Erbitux 5 mg/ml - Solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Erbitux 5 mg/ml
Erbitux е показан за лечение на пациенти с метастатичен колоректален карцином, експресиращ рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR), с див тип RAS ген
-
в комбинация с химиотерапия, базирана на иринотекан,
-
при терапия от първа линия в комбинация с FOLFOX,
-
като монотерапия при пациенти след неуспешно лечение, базирано на оксалиплатин и иринотекан, и които имат непоносимост към иринотекан.
За подробности вижте точка 5.1.
Erbitux е показан за лечение на възрастни пациенти с метастатичен колоректален карцином с BRAF V600E мутация
-
в комбинация с енкорафениб и FOLFOX за лечение от първа линия
-
в комбинация с енкорафениб при пациенти, получили предходна системна терапия
За подробности вижте точка 5.1, за селекция на пациенти, базирана на биомаркери, вижте точка 4.2.
Erbitux е показан за лечение на пациенти с плоскоклетъчен карцином на главата и шията
-
в комбинация с лъчева терапия за локално авансирало заболяване,
-
в комбинация с химиотерапия, базирана на платина, по повод на рецидивиращо и/или метастатично заболяване.
Erbitux трябва да се прилага под наблюдението на лекар с нужната квалификация в прилагането на антинеопластични лекарствени продукти. Изисква се пряко наблюдение по време на инфузията и поне един час след приключването й. Необходимо е да се осигури апаратура за възстановяване на жизнените функции.
Дозировка
Преди първата инфузия пациентът трябва да получи премедикация с антихистаминов препарат и кортикостероид най-малко 1 час преди приложението на цетуксимаб. Тази премедикация се препоръчва преди всяка следваща инфузия.
Колоректален карцином
Метастатичен колоректален карцином с див тип RAS ген
При пациенти с метастатичен колоректален карцином с див тип RAS ген цетуксимаб се използва в комбинация с химиотерапия или като монотерапия (вж. точка 5.1). Изисква се доказване на див тип RAS (KRAS и NRAS) статус преди започване на лечение с Erbitux. Мутационният статус трябва да бъде определен в специализирана лаборатория чрез валидирани методи за откриване на KRAS и NRAS (екзони 2, 3 и 4) мутации (вж. точка 4.4 и 5.1).
Erbitux може да се прилага по схема веднъж седмично или на всеки две седмици.
Схема на прилагане веднъж седмично
Erbitux се прилага веднъж седмично. Началната доза е 400 mg цетуксимаб на m2 телесна повърхност (ТП). Всички следващи седмични дози са 250 mg/m2 всяка.
Схема на прилагане веднъж на всеки две седмици
Erbitux се прилага веднъж на всеки две седмици. Всяка доза е 500 mg цетуксимаб на m2 телесна повърхност.
Метастатичен колоректален карцином с BRAF V600E мутация
При пациенти с метастатичен колоректален карцином с BRAF V600E мутация цетуксимаб се използва в комбинация с енкорафениб и FOLFOX или енкорафениб (вж. точка 5.1). Изисква се доказване на BRAF V600E мутационен статус преди започване на лечение с Erbitux.
Мутационният статус трябва да бъде оценен с IVD с маркировка „CE“ със съответното предназначение. Ако няма на разположение IVD с маркировка „CE“, трябва да се използва алтернативен валидиран тест.
В комбинация с енкорафениб при пациенти, получили предходна системна терапия Erbitux се прилага веднъж седмично. Първата доза е 400 mg цетуксимаб на m2 телесна повърхност (ТП). Всички следващи седмични дози са 250 mg/m2 всяка.
В комбинация с енкорафениб и FOLFOX
Erbitux се прилага веднъж на всеки две седмици. Всяка доза е 500 mg цетуксимаб на m2 телесна повърхност.
За дозата или препоръчваното адаптиране на дозите на едновременно прилаганите химиотерапевтични средства и енкорафениб, да се има предвид информацията за продукта на тези лекарствени продукти. Химиотерапевтичните средства не трябва да се прилагат по-рано от 1 час след приключване на инфузията на цетуксимаб. Енкорафениб трябва да се прилага преди започване на инфузията на цетуксимаб.
Препоръчва се лечението с цетуксимаб да продължи докато не настъпи прогресия на основното заболяване.
Плоскоклетъчен карцином на главата и шията
В комбинация с лъчева терапия
При пациенти с локално авансирал плоскоклетъчен карцином на главата и шията, цетуксимаб се използва в комбинация с лъчева терапия. Препоръчва се терапията с цетуксимаб да започне една седмица преди лъчевата терапия и да продължи до нейния край.
Erbitux се прилага веднъж седмично. Началната доза е 400 mg цетуксимаб на m2 телесна повърхност (ТП). Всички следващи седмични дози са 250 mg/m2 всяка.
В комбинация с химиотерапия, базирана на платина
При пациенти с рецидив и/или метастази на плоскоклетъчен карцином на главата и шията цетуксимаб се използва в комбинация с химиотерапия, базирана на платина, последвана от прилагане на цетуксимаб като поддържаща терапия до прогресия на заболяването (вж. точка 5.1). Химиотерапията не трябва да се прилага по-рано от 1 час след приключване на инфузията на цетуксимаб.
Erbitux може да се прилага по схема веднъж седмично или на всеки две седмици.
Схема на прилагане веднъж седмично
Erbitux се прилага веднъж седмично. Началната доза е 400 mg цетуксимаб на m2телесна повърхност (ТП). Всички следващи седмични дози са 250 mg/m2 всяка.
Схема на прилагане веднъж на всеки две седмици
Erbitux се прилага веднъж на всеки две седмици. Всяка доза е 500 mg цетуксимаб на m2 телесна повърхност.
Специални популации
Цетуксимаб не е проучван при пациенти с предшестващи хематологични нарушения. (вж. точка 4.4).
Не се налага адаптиране на дозата при хора в старческа възраст, но опитът е ограничен при пациенти на 75-годишна възраст и повече.
Досега са проучени пациенти с лека (CRCL ≥ 60 и < 90 ml/min) и умерена (CRCL ≥ 30 и
< 60 ml/min) степен на бъбречно увреждане, както и лека степен на чернодробно увреждане съгласно критериите на Работната група по органна дисфункция на националния онкологичен институт (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG). Ефектът на умерена или тежка степен на чернодробно увреждане, определена по критериите на NCI-ODWG, върху фармакокинетиката на цетуксимаб не е оценен. Фармакокинетиката на цетуксимаб при пациенти с тежка (CRCL ≥ 15 и < 30 ml/min) степен на бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност не е оценена. Вижте точка 5.2.
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на цетуксимаб в педиатричната популация за разрешените показания. Начин на приложение
Erbitux 5 mg/ml се прилага интравенозно с инфузионна помпа, по капков метод или с инжекционна помпа (за начина на употреба вж. точка 6.6).
Началната доза трябва да се приложи бавно, за да се сведе до минимум рискът от реакции, свързани с инфузията (вж. точка 4.4). Препоръчаният период за инфузия е 120 минути. При следващото приложение на цетуксимаб скоростта на инфузията не трябва да превишава
10 mg/min. При добра поносимост на началната инфузия препоръчителният период за инфузия при схема на прилагане 250 mg/m2 веднъж седмично е 60 минути, а препоръчителният период за инфузия при схема на прилагане 500 mg/m2 веднъж на всеки две седмици е 120 минути.
Erbitux е противопоказен при пациенти с известни тежки (3 или 4 степен) реакции на свръхчувствителност към цетуксимаб.
Комбинацията на Erbitux със съдържаща оксалиплатин химиотерапия е противопоказана при пациенти с метастатичен колоректален карцином (mCRC) с мутантен RAS или при такива, за които mCRC RAS статусът не е известен (вж. също точка 4.4).
Преди започване на комбинирано лечение, трябва да се вземат предвид противопоказанията за едновременно прилаганите химиотерапевтични средства или лъчевата терапия.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Реакции, свързани с инфузията, включително анафилактични реакции
Често могат да се развият тежки реакции, свързани с инфузията, включително анафилактични реакции, в някои случаи с летален изход. Появата на тежка реакция, свързана с инфузията, изисква незабавно и трайно преустановяване на терапията с цетуксимаб и може да наложи спешно лечение. Някои от тези реакции може да са анафилактични или анафилактоидни по характер или да представляват синдром на освобождаване на цитокини (СОЦ). Симптомите могат да се проявят по време на първата инфузия или до няколко часа по-късно или при следващи инфузии. Препоръчително е да се предупреждават пациентите за възможността от такава късна проява и да се инструктират да се свържат с лекаря си, ако се появят симптоми или признаци на реакции, свързани с инфузията. Симптомите може да включват бронхиален спазъм, уртикария, повишаване или спадане на кръвното налягане, загуба на съзнание или шок. В редки случаи са наблюдавани ангина пекторис, инфаркт на миокарда или сърдечен арест.
Анафилактичните реакции могат да се проявят още в рамките на няколко минути след първата инфузия, например при налични IgE антитела, които реагират кръстосано с цетуксимаб. Тези реакции често се свързват с бронхоспазъм и уртикария. Възможно е те да се проявят въпреки използването на премедикация.
Рискът от анафилактични реакции е много по-голям при пациенти с анамнеза за алергия към червено месо или ухапване от кърлеж, или с положителни резултати от тестовете за IgE антитела срещу цетуксимаб (α-1-3-галактоза). При тези пациенти цетуксимаб трябва да се прилага само след внимателна оценка на съотношението полза/риск, включително алтернативни лечения, и само под постоянното наблюдение на добре обучен персонал с готово за използване реанимационно оборудване.
Първата доза трябва да се приложи бавно при непрекъснато наблюдение на всички жизнени показатели за период от най-малко два часа. Ако по време на първата инфузия се появи свързана с инфузията реакция в рамките на първите 15 минути, инфузията трябва да бъде прекратена. Преди да се направи следващата инфузия, трябва да се направи внимателна оценка на съотношението полза/риск, включително да се прецени дали е възможно пациентът да има налични IgE антитела.
