и на поносимостта. За пациентите с леко или умерено чернодробно увреждане дозирането може да започне с 2 mg. Дозата на пациентите трябва да се повишава с дози по 2 mg, не по-рано от всеки 2 седмици, въз основа на поносимостта и ефективността.

Дозата на перампанел при пациенти с леко и умерено увреждане не трябва да превишава 8 mg.

Не се препоръчва употребата при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на перампанел все още не са установени при деца под 4-годишна възраст при показанието POS или при деца под 7-годишна възраст при показанието PGTC.

Начин на приложение

Fycompa трябва да се приема като единична перорална доза преди лягане. Може да се приема със или без храна (вж. точка 5.2). Таблетката трябва да се гълта цяла, с чаша вода. Не трябва да се дъвче, раздробява или дели. Таблетките не могат да се разделят точно, тъй като няма делителна черта.

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Предупреждения

Суицидна идеация

Съобщават се случаи на суицидни идеация и поведение при пациенти, лекувани с антиепилептични лекарствени продукти при няколко индикации. Метаанализ на рандомизирани, плацебо-контролирани изпитвания на антиепилептични лекарствени продукти показва също малко повишение на риска от суицидни идеация и поведение. Механизмът на този риск не е известен и наличните данни не изключват възможността за повишен риск при перампанел.

Затова, пациентите (деца, юноши и възрастни) трябва да се проследяват за признаци на суицидни идеация и поведение и трябва да се помисли за подходящо лечение. Пациентите (и болногледачите на пациентите) трябва да бъдат посъветвани да потърсят медицинска консултация при поява на признаци на суицидни идеация или поведение.

Тежки кожни нежелани реакции (SCARs)

Във връзка с лечението с перампанел се съобщава (с неизвестна честота; вж. точка 4.8) за тежки кожни нежелани реакции (SCARs), включващи лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) и синдром на Stevens - Johnson (Stevens - Johnson Syndrome, SJS), които може да са животозастрашаващи или летални.

При назначаване на лечението пациентите трябва да бъдат осведомени за признаците и симптомите и да бъдат внимателно мониторирани за кожни реакции.

Симптомите на DRESS обикновено включват, макар и не единствено и само, треска, обрив, свързан със засягането на други системи от органи, лимфаденопатия, отклонения в показателите за чернодробната функция и еозинофилия. Важно е да се отбележи, че ранните прояви на свръхчувствителност, като например треската и лимфаденопатията, може да се наблюдават дори без видим обрив.

Симптомите на SJS включват обикновено, макар и не само, отделяне на кожата (епидермална некроза/мехур) < 10%, еритематозна кожа (сливаща се), бърза прогресия, болезнени атипични мишенообразни лезии и/или пурпурни макули в широка дисеминация или обширен еритем (сливащ се), булозно/ерозивно включване на повече от 2 лигавици.

Ако се появят признаци и симптоми, показателни за такива реакции, перампанел трябва незабавно да се спре и да се обмисли алтернативно лечение (както е подходящо).

Ако пациентът е развил сериозна реакция, като SJS или DRESS при употреба на перампанел, лечението с перампанел не трябва никога да се възобновява при този пациент.

Абсанс и миоклонични припадъци

Абсанс и миоклонични припадъци са два чести вида генерализирани припадъци, които често се наблюдават при пациенти с IGE. Известно е, че други антиепилептични лекарства (АЕЛ) индуцират или влошават тези видове припадъци. Пациентите с миоклонични припадъци и абсанси трябва да се наблюдават, докато са на Fycompa.

Нарушения на нервната система

Перампанел може да причини замаяност и сънливост и затова може да повлияе способността за шофиране или работа с машини (вж. точка 4.7).

Хормонални контрацептиви

В дози 12 mg/ден Fycompa може да понижи ефективността на съдържащите прогестерон хормонални контрацептиви. В тези случаи се препоръчват допълнителни нехормонални форми на контрацепция, при употреба на Fycompa (вж. точки 4.5 и 4.6).

Падания

Има повишен риск от падане, особено при хора в старческа възраст. Основната причина не е ясна.

Агресия, психотично разстройство

Съобщава се за агресивно, враждебно и абнормно поведение при пациенти, получаващи терапия с перампанел. В клинични изпитвания, при пациенти, лекувани с перампанел, се съобщават агресия, гняв, раздразнителност и психотично разстройство по-често при по-високи дози. Повечето от съобщаваните реакции при пациентите са леки до умерени и отшумяват спонтанно или след корекция на дозата. При някои пациенти обаче се наблюдават мисли за

причиняване на вреда на други хора, физическо нападение или заплашително поведение (< 1% в клиничните изпитвания с перампанел). При пациентите се съобщава за хомицидна идеация. Пациентите и болногледачите трябва да бъдат посъветвани незабавно да уведомят медицински специалист, ако забележат значителни промени в настроението или поведението. Дозата перампанел трябва да бъде намалена, ако възникнат такива симптоми, и трябва да се обмисли спиране на приложението, ако симптомите са тежки (вж. точка 4.2).

Потенциал за злоупотреба

При пациенти с анамнеза за злоупотреба с вещества трябва да се подхожда с повишено внимание и пациентът трябва да се наблюдава за симптоми на злоупотреба с перампанел.

Съпътстващи антиепилептични лекарствени продукти, индуциращи CYP 3A

Степента на отговор след добавяне на фиксирани дози перампанел е по-ниска, когато пациентите получават едновременно индуциращиCYP3A антиепилептични лекарствени продукти (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин), в сравнение със степента на отговор при пациенти, които получават едновременно неиндуциращи ензим антиепилептични лекарствени продукти. Отговорът на пациентите трябва да се наблюдава, когато се преминава от съпътстващи неиндуциращи ензим антиепилептични лекарствени продукти на индуциращи ензим лекарствени продукти и обратно. В зависимост от индивидуалния клиничен отговор и поносимостта, дозата може да се увеличава или намалява с по 2 mg наведнъж (вж. точка 4.2).

Други съпътстващи (неантиепилептични) лекарствени продукти, индуциращи или инхибиращи цитохром P450

Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за поносимост и клиничен отговор, когато се добавят или спират индуктори или инхибитори на цитохром P450, тъй като плазмените нива на перампанел може да се понижат или повишат; може да се наложи съответна корекция на дозата перампанел.

Хепатотоксичност

Съобщава се за случаи на хепатотоксичност (основно повишени чернодробни ензими) при перампанел в комбинация с други антиепилептични лекарства. Ако се наблюдава повишение на чернодробните ензими, трябва да се обмисли проследяване на чернодробната функция.

Помощните вещества

Непоносимост към лактоза

Fycompa съдържа лактоза и затова пациентите с редки наследствени проблеми на галактозна непоносимост, Lapp лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

Добавяне към взаимодействията

Fycompa не се счита за силен индуктор или инхибитор на цитохром P450 или UGT ензимите (вж. точка 5.2).

Хормонални контрацептиви

При здрави жени, получаващи 12 mg (но не 4 или 8 mg/ден) за 21 дни, едновременно с комбиниран перорален контрацептив, е доказано, че Fycompa намалява експозицията на левоноргестрел (средните стойности на C^max и AUC се понижават с по 40% всяка). AUC на етинилестрадиол не се повлиява от Fycompa 12 mg, докато C^max се понижава с 18%. Затова, трябва да се има предвид възможността за понижена ефикасност на съдържащите прогестерон хормонални контрацептиви при жени, които имат нужда от Fycompa 12 mg/ден, и трябва да се

използва допълнителен надежден метод за контрацепция (вътрематочно изделие (ВМИ), кондом) (вж. точка 4.4).

Взаимодействия между Fycompa и други антиепилептични лекарствени продукти

Възможните взаимодействия между Fycompa и други антиепилептични лекарства (АЕЛ) са определени при клинични проучвания. Популационен ФК анализ на данни от три сборни фаза 3 проучвания при юноши и възрастни пациенти с припадъци с парциално начало оценява ефекта на Fycompa (до 12 mg веднъж дневно) върху ФК на други АЕЛ. При друг популационен ФК анализ на сборни данни от двадесет фаза 1 проучвания при здрави участници на Fycompa до

36 mg, както и едно фаза 2 и шест фаза 3 проучвания при педиатрични пациенти, юноши и възрастни пациенти с припадъци с парциално начало или първично генерализирани тонично-клонични припадъци на Fycompa до 16 mg веднъж дневно, оценява ефекта на съпътстващи АЕЛ върху клирънса на перампанел. Ефектът от тези взаимодействия върху средната стационарна концентрация е обобщен в следната таблица.

АЕЛедновременно приложено	Влияние на АЕЛ върху концентрацията на Fycompa	Влияние на Fycompa върху концентрацията на АЕЛ
Карбамазепин	3 пъти понижение	<10% понижение
Клобазам	Не оказва влияние	<10% понижение
Клоназепам	Не оказва влияние	Не оказва влияние
Ламотрижин	Не оказва влияние	<10% понижение
Леветирацетам	Не оказва влияние	Не оказва влияние
Окскарбазепин	2 пъти понижение	35% повишение ¹⁾
Фенобарбитал	20% понижение	Не оказва влияние
Фенитоин	2 пъти понижение	Не оказва влияние
Топирамат	20% понижение	Не оказва влияние
Валпроева киселина	Не оказва влияние	<10% понижение
Зонизамид	Не оказва влияние	Не оказва влияние

1) Активният метаболит монохидроксикарбазепин не е оценяван.

Въз основа на резултатите от популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с епилептични пристъпи с парциално начало и пациенти с първично генерализирани тонично-клонични припадъци общият клирънс на Fycompa се повишава, когато се прилага съвместно с карбамазепин (3 пъти) и фенитоин или окскарбазепин (2 пъти), които са известни индуктори на ензимите на метаболизма (вж. точка 5.2). Този ефект трябва да се има предвид и да се контролира, когато тези антиепилептични лекарства се прибавят или оттеглят от терапевтичния режим на пациента. Клоназепам, леветирацетам, фенобарбитал, топирамат, зонизамид, клобазам, ламотригин и валпроева киселина нямат клиничноя значимо влиявние върху клирънса на Fycompa.

При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с епилептични пристъпи с парциално начало, Fycompa не повлиява в клинично значимо обичайния клирънс на клоназепам, леветирацетам, фенобарбитал, фенитоин, топирамат, зонизамид, карбамазепин, клобазам, ламотрижин и валпроева киселина, при най-високата оценена доза перампанел

(2 mg/ден).

Перампанел понижава клирънса на окскарбазепин с 26%. Окскарбазепин се метаболизира бързо от цитозолен редуктазен ензим до активния метаболит, монохидроксикарбазепин. Ефектът на перампанел върху концентрациите на монохидроксикарбазепин не е известен.

Перампанел се дозира до клиничен ефект, независимо от другите АЕЛ.

Ефект на перампанел върху субстратите на CYP3A

При здрави индивиди, Fycompa (6 mg веднъж дневно за 20 дни), намалява AUC на мидазолам с 13%. Не може да се изключи по-голямо намаление на експозицията на мидазолам (или други чувствителни субстрати на CYP3A), при по-високи дози на Fycompa.

Ефект на индукторите на цитохром P450 върху фармакокинетиката на перампанел

Очаква се, мощни индуктори на цитохром P450 като рифампицин и хиперикум, да понижават концентрациите на перампанел и потенциалът за по-високи плазмени концентрации на реактивните метаболити в тяхно присъствие не е изключен. Доказано е, че фелбамат понижава концентрациите на някои лекарствени продукти и може също да понижи концентрациите на перампанел.

Ефект на инхибиторите на цитохром P450 върху фармакокинетиката на перампанел

При здрави индивиди, инхибиторът на CYP3A4 кетоконазол (400 mg веднъж дневно в продължение на 10 дни), увеличава AUC на перампанел с 20% и удължава полуживота на перампанел с 15% (67,8 ч. спрямо 58,4 ч). Не може да бъдат изключени и по-значителни ефекти, когато перампанел се комбинира с инхибитор на CYP3A с по-дълъг полуживот от кетоконазол или когато инхибиторът се дава за по-продължително лечение.

Леводопа

При здрави индивиди, Fycompa (4 mg веднъж дневно за 19 дни), няма ефект върху C^max или AUC на леводопа.

Алкохол

Ефектите на перампанел върху задачите, изискващи бдителност и будност, като способността за шофиране, са адитивни или супра-адитивни към ефектите на самия алкохол, което е доказано при фармакокинетично проучване за взаимодействие при здрави индивиди. Многократното дозиране на перампанел 12 mg/ден повишава нивата на гняв, обърканост и депресия, оценени чрез 5-точковата скала за Профил на настроението (вж. точка 5.1). Тези ефекти се наблюдават също, когато Fycompa се използва в комбинация с други супресори на централната нервна система (ЦНС).

Педиатрична популация

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти в юношеска възраст ≥ 12 години и деца на възраст 4 до 11 години не се откриват значими разлики в сравнение с популацията на възрастни.

Бременност

Жени с детероден потенциал и контрацепция при мъже и жени

Fycompa не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция, освен в случай на категорична необходимост. Fycompa може да намали ефективността на хормонални контрацептиви, съдържащи прогестерон. Следователно се препоръчва допълнителна нехормонална форма на контрацепция (вж. точки4.4 и 4.5).

Бременност

Има ограничени данни (за изхода на по-малко от 300 случая на бременност) от употребата на перампанел при бременни жени. Проучванията при животни не показват тератогенни ефекти

при плъхове или зайци, но при плъхове се наблюдава ембриотоксичност при токсични за майката дози (вж. точка 5.3). Fycompa не се препоръчва по време на бременност.

Кърмене

Проучванията при лактиращи плъхове показват екскреция на перампанел и/или неговите метаболити в млякото (за подробности вж. точка 5.3). Не е известно дали перампанел се екскретира в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови / не се приложи терапията с Fycompa, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет

При проучването за фертилитет при плъхове се наблюдават продължителни или нередовни естрални цикли при високи дози (30 mg/kg) при женски индивиди, но тези промени не повлияват фертилитета и ранното ембрионално развитие. Няма ефекти върху мъжкия фертилитет (вж. точка 5.3). Ефектът на перампанел върху човешкия фертилитет не е установен.

Шофиране

Fycompa повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Перампанел може да причини замаяност и сънливост и затова може да повлияе способността за шофиране или работа с машини. Пациентите се съветват да не шофират, да не работят със сложни машини и да не участват в други потенциално опасни дейности, докато не е известно дали перампанел повлиява способността им да извършват тези задачи (вж. точки 4.4 и 4.5).

Нежелани реакции

Обобщение на профила за безопасност

При всички контролирани и неконтролирани изпитвания при пациенти с епилептични пристъпи с парциално начало, 1639 пациенти са получили перампанел, 1147 от които са лекувани за

6 месеца и 703 – за повече от 12 месеца.

В контролираното и неконтролираното проучване при пациенти с първично генерализирани тонично-клонични припадъци, 114 пациенти получават перампанел, от които 68 са лекувани в продължение на 6 месеца, а 36 за по-дълго от 12 месеца.

Нежелани реакции, водещи до прекратяване на лечението:

При контролираните фаза 3 клинични изпитвания при епилептични пристъпи с парциално начало, честотата на прекратяване в резултат на нежелани реакции е била 1,7% (3/172), 4,2% (18/431) и 13,7% (35/255) при пациенти, рандомизирани да получават перампанел в препоръчителни дози съответно 4 mg, 8 mg и 12 mg/ден и 1,4% (6/442) при пациенти,

рандомизирани да получават плацебо. Нежеланите реакции, водещи най-често (≥1% в цялата група на перампанел и повече от плацебо) до прекратяване на лечението са замаяност и сънливост.

В контролираното клинично изпитване фаза 3, при първично генерализирани тонично-клонични припадъци, процентът на прекратяване в резултат на нежелана реакция е 4,9% (4/81) при пациентите, рандомизирани да получават перампанел 8 mg, и 1,2% (1/82) при пациентите, рандомизирани да получават плацебо. Нежеланата реакция, най-често водеща до прекратяване (≥2% в групата на перампанел и повече отколкото при плацебо), е замаяност.

Постмаркетингова употреба

Във връзка с лечението с перампанел се съобщава за тежки кожни нежелани реакции (SCARs), включващи лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) (вж. точка 4.4).

Табличен списък на нежеланите реакции

В таблицата по-долу, нежеланите реакции, които са били установени въз основа на прегледа на пълната база данни за безопасност от клиничните проучвания с Fycompa, са изброени по системо-органни класове и по честота. Използвана е следната конвенция за класификация на нежеланите реакции: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Във всяка категория по честота, нежеланите реакции се представят по реда на намаляване на сериозността.

Системо-органен клас	Много чести	Чести	Нечести	С неизвестна честота
Нарушения на метаболизма и храненето		Понижен апетит Повишен апетит
Психични нарушения		Агресия Гняв Тревожност Обърканост	Суицидна идеация Опит засамоубийство Халюцинации Психотично разстройство
Нарушения на нервната система	Замаяност Сомнолентност	Атаксия Дизартрия Нарушение наравновесието Раздразнимост
Нарушения на очите		Диплопия Замъгленовиждане
Нарушения на ухото и лабиринта		Вертиго
Стомашно-чревни нарушения		Гадене
Нарушения на кожата и подкожната тъкан				Лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS)Синдром на Stevens-Johnson (SJS)
Нарушения на мускулно-скелетната системаи съединителната тъкан		Болка в гърба
Общи нарушения		Нарушения напоходката Умора

Системо-органен клас	Много чести	Чести	Нечести	С неизвестна честота
Изследвания		Наддаване на тегло
Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали врезултат на интервенции		Падане

* Вижте точка 4.4

Педиатрична популация

Въз основа на базата данни от клинични изпитвания със 196 юноши, изложени на перампанел в двойно-слепи проучвания за епилептични пристъпи с парциално начало и първично генерализирани тонично-клонични припадъци, профилът на безопасност при юношите е подобен на този при възрастните с изключение на агресия, която се наблюдава по-често при юношите, отколкото при възрастните.

Въз основа на базата данни на клинично изпитване при 180 педиатрични пациенти с експозиция на перампанел в многоцентрово открито проучване общият профил на безопасност при деца е сходен с този, установен при юноши и възрастни, с изключение на сънливост, раздразнителност, агресия и ажитация, които са наблюдавани по-често в педиатричното проучване в сравнение с проучванията при юноши и възрастни.

Наличните данни при деца не предполагат перампанел да има някакви клинично значими ефекти върху параметрите за растеж и развитие, включително телесно тегло, височина, функция на щитовидната жлеза, ниво на инсулиноподобен растежен фактор 1 (IGF‑1), когнитивна функция (според оценката чрез схемата за невропсихологична оценка на Aldenkamp‑Baker [Aldenkamp-Baker neuropsychological assessment schedule, ABNAS]), поведение (според оценката с контролния списък за поведение при деца [Child Behavior Checklist, CBCL]), както и сръчност (според оценката чрез теста на Lafayette за въвеждане на пръчки в отвори [Lafayette Grooved Pegboard Test, LGPT]). Независимо от това дългосрочните ефекти [повече от 1 година] върху ученето, интелигентността, растежа, функцията на ендокринните жлези и пубертета при деца остават неизвестни.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

Има постмаркетингови случаи на умишлено и случайно предозиране. Съобщените дози на перампанел са приблизително до 50 mg при педиатрични пациенти и до 300 mg – при възрастни пациенти. Наблюдаваните нежелани реакции включват промени в психичното състояние, възбуда, агресивно поведение, повръщане, кома и потиснато ниво на съзнание. Пациентите са се възстановили без последствия.

Няма наличен специфичен антидот за ефектите на перампанел.

Показани са общи поддържащи грижи за пациента, включително мониториране на жизнените показатели и наблюдение на клиничното състояние на пациента. С оглед на дългия му

полуживот, ефектите, причинени от перампанел, могат да бъдат продължителни. Поради ниския бъбречен клирънс е малко вероятно специалните интервенции като форсирана диуреза, диализа или хемоперфузия да са от полза.

Фармакологични свойства - Fycompa 2 mg

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антиепилептични средства, други антиепилептични средства, ATC код: N03AX22

Механизъм на действие

Перампанел е първият от класа, селективен, неконкурентен антагонист на йонотропния рецептор за глутамат на α-амино-3-хидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионова киселина (AMPA), върху постсинаптичните неврони. Глутаматът е основният възбуждащ невротрансмитер в централната нервна система и е включен в редица неврологични заболявания, причинени от невронална свръхвъзбудимост. Приема се, че активирането на AMPA рецепторите от глутамата е отговорно за най-бързото възбудно синаптично провеждане в мозъка. При in vitro проучвания, перампанел не се конкурира с AMPA за свързване с AMPA рецептора, но свързването с перампанел се измества от неконкурентните AMPA рецепторни антагонисти, което показва, че перампанел е неконкурентен AMPA рецепторен антагонист.

In vitro, перампанел инхибира AMPA-индуцираното (но не NMDA-индуцираното) повишение на вътреклетъчния калций. In vivo, перампанел значително удължава латентността на гърчовете при модел на AMPA-индуцирани гърчове.

Окончателното изясняване на точният механизъм, чрез който перампанел проявява своите антиепилептични ефекти при хора, предстои.

Фармакодинамични ефекти

Извършен е фармакокинетичен-фармакодинамичен (ефикасност) анализ, въз основа на сборните данни от 3 изпитвания за ефикасност за епилептични пристъпи с парциално начало. Освен това е извършен и фармакокинетичен-фармакодинамичен (ефикасност) анализ в едно проучване за ефикасност при първично генерализирани тонично-клонични припадъци. И при двата анализа експозицията на перампанел корелира с понижението на честотата на гърчовете.

Психомоторна функция

Единичната и многократните дози 8 mg и 12 mg нарушават психомоторната функция при здрави доброволци, в зависимост от дозата. Ефектите на перампанел върху сложните задачи, като способност за шофиране са адитивни или супра-адитивни към увреждащите ефекти на алкохола. Показателите за психомоторната функция се връщат до изходното ниво до 2 седмици след прекратяване приема на перампанел.

Когнитивна функция

При проучване при здрави доброволци, оценяващо ефектите на перампанел върху бдителността и паметта, чрез използване на стандартна батерия от тестове, не са открити ефекти на перампанел след единична и многократни дози перампанел до 12 mg/ден.

При едно плацебо-контролирано проучване, проведено при пациенти в юношеска възраст, не се наблюдават значими когнитивни промени при перампанел в сравнение с плацебо, измерени с глобалния когнитивен скор по системата на когнитивни изследвания при лекарствата (Cognitive Drug Research, CDR). В откритото продължение не се наблюдават значими промени в глобалния скор по системата на CDR след 52 седмици лечение с перампанел (вж. точка 5.1 Педиатрична популация).

В открито неконтролирано проучване, проведено при педиатрични пациенти, не са наблюдавани клинично значими промени в когнитивната функция спрямо изходното ниво, измерена чрез ABNAS, след допълващо лечение с перампанел (вж. точка 5.1 Педиатрична популация).

Бдителност и настроение

Нивата на бдителност (събуденост) се понижават, в зависимост от дозата при здрави индивиди, получили перампанел от 4 до 12 mg/ден. Настроението се влошава само след прилагане на доза 12 mg/ден, като промените в настроението са малки и отразяват общото понижение на бдителността. Многократното приложение на перампанел 12 mg/ден също засилва ефектите на алкохола върху будността и бдителността, повишава нивата на гняв, обърканост и депресия, оценени по 5-точковата скала за Профил на настроението.

Сърдечна електрофизиология

Перампанел не удължава QTc интервала, когато се прилага в дневни дози до 12 mg/ден, и няма свързан с дозата или клинично значим ефект върху продължителността на QRS.

Клинична ефикасност и безопасност

Епилептични пристъпи с парциално начало

Ефикасността на перампанел при епилептични пристъпи с парциално начало е установена при три рандомизирани, двойно-слепи, плацебо-контролирани, многоцентрови изпитвания с допълнителна терапия за 19 седмици при възрастни пациенти и юноши. Пациентите са имали епилептични пристъпи с парциално начало със или без вторична генерализация и не са имали достатъчен контрол с едно до три съпътстващи АЕЛ. По време на 6-седмичния изходен период, пациентите трябва да имат не повече от пет припадъка, с период без припадъци от повече от

25 дни. При тези три изпитвания, пациентите са имали средна продължителност на епилепсията приблизително 21,06 години. Между 85,3% и 89,1% от пациентите са приемали комбинация от две или три съпътстващи АЕЛ, със или без едновременна стимулация на нервус вагус.

Две проучвания (проучвания 304 и 305), сравняват дози перампанел от 8 и 12 mg/ден с плацебо, а третото проучване (проучване 306), сравнява дози перампанел от 2, 4 и 8 mg/ден с плацебо. И при трите проучвания, след 6-седмична изходна фаза за установяване на изходната честота на припадъците преди рандомизирането, пациентите са рандомизирани и титрирани до достигане на рандомизираната доза. По време на титрационната фаза, и при трите проучвания, лечението е било започнато с доза 2 mg/ден, която е повишавана на седмица по 2 mg/ден до достигане на таргетната доза. Пациентите, получили непоносими нежелани събития, е можело да останат на същата доза или дозата им да бъде намалена до предходната поносима доза. И при трите проучвания, титрационната фаза е била последвана от поддържаща фаза, която е продължила 13 седмици, през която пациентите е трябвало да останат на постоянна доза перампанел.

50% от сборните нива на отговор са плацебо – 19%, 4 mg – 29%, 8 mg – 35% и 12 mg – 35%. Наблюдава се статистически значим ефект върху понижението на 28-дневната честота на припадъците (от изходната до лечебната фаза), в сравнение с плацебо групата, при лечението с перампанел в дози 4 mg/ден (Проучване 306), 8 mg/ден (Проучвания 304, 305 и 306), и

12 mg/ден (Проучвания 304 и 305). Ниво на отговор 50% в групите на 4 mg, 8 mg и 12 mg е съответно 23,0%, 31,5% и 30,0% в комбинация с ензим-индуциращи антиепилептични лекарствени продукти и 33,3%, 46,5% и 50,0%, когато перампанел се дава в комбинация с ензим-неиндуциращи антиепилептични лекарствени продукти. Тези проучвания показват, че еднократното дневно приложение на перампанел в дози 4 mg до 12 mg, като допълнително лечение при тази популация, е значително по-ефикасно, от плацебо.

Данните от плацебо-контролираните проучвания показват, че подобрение в контрола на припадъците се наблюдава с еднократната дневна доза перампанел 4 mg и тази полза се засилва с повишаване на дозата до 8 mg/ден. При общата популация не се наблюдава полза по отношение на ефикасността при доза 12 mg, в сравнение с доза 8 mg. При някои пациенти, които понасят дозата 8 mg и когато клиничният отговор към тази доза е недостатъчен, се

наблюдава полза при доза 12 mg. Клинично значимо понижение на честотата на припадъците, в сравнение с плацебо, се постига още в началото на втората седмица на приложение, когато пациентите постигат дневна доза 4 mg.

1,7 до 5,8% от пациентите на перампанел в клиничните изпитвания са без припадъци през 3-месечния период на поддържане в сравнение с 0% - 1,0% от пациентите на плацебо.

Открито разширено проучване

Деветдесет и седем процента от пациентите, завършили рандомизираните изпитвания при пациенти с епилептични пристъпи с парциално начало, са включени в открито разширено проучване (n=1186). Пациентите от рандомизираното изпитване, преминават на перампанел за 16 седмици, последвано от дългосрочен период на поддържане (≥1 година). Средната дневна доза е била 10,05 mg.

Първично генерализирани тонично-клонични припадъци

Перампанел като допълнителна терапия при пациенти на 12-годишна възраст и по-големи с идиопатична генерализирана епилепсия, получаващи първично генерализирани тонично-клонични припадъци, е използвана при едно многоцентрово, рандомизирано, двойно-сляпо плацебо-контролирано проучване (Проучване 332). Подходящите пациенти на стабилна доза 1 до 3 АЕЛ, получаващи най-малко 3 първично генерализирани тонично-клонични припадъка по време на 8-седмичния начален период, са рандомизирани или на перампанел, или на плацебо. Популацията включва 164 пациенти (перампанел N=82, плацебо N=82). Пациентите са титрирани в продължение на четири седмици до таргетна доза 8 mg дневно или най-високата толерирана доза и лекувани в продължение на още 13 седмици на последното постигнато дозово ниво в края на периода на титриране. Общият период на лечение е 17 седмици.

Проучваното лекарство се дава веднъж дневно.

Ниво на отговор 50% при първично генерализираните тонично-клонични припадъци по време на периода на поддържане е значително по-високо в групата на перампанел (58,0%) отколкото в групата на плацебо (35,8%), P=0,0059. Ниво на отговор 50% е 22,2% в комбинация с индуциращи ензим антиепилептични лекарствени продукти и 69,4%, когато перампанел се дава в комбинация с неиндуциращи ензим антиепилептични лекарствени продукти. Броят на пациентите на перампанел, приемащи индуциращи ензим антиепилептични лекарствени продукти, е малък (n = 9). Медианата на процентната промяна в честотата на първично генерализираните тонично-клонични припадъци за 28 дни по време на периодите на титриране и поддържане (комбинирано) в сравнение с преди рандомизирането, е по-голяма при перампанел (-76,5%) отколкото при плацебо (-38,4%), P<0,0001. През 3-месечния период на поддържане 30,9% (25/81) от пациентите на перампанел в клиничните изпитвания са без ПГТК припадъци през 3-месечния период на поддържане в сравнение с 12,3% (10/81) на плацебо.

Други подвидове идиопатични генерализирани припадъци

Ефикасността и безопасността на перампанел при пациенти с миоклонични припадъци не са установени. Наличните данни са недостатъчни, за да се направят каквито и да било заключения. Ефикасността на перампанел за лечението на абсанси не е доказана.

В проучване 332, при пациенти с ПГТК припадъци, които имат също и едновременни миоклонични припадъци, липса на припадъци е постигната при 16,7% (4/24) от пациентите на перампанел в сравнение с 13,0% (3/23) при пациентите на плацебо. При пациентите с едновременни абсанси липса на припадъци е постигната при 22,2% (6/27) от пациентите на перампанел в сравнение с 12,1% (4/33) на плацебо. Липса на всякакви припадъци е постигната при 23,5% (19/81) от пациентите на перампанел в сравнение с 4,9% (4/81) от пациентите на плацебо.

Открита фаза на разширение

От 140 пациенти, завършили Проучване 332, 114 пациенти (81,4%) започват фазата на разширение. Пациентите от рандомизираното изпитване са прехвърлени на перампанел в продължение на 6 седмици, последвано от дългосрочен период на поддържане (≥1 година). Във фазата на разширение 73,7% (84/114) от пациентите имат модална дневна доза перампанел по-

висока от 4 до 8 mg/ден, а 16,7% (19/114) имат модална дневна доза по-висока от 8 до

12 mg/ден. Наблюдавано е намаление на честотата на ПГТК припадъци от най-малко 50% при 65,9% (29/44) от пациентите след 1 година лечение по време на фазата на разширение (по отношение на честотата на припадъците им в изходната фаза преди перампанел). Тези данни са съвместими с данните за процентната промяна в честотата на припадъците и показват, че нивото на отговори 50% при ПГТК е общо взето стабилно във времето приблизително от седмица 26 до края на 2-рата година. Подобни резултати се наблюдават, когато се прави оценка във времето на всичките припадъци и абсанси спрямо миоклоничните припадъци.

Преминаване към монотерапия

В едно ретроспективно проучване на клиничната практика 51 пациенти с епилепсия, които получават перампанел като допълнително лечение, преминават на монотерапия с перампанел. Повечето от тези пациенти имат анамнеза за епилептични пристъпи с парциално начало. От тях 14 пациенти (27%) се връщат към допълнителното лечение през следващите месеци. Тридесет и четири (34) пациенти са проследени в продължение на най-малко 6 месеца, а от тях

24 пациенти (71%) остават на монотерапия с перампанел за най-малко 6 месеца.

Десет (10) пациенти са проследени за най-малко 18 месеца, а от тях 3 пациенти (30%) остават на монотерапия с перампанел за най-малко 18 месеца.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Fycompa в една или повече подгрупи на педиатричната популация при резистентна на лечение епилепсия (свързани с локализацията и свързани с възрастта епилептични синдроми) (вж. точка 4.2 за информация относно употреба при юноши и педиатрични пациенти).

Трите основни двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания фаза 3 включват 143 юноши на възраст между 12 и 18 години. Резултатите при тези юноши са сходни с тези, наблюдавани при популацията възрастни.

Проучване 332 включва 22 юноши на възраст между 12 и 18 години. Резултатите при тези юноши са подобни на наблюдаваните при популацията възрастни.

Проведено е едно 19-седмично, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване с фаза на открито разширение (Проучване 235) за оценка на краткосрочните ефекти на Fycompa върху когнитивните функции (целеви дозов диапазон от 8 до 12 mg веднъж дневно) като допълнителна терапия при 133 пациенти в юношеска възраст (Fycompa n=85, плацебо n=48) от 12 до под 18 години с неадекватно контролирани епилептични припадъци с парциално начало. Когнитивната функция е оценена посредством глобалния когнитивен t-скор по системата на когнитивни изследвания при лекарствата (CDR), представляващ композитен скор, получен от 5 области, изследващи силата на вниманието, продължителността на вниманието, качеството на епизодичната вторична памет, качеството на работната памет и скоростта на паметта. Средната промяна (SD) от изходното ниво до края на двойносляпото лечение

(19 седмици) според глобалния когнитивен t-скор по системата на CDR е 1,1 (7,14) в групата на плацебо и (минус) –1,0 (8,86) в групата на перампанел с разлика между групите на лечение в средните стойности по метода на най-малките квадрати (95% CI) = (минус) -2,2 (-5,2, 0,8). Няма статистически значима разлика между групите на лечение (p = 0,145). Глобалните когнитивни t-скорове по системата на CDR за плацебо и перампанел са съответно 41,2 (10,7) и 40,8 (13,0) на изходно ниво. За пациенти с перампанел в откритото разширение (n = 112) средната промяна (SD) от изходното ниво до края на откритото лечение (52 седмици) в глобалния когнитивен t-скор по системата на CDR е (минус) -1,0 (9,91). Тази промяна не е статистически значима

(p = 0,96). След максимум 52 седмици лечение с перампанел (n = 114) не се наблюдава ефект върху растежа на костите. Не се наблюдава ефект върху теглото, ръста и половото развитие след максимум 104 седмици на лечение (n = 114).

Проведено е открито неконтролирано проучване (проучване 311) за оценка на връзката експозиция-ефикасност на перампанел като допълваща терапия при 180 педиатрични пациенти (на възраст 4 до 11 години) с неадекватно контролирани припадъци с парциално начало или първично генерализирани тонично-клонични припадъци. Пациентите са титрирани за период от 11 седмици до достигане на таргетна доза 8 mg/ден или максималната поносима доза (ненадвишаваща 12 mg/ден) при пациентите, които не приемат съпътстващо CYP3A‑индуциращи антиепилептични лекарства (карбамазепин, окскарбазепин, есликарбазепин и фенитоин) или 12 mg/ден или максималната поносима доза (ненадвишаваща 16 mg/ден) при пациенти, които приемат съпътстващо CYP3A‑индуциращо антиепилептично лекарство. Дозата перампанел, достигната в края на титрирането, се поддържа за 12 седмици (за общо 23 седмици експозиция) при завършването на основното проучване. Пациентите, които влизат във фазата на продължение, са лекувани още допълнителни 29 седмици с обща продължителност на експозицията 52 седмици.

При пациентите с припадъци с парциално начало (n = 148 пациенти) медианата на промяната в честотата на припадъците за 28 дни, 50% или по-висока честота на отговор и честотата без припадъци след 23 седмици лечение с перампанел са съответно ‑40,1%, 46,6% (n = 69/148) и 11,5% (n = 17/148) за общия брой припадъци с парциално начало. Ефектите на лечението върху медианата на намаление на честотата на припадъците (седмици 40 ‑ 52: n = 108 пациенти, - 69,4%), 50% честота на отговор (седмици 40 ‑ 52: 62,0%, n = 67/108), както и честотата без припадъци (седмици 40 ‑ 52: 13,0%, n = 14/108) се поддържат след 52 седмици лечение с перампанел.

В подгрупа пациенти с припадъци с парциално начало с вторично генерализирани припадъци съответните стойности са ‑58,7%, 64,8% (n = 35/54) и 18,5% (n = 10/54) за вторично генерализираните тонично‑клонични припадъци. Ефектите на лечението върху медианата на намаление на честотата на припадъците (седмици 40 ‑ 52: n = 41 пациенти, -73,8%), 50% честота на отговор (седмици 40 ‑ 52: 80,5%, n = 33/41), както и честотата без припадъци (седмици 40 ‑ 52: 24,4%, n = 10/41) се поддържат след 52 седмици лечение с перампанел.

При пациентите с първично генерализирани тонично‑клонични припадъци (n = 22 пациенти, от тях 19 пациенти на възраст 7 ‑ < 12 години и 3-ма пациенти на възраст 4 ‑ < 7 години) медианата на промяна на честотата на припадъците за 28 дни, 50% или по-висока честота на отговор и честотата без припадъци са съответно -69,2%, 63,6% (n = 14/22) и 54,5% (n = 12/22).

Ефектите на лечението върху медианата на намаление на честотата на припадъците (седмици 40-52: n = 13 пациенти, -100,0%), 50% честота на отговор (седмици 40 - 52: 61,5%,

n = 8/13), както и честотата без припадъци (седмици 40 - 52: 38,5%, n = 5/13) се поддържат след 52 седмици лечение с перампанел. Тези резултати трябва да се разглеждат внимателно, тъй като броят на пациентите е много малък.

Сходни резултати са получени и при подгрупа пациенти с първично генерализирани тонично‑клонични припадъци при идиопатична генерализирана епилепсия (IGE) (n = 19 пациенти, от тях 17 пациенти на възраст 7 - < 12 години, а 2-ма пациенти са на възраст 4 -

< 7 години; съответните стойности са -56,5%, 63,2% (n = 12/19) и 52,6% (n = 10/19). Ефектите на лечението върху медианата на намаление на честотата на припадъците (седмици 40 - 52:

n = 11 пациенти, -100,0%), 50% честота на отговор (седмици 40 - 52: 54,5%, n = 6/11), както и честотата без припадъци (седмици 40 - 52: 36,4%, n = 4/11) се поддържат след 52 седмици лечение с перампанел. Тези резултати трябва да се разглеждат внимателно, тъй като броят на пациентите е много малък.

Фармакокинетични свойства

Фармакокинетиката на перампанел е проучвана при здрави възрастни индивиди (диапазон от 18 до 79 години), възрастни, юноши и педиатрични пациенти с епилептични пристъпи с парциално начало и първично генерализирани тонично-клонични припадъци, възрастни с болест на Parkinson, възрастни с диабетна невропатия, възрастни с множествена склероза и пациенти с чернодробно увреждане.

Абсорбция

Перампанел се абсорбира бързо след перорално приложение, без данни за значителен метаболизъм при първо преминаване. Едновременното приложение на перампанел таблетки с храна с високо съдържание на мазнини не повлиява пиковата плазмена експозиция (C^max) или общата експозиция (AUC^0-inf) на перампанел. Tmax се забавя приблизително с 1 час в сравнение с приложението на гладно.

Разпределение

Данните от in vitro проучванията показват, че перампанел се свързва приблизително 95% с плазмените белтъци.

In vitro проучванията показват, че перампанел не е субстрат или значим инхибитор на транспортиращите органични аниони полипептиди (OATP) 1B1 и 1B3, транспортерите на органични аниони (OAT) 1, 2, 3, и 4, транспортерите на органични катиони (OCT) 1, 2, и 3, и ефлукс-транспортерите на P-гликопротеин и на протеина на резистентност на рака на гърдата (BCRP).

Биотрансформация

Перампанел се метаболизира в значителна степен чрез първично окисление и последващо глюкурониране. Метаболизмът на перампанел се медиира главно от CYP3A въз основа на резултатите от клинично проучване при здрави доброволци, на които е приложен радиомаркиран перампанел, подкрепени от in vitro проучванията, използващи рекомбинантни човешки CYP ензими и човешки чернодробни микрозоми.

След приложение на радиомаркиран перампанел, се наблюдават само следи от метаболити на перампанел в плазмата.

Елиминиране

След приложение на доза радиомаркиран перампанел или на 8 здрави възрастни, или на индивиди в старческа възраст, приблизително 30% от общата радиоактивност се открива в урината, а 70% във фецеса. В урината и фецеса, общата радиоактивност се състои основно от смес от метаболити на окислението и конюгирането. При популационния фармакокинетичен анализ на сборни данни от 19 проучвания фаза 1, средният полуживот t^1/2 на перампанел е

105 часа. При дозиране в комбинация с мощния индуктор на CYP3A карбамазепин, средният t^1/2 е 25 часа.

Линейност/нелинейност

При популационния ФК анализ на сборни данни от двадесет фаза 1 проучвания при здрави участници, получаващи перампанел между 0,2 и 36 mg или като единични дози, или при многократно прилагане, едно фаза 2 и пет фаза 3 проучвания при пациенти с припадъци с парциално начало, получаващи перампанел между 2 и 16 mg/ден, и две фаза 3 проучвания при пациенти с първично генерализирани тонично‑клонични гърчове, получаващи перампанел между 2 и 14 mg/ден, е установена линейна зависимост между дозата и плазмените концентрации на перампанел.

Специални популации

Чернодробно увреждане

Фармакокинетиката на перампанел след единична доза 1 mg е оценена при 12 пациенти с леко и умерено чернодробно увреждане (съответно степен A и B по Child-Pugh), в сравнение с

12 здрави, демографски съответни индивиди. Средният привиден клирънс на несвързания

перампанел при пациенти с леко увреждане е 188 ml/min, спрямо 338 ml/min при съответните контроли, а при пациентитес умерено увреждане е 120 ml/min, спрямо 392 ml/min при съответните контроли. Полуживотът t^1/2 е по-дълъг при тези с леко увреждане (306 часа, спрямо 125 часа) и с умерено увреждане (295 часа, спрямо 139 часа), в сравнение със съответните здрави индивиди.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на перампанел не е била официално оценявана при пациенти с бъбречно увреждане. Перампанел се елиминира почти изцяло чрез метаболизма, последван от бърза екскреция на метаболитите, като в плазмата се откриват само следи от метаболитите на перампанел. При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с епилептични пристъпи с парциално начало, с креатининов клирънс в диапазона от 39 до 160 ml/min и получаващи перампанел в доза до 12 mg/ден, при плацебо-контролираните клинични проучвания, клирънсът на перампанел не се повлиява от креатининовия клирънс. При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с първично генерализирани тонично-клонични припадъци, получаващи перампанел до 8 mg/ден при едно плацебо-контролирано клинично проучване, клирънсът на перампанел не се повлиява от креатининовия клирънс на изходното ниво.

Пол

При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с епилептични пристъпи с парциално начало, получаващи перампанел в доза до 12 mg/ден, и пациенти с първично генерализирани тонично-клонични припадъци, получаващи перампанел до 8 mg/ден при плацебо-контролирани клинични изпитвания, клирънсът на перампанел при жени (0,54 l/час) е с 18% по-нисък отколкото при мъже (0,66 l/час).

Старческа възраст (65 и повече години)

При популационен фармакокинетичен анализ на пациенти с епилептични пристъпи с парциално начало (възрастов диапазон от 12 до 74 години) и първично генерализирани тонично-клонични припадъци (възрастов диапазон от 12 до 58 години) и получаващи перампанел в доза до 8 или 12 mg/ден, при плацебо-контролирани клинични изпитвания, не се открива значим ефект на възрастта върху клирънса на перампанел. Не се смята, че е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (вж. точка 4.2).

Педиатрична популация

При популационен фармакокинетичен анализ на сборни данни от деца на възраст 4 до

11 години, юноши на възраст ≥ 12 години и възрастни клирънсът на перампанел се повишава с повишаване на телесното тегло. Поради това е необходима корекция на дозата при деца на възраст от 4 до 11 години с телесно тегло < 30 kg (вж. точка 4.2).

Проучвания за лекарствени взаимодействия

In vitro изследване на лекарствените взаимодействия Инхибиране на ензими на лекарствения метаболизъм

В човешки чернодробни микрозоми, от основните чернодробни CYP и UGT ензими,

перампанел (30 µmol/l) има слаб инхибиторен ефект върху CYP2C8 и UGT1A9.

Индукция на ензими на лекарствения метаболизъм

В сравнение с позитивни контроли (включително фенобарбитал, рифампицин), за перампанел e доказано, че от основните чернодробни CYP и UGT ензими в култивирани човешки хепатоцити, индуцира слабо CYP2B6 (30 µmol/l) и CYP3A4/5 (≥3 µmol/l).

Фармацевтични данни - Fycompa 2 mg

Списък на помощните вещества

Fycompa 2 mg, 4 mg филмирани таблетки

Ядро

Лактоза монохидрат

Хидроксипропил целулоза, частично заместена Повидон K-29/32

Магнезиев стеарат (E470b)

Fycompa 6 mg, 8 mg, 10 mg, 12 mg филмирани таблетки

Ядро

Лактоза монохидрат

Хидроксипропил целулоза, частично заместена Повидон K-29/32

Микрокристална целулоза Магнезиев стеарат (E470b)

Fycompa 2 mg филмирани таблетки