Oxlumo 94.5 mg/0.5 ml - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Oxlumo 94.5 mg/0.5 ml
Oxlumo е показан за лечение на първична хипероксалурия тип 1 (PH1) във всички възрастови групи.
Терапията трябва да бъде започната и проследявана от лекар с опит в лечението на хипероксалурия.
Дозировка
Oxlumo се прилага чрез подкожна инжекция.
Препоръчителната доза Oxlumo се състои от натоварващи дози, прилагани веднъж месечно за 3 дози, последвани от поддържащи дози, започващи един месец след последната натоварваща доза, както е показано в Таблица 1. Дозата се изчислява на базата на телесното тегло.
Дозата (в mg) и обемът (в ml) за пациента трябва да се изчислят, както следва:
Телесно тегло на пациента (kg)×доза (mg/kg)=общо количество (mg) лекарствен продукт, който да се приложи.
Общо количество (mg), разделено на концентрацията (189 mg/ml)=общ обем лекарствен продукт (ml), който да се инжектира.
Таблица 1: схема на прилагане на Oxlumo на базата на теглото
| Телесно тегло | Натоварваща доза | Поддържаща доза (започваща един месец след последнатанатоварваща доза) |
| по-малко от 10 kg | 6 mg/kg веднъж месечно в продължение на 3 дози | 3 mg/kg веднъж месечно, започваща един месец след последната натоварваща доза |
| 10 kg до по-малко от 20 kg | 6 mg/kg веднъж месечно в продължение на 3 дози | 6 mg/kg веднъж на всеки 3 месеца (натримесечие), започваща един месец след последната натоварваща доза |
| 20 kg и повече | 3 mg/kg веднъж месечно в продължение на 3 дози | 3 mg/kg веднъж на всеки 3 месеца (на тримесечие), започваща един месец след последната натоварваща доза |
Пациенти на хемодиализа
Приложете Oxlumo след хемодиализа, ако се прилага в дните на диализа.
Пропусната доза
Ако някоя доза бъде забавена или пропусната, лечението трябва да се приложи възможно най- скоро. Предписаното месечно или тримесечно приложение трябва да се възобнови от последната приложена доза.
Специални популации
Старческа възраст
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти на възраст ≥ 65 години (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Oxlumo не е проучван при пациенти с чернодробно увреждане. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с преходно повишаване на общия билирубин (общ билирубин > 1 до 1,5×ГГН). Лечението на пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане трябва да се извършва с повишено внимание (вж. точки 4.4 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно увреждане (изчислена скорост на гломерулна филтрация) (eGFR) < 90 ml/min/1,73 m²), включително терминален стадий на бъбречна болест (ESRD), или тези на диализа. Налични са ограничени данни при пациенти
с ESRD и на диализа и тези пациенти трябва да се лекуват с повишено внимание (вж. точки 4.4
и 5.2).
Педиатрична популация
Налични са ограничени данни при пациенти на възраст под 1 година. Лечението на тези пациенти трябва да се извършва с повишено внимание (вж. точка 5.2).
Начин на приложение
Само за подкожно приложение.
Този лекарствен продукт се предоставя като готов за употреба разтвор във флакон за еднократна употреба.
-
Необходимият обем Oxlumo трябва да се изчисли в зависимост от препоръчителната доза на базата на теглото, както е показано в Таблица 1.
-
Ако дозата е по-голяма от 0,5 ml (94,5 mg), ще е необходим повече от един флакон.
-
Максималният приемлив обем на една инжекция е 1,5 ml. Дози, изискващи повече от 1,5 ml, трябва да се прилагат като няколко инжекции (общата доза, разделена поравно между спринцовките, като всяка инжекция съдържа приблизително един и същ обем), за
да се намали потенциалният дискомфорт на мястото на инжектиране поради обема на инжекцията.
-
Трябва да се избягва излизане на лекарствен продукт от върха на иглата, преди иглата да е въведена в подкожното пространство.
-
Този лекарствен продукт трябва да се инжектира подкожно в корема, горната част на ръцете или бедрата.
-
За следващи инжекции или дози се препоръчва смяна на мястото на инжектиране.
-
Този лекарствен продукт не трябва да се прилага в цикатрикси или области, които са зачервени, възпалени или подути.