Ако се развие свързана с инфузията реакция на по-късен етап от инфузията, или при последваща инфузия, по-нататъшното поведение ще зависи от нейната тежест:
a) Степен 1: продължете с бавна инфузия под непрекъснато наблюдение
б) Степен 2: продължете с бавна инфузия и незабавно приложете симптоматично лечение
в) Степени 3 и 4: незабавно прекратете инфузията и пристъпете към провеждане на интензивно лечение на симптомите, като по-нататъшната употреба на цетуксимаб трябва да се счита за противопоказана.
Синдромът на освобождаване на цитокини (СОЦ) обикновено се развива в рамките на един час след инфузията и по-рядко е свързан с бронхоспазъм и уртикария. СОЦ обикновено е най-тежък при първата инфузия.
Леките или умерени реакции, свързани с инфузията, са много чести и се изразяват в симптоми като висока температура, втрисане, замаяност или диспнея, които се развиват предимно непосредствено след първата инфузия на цетуксимаб. Ако при пациента се наблюдава лека или умерена реакция, свързана с инфузията, инфузионната скорост може да бъде намалена.
Препоръчва се поддържането на тази по-ниска инфузионна скорост при всички последващи инфузии.
Необходимо е стриктно проследяване на пациентите особено по време на първото приложение. Специално внимание трябва да се обръща на пациенти с влошено общо състояние и предшестващо сърдечно-белодробно заболяване.
Респираторни нарушения
Съобщени са случаи на интерстициална белодробна болест (ИББ), включително случаи с летален изход, като повечето болни са от японската популация.
Смущаващи или допринасящи фактори, като съпътстваща химиотерапия, за която е известно, че е свързана с ИББ, и предшестващо белодробно заболяване, са били чести при случаите с летален изход. Такива пациенти трябва да се проследяват внимателно. В случай на симптоми (като диспнея, кашлица, висока температура) или рентгенографски находки, предполагащи ИББ, трябва да се направи незабавно диагностично изследване.
Ако е диагностицирана интерстициална белодробна болест, цетуксимаб трябва да бъде преустановен и пациентът да се лекува подходящо.
Кожни реакции
Основните нежелани лекарствени реакции към цетуксимаб са кожните реакции, като те могат да станат тежки, особено в комбинация с химиотерапия. Рискът за вторични инфекции (основно бактериални) е повишен и има съобщения за стафилококов синдром на изгорената кожа, некротизиращ фасциит и сепсис, в някои случаи с летален изход (вж. точка 4.8).
Кожните реакции са много чести и е може да се наложи прекъсване или прекратяване на лечението. Съгласно клинично практическите ръководства, трябва да се обмисли профилактично приложение на перорални тетрациклини (6-8 седмици) и локално приложение на 1% хидрокортизон крем с овлажнител. За лечението на кожни реакции са използвани локални кортикостероиди или перорални тетрациклини със среден до много силен ефект.
Ако пациентът развие непоносимост или тежка кожна реакция (≥ 3 степен; Общи терминологични критерии за нежелани събития, CTCAE), терапията с цетуксимаб трябва да се прекрати. Лечението може да се поднови само ако реакцията премине във 2 степен.
Ако тежката кожна реакция се е появила за първи път, лечението може да се възобнови без промяна в дозата.
При втора и трета поява на тежки кожни реакции, лечението с цетуксимаб трябва отново да се преустанови.
Ако реакцията е отзвучала до степен 2, лечението може да се възобнови само при намаляване на дозата с 20% (200 mg/m² ТП при схема на прилагане веднъж седмично, 400 mg/m² ТП при схема на прилагане веднъж на всеки две седмици) след втората поява и при намаляване на дозата с 40% (150 mg/m² ТП при схема на прилагане веднъж седмично, 300 mg/m² ТП при схема на прилагане веднъж на всеки две седмици) след третата поява.
Ако тежките кожни реакции се проявят за четвърти път или не преминат във 2 степен по време на прекъсване на лечението, се налага окончателно прекратяване на лечението с цетуксимаб.
Нарушения на електролитния баланс
Често се наблюдава прогресивно намаляване на серумните нива на магнезия и то може да доведе до тежка хипомагнезиемия. Хипомагнезиемията е обратима при прекъсване на лечението с цетуксимаб. Освен това може да се развие хипокалиемия като следствие от диария. Също така може да се развие хипокалциемия; честотата на тежката хипокалциемия може да е повишена, особено при комбинация с химиотерапия, базирана на платина.
Препоръчва се определяне на серумните нива на електролитите преди и периодично по време на лечението с цетуксимаб. Препоръчва се подходящо заместване на електролитите.
Неутропения и свързани с нея инфекциозни усложнения
При пациентите, които получават цетуксимаб в комбинация с химиотерапия, базирана на платина, съществува повишен риск за развитие на тежка неутропения, която може да доведе до последващи инфекциозни усложнения като фебрилна неутропения, пневмония или сепсис.
Препоръчва се внимателно проследване на такива пациенти и особено на онези, които имат кожни лезии, мукозит или диария, които биха могли да улеснят появата на инфекции (вж. точка 4.8).
Сърдечно-съдови нарушения
При лечение на недребноклетъчен белодробен карцином, плоскоклетъчен карцином на главата и шията и колоректален карцином е наблюдавана повишена честота на тежките и понякога с летален изход сърдечно-съдови инциденти и свързаните с лечението случаи на смърт. При някои клинични проучвания е наблюдавана връзка с възраст ≥ 65 години или общото състояние. При предписване на цетуксимаб трябва да се отчита сърдечно-съдовият статус и общото състояние на пациентите и едновременното приложение на кардиотоксични вещества като флуоропиримидини.
Нарушения на очите
Пациенти с признаци и симптоми на кератит, като остро или влошаващо се: възпаление на очите, лакримация, светочувствителност, замъглено зрение, болка в очите и/или зачервяване на очите трябва да бъдат насочени незабавно към специалист офталмолог.
Ако се потвърди диагноза „улцерозен кератит”, лечението с цетуксимаб трябва да се прекъсне или преустанови. Ако е диагностициран кератит, трябва внимателно да се преценят ползите и рисковете от продължаване на лечението.
Цетуксимаб трябва да се използва внимателно при пациенти с анамнеза за кератит, улцерозен кератит или тежка сухота на очите. Употребата на контактни лещи също представлява рисков фактор за кератит и улцерация.
Пациенти с колоректален карцином с тумори с мутация на RAS
Цетуксимаб не трябва да се използва за лечение на пациенти с колоректален карцином с тумори с мутации на RAS или с неизвестен RAS статус. Резултатите от клиничните проучвания показват, че балансът полза/риск е отрицателен при тумори с мутации на RAS. Особено при пациентите, при които цетуксимаб е прибавен към FOLFOX4, са наблюдавани отрицателни ефекти по отношение на преживяемостта без прогресия (ПБП) и общата преживяемост (ОП) (вж. точка 5.1).
Подобни наблюдения са съобщени и при приложение на цетуксимаб като допълнение към XELOX в комбинация с бевацизумаб (CAIRO2). При това проучване, обаче, също не са демонстрирани положителни ефекти по отношение на ПБП и ОП при пациенти с див тип KRAS тумори.
Специални популации
Цетуксимаб не е изпитван при пациенти, при които е налице един или повече от следните лабораторни параметри:
-
хемоглобин < 9 g/dl
-
брой левкоцити < 3 000/mm³
-
абсолютен брой на неутрофили < 1 500/mm³
-
брой тромбоцити < 100 000/mm³
Съществува ограничен опит при използване на цетуксимаб в комбинация с лъчева терапия при колоректален карцином.
Досега са проучени пациенти с лека (CRCL ≥ 60 и < 90 ml/min) и умерена (CRCL ≥ 30 и
< 60 ml/min) степен на бъбречно увреждане, както и лека степен на чернодробно увреждане съгласно критериите на NCI-ODWG. Ефектът на умерена или тежка степен на чернодробно увреждане, определена по критериите на NCI-ODWG, върху фармакокинетиката на цетуксимаб не е оценен. Фармакокинетиката на цетуксимаб при пациенти с тежка (CRCL ≥ 15 и
< 30 ml/min) степен на бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност не е оценена. Вижте точка 5.2.
Педиатрична популация
Ефикасността на цетуксимаб при педиатрични пациенти на възраст под 18 години не е установена. Според доклада от фаза I клинично проучване, не са установени нови сигнали по отношение на безопасността при педиатрични пациенти.
В комбинация с химиотерапия, базирана на платина, честотата на тежката левкопения или тежката неутропения може да е повишена и това може да доведе до повече инфекциозни усложнения като фебрилна неутропения, пневмония и сепсис, в сравнение с химиотерапия, базирана единствено на платина (вж. точка 4.4).
В комбинация с флуоропиримидини честотата на сърдечна исхемия, включително инфаркт на миокарда и застойна сърдечна недостатъчност, както и честотата на синдрома ръка-крак (палмарно-плантарна еритродизестезия) са повишени в сравнение със самостоятелното прилагане на флуоропиримидини.
В комбинация с капецитабин и оксалиплатин (XELOX) честотата на тежката диария може да се увеличи.
Официално проучване за взаимодействията е показало, че фармакокинетичните характеристики на цетуксимаб остават непроменени след съпътстващо приложение на единична доза иринотекан (350 mg/m² телесна повърхност). Също така, фармакокинетиката на иринотекан не се променя, когато се прилага едновременно с цетуксимаб.
Не са провеждани други официални проучвания за взаимодействията с цетуксимаб при хора.
Бременност
EGFR e свързан с феталното развитие. Ограничените наблюдения върху животни са показателни за трансплацентарно преминаване на цетуксимаб, като е установено, че и други IgG1 антитела преминават плацентната бариера. Данните от проучвания върху животни не доказват тератогенност. Наблюдавана е, обаче, повишена честота на абортите в зависимост от дозата (вж. точка 5.3). Няма достатъчно данни при бременни или кърмачки.
Категорично се препоръчва Erbitux да се прилага по време на бременност или при жени, които не използват адекватни контрацептивни мерки само ако потенциалната полза за майката оправдава потенциалния риск за фетуса.
Кърмене
Препоръчва се жените да не кърмят по време на лечение с Erbitux, както и в течение на
2 месеца след последната доза, тъй като не е известно дали цетуксимаб преминава в кърмата. Фертилитет
Няма данни за ефекта на цетуксимаб върху фертилитета при хора. Не са установени ефекти върху мъжкия и женския фертилитет в рамките на официални проучвания при животни (вж. точка 5.3).
Не са провеждани проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Препоръчва се, ако пациентите наблюдават свързани с лечението симптоми, влияещи на способността им да се концентрират и реагират, да не шофират или да не работят с машини докато този ефект отзвучи.
Основните нежелани лекарствени реакции на цетуксимаб са кожни реакции, които се проявяват при над 80% от пациентите, хипомагнезиемия, която се проявява при над 10% от пациентите, и реакции, свързани с инфузията, които се проявяват с леки до умерени симптоми при над 10% от пациентите и с тежки симптоми при над 1% от пациентите.
Безопасността на цетуксимаб в комбинация с енкорафениб (300 mg перорално веднъж дневно) (дозиран съгласно неговата КХП) е оценена при 216 пациенти с метастатичен колоректален карцином с BRAF V600E мутация на базата на проучването фаза III ARRAY-818-302. Най-честите НЛР (> 25%), съобщени при тази популация са: умора, гадене, диария, акнеиформен дерматит, коремна болка, артралгия/мускулно-скелетна болка, понижен апетит, обрив и повръщане.
Честотата на преустановяване на приема на всички лекарства по проучването поради нежелана реакция е 1,9% при пациентите, лекувани с цетуксимаб в комбинация с енкорафениб.
Безопасността на цетуксимаб в комбинация с енкорафениб (300 mg перорално веднъж дневно) и FOLFOX е оценена при 259 пациенти с метастатичен колоректален карцином с BRAF V600E мутация на базата на проучване C4221015 – BREAKWATER (наричани по-нататък „сборната EЦ+FOLFOX популация“, т.e. всички пациенти, получили енкорафениб и цетуксимаб (EЦ)+FOLFOX в различните части на проучването). Най-честите НЛР (> 25%), съобщени при тази популация са: периферна невропатия, неутропения, гадене, умора, анемия, диария, повръщане, понижен апетит, обрив, тромбоцитопения, коремна болка, кръвоизлив, артралгия/мускулно-скелетна болка, пирексия, запек, възпаление на лигавиците и инфекция.
Честотата на преустановяване на приема на всички лекарства по проучването поради нежелана реакция е 3,5% при пациентите, лекувани с цетуксимаб в комбинация с енкорафениб и FOLFOX.
Следните определения се отнасят за термините за честота, използвани по-долу: Много чести (≥ 1/10)
Чести (≥ 1/100 до < 1/10)
Нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100) Редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000) Много редки (< 1/10 000)
С неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка)
Таблица: Нежелани реакции
| Цетуксимаб | Цетуксимаб в комбинация с енкорафениб(n = 216) | Цетуксимаб в комбинация с енкорафениб и FOLFOX(n = 259) | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |||
| Много чести | Неутропения* Анемия* Тромбоцитопения*Левкопения* | ||
| Сърдечни нарушения | |||
| Чести | Надкамерна тахикардияа | Надкамерна тахикардияа | |
| Нарушения на очите | |||
| Чести | Конюнктивит | ||
| Нечести | Блефарит Кератит | ||
| Стомашно-чревни нарушения | |||
| Много чести | Гадене Повръщане* ЗапекКоремна болка* Диария | Гадене Диария* Повръщане* Коремна болка* Запек Възпаление налигавиците* | |
| Чести | Диария Гадене Повръщане | ||
| Нечести | Панкреатит* | Панкреатит* | |
| Цетуксимаб | Цетуксимаб в комбинация с енкорафениб(n = 216) | Цетуксимаб в комбинация с енкорафениб и FOLFOX(n = 259) | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |||
| Много чести | Леки до умерено тежки реакции, свързани с инфузията (вж.точка 4.4)Мукозит, в някои случаи тежък. Мукозитът може да доведе до епистаксис | Умора* Пирексия* | Умора* Пирексия* |
| Чести | Тежки реакции, свързани с инфузията, в някои случаи с летален изход (вж. точка 4.4)Умора | ||
| Хепатобилиарни нарушения | |||
| Много чести | Повишаване на нивата на чернодробните ензими (ASAT, ALAT,AP) | ||
| Нарушения на имунната система | |||
| Чести | Свръхчувствителностб | ||
| Много чести | Свръхчувствителностб | ||
| Инфекции и инфестации | |||
| Много чести | Инфекциив | ||
| Чести | Инфекция на горните дихателни пътища*Сепсис* | ||
| Изследвания | |||
| Много чести | Повишена липаза* Понижено теглоПовишена трансаминаза* | ||
| Чести | Повишен креатинин в кръвта*Повишена трансаминаза* | Повишен креатинин в кръвта*Повишена амилаза* | |
| Нечести | Повишена амилаза Повишена липаза | ||
| Нарушения на метаболизма и храненето | |||
| Много чести | Хипомагнезиемия (вж. точка 4.4). | Понижен апетит | Понижен апетит Хипокалиемия ХипомагнезиемияХипоалбуминемия* |
| Чести | Дехидратация, по-специално в резултат на диария или мукозит Хипокалциемия (вж. точка 4.4)Анорексия, която можеда доведе до понижаване на теглото | ||
| Цетуксимаб | Цетуксимаб в комбинация с енкорафениб(n = 216) | Цетуксимаб в комбинация с енкорафениб и FOLFOX(n = 259) | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |||
| Много чести | Артралгия/мускулно-скелетна болка* Миопатия/мускулно нарушение*Болка в крайниците Болка в гърба | Артралгия/мускулно-скелетна болка* Миопатия/мускулно нарушениег Болка в гърба* | |
| Чести | Болка в крайник* | ||
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени | |||
| Много чести | Меланоцитен невус | ||
| Чести | Плоскоклетъчен карцином на кожата (cuSCC)дКожен папилом*Нов първичен меланом* | Меланоцитен невус Кожен папилом* Базалноклетъчен карциномПлоскоклетъчен карцином на кожата (cuSCC)д | |
| Нечести | Базалноклетъчен карцином* | Нов първичен меланом* | |
| Нарушения на нервната система | |||
| Много чести | Периферна невропатия* Главоболие* | Периферна невропатияе Дисгеузия* Главоболие* | |
| Чести | Главоболие | Замаяност* Дисгеузия | Замаяност* |
| С неизвестна честота | Асептичен менингит | ||
| Психични нарушения | |||
| Много чести | Безсъние | Безсъние* | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |||
| Чести | Бъбречна недостатъчност* | Бъбречна недостатъчност* | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |||
| Нечести | Белодробна емболия Интерстициална белодробна болест, която може да е летална(вж. точка 4.4) | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |||
| Много чести | Кожни реакции* | Акнеиформен дерматит* Обрив*Суха кожа* Пруритус* | Обрив* Хиперпигментация на кожата*Акнеиформен дерматит* Суха кожа*АлопецияСиндром на палмарно-плантарна еритродизестезия (PPES)Пруритус |
| Цетуксимаб | Цетуксимаб в комбинация с енкорафениб(n = 216) | Цетуксимаб в комбинация с енкорафениб и FOLFOX(n = 259) | |
| Чести | Хиперпигментация на кожатаСиндром на палмарно-плантарна еритродизестезия (PPES) Хиперкератоза* АлопецияЕритемж | Еритем Хиперкератоза* Лющене на кожата | |
| Нечести | Лющене на кожатаз | ||
| Много редки | Синдром на Stevens-Johnson/токсичнаепидермална некролиза | ||
| С неизвестна честота | Суперинфекция на кожни лезии | ||
| Съдови нарушения | |||
| Нечести | Дълбока венозна тромбоза | ||
| Много чести | Кръвоизливи | Кръвоизливи | |
*групирани термини, които включват повече от един предпочитан термин
а включва, но не се ограничава до екстрасистоли, надкамерна тахикардия, предсърдна тахикардия и синусова тахикардия
б включва, но не се ограничава до ангиоедем, анафилактична реакция, лекарствена свръхчувствителност, свръхчувствителност, хиперсензитивен васкулит и уртикария
в включва, но не се ограничава до инфекция на пикочните пътища, гастроентерит, перитонит, целулит, коремна инфекция, стомашно-чревна инфекция, инфекция, инфекция на долните дихателни пътища, вирусен и бактериален пневмонит, вирусна инфекция
г включва, но не се ограничава до миалгия, мускулна слабост, мускулен спазъм, мускулна травма, миопатия, миозит
д включва кератоакантом, плоскоклетъчен карцином и плоскоклетъчен карцином на кожата
е включва, но не се ограничава до студова дизестезия, дизестезия, хиперестезия, хипоестезия, невралгия, периферна невропатия, невротоксичност, парестезия, периферна сензорна невропатия, полиневропатия ж включва еритем, генерализиран еритем, плантарен еритем
з включва ексфолиативен дерматит, лющене на кожата, люспест обрив
и включва кръвоизлив на различни места, включително, но без да се ограничава до мозъчен кръвоизлив, вътречерепен кръвоизлив, вагинален кръвоизлив, тежко менструално кървене, интерменструално кървене, хематохезия, епистаксис, хемоптиза, хемоторакс, стомашно-чревен кръвоизлив и хематурия
Описание на избрани нежелани реакции
Кожни реакции
Кожни реакции може да се развият при над 80% от пациентите, изразени основно като обрив, подобен на акне, и/или по-рядко като пруритус, суха кожа, белене на кожата, хипертрихозис, или нокътни нарушения (напр. паронихия). Около 15% от кожните реакции са тежки, вкл. единични случаи на кожна некроза. Голяма част от кожните реакции се развиват през първите три седмици от лечението. Те обикновено отминават без последствия с течение на времето след спиране на лечението, ако се спазва препоръчителното адаптиране на дозовия режим (вж.
точка 4.4).
Суперинфекция на кожни лезии
Кожни лезии, причинени от цетуксимаб, може да предразположат пациентите към суперинфекции (напр. със S. aureus), което може да доведе до последващи усложнения, напр. целулит, еризипел или, с възможен летален изход, стафилококов cиндром на изгорената кожа, некротизиращ фасциит или сепсис.
Комбинирано лечение
Когато цетуксимаб се прилага в комбинация с химиотерапевтични средства, направете справка и със съответната информация за продукта на всеки от тях.
В комбинация с химиотерапия, базирана на платина, честотата на тежката левкопения или тежката неутропения може да е повишена и това може да доведе до повече инфекциозни усложнения като фебрилна неутропения, пневмония и сепсис, в сравнение с химиотерапия, базирана на платина, самостоятелно (вж. точка 4.4).
В комбинация с флуоропиримидини честотата на сърдечна исхемия, включително инфаркт на миокарда и застойна сърдечна недостатъчност, както и честотата на синдрома ръка-крак (палмарно-плантарна еритродизестезия) са повишени в сравнение със самостоятелното прилагане на флуоропиримидини.
В комбинация с енкорафениб и FOLFOX или енкорафениб не са установени нови нежелани реакции, различни от онези, за които понастоящем е установено, че възникват при приложение на цетуксимаб, енкорафениб или FOLFOX. Няма значимо увеличаване на честотата или тежестта на установените нежелани реакции. Моля, направете справка с продуктовата информация на енкорафениб и отделните компоненти на продукта FOLFOX.
В комбинация с локална лъчева терапия в областта на главата и шията са наблюдавани допълнителни нежелани реакции, типични за лъчевата терапия (като мукозит, радиационен дерматит, дисфагия или левкопения, основно проявена като лимфоцитопения). При рандомизирано контролирано клинично проучване при 424 пациенти, съобщената честота на тежък остър радиационен дерматит и мукозит, както и късните, свързани с лъчевата терапия събития, е малко по-висока при пациенти, получаващи лъчева терапия в комбинация с цетуксимаб, отколкото при тези, получаващи само лъчева терапия.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Досега има ограничен опит от прилагане на дози, по-големи от 250 mg/m² телесна повърхност веднъж седмично или прилагане на дози, по-големи от 500 mg/m² телесна повърхност веднъж на всеки две седмици. При клинични проучвания с дози до 700 mg/m², прилагани веднъж на всеки 2 седмици, профилът на безопасност е бил същият като описания в точка 4.8.
Фармакологични свойства - Erbitux 5 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела, ATC код: L01FE01
Механизъм на действие
Цетуксимаб е химерно моноклонално IgG1 антитяло, насочено специфично срещу рецептора на епидермалния растежен фактор (EGFR).
Сигналните пътища на EGFR са свързани с контрола на клетъчното оцеляване, протичането на клетъчния цикъл, ангиогенезата, клетъчната миграция и клетъчната инвазия/метастаза.
Цетуксимаб се свързва с EGFR с афинитет, който е от 5 до 10 пъти по-голям от този на ендогенните лиганди. Цетуксимаб блокира свързването на ендогенни EGFR лиганди, като по този начин инхибира функцията на рецептора. Впоследствие цетуксимаб индуцира поглъщане на EGFR, което може да доведе до намаляване на рецепторната активност на EGFR. Цетуксимаб насочва и цитотоксичните имунни ефекторни клетки към EGFR-експресиращите туморни клетки (антитяло-зависима, клетъчно-медиирана цитотоксичност, ADCC).
Цетуксимаб не се свързва с други рецептори, принадлежащи към групата на HER.
Протеинът, продукт на протоонкогена RAS (сарком при плъхове), е централен низходящ сигнален трансдуктор на EGFR. При тумори активирането на RAS от EGFR допринася за EGFR-медиирана засилена пролиферация, преживяемост и произвеждане на проангиогенни фактори.
RAS е една от най-често активираните фамилии онкогени при рак при хора. Мутациите на гените RAS в определени горещи точки (hot-spots) на екзони 2, 3 и 4 водят до постоянно активиране на RAS протеините, независимо от EGFR сигнала.
Фармакодинамични ефекти
Както при in vitro, така и при in vivo изследванията, цетуксимаб инхибира пролиферацията и предизвиква апоптоза на човешки туморни клетки, експресиращи EGFR. In vitro цетуксимаб потиска образуването на ангиогенни фактори от туморните клетки и блокира ендотелиалната клетъчна миграция. In vivo цетуксимаб инхибира експресирането на ангиогенните фактори от туморните клетки и предизвиква намаляване на туморната неоваскуларизация и метастаза.
При CRC с BRAF мутация е установена индукция на EGFR-медиираната активация на сигналния път на митоген-активираната протеинкиназа (MAPK) като механизъм на резистентност към BRAF инхибитори. Доказано е, че комбинациите на BRAF инхибитор и средства, насочени срещу EGFR, подобряват противотуморната ефикасност при неклинични модели.
Имуногенност
Образуването на човешки антихимерни антитела (НАСА) е характерен ефект за целия клас моноклонални химерни антитела. Настоящите данни за развитието на НАСА са оскъдни. Като цяло, измерими НАСА титри са забелязани в 3,4% от изследваните пациенти, като случаите варират от 0% до 9,6% в целевото индикационно проучване. Засега няма окончателни данни за неутрализиращия ефект на НАСА върху цетуксимаб. Появата на НАСА не е свързана с поява на реакции на свръхчувствителност или който и да е нежелан ефект на цетуксимаб.
Колоректален карцином
Метастатичен колоректален карцином с див тип RAS ген
За имунохистохимично определяне експресирането на EGFR в туморния материал е използвано диагностично проучване (EGFR pharmDx). Счита се, че туморът експресира EGFR, ако може да се идентифицира една оцветена клетка. Около 75% от клинично изследваните пациенти с метастатичен колоректален карцином са показали EGFR-експресиращ тумор и затова се счита, че лечението с цетуксимаб е подходящо за тях. Ефикасността и безопасността на цетуксимаб не са документирани при пациенти с тумори, където EGFR не е бил открит.
Данните от проучвания показват, че при пациентите с метастатичен колоректален карцином и активиращи RAS мутации ползата от лечението с цетуксимаб или с комбинация от цетуксимаб и химиотерапия е малко вероятна, а при прибавянето му към FOLFOX4 е наблюдаван значителен отрицателен ефект върху времето на преживяемост без прогресия (ПБП).
Цетуксимаб като монотерапия или в комбинация с химиотерапия е бил проучен при
5 рандомизирани контролирани клинични проучвания и няколко поддържащи проучвания. 5-те рандомизирани проучвания обхващат общо 3 734 пациенти с метастатичен колоректален карцином, с откриваема експресия на EGFR и с ECOG статус ≤ 2. Повечето от включените пациенти са имали ECOG статус ≤ 1. При всички проучвания цетуксимаб е бил прилаган, както е описано в точка 4.2.
При 4 от рандомизираните контролирани проучвания се установява, че KRAS екзон 2 статусът е прогностичен фактор за лечението с цетуксимаб (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006, и CA225025). При 2 072 пациенти статусът на KRAS мутациите е бил известен.
Допълнителни post hoc анализи са извършени за проучвания EMR 62 202-013 и
EMR 62 202-047, където са определени и мутации в гените RAS (NRAS и KRAS), различни от тази в KRAS екзон 2. Само при проучването EMR 62 202-007 post hoc анализът не е бил възможен.
Освен това, цетуксимаб е изследван в комбинация с химиотерапия в инициирано от изследователя рандомизирано, контролирано, проучване фаза-ІII (COIN, Продължителна химиотерапия с цетуксимаб или интермитентна химиотерапия (COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy)). В това проучване експресията на EGFR не е била критерий за включване. Туморни проби от приблизително 81% от пациентите са анализирани ретроспективно за експресия на KRAS.
FIRE-3, спонсорирано от изследователя клинично проучване фаза-ІII, сравнява лечението с FOLFIRI в комбинация или с цетуксимаб, или с бевацизумаб при терапия от първа линия на пациенти с mCRC с див тип KRAS екзон 2. Направена е оценка на допълнителни post hoc анализи на мутации в гените RAS, различни от такива в KRAS екзон 2.
Цетуксимаб в комбинация с химиотерапия
-
EMR 62 202-013: Това рандомизирано проучване при пациенти с метастатичен колоректален карцином без предварително лечение на метастатично заболяване сравнява комбинацията на цетуксимаб и иринотекан плюс 5-флуороурацил/фолинова киселина (FOLFIRI) под формата на инфузия (599 пациенти) със същата химиотерапия без цетуксимаб (599 пациенти). Делът на пациентите с див тип KRAS тумори е бил 63% от популацията, при която е била възможна оценка на KRAS статуса. За оценката на RAS статуса, мутациите, различни от такива в екзон 2 на KRAS гена, са определени от всички годни за оценка туморни проби в рамките на популацията с див тип KRAS екзон 2 (65%).
Популацията с мутантен RAS се състои от пациенти с известни мутации на KRAS екзон 2, както и с допълнително идентифицирани мутации на RAS.
Данните за ефикасност, получени в резултат на това проучване, са обобщени в долната таблица:
Популация с див тип RAS Популация с RAS мутация Променлива/ статистика Цетуксимаб + FOLFIRI FOLFIRI Цетуксимаб + FOLFIRI FOLFIRI (N=178) (N=189) (N=246) (N=214) ОП месеци, медиана 28,4 20,2 16,4 17,7 (95% ДИ) (24,7; 31,6) (17,0; 24,5) (14,9; 18,4) (15,4; 19,6) Коефициент на риск (95% ДИ) 0,69 (0,54; 0,88) 1,05 (0,86; 1,28) p-стойност 0,0024 0,6355 ПБП месеци, медиана 11,4 8,4 7,4 7,5 (95% ДИ) (10,0; 14,6) (7,4; 9,4) (6,4; 8,0) (7,2; 8,5) Коефициент на риск (95% ДИ) 0,56 (0,41; 0,76) 1,10 (0,85; 1,42) p-стойност 0,0002 0,4696 ЧОО % 66,3 38,6 31,7 36,0 (95% ДИ) (58,8; 73,2) (31,7; 46,0) (25,9; 37,9) (29,6; 42,8) Съотношение на шансовете(95% ДИ) 3,1145 (2,0279; 4,7835) 0,8478 (0,5767; 1,2462) p-стойност <0,0001 0,3970 ДИ = доверителен интервал, FOLFIRI = иринотекан плюс, прилаган под формата на инфузия 5-FU/FA, ЧОО = честота на обективен отговор (пациенти с пълен или частичен отговор), ОП = време на обща преживяемост, ПБП = време на преживяемост без прогресия
-
EMR 62 202-047: Това рандомизирано проучване при пациенти с метастатичен колоректален карцином без предварително лечение на метастатично заболяване сравнява комбинацията на цетуксимаб и оксалиплатин плюс 5-флуороурацил/фолинова киселина (FOLFOX4) под формата на продължителна инфузия (169 пациенти) със същата химиотерапия без цетуксимаб (168 пациенти). Делът на пациентите с див тип KRAS тумори е бил 57% от популацията, при която е била възможна оценка на KRAS статуса. За оценяване на RAS статуса, мутациите, различни от такива в екзон 2 на KRAS гена, са определени от всички годни за оценка туморни проби в рамките на популацията с див тип KRAS екзон 2. Популацията с мутантен RAS екзон 2 се състои от пациенти с известни мутации на KRAS, както и с допълнително идентифицирани мутации на RAS.
Данните за ефикасност, получени в резултат на това изпитване, са обобщени в долната таблица:
Популация с див тип RAS Популация с RAS мутация Променлива/ статистика Цетуксимаб +FOLFOX4 FOLFOX4 Цетуксимаб +FOLFOX4 FOLFOX4 (N=38) (N=49) (N=92) (N=75) ОП месеци, медиана 19,8 17,8 13,5 17,8 (95% ДИ) (16,6; 25,4) (13,8; 23,9) (12,1; 17,7) (15,9; 23,6) Коефициент на риск (95% ДИ) 0,94 (0,56; 1,56) 1,29 (0,91; 1,84) p-стойност 0,8002 0,1573 ПБП месеци, медиана 12,0 5,8 5,6 7,8 (95% ДИ) (5,8; НО) (4,7, 7,9) (4,4; 7,5) (6,7; 9,3) Коефициент на риск (95% ДИ) 0,53 (0,27; 1,04) 1,54 (1,04; 2,29) p-стойност 0,0615 0,0309 ЧОО % 57,9 28,6 37,0 50,7 (95% ДИ) (40,8; 73,7) (16,6; 43,3) (27,1; 47,7) (38.9; 62,4) Съотношение на шансовете(95% ДИ) 3,3302 (1,375; 8,172) 0,580 (0,311; 1,080) p-стойност 0,0084 0,0865 ДИ = доверителен интервал, FOLFOX4 = оксалиплатин плюс продължителна инфузия на 5-FU/FA, ЧОО = честота на обективен отговор (пациенти с пълен или частичен отговор), ОП = време на обща преживяемост, ПБП = време на преживяемост без прогресия, НО = негодни за оценка
По-специално, наблюдаван е отрицателен ефект на допълнителното лечение с цетуксимаб при популацията с RAS мутация.
-
COIN: Това е отворено, рандомизирано проучване с 3 рамена при 2445 пациенти с иноперабилен метастатичен или локорегионален колоректален карцином, които преди това не са били лекувани за метастатично заболяване, при което са сравнени оксалиплатин плюс флуоропиримидини (инфузионно приложени
5-флуороурацил/фолинова киселина [OxMdG] или капецитабин [XELOX]) в комбинация с цетуксимаб със същата химиотерапевтична схема, приложен самостоятелно. Третото експериментално рамо е използвало интермитентна схема с OxMdG или XELOX без цетуксимаб. Не са представени данни за схемата с XELOX и третото експериментално рамо.
Туморни проби от приблизително 81% от пациентите са анализирани ретроспективно за експресия на KRAS, от които 55% са били див тип KRAS. От тях, 362 пациенти са получили цетуксимаб и оксалиплатин плюс флуоропиримидини (117 пациенти OxMdG и 245 пациенти XELOX) и 367 пациенти са получили само оксалиплатин плюс флуоропиримидини (127 пациенти OxMdG и 240 пациенти XELOX). От популацията с KRAS мутация, 297 пациенти са получили цетуксимаб и оксалиплатин плюс флуоропиримидини (101 пациенти OxMdG и 196 пациенти XELOX) и 268 пациенти са получили само оксалиплатин плюс флуоропиримидини (78 пациенти OxMdG и
190 пациенти XELOX).
Данните за ефикасността на OxMdG схемата, получени в резултат на това проучване са обобщени в таблицата по-долу:
Популация с див тип KRAS Популация с KRAS мутация Променлива/ статистика Цетуксимаб +OxMdG OxMdG Цетуксимаб +OxMdG OxMdG (N=117) (N=127) (N=101) (N=78) ОП месеци, медиана 16,3 18,2 13,1 14,6 (95% ДИ) (10,3; 32,2) (9,8; 27,5) (8,0; 23,9) (9,5; 22,0) Коефициент на риск (95% ДИ) 0,93 (0,72; 1,19) 0,99 (0,75; 1,30) p-стойност 0,617 0,931 ПБП месеци, медиана 9,0 9,2 6,8 8,5 (95% ДИ) (5,8; 15,5) (5,8; 12,7) (5,0; 10,7) (3,4; 10,8) Коефициент на риск (95% ДИ) 0,77 (0,59; 1,01) 1,05 (0,77; 1,41) p-стойност 0,056 0,78 Честота на най-добър общ отговор % 68 59 47 51 (95% ДИ) (58; 76) (50; 68) (37; 57) (40; 63) Съотношение на шансовете(95% ДИ) 1,44 (0,85; 2,43) 0,83 (0,46; 1,49) p-стойност 0,171 0,529 ДИ = доверителен интервал, OxMdG = оксалиплатин плюс 5-FU/FA, прилаган под формата на непрекъсната инфузия, ОП = време на обща преживяемост, ПБП = време на преживяемост без прогресия
В свързаните по време крайни точки не биха могли да бъдат показани тенденции, показващи клинична полза за пациенти, получили цетуксимаб в комбинация с XELOX схема.
Имало е значително понижаване на дозата и отлагане на приложението на капецитабин или оксалиплатин, главно поради по-висока честота на диария, в рамото включващо цетуксимаб. Освен това, значително по-малко пациенти, лекувани с цетуксимаб са получили втора линия терапия.
FIRE-3 (Терапия от първа линия с комбинация на цетуксимаб с FOLFIRI): Проучването FIRE-3 е многоцентрово, рандомизирано проучване фаза ІII, изследващо с директно сравнение 5-FU, фолинова киселина и иринотекан (FOLFIRI) в комбинация или с цетуксимаб, или с бевацизумаб при пациенти с метастатичен колоректален карцином (mCRC) с див тип KRAS екзон 2. RAS статуса e бил оценен в туморни проби от
407 пациенти с див тип KRAS екзон 2, което е 69% от общата популация пациенти
(592 пациенти) с див тип KRAS екзон 2. От тях 342 пациенти са имали тумори с див тип RAS, докато RAS мутации са били установени при 65 пациенти. Популацията с RAS мутация включва тези 65 пациенти, заедно със 113 пациенти с тумори с мутация на KRAS екзон 2, лекувани преди включването в проучването да бъде ограничено до пациенти с mCRC с див тип KRAS екзон 2.
Данните за ефикасност, получени в резултат на това проучване, са обобщени в долната таблица:
Популация с див тип RAS Популация с RAS мутация Променлива/ статистика Цетуксимаб плюс FOLFIRI Бевацизумаф плюс FOLFIRI Цетуксимаб плюс FOLFIRI Бевацизумаф плюс FOLFIRI (N=171) (N=171) (N=92) (N=86) ОП месеци, медиана 33,1 25,6 20,3 20,6 (95% ДИ) (24,5; 39,4) (22,7; 28,6) (16,4; 23,4) (17,0; 26,7) Коефициент на риск (95% ДИ) 0,70 (0,53; 0,92) 1,09 (0,78; 1,52) p-стойност 0,011 0,60 ПБП месеци, медиана 10,4 10,2 7,5 10,1 (95% ДИ) (9,5; 12,2) (9,3; 11,5) (6,1; 9,0) (8,9; 12,2) Коефициент на риск (95% ДИ) 0,93 (0,74; 1,17) 1,31 (0,96; 1,78) p-стойност 0,54 0,085 ЧОО % 65,5 59,6 38,0 51,2 (95% ДИ) (57,9; 72,6) (51,9; 67,1) (28,1; 48,8) (40,1; 62,1) Съотношение на шансовете (95% ДИ) 1,28 (0,83; 1,99) 0,59 (0,32; 1,06) p-стойност 0,32 0,097 ДИ = доверителен интервал, FOLFIRI = иринотекан плюс прилаган под формата на инфузия 5-FU/FA, ЧОО = честота на обективен отговор (пациенти с пълен или частичен отговор), ОП = време на обща преживяемост, ПБП = време на преживяемост без прогресия
В популацията с див тип KRAS в проучването CALGB/SWOG 80405 (n=1 137) не е доказана по-висока ефикасност на цетуксимаб плюс химиотерапия в сравнение с бевацизумаб плюс химиотерапия.
-
CA225006: Това рандомизирано проучване при пациенти с метастатичен колоректален карцином, първоначално лекувани с комбинация от оксалиплатин плюс флуоропиримидин за метастатично заболяване, сравнява комбинацията на цетуксимаб и иринотекан (648 пациенти) с монотерапия с иринотекан (650 пациенти). След прогресия на заболяването е започнато лечение с EGFR-таргетни средства при 50% от пациентите в рамото само на иринотекан.
В общата популация, независимо от KRAS статуса, съобщените резултати за цетуксимаб плюс иринотекан (648 пациенти) с/у лечение само с иринотекан (650 пациенти) са били: медиана на общото време на преживяемост (ОП) 10,71 с/у 9,99 месеца (КР 0,98), медиана на времето на преживяемост без прогресия (ПБП) 4,0 с/у 2,6 месеца (КР 0,69) и честота на обективен отговор (ЧОО) 16,4% с/у 4,2%.
Проби туморна тъкан по отношение на KRAS статуса са били налични само от 23% от пациентите (300 от 1298). От изследваната за KRAS популация 64% от пациентите (192) са имали див тип KRAS тумори и 108 пациенти - KRAS мутации. Въз основа на тези данни и докато не бъде извършен независим преглед на данните от образните изследвания се счита, че резултатите по отношение на мутационния статус не подлежат на интерпретация.
-
EMR 62 202-007: Това рандомизирано проучване при пациенти с метастатичен колоректален карцином след неуспех на базирано на иринотекан лечение на метастатично заболяване като последно лечение преди включване в проучването сравнява комбинацията на цетуксимаб и иринотекан (218 пациенти) с монотерапия с цетуксимаб (111 пациенти).
Комбинацията на цетуксимаб и иринотекан в сравнение с монотерапия с цетуксимаб намалява общия риск за прогресия на заболяването с 46% и значимо повишава честотата на обективен отговор. При рандомизираното проучване удължаването на времето на общата преживяемостта не е достигнало статистическа значимост. Обаче при последващото лечение на почти 50% от пациентите от рамото на цетуксимаб като монотерапия е била приложена комбинация от цетуксимаб и иринотекан след прогресия на заболяването, като това може да е повлияло времето на общата преживяемост.
Цетуксимаб като монотерапия
-
CA225025: Това рандомизирано проучване при пациенти с метастатичен колоректален карцином, които са получавали предварително базирано на оксалиплатин, иринотекан и флуоропиримидин лечение на метастатично заболяване, сравнява добавянето на цетуксимаб като монотерапия към най-добри поддържащи грижи (НДПГ) (287 пациенти) с най-добри поддържащи грижи (285 пациенти). Делът на пациентите с див тип KRAS тумори е бил 58% от популацията, при която е била възможна оценка на KRAS статуса.
Данните за ефикасност, получени в резултат на това проучване, са обобщени в долната таблица:
| Популация с див тип KRAS | Популация с KRAS мутация | |||
| Променлива/ статистика | Цетуксимаб + НДПГ | НДПГ | Цетуксимаб + НДПГ | НДПГ |
| (N=117) | (N=113) | (N=81) | (N=83) | |
| ОП | ||||
| месеци, медиана | 9,5 | 4,8 | 4,5 | 4,6 |
| (95% ДИ) | (7,7; 10,3) | (4,2; 5,5) | (3,8; 5,6) | (3,6; 5,5) |
| Коефициент на риск (95% ДИ) | 0,552 (0,408; 0,748) | 0,990 (0,705; 1,389) | ||
| p-стойност | <0,0001 | 0,9522 | ||
| ПБП | ||||
| месеци, медиана | 3,7 | 1,9 | 1,8 | 1,8 |
| (95% ДИ) | (3,1; 5,1) | (1,8; 2,0) | (1,7; 1,8) | (1,7; 1,8) |
| Коефициент на риск (95% ДИ) | 0,401 (0,299; 0,536) | 1,002 (0,732; 1,371) | ||
| p-стойност | <0,0001 | 0,9895 | ||
| ЧОО | ||||
| % | 12,8 | 0 | 1,2 | 0 |
| (95% ДИ) | (7,4; 20,3) | (-) | (0,0; 6,7) | (-) |
| p-стойност | <0,001 | 0,314 | ||
НДПГ = най-добри поддържащи грижи, ДИ = доверителен интервал, ЧОО = честота на обективен отговор (пациенти с пълен или частичен отговор), ОП = време на обща преживяемост, ПБП = време на преживяемост без прогресия
Метастатичен колоректален карцином с BRAF V600E мутация
Цетуксимаб в комбинация с енкорафениб - проучване ARRAY-818-302 (BEACON)
Цетуксимаб в комбинация с енкорафениб е оценен в рандомизирано, активно-контролирано, отворено, многоцентрово изпитване (ARRAY 818-302 BEACON CRC). Подходящите за включване пациенти е трябвало да имат метастатичен колоректален карцином с BRAF V600E мутация, който е прогресирал след 1 или 2 предходни схеми на лечение. Включените пациенти са били подходящи да получават цетуксимаб според одобрената продуктова информация на местно ниво по отношение на туморния RAS статус. Забранена е предходна употреба на RAF инхибитори, MEK инхибитори или EGFR инхибитори. Рандомизацията е стратифицирана по функционален статус по скалата на Източната кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) преди употребата на лекарствена форма на иринотекан и цетуксимаб.
Общо 665 пациенти са рандомизирани (1:1:1) да получават цетуксимаб в комбинация с енкорафениб 300 mg перорално веднъж дневно (n = 220) или цетуксимаб в комбинация с енкорафениб 300 mg перорално веднъж дневно и биниметиниб 45 mg перорално два пъти дневно (n = 224), или контрола (цетуксимаб с иринотекан или цетуксимаб с иринотекан/5-флуороурацил/фолинова киселина (FOLFIRI), n = 221). Лечението продължава до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Измерителите на резултатите за ефикасност са обща преживяемост (ОП) и честота на обективен отговор (ЧОО), оценени от комитет за заслепен независим централен преглед (blinded independent central review committee, BIRC), за сравнение на цетуксимаб в комбинация с енкорафениб 300 mg спрямо контрола. Другите показатели за ефикасност са обобщени в таблицата по-долу.
Медианата на възрастта на пациентите е 61 години (диапазон 26-91), 47% са мъже и 83% са от бялата раса. 51% от пациентите са с функционален статус по ECOG 0 на изходно ниво и 51% са получили предварително лечение с иринотекан. 46,8% от пациентите имат поне 3 органа, засегнати от тумора на изходно ниво.
Медианата на продължителността на експозицията е 3,2 месеца при пациентите, лекувани с цетуксимаб в комбинация с енкорафениб 300 mg, и 1,4 месеца при пациентите, лекувани с цетуксимаб/иринотекан или цетуксимаб/FOLFIRI (контролно рамо). При пациентите, лекувани с комбинацията от цетуксимаб и енкорафениб 300 mg, медианата на относителния интензитет на дозата (relative dose intensity, RDI) e 98% при енкорафениб и 93,5% при цетуксимаб. В контролното рамо медианата на RDI е 85,4% при цетуксимаб и 75,7% при иринотекан, а в подгрупата пациенти, получавали фолинова киселина и 5-FU, медианата на RDI е съответно 75,2% е 75%.
Цетуксимаб в комбинация с енкорафениб 300 mg демонстрира статистически значимо подобрение в ОП, ЧОО и ПБП в сравнение с контролата. Резултатите за ефикасност са обобщени в таблицата и на фигурите по-долу.
Проучване ARRAY-818-302 BEACON CRC: Данни за ефикасност
| Цетуксимаб с енкорафениб | Цетуксимаб с иринотекан или цетуксимаб с FOLFIRI(контрола) | |
| Дата на заключване на данните: 11 февруари 2019 г. (първичен анализ) | ||
| ЧОО (според BIRC) | ||
| Брой пациентид | 113 | 107 |
| ЧОО n (%) | 23 (20,4) | 2 (1,9) |
| (95% ДИ)е | (13,4; 29,0) | (0,2; 6,6) |
| P-стойностб,г,ж | < 0,0001 | |
| ПБП (според BIRC) | ||
| Брой пациентиа | 220 | 221 |
| Брой събития (%) | 133 (60,5) | 128 (57,9) |
| Медиана на ПБП, месеци (95% ДИ) | 4,2 (3,7; 5,4) | 1,5 (1,5; 1,7) |
| КР (95% ДИ)б,в | 0,40 (0,30; 0,55 | |
| P-стойностб,г | < 0,0001 | |
| Цетуксимаб с енкорафениб | Цетуксимаб с иринотекан или цетуксимаб с FOLFIRI (контрола) | |
| Актуализиран анализ, дата на заключване на данните: 15 август 2019 г. | ||
| ОП | ||
| Брой пациентиа | 220 | 221 |
| Брой събития (%) | 128 (58,2) | 157 (71,0) |
| Медиана, месеци (95% ДИ) | 9,3 (8,0; 11,3) | 5,9 (5,1; 7,1) |
| КР (95% ДИб (спрямо контрола) | 0,61 (0,48; 0,77) | |
| p-стойностб,г,з | < 0,0001 | |
| Медиана на продължителността на | 12,3 | 12,9 |
| проследяване, месеци | ||
| (95% ДИ) | (11,1; 14,1) | (10,9; 14,6) |
ДИ = доверителен интервал; КР = коефициент на риск; ЧОО = честота на обективен отговор; ОП = обща преживяемост
а Цялата анализирана популация рандомизирани пациенти във фаза 3
б Стратифицирани по функционален статус по ECOG, източник на цетуксимаб и предишна употреба на иринотекан при рандомизацията
в Многократен ДИ, получен чрез прилагане на границите по Lan DeMets O’Brien-Fleming във връзка с наблюдаваната част от информацията при междинния анализ
г 1-странна
д Сред първите 331 рандомизирани пациенти
е Метод на Clopper-Pearson
ж Тест на Cochran Mantel-Haenszel
з Номинална p-стойност
Лечение
ЦЕТУКС+ЕНКО
Контрола
странна)
Време (месеци)
ЦЕТУКС+ЕНКО
Контрола
Вероятност за преживяемост (%)
Проучване ARRAY-818-302 BEACON CRC: Графика по Kaplan-Meier на общата преживяемост (дата на заключване на данните: 15 август 2019 г.)
| ЦЕТУКС+ЕНКО | Контрола | |
| Брой събития (%) | 128 (58,2) | 157 (71,0) |
| Медиана (месеци) | 9,30 | 5,88 |
| Стратифициран КР (95% ДИ) | 0,61 (0,48; 0,77) | Реф. |
| Log-rank p-стойност (1- | < 0,0001 | Реф. |
Цетуксимаб в комбинация с енкорафениб и FOLFOX – Проучване C4221015 (BREAKWATER)
Цетуксимаб в комбинация с енкорафениб и модифициран FOLFOX6 (mFOLFOX6) е оценен в рандомизирано, активно-контролирано, отворено, многоцентрово изпитване (BREAKWATER). Подходящите за включване пациенти е трябвало да имат метастатичен колоректален карцином с MSS/pMMR (освен ако пациентите с потвърден dMMR или MSI-H статус не са в състояние да получават инхибитор на контролни точки [чекпоинт инхибитор]), див тип RAS, BRAF V600E мутация, който не е лекуван преди това. Другите основни критерии за включване са липса на предходно системно лечение при наличието на метастази, липса на предходно лечение със селективен BRAF инхибитор или EGFR инхибитор, тумор, който не е с висока микросателитна нестабилност (microsatellite instability-high, MSI-H) или дефицит на възстановяване на несъответствие на ДНК (mismatch repair deficient, dMMR), освен ако пациентът е неподходящ да получава чекпоинт инхибитори, тумор, който не е с RAS мутация или при който мутационният RAS статус е неизвестен, и функционален статус по скалата Източната кооперативна онкологична група (ECOG) 0-1. Рандомизацията е стратифицирана по функционален статус по ECOG (0 спрямо 1) и регион (САЩ/Канада спрямо Европа спрямо останалия свят).
Включените пациенти, за които е потвърдено , че са с див тип RAS, са подходящи да получават цетуксимаб и mFOLFOX6. Забранена е предходна употреба на BRAF инхибитори или EGFR инхибитори. Рандомизацията е стратифицирана по функционален статус по скалата на Източната кооперативна онкологична група (ECOG) и регион.
Пациентите първоначално са рандомизирани 1:1:1 в едно от следните рамена на лечение, а след това 1:1 след преустановяване на включването в рамото на цетуксимаб + енкорафениб
(158 пациенти):
-
цетуксимаб 500 mg/m2 чрез i.v. инфузия на всеки 2 седмици в комбинация с енкорафениб 300 mg перорално веднъж дневно (рамо на цетуксимаб+енкорафениб)
-
цетуксимаб 500 mg/m2 чрез i.v. инфузия на всеки 2 седмици в комбинация с енкорафениб 300 mg перорално веднъж дневно и mFOLFOX6 на всеки 2 седмици (рамо на цетуксимаб+енкорафениб+mFOLFOX6)
-
mFOLFOX6 (на всеки 2 седмици) или FOLFOXIRI (на всеки 2 седмици), или CAPOX (на всеки 3 седмици), всяко със или без бевацизумаб (прилаган съгласно кратката характеристика на продукта)
mFOLFOX6 се състои от оксалиплатин 85 mg/m2, левковорин 400 mg/m2, 5-FU 400 mg/m2 като
i.v. болус, след което 5-FU 2 400 mg/m2чрез непрекъсната i.v. инфузия в продължение на 46-48 часа; CAPOX се състои от оксалиплатин 130 mg/m2 чрез i.v. инфузия и капецитабин
1 000 mg/m2 таблетка, прилагана перорално два пъти дневно, в Дни 1-14; FOLFOXIRI се състои от иринотекан 165 mg/m2, оксалиплатин 85 mg/m2, левковорин 400 mg/m2, 5-FU 2 400 или
3 200 mg/m2 (според местния стандарт за лечение) чрез непрекъсната i.v. инфузия в продължение на 46-48 часа.
Лечението продължава до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност, оттегляне на съгласието, загуба на пациента за проследяване или настъпване на смърт. Само резултатите от одобрената схема (цетуксимаб в комбинация с енкорафениб и mFOLFOX6) са посочени по-долу.
Първичните крайни точки за ефикасност са ПБП и ЧОО, оценени чрез заслепен независим централен преглед (BICR). Допълнителните измерители на резултатите за ефикасност включват обща преживяемост ОП и продължителност на отговора (ПО), оценени чрез BICR. ОП и ПБП са оценени при всички рандомизирани пациенти. ЧОО и ПО са оценени в подгрупата на първите 110 пациенти, рандомизирани във всяко рамо.
Общо 236 пациенти са рандомизирани в рамото на цетуксимаб+енкорафениб+mFOLFOX6 и 243 - в контролното рамо. При тези пациенти медианата на възрастта е 61 години, 50% са жени, 60% са от бялата раса, 37% са с азиатски произход, 0,4% са от смесена раса, 0,2% са чернокожи или с афроамерикански произход, а при 2,5% не е съобщен произход. Дванадесет процента (12%) са с испански или латиноамерикански произход, 81% не са нито с испански, нито с латиноамерикански произход, а при 7% не е съобщен произход. Петдесет и четири процента (54%) са с функционален статус по ECOG 0.
Цетуксимаб в комбинация с енкорафениб и mFOLFOX6 демонстрира статистически значимо подобрение на ПБП, ЧОО и ОП в сравнение с активния компаратор. Резултатите за ефикасност са обобщени в таблицата и на фигурите по-долу.
Проучване C4221015: Резултати за ефикасност
Цетуксимаб с енкорафениб иmFOLFOX6 mFOLFOX6, FOLFOXIRIили CAPOX, всяко със или без бевацизумаб (контрола) Дата на заключване на данните: 22 декември 2023 г. (първичен анализ на ЧОО) ЧОО (според BIRC) Брой пациентиа 110 110 ЧОО n (%) (95% ДИ) 67 (60,9)(51,6; 69,5) 44 (40,0)(31,3; 49,3) P-стойностб,в,г 0,0008 Дата на заключване на данните: 06 януари 2025 г. (първичен анализ на ПБП) ПБП (според BIRC) Брой пациентид 236 243 Брой събития (%) 122 (51,7) 132 (54,3) Медиана на ПБП, месеци (95% ДИ) 12,8 (11,2; 15,9) 7,1 (6,8; 8,5) КР (95% ДИ)в,г,е,жP-стойностг,д 0,53 (0,41; 0,68)<0,0001 ОП Брой пациентид 236 243 Брой събития (%) 94 (39,8) 148 (60,9) Медиана на ОП, месеци (95% ДИ) 30,3 (21,7; NE) 15,1 (13,7; 17,7) КР (95% ДИ)в,г,е,жp-стойностг,д 0,49 (0,38; 0,63)<0,0001 Медиана на продължителността на проследяване, месеци(95% ДИ) 21,8 (20,4; 23,4) 22,2 (18,9; 23,5) а Цялата анализирана популация от подгрупа за ЧОО
б p-стойност на базата на теста на Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)
в Стратифицирани по функционален статус по ECOG по рандомизация и по географски регион по рандомизация
г 1-странен(на)
д Цялата анализирана популация рандомизирани пациенти във фаза 3
е Коефициент на риск на базата на модела на Cox за пропорционалност на риска; по-ниски от пропорционални рискове, коефициент на риск < 1 показва намаляване на степента на риск в полза на EЦ+mFOLFOX6 в сравнение с контрола
ж p-стойност от логаритмично трансформиран ранков тест (log-rank)
BIRC = Комитет за заслепен независим централен преглед; ДИ = доверителен интервал; ПО = пълен отговор; КР = коефициент на риск; NE = не може да бъде оценено; ЧОО = честота на обективен отговор; ОП = обща преживяемост; ПБП = преживяемост без прогресия; ЧО = частичен отговор; СЗ = стабилно заболяване
Проучване C4221015: Графика по Kaplan-Meier на общата преживяемост (дата на заключване на данните: 06 януари 2025 г.)
Вероятност за ОП
Стратифициран:
КР (EЦ+mFOLFOX6 спрямо Контролаl) = 0,49; 95% ДИ (0,375; 0,632), 1-странна p = < 0,0001
Брой пациенти с риск
EЦ+mFOLFOX6:
Контрола:
Време на обща преживяемост (месеци)
EЦ+mFOLFOX6: (N = 236, събития = 94, медиана = 30,3 месеца, 95% ДИ (21,7; NE))
Контрола: (N = 243, събития = 148, медиана = 15,1 месеца, 95% ДИ (13,7; 17,7))
Плоскоклетъчен карцином на главата и шията
Имунохистохимично определяне на експресирането на EGFR не беше извършено, тъй като повече от 90% от пациентите с плоскоклетъчен карцином на главата и шията имат тумори, които експресират EGFR.
Цетуксимаб в комбинация с лъчева терапия за локално авансирало заболяване
-
EMR 62 202-006: Това рандомизирано проучване сравнява комбинацията на цетуксимаб и лъчева терапия (211 пациенти) и лъчева терапия самостоятелно (213 пациенти) при пациенти с локално авансирал плоскоклетъчен карцином на главата и шията. Лечението с цетуксимаб е започнато една седмица преди лъчевата терапия и прилагано в дозите, описани в точка 4.2, до края на периода на лъчевата терапия.
Данните за ефикасност, получени в резултат на това проучване, са обобщени в долната таблица:
Променлива/статистика Лъчева терапия+ цетуксимаб Лъчева терапия самостоятелно (N=211) (N=213) Локорегионален контрол месеци, медиана (95% ДИ) 24,4 (15,7; 45,1) 14,9 (11,8; 19,9) Коефициент на риск (95% ДИ) 0,68 (0,52; 0,89) p-стойност 0,005 ОП месеци, медиана (95% ДИ) 49,0 (32,8; 69,5+) 29,3 (20,6; 41,4) Коефициент на риск (95% ДИ) 0,73 (0,56; 0,95) p-стойност 0,018 медиана на проследяването в месеци 60,0 60,1 ОП след 1 година, % (95% ДИ) 77,6 (71,4; 82,7) 73,8 (67,3; 79,2) ОП след 2 години, % (95% ДИ) 62,2 (55,2; 68,4) 55,2 (48,2; 61,7) ОП след 3 години, % (95% ДИ) 54,7 (47,7; 61,2) 45,2 (38,3; 51,9) ОП след 4 години, % (95% ДИ) 45,6 (38,5; 52,4) 36,4 (29,7; 43,1) ДИ = доверителен интервал, ОП = време на обща преживяемост, “+” показва, че горната граница не е била достигната при прекратяване на терапията.
Пациенти с добра прогноза, зависеща от стадия на тумора, статуса по Карновски (KPS) и възрастта, имат по-голяма полза, когато цетуксимаб се прибави към лъчевата терапия.
Никаква клинична полза не е открита при пациенти с KPS ≤ 80 на възраст 65 или повече години.
Употребата на цетуксимаб в комбинация с лъчева и химиотерапия засега не е проучена в необходимата степен. Затова съотношението полза/риск при тази комбинация все още не е установено.
Цетуксимаб в комбинация с базирана на платина химиотерапия при рецидив и/или метастази на заболяването
-
EMR 62 202-002: Това рандомизирано проучване при пациенти с рецидив и/или метастази на плоскоклетъчен карцином на главата и шията, без предварителна химиотерапия за това заболяване, сравнява комбинацията на цетуксимаб и цисплатин или карбоплатин плюс 5-флуороурацил под формата на инфузия (222 пациенти) срещу самостоятелно прилагана същата химиотерапия (220 пациенти). Лечението в рамото на цетуксимаб обхваща максимум 6 цикъла химиотерапия, базирана на платина в комбинация с цетуксимаб, последвани от цетуксимаб като поддържаща терапия до прогресия на заболяването.
Данните за ефикасност, получени в резултат на това проучване, са обобщени в долната таблица:
| Променлива/статистика | Цетуксимаб + CTX | CTX |
| (N=222) | (N=220) | |
| ОП | ||
| месеци, медиана (95% ДИ) | 10,1 (8,6; 11,2) | 7,4 (6,4; 8,3) |
| Коефициент на риск (95% ДИ) | 0,797 (0,644; 0,986) | |
| p-стойност | 0,0362 | |
| ПБП | ||
| месеци, медиана (95% ДИ) | 5,6 (5,0; 6,0) | 3,3 (2,9; 4,3) |
| Коефициент на риск (95% ДИ) | 0,538 (0,431; 0,672) | |
| p-стойност | <0,0001 | |
| ЧОО | ||
| % (95% ДИ) | 35,6 (29,3; 42,3) | 19,5 (14,5; 25,4) |
| p-стойност | 0,0001 | |
ДИ = доверителен интервал, CTX = базирана на платина химиотерапия, ЧОО = честота на обективен отговор, ОП = време на обща преживяемост, ПБП = време на преживяемост без прогресия.
Пациенти с добра прогноза, зависеща от стадия на тумора, статуса по Карновски (KPS) и възрастта, имат по-голяма полза, когато цетуксимаб се прибавя към базираната на платина химиотерапия. За разлика от времето на преживяемост без прогресия, не е доказана полза по отношение на времето на обща преживяемост при пациенти с KPS ≤ 80 на възраст 65 или повече години.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с цетуксимаб във всички подгрупи на педиатричната популация за показанията аденокарцином на дебелото черво и ректума и орофарингеален, ларингеален или назален епителен карцином (с изключение на назофарингеален карцином или лимфоепителиома, вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Фармакокинетиката на цетуксимаб е изследвана когато цетуксимаб е прилаган като монотерапия или в комбинация със съпътстваща химиотерапия или лъчева терапия в клинични проучвания. Интравенозни инфузии на цетуксимаб показаха дозово-зависима фармакокинетика при седмични дози от 5 до 500 mg/m² телесна повърхност.
Когато първоначалната доза на цетуксимаб е 400 mg/m² телесна повърхност, средният обем на разпределение е приблизително еквивалентен на съдовото пространство (2,9 l/m² с обхват от 1,5 до 6,2 l/m²). Средното Сmax (± стандартно отклонение) е 185±55 микрограма на милилитър.
Средният клирънс е 0,022 l/h на кв. м. телесна повърхност. Цетуксимаб има дълъг полуживот на елиминиране със стойности от 70 до 100 часа.
Когато схемата на прилагане на цетуксимаб е веднъж седмично (натоварваща доза 400 mg/m², последвана от седмична доза 250 mg/m²), серумните концентрации на цетуксимаб достигат стабилни нива след 3-седмична монотерапия с цетуксимаб. Средните максимални концентрации на цетуксимаб са 155,8 микрограма на ml през 3-та седмица и 151,6 микрограма на ml през 8-та седмица, съответните средни най-ниска концентрации са 41,3 и 55,4 микрограма на ml. При проучване, в което цетуксимаб се прилага в комбинация с иринотекан, средните
най-ниска нива на цетуксимаб са 50,0 микрограма на ml през 12-та седмица и 49,4 микрограма на ml през 36-та седмица.
Когато схемата на прилагане на цетуксимаб е веднъж на всеки две седмици (500 mg/m² веднъж на всеки две седмици), серумните концентрации на цетуксимаб достигат стабилни нива след 5-седмична монотерапия с цетуксимаб. Средната максимална концентрация на цетуксимаб е
297 микрограма на ml през 5-та седмица, а съответната средна най-ниска концентрация е 31,0 микрограма на ml.
Описани са няколко биохимични пътища, които могат да допринесат за метаболизма на антителата. Всички те включват биодеградацията на антитялото до по-малки молекули, т.е. на малки пептиди или аминокиселини.
Фармакокинетика при специални популации
Популационните фармакокинетични анализи показват, че няма клинично значими ефекти на расата, възрастта, пола, бъбречния или чернодробния статус върху фармакокинетичните характеристики на цетуксимаб. Наблюдава се връзка между пола и лекарствената експозиция, с по-голяма експозиция при жени, но това не се счита за клинично значимо.
На базата на популационен фармакокинетичен анализ лека (CRCL ≥ 60 и < 90 ml/min) и умерена (CRCL ≥ 30 и < 60 ml/min) степен на бъбречно увреждане няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на цетуксимаб в сравнение с участници с нормална
(CRCL ≥ 90 ml/min) бъбречна функция. Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. Фармакокинетиката на цетуксимаб при пациенти с тежка (CRCL ≥ 15 и < 30 ml/min) степен на бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност не е оценена.
На базата на популационен фармакокинетичен анализ лека степен на чернодробно увреждане, определена по критериите на NCI-ODWG, няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на цетуксимаб в сравнение с участници с нормална бъбречна функция. Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане.
Ефектът на умерена или тежка степен на чернодробно увреждане, определена по критериите на NCI-ODWG, върху фармакокинетиката на цетуксимаб не е оценен.
Педиатрична популация
При едно фаза I проучване при педиатрични пациенти (1-18 години) с рефрактерни солидни тумори, цетуксимаб е бил приложен в комбинация с иринотекан. Фармакокинетичните резултати са били сравними с тези при възрастни.
Фармацевтични данни - Erbitux 5 mg/ml
Натриев хлорид Глицин Полисорбат 80
Лимонена киселина монохидрат Натриев хидроксид
Вода за инжекции
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
4 години
Химична и физична стабилност при употреба на Erbitux 5 mg/ml се наблюдава за 48 часа при 25°С, ако разтворът е приготвен, както е описано в точка 6.6.
Erbitux не съдържа никакви антимикробни консерванти или бактериостатични агенти. От микробиологична гледна точка, продуктът трябва да се използва веднага след отваряне. Ако не се използва веднага, потребителят е отговорен за времето и условията на съхранение преди употреба, като го съхранява не по-дълго от 24 часа при температура от 2ºС до 8ºС, освен ако опаковката не е отворена при контролирани и валидирани асептични условия.
Да се съхранява в хладилник (2ºС - 8ºС).
За условията на съхранение след отваряне вижте точка 6.3.
20 ml или 100 ml разтвор в един флакон (стъкло І тип) със запушалка (халобутилова гума) и обкатка (алуминий/полипропилен).
Вид опаковка - по 1 флакон.
Не всички видовe флакони могат да бъдат пуснати на пазара.
Erbitux може да се приложи по капков метод, чрез инфузионна или инжекционна помпа. За инфузията трябва да се използва отделна линия, която задължително се промива със стерилен инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) в края на инфузията.
Erbitux 5 mg/ml е съвместим с:
-
полиетиленови (PЕ), етилвинилацетатни (ЕVА) или поливинилхлоридни (PVC) сакове,
-
полиетиленови (PE), полиуретанови (PUR), етилвинилацетатни (EVA), полиолефинови термопластични (TP) или поливинилхлоридни (PVC) инфузионни комплекти,
-
полипропиленови (PP) спринцовки за инжекционна помпа.
Когато се приготвя инфузията трябва да се осигурят асептични условия за работа.
Erbitux 5 mg/ml се приготвя както следва:
-
За прилагане с инфузионна помпа или чрез капково вливане (разреден със стерилен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%)): Взема се сак със стерилен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) с подходящ обем. Изчислява се необходимият обем Erbitux. От сака се изтегля съответното количество разтвор на натриев хлорид, използвайки подходяща стерилна спринцовка със съответна игла. Взема се подходяща стерилна спринцовка и се прикрепва съответна игла. Изтегля се необходимият обем Erbitux от флакона. Erbitux се прехвърля в подготвения инфузионен сак. Тази процедура се повтаря, докато се достигне изчисленият обем за инфузия. Инфузионната линия се свързва и се промива с разредения Erbitux преди началото на инфузията. При въвеждането се използва
капков метод или инфузионна помпа. Скоростта се определя и контролира така, както е обяснено в точка 4.2.
-
За прилагане с инфузионна помпа или чрез капково вливане (неразреден): Изчислява се необходимият обем Erbitux. Взема се подходяща стерилна спринцовка (минимум 50 ml) и се прикрепва подходяща игла. Изтегля се необходимият обем Erbitux от флакона. Erbitux се прехвърля в стерилен вакуумиран контейнер или сак. Тази процедура се повтаря, докато се достигне изчисленият обем за инфузия. Инфузионната линия се свързва и се промива с Erbitux преди началото на инфузията. Скоростта се определя и контролира така, както е обяснено в точка 4.2.
-
За прилагане с инжекционна помпа: Изчислява се необходимият обем Erbitux. Към подходяща стерилна спринцовка се прикрепва съответна игла. Изтегля се необходимият обем Erbitux от флакона. Иглата се отстранява и спринцовката се поставя в инжекционната помпа. Инфузионната линия се свързва към спринцовката, скоростта се определя и контролира както е посочено в точка 4.2 и след промиване на линията с Erbitux или със стерилен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%), се провежда инфузията. Ако е необходимо процедурата се повтаря, докато се приложи изчисления обем.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C00.1: Външна повърхност на долната устна,
C00.2: Външна устна, неуточнена,
C00.3: Горна устна, вътрешна повърхност,
C00.4: Долна устна, вътрешна повърхност,
C00.5: Устна, неуточнена, вътрешна повърхност,
C00.6: Комисура на устните,
C00.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на устните,
C00.9: Устна, неуточнена част,
C01: Злокачествено новообразувание на основата на езика,
C02.0: Горна повърхност на езика,
C02.1: Странични ръбове на езика,
C02.2: Долна повърхност на езика,
C02.3: Предните две-трети на езика, неуточнена част,
C02.4: Езикова сливица,
C02.8: Лезия…