Oxlumo трябва да се прилага от медицински специалист. За указания относно приготвянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
За указания относно употребата вижте информацията, предназначена само за медицински специалисти в края на листовката.
Тежка свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Тежко бъбречно увреждане или бъбречно увреждане в краен стадий
Лечението с лумасиран повишава нивата на гликолат в плазмата, поради което рискът от поява на метаболитна ацидоза или от влошаване на вече съществуваща метаболитна ацидоза при пациенти с тежко бъбречно заболяване или бъбречно заболяване в краен стадий може да се увеличи. Ето защо тези пациенти трябва да бъдат проследявани за признаци и симптоми на метаболитна ацидоза.
Умерено или тежко чернодробно увреждане
При пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане съществува вероятност за намаляване на ефикасността. Ето защо ефикасността при тези пациенти трябва да бъде наблюдавана (вж. точка 5.2).
Помощно вещество с известно действие
НатрийТози лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на ml, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани клинични проучвания за лекарствени взаимодействия (вж. точка 5.2). Съпътстваща употреба с пиридоксин
Съпътстващата употреба на пиридоксин не оказва значимо влияние върху фармакодинамиката или фармакокинетиката на лумасиран.
Бременност
Липсват данни от употребата на лумасиран при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж.
точка 5.3). Употребата на Oxlumo може да се обмисли по време на бременност, като се вземат предвид очакваната полза за здравето за жената и потенциалните рискове за плода.
Кърмене
Не е известно дали лумасиран/метаболитите се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето, или да се преустанови/не се приложи терапията с Oxlumo, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Няма данни за ефектите на лумасиран върху фертилитета при хора. Не е установено въздействие по отношение на мъжкия или женския фертилитет в проучвания при животни (вж. точка 5.3).
Резюме на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции ca реакция на мястото на инжектиране (35%) и коремна болка (16%).
Табличен списък на нежеланите реакции
По-долу са представени в табличен вид нежеланите реакции, свързани с лумасиран, които са получени по време на клинични проучвания и от спонтанни съобщения. Нежеланите реакции са изразени чрез предпочитаните термини (ПТ) по системо-органни класове (СОК) по MedDRA и са представени по честота. Честотата на нежеланите реакции е изразена според следните категории: много чести (≥ 1/10); чести (от 1/100 до < 1/10); нечести (от 1/1 000 до < 1/100); редки (от 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 2: Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Нежелана реакция | Честота |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителноста | С неизвестна честота |
| Стомашно-чревни нарушения | Коремна болкаб | Много чести |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Реакция на мястото на инжектиранев | Много чести |
а Нежелана реакция, съобщена по време на постмаркетинговата употреба
б Включва коремна болка, болка в горната част на корема, болка в долната част на корема, дискомфорт в корема и болезненост в областта на корема.
в Включва реакция на мястото на инжектиране, еритема на мястото на инжектиране, болка на мястото на инжектиране, пруритус на мястото на инжектиране, подуване на мястото на инжектиране, дискомфорт на мястото на инжектиране, промяна на цвета на мястото на инжектиране, бучка на мястото на инжектиране, уплътняване на мястото на инжектиране, обрив на мястото на инжектиране, кръвонасядане на мястото на инжектиране, хематом на мястото на инжектиране и ексфолиация на кожата.
Описание на избрани нежелани реакции
Реакции на мястото на инжектиране
В плацебо-контролираното и откритото клинично проучване реакции на мястото на инжектиране са съобщени при 34 от 98 пациенти (34,7%). Най-често съобщаваните симптоми са еритем, подуване, болка, хематом, пруритус и промяна на цвета. По-голямата част от реакциите на мястото на инжектиране настъпват в деня на приложението, като < 2% от реакциите на мястото на инжектиране възникват 5 или повече дни след приложението. Реакциите на мястото на инжектиране обикновено са леки, отзвучават в рамките на два дни и не водят до прекъсване или прекратяване на лечението.
Коремна болка
В плацебо-контролираното проучване коремна болка е съобщена при 1 от 13 (7,7%) пациенти, лекувани с плацебо, и 4 от 26 (15,4%) пациенти, лекувани с лумасиран. В плацебо- контролираното и откритото клинично проучване 16 от 98 пациенти (16,3%) са съобщили за коремна болка, включително болка в горната или долната част на корема, дискомфорт в корема или болезненост в областта на корема. Повечето от събитията са леки, преходни и са отшумели без лечение. Никое от тях не е довело до прекратяване на лечението.
Дългосрочна безопасност
Профилът на безопасност на лумасиран в открития период на продължение на ILLUMINATE-A и ILLUMINATE-В (медианата на продължителността на лечението е съответно 55 и-
55,5 месеца) съответства на известния профил на безопасност на лумасиран. Педиатрична популация
Профилът на безопасност на лумасиран е подобен при педиатрични (на възраст от 4 месеца до
17 години) и при възрастни пациенти с PH1. Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена
в Приложение V.
Фармакологични свойства - Oxlumo 94.5 mg/0.5 ml
Фармакотерапевтична група: Разни продукти, повлияващи храносмилателната система и метаболизма, ATC код: A16AX18
Механизъм на действие
Лумасиран е двойноверижна малка интерферираща рибонуклеинова киселина (миРНК), която понижава нивата на ензима гликолат оксидаза (GO) посредством насочване срещу
информационната рибонуклеинова киселина (иРНК) на гена на хидроксикиселата оксидаза
1 (HAO1) в хепатоцитите чрез РНК интерференция. Понижените нива на ензима GO намаляват количеството на наличния глиоксилат – субстрат за производството на оксалати. Това води до понижаване на нивата на оксалатите в урината и плазмата, които са основната причина за проявите на заболяването при пациенти с PH1. Тъй като ензимът GO се синтезира вследствие на дефицита на ензима аланин- глиоксилат аминотрансфераза (AGT), който причинява PH1, механизмът на действие на лумасиран е независим от основната мутация на гена AGXT.
Имуногенност
При пациенти с PH1 и здрави доброволци, при които е прилаган Oxlumo в клинични проучвания, се откриват антилекарствени антитела (anti-drug antibodies, ADA) (7 от 120 (5,8%) лица са положителни за ADA). Титрите на ADA са ниски и като цяло преходни и не се наблюдава влияние на ADA върху фармакокинетиката, ефикасността или безопасността.
Данните обаче все още са ограничени. Клинична ефикасност
Ефикасността на лумасиран е проучена в рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано клинично проучване при пациенти с PH1 на възраст 6 и повече години (ILLUMINATE-A),
в клинично проучване с едно рамо при пациенти с PH1 на възраст под 6 години (ILLUMINATE-B) и в клинично проучване с едно рамо при педиатрични и възрастни пациенти с РН1, които имат авансирало бъбречно заболяване, включително пациенти на хемодиализа (ILLUMINATE-C).
ILLUMINATE-A
Общо 39 пациенти с PH1 са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават подкожно дози лумасиран или плацебо по време на 6-месечния двойносляп, плацебо-контролиран период. Включени са пациенти на възраст 6 и повече години с eGFR ≥ 30 ml/min/1,73 m², на които са прилагани веднъж месечно 3 натоварващи дози по 3 mg/kg лумасиран или плацебо, последвани от тримесечни поддържащи дози по 3 mg/kg лумасиран или плацебо (вж. точка 4.2). След
6-месечния период на двойносляпо лечение пациентите, включително тези, които първоначално са рандомизирани да получават плацебо, са навлезли в период на продължение с приложение на лумасиран за максимум 54 месеца. Общата експозиция на лумасиран е 165,7 пациентогодини.
По време на 6-месечния двойносляп, плацебо-контролиран период 26 пациенти са получавали лумасиран, а 13 са получавали плацебо. Медианата на възрастта на пациентите при прилагането на първата доза е 14,9 години (диапазон от 6,1 до 61 години), 66,7% от тях са от мъжки пол, а 76,9% – от бялата раса. Медианата на екскрецията на оксалати в 24-часова урина, коригирана спрямо телесната повърхност (BSA), на изходно ниво е 1,72 mmol/24 ч/1,73 м², медианата на съотношението оксалати/креатинин в случайна уринна проба на изходно ниво е
0,21 mmol/mmol, а медианата на нивото на оксалати в плазмата на изходно ниво е 13,1 µmol/l. Общо 33,3% от пациентите са имали нормална бъбречна функция (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²), 48,7% са имали леко бъбречно увреждане (eGFR от 60 до < 90 ml/min/1,73 m²), а 18% са имали умерено бъбречно увреждане (eGFR от 30 до < 60 ml/min/1,73 m²). На изходно ниво 84,6% от пациентите, включени в проучването, са съобщили анамнеза за събития, свързани със симптоматична бъбречнокаменна болест, а 53,8% – анамнеза за нефрокалциноза.
Терапевтичните рамена са балансирани на изходно ниво по отношение на възрастта, нивото на оксалати в урината и eGFR.
Първичната крайна точка е процентното намаление спрямо изходното ниво на екскрецията на оксалати в 24-часова урина, коригирана спрямо BSA, като намалението е осреднено по време от месеци 3 до 6. Лумасиран се свързва със статистически значимо намаление с 65,4% на количеството оксалати в 24-часова урина, коригирано спрямо BSA, в сравнение с 11,8%
в групата на плацебо, което представлява разлика от 53,5% (95% ДИ: 44,8; 62,3; p < 0,0001). В съответствие с първичната крайна точка, в месец 6 се наблюдава намаление с 60,5% на съотношението оксалати/креатинин в случайна уринна проба в рамото на лумасиран
в сравнение с 8,5% увеличение в рамото на плацебо. Освен това при пациентите, лекувани
с лумасиран, е налице бързо и трайно понижение на количеството оксалати в 24-часова урина, коригирано спрямо BSA, както е показано на фигура 1.
Фигура 1: ILLUMINATE-A: процентна промяна по месеци на количеството оксалати в 24-часова урина, коригирано спрямо BSA, в сравнение с изходното ниво (6-месечен двойносляп, плацебо-контролиран период)
| Процентна промяна на количеството оксалати в 24-часова урина, коригирано спрямо BSA,в сравнение с изходното ниво (mmol/24 ч/1,73 м²) | BL | M1 | M2 | M3 | M4 | M5 | M6 | |
| Посещение по проучването | ||||||||
| Терапевтична група | —■— Лумасиран | —— Плацебо | ||||||
| Брой пациенти: | ||||||||
| ■ | N = | 26 | 24 | 26 | 24 | 23 | 25 | 25 |
| | N = | 13 | 13 | 12 | 13 | 13 | 13 | 13 |
Съкращения: BL=изходно ниво; BSA=телесна повърхност; M=месец; SEM=стандартна грешка на средната стойност. Резултатите са начертани като средна стойност (± SEM) на процентното изменение спрямо изходното ниво.
В месец 6 при по-голям процент от лекуваните с лумасиран пациенти се достига до нормални или почти нормални нива на оксалати в 24-часова урина, коригирани спрямо BSA (≤ 1,5 ×
ГГН), в сравнение със стойностите при лекуваните с плацебо пациенти, както е показано в Таблица 3.
Таблица 3: ILLUMINATE-A: резултати за вторичните крайни точки от 6-месечния двойносляп, плацебо-контролиран период
| Крайни точки | Лумасиран(N = 26) | Плацебо(N = 13) | Разликав лечението (95% ДИ) | p-стойнос т |
| Процент пациенти с нива на оксалати в 24-часоваурина, които са равни на ГГН или по-малки‡ | 0,52 (0,31; 0,72)§ | 0 (0; 0,25)§ | 0,52 (0,23; 0,70)¶ | 0,001# |
| Процент пациенти с нива на оксалати в 24-часова урина, които са равни на 1,5 × ГГН или по-малки‡ | 0,84 (0,64;0,95)§ | 0 (0; 0,25)§ | 0,84 (0,55; 0,94)¶ | < 0,0001# |
| Процентно понижение на количеството оксалатив плазмата спрямо изходното ниво*Þ | 39,8 (2,9)† | 0,3 (4,3)† | 39,5 (28,9; 50,1) | < 0,0001 |
Съкращения: ГГН = горна граница на нормата; SEM = стандартна грешка на средната стойност Резултатите са базирани на анализ чрез течна хроматография и тандемна масспектрометрия (LC-MS/MS).
* Изчислената стойност се базира на средноаритметичното на средната стойност по метода на най-малките квадрати на процентното понижение през месеци 3, 4, 5 и 6 с помощта на смесен модел с многократни измервания.
† Средна стойност по метода на най-малките квадрати (LS mean) (SEM).
‡ ГГН = 0,514 mmol/24 ч/1,73 м² за количеството оксалати в 24-часова урина, коригирано спрямо BSA.
§ 95% ДИ се базира на точния доверителен интервал при използване на метода на Clopper-Pearson.
¶ Изчислява се с помощта на метода на Newcombe въз основа на оценката по Wilson.
# p-стойността се базира на теста на Cochran-Mantel-Haenszel, стратифициран по количество оксалати в 24-часова урина, коригирано спрямо BSA, в сравнение с изходното ниво (≤ 1,70 спрямо > 1,70 mmol/24 ч/1,73 м²).
Þ Анализирано при 23 пациенти на лумасиран и 10 пациенти на плацебо, които са имали изходни нива, позволяващи понижаване.
Понижението на количеството оксалати в 24-часова урина, коригирано спрямо BSA,
в сравнение с изходното ниво при пациенти с PH1, които получават лумасиран, в сравнение с плацебо, е сходно за всички предварително определени подгрупи, включително по възраст, пол, раса, бъбречно увреждане, употреба на пиридоксин (витамин B6) на изходно ниво и анамнеза за събития, свързани със симптоматична бъбречнокаменна болест (фигура 2).
Фигура 2: ILLUMINATE-A: процентна промяна на количеството оксалати в 24-часова урина, коригирано спрямо BSA, в сравнение с изходното ниво, подгрупов анализ
| Подгрупа | Лумасиран – плацебо | Лумасиран | Плацебо |
| (N) | (N) | ||
| Общо | 26 | 13 | |
| Възраст при скрининга | |||
| 6–<12 години | 9 | 7 | |
| 12–<18 години | 5 | 1 | |
| ≥ 18 години | 12 | 5 | |
| Пол | |||
| Мъже | 18 | 8 | |
| Жени | 8 | 5 | |
| Раса | |||
| Бяла раса | 21 | 9 | |
| Различна от бялата раса | 5 | 4 | |
| Употреба на пиридоксин на изходно ниво | |||
| Да | 13 | 9 | |
| Не | 13 | 4 | |
| Количество оксалати в 24-часова урина, коригирано спрямо BSA, в сравнение с изходното ниво | |||
| ≤1,70 mmol/24 ч/1,73 м² | 11 | 7 | |
| >1,70 mmol/24 ч/1,73 м² | 15 | 6 | |
| Изходна eGFR | |||
| <60 ml/min/1,73 m² | 4 | 3 | |
| ≥60 ml/min/1,73 m² | 22 | 10 | |
| Анамнеза за събития, свързани със симптоматична бъбречнокаменна болест, през целия живот | |||
| Да | 23 | 10 | |
| Не | 3 | 3 | |
| В полза на лумасиран | В полза на плацебо |
Понижените нива на оксалати, наблюдавани в двойнослепия период, се поддържат при продължително лечение с лумасиран до 60 месеца по време на периода на продължение на проучването. Свързаните с eGFR, бъбречнокаменна болест и медуларна нефрокалциноза събития (съобщени по събития на човекогодина) са оценени през 6-месечния двойносляп период и през периода на продължение за общо до 60 месеца.
eGFR остава стабилна при пациенти, на които се прилага лумасиран. Средната годишна честота на промяна от изходното ниво по време на лечението с лумасиран до 60 месеца
е -0,63 ml/min/1,73 m2/година.
Процентът на събития, свързани с бъбречнокаменна болест, на човекогодина, съобщени при пациенти, рандомизирани на лумасиран и плацебо в ILLUMINATE-A, е представен в Таблица 4.
Таблица 4: ILLUMINATE-A: Процент на събития, свързани с бъбречнокаменна болест, на човекогодина, съобщени в групата на лумасиран и на плацебо
| Времеви период | Лумасиран Процент (95% ДИ) | Плацебо Процент (95% ДИ) |
| 12 месеца преди съгласие | 3,19 (2,57; 3,96) | 0,54 (0,26; 1,13) |
| 6-месечендвойносляп период | 1,09 (0,63; 1,88) | 0,66 (0,25; 1,76) |
По време на откритото продължение на лечението с лумасиран до 60 месеца процентът на събития, свързани с бъбречнокаменна болест, е 0,49 на човекогодина, като 53,8% от пациентите нямат никакви събития, свързани с бъбречнокаменна болест.
Резултатите за медуларна нефрокалциноза, оценени чрез ултразвуково изследване на бъбреците от месец 6 спрямо изходното ниво, са представени в Таблица 5.
Таблица 5: ILLUMINATE-A: пациенти с медуларна нефрокалциноза към месец 6
двойносляп, плацебо-контролиран период спрямо изходното ниво*
| Времева точка | Лечение (n) | Подобрение | Без промяна | Влошаван е |
| Месец 6 | Лумасиран (N=22) | 3 | 19 | 0 |
| Плацебо(N=12) | 0 | 11 | 1 |
* Оценени са пациенти с ултразвуково изследване на бъбреците на изходно ниво и съответната времева точка.
Оценката на медуларната нефрокалциноза е извършена само при част от популацията на проучването (17/26 пациенти на лумасиран/лумасиран и 6/13 пациенти на плацебо/лумасиран са оценени и на изходно ниво, и в края на 54-месечния период на продължение). В тази субпопулация се наблюдава обща тенденция на подобрение с течение на времето.
ILLUMINATE-B
Общо 18 пациенти са включени в проучването и лекувани с лумасиран в продължаващо многоцентрово проучване с едно рамо при пациенти с PH1 (ILLUMINATE-B). В проучването са включени пациенти на възраст под 6 години с eGFR > 45 ml/min/1,73 m² при пациенти на възраст 12 месеца и по-големи и серумен креатинин в границите на нормата при пациенти на възраст под 12 месеца. В първичния 6-месечен анализ 3 пациенти са под 10 kg, 12 са
в диапазона от 10 kg до 20 kg и 3 са над 20 kg при прилагането на първата доза. Медианата на възрастта на пациентите при прилагането на първата доза е 51,4 месеца (диапазон от 4 до
74 месеца), 55,6% от тях са от женски пол, а 88,9% – от бялата раса. Медианата на съотношението оксалати/креатинин в случайна уринна проба на изходно ниво е
0,47 mmol/mmol. След 6-месечния период на първичен анализ пациентите навлизат в период на продължение с приложение на лумасиран за период максимум 60 месеца. Общата експозиция на лумасиран е 83,2 пациентогодини.
През месец 6 при пациентите, лекувани с лумасиран, се постига намаление на съотношението оксалати/креатинин в случайна уринна проба със 72% (95% ДИ: 66,4; 77,5) спрямо изходното ниво (осреднено по време от месец 3 до месец 6), което е първичната крайна точка. Лумасиран се свързва с бързо и трайно понижение на съотношението оксалати/креатинин в случайна уринна проба (фигура 3), което е сходно във всички подгрупи по тегло. Процентното понижение на екскрецията на оксалати в урината се поддържа при продължително лечение до месец 60 със 74,5% (4,25) средно (SEM) процентно понижение от изходното ниво в съотношението оксалати/креатинин в случайна уринна проба и този терапевтичен ефект съответства на данните от ILLUMINATE-A.
BL
M1
M2
M3
M4
M5
M6
Посещение по проучването
Брой пациенти:
N = N = N =
N =
Група според началното тегло в ILLUMINATE-B
< 10 kg
10 kg to < 20 kg
≥ 20 kg
Всички, лекувани с лумасиран
Процентна промяна на съотношението оксалати/креатинин в случайна уринна проба: спрямо изходното ниво (mmol/mmol)
Фигура 3: ILLUMINATE-B: процентна промяна по месеци на съотношението оксалати/креатинин в случайна уринна проба спрямо изходното ниво
Към месец 6 девет от 18 пациенти постигат близко до горната граница на нормата (≤ 1,5×ГГН) съотношение оксалати/креатинин, включително в границите на нормата (≤ ГГН) при 1 пациент в случайна уринна проба. Към месец 12 десет от 18 пациенти постигат близко до горната граница на нормата (≤ 1,5×ГГН) съотношение оксалати/креатинин, включително в границите на нормата (≤ ГГН) при 2 пациенти в случайна уринна проба.
Освен това от изходното ниво до месец 6 (осреднено от месец 3 до месец 6) е наблюдавано средно понижение на количеството оксалати в плазмата с 31,7% (95% ДИ: 23,9; 39,5).
Понижените плазмени нива на оксалати, наблюдавани през периода на първичния анализ, се поддържат при продължително лечение с лумасиран до месец 60 със средно понижение от 24,8% (95% CI: 15,7; 59,5) на месец 60.
eGFR остава стабилна при всички пациенти с продължително приложение. Годишната скорост на промяна на eGFR по време на лечението с лумасиран от изходното ниво до месец 60 е
0,26 ml/min/1,73 m2/година.
Процентът на събития, свързани с бъбречнокаменна болест, на човекогодина, съобщен през
12-месечния период преди съгласие и през 6-месечния период на първичния анализ, е съответно 0,24 (95% ДИ: 0,09, 0,63) и 0,24 (95% ДИ: 0,06, 0,96). Общият процент на събития, свързани с
бъбречнокаменна болест, на човекогодина в проучването на месец 60 е 0,11 (95% CI: 0,06; 0,21), като 77,8% от пациентите нямат събития, свързани с бъбречнокаменна болест, по време на проучването.
По време на оценката на медуларна нефрокалциноза се наблюдава тенденция за подобрение в рамките на период от 60 месеца. Сред 18-те пациенти, лекувани в продължение на 60 месеца, при 14 е установена медуларна нефрокалциноза на изходното ниво. От тези 14 пациенти 12 са показали подобрение, като при 10 е настъпило подобрение до липса на нефрокалциноза (определена като Степен 0 двустранно), при 1 не е настъпила промяна, а при 1 е имало неопределено състояние (единият бъбрек се е подобрил, а другият се е влошил). При 4-мата пациенти, при които в началото е липсвала нефрокалциноза, няма промяна на месец 60.
ILLUMINATE-C
Общо 21 пациенти са включени и лекувани с лумасиран в текущо многоцентрово, с едно рамо проучване при пациенти с РН1 и авансирало бъбречно заболяване (eGFR ≤ 45 ml/min/1,73 m2 при пациенти на възраст на и над 12 месеца и повишен серумен креатинин при пациенти на възраст под 12 месеца), включително пациенти на хемодиализа. ILLUMINATE-C включва
2 кохорти: кохорта А се състои от 6 пациенти, които нямат нужда от диализа към момента на включване в проучването, а кохорта Б се състои от 15 пациенти, които са на установена схема
на хемодиализа. Пациентите получават препоръчителната схема на прилагане на лумасиран въз основа на телесното тегло (вж. точка 4.2).
Медианата на възрастта на пациентите при първа доза е 8,9 години (диапазон от 0 до
59 години), 57,1% са мъже и 76,2% са от бялата раса. При пациентите в кохорта А медианата на плазменото ниво на оксалати е 57,94 µmol/l. При пациентите в кохорта Б медианата на плазменото ниво на оксалати е 103,65 µmol/l.
Първичната крайна точка на проучването е процентната промяна на плазмените оксалати от изходно ниво до месец 6 (средно от месец 3 до месец 6) за кохорта А (N=6) и процентната промяна на плазмените оксалати преди диализа от изходно ниво до месец 6 (средно от месец 3 до месец 6) за кохорта Б (N=15).
През 6-месечния период на първичния анализ пациентите и в двете групи имат понижаване на плазмените оксалати още на месец 1. Процентната промяна от изходно ниво до месец 6 (средно от месец 3 до месец 6) на плазмените нива на оксалати за кохорта А LS разликата в средните стойности е -33,3% (95% ДИ: -81,82, 15,16) и за кохорта Б LS разликата в средните стойности
е -42,4% (95% ДИ: -50,71, -34,15).
Фигура 4: ILLUMINATE-C: процентна промяна от изходно ниво на плазмени оксалати
BL
M1
M2
M3
Посещение по проучването
Кохорта A (N = 6)
M4
M5
M6
Терапевтична група
Кохорта Б (N = 15)
Брой пациенти:
N = N =
Процентната промяна на плазмените оксалати от изходно ниво (μmol/l)
(µmol/l) при всяко посещение през периода на първичния анализ
Резултатите са изчертани като средна (±SEM) процентна промяна от изходно ниво. Съкращения: BL = изходно ниво; M = месец; SEM = стандартна грешка на средната стойност.
За кохорта A изходното ниво се определя като средна стойност на всички проби плазмени оксалати, събрани преди първата доза лумасиран; за кохорта Б изходното ниво се определя като последните четири проби плазмени оксалати преди диализа, събрани преди първата доза лумасиран. В кохорта Б се използват само проби преди диализа.
В кохорта А средната (SD) eGFR е 19,85 (9.6) ml/min/1,73 m2 на изходно ниво и
16,43 (9,8) ml/min/1,73m2 към месец 6.
Процентът на събития, свързани с бъбречнокаменна болест, на човекогодина, съобщен 12 месеца преди съгласие за кохорта А и през 6-месечния период на първичния анализ е съответно 3,20 (95% ДИ: 1,96; 5,22) и 1,48 (95% ДИ: 0,55; 3,92).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Oxlumo в една или повече подгрупи на педиатричната популация при хипероксалурия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След подкожно приложение лумасиран бързо се абсорбира с медиана (диапазон) на времето до достигане на максималната плазмена концентрация (tмакс.) 4 (0,5 до 12) часа. При деца и възрастни с PH1 и тегло ≥ 20 kg максималната концентрация на лумасиран в плазмата (Cmax) и площта под кривата концентрация-време от нулевия момент до момента на отчитане на последната измерима концентрация (AUC0–last) след приложение на препоръчителната доза лумасиран 3 mg/kg са съответно 529 (205 до 1 130) ng/ml и 7 400 (2 890 до 10 700) ng h/ml. При деца с тегло под 20 kg Cmax. и AUC0–last на лумасиран след приложение на препоръчителната доза 6 mg/kg са съответно 912 (523 до 1 760) и 7 960 (5 920 до 13 300). Концентрациите на лумасиран са измерими 24 до 48 часа след приложението му.
Разпределение
В плазмени проби от здрави възрастни свързването на лумасиран с протеини е в умерена до висока степен (77 до 85%) при клинично значими концентрации. При възрастен пациент с PH1 изчисленият въз основа на популационен модел привиден централен обем на разпределение (Vd/F) на лумасиран е 4,9 l. След подкожно приложение лумасиран се разпределя главно
в черния дроб.
Биотрансформация
Лумасиран се метаболизира чрез ендо- и екзонуклеази до по-къси олигонуклеотиди. In vitro
проучвания показват, че лумасиран не се метаболизира чрез CYP450 ензимите. Елиминиране
Лумасиран се елиминира от плазмата предимно чрез чернодробен ъптейк, като само 7 до 26% от приложената доза се възстановява в урината като лумасиран според сборните данни от здрави възрастни участници и пациенти с PH1 на възраст > 6 години. Средният (% CV) терминален плазмен полуживот на лумасиран е 5,2 (47,0%) часа. Изчисленият въз основа на популационен модел привиден плазмен клирънс е 26,5 l/h за средностатистически възрастен с тегло 70 kg. Средният бъбречен клирънс на лумасиран е незначителен и варира от 2,0 до 3,4 l/h при педиатрични и възрастни пациенти с PH1.
Линейност/нелинейност
Лумасиран проявява линейна до леко нелинейна, независима от времето фармакокинетика
в плазмата след единични подкожни дози, вариращи от 0,3 до 6 mg/kg, и многократни дози от 1 и 3 mg/kg веднъж месечно или 3 mg/kg на тримесечие. Лумасиран не кумулира в плазмата след многократно приложение веднъж месечно или на тримесечие.
Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика
Плазмените концентрации на лумасиран не отразяват степента или продължителността на фармакодинамичното действие на лумасиран. Бързият и целеви ъптейк на лумасиран от черния дроб води до бърз спад в плазмените концентрации. Лумасиран има дълъг полуживот в черния дроб, поради което фармакодинамичният му ефект се поддържа по време на месечния или тримесечния дозов интервал.
Взаимодействия
In vitro проучвания показват, че лумасиран не е субстрат или инхибитор на цитохром P450 (CYP) ензимите. Не се очаква лумасиран да инхибира или индуцира CYP ензими или да модулира активността на лекарствените транспортери.
Специални популации
Старческа възраст
Не са провеждани проучвания при пациенти на възраст ≥ 65 години. Възрастта не е значима ковариата във фармакокинетиката на лумасиран.
Пол и раса
В клинични проучвания няма разлика в плазмената експозиция или фармакодинамиката на лумасиран на базата на пол или раса.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани клинични проучвания при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.2). Ограничените фармакокинетични данни при пациенти с леко и преходно
повишаване на общия билирубин (общ билирубин > 1 до 1,5×ГГН) показват сравнима плазмена експозиция на лумасиран и подобна фармакодинамика като при пациенти с нормална чернодробна функция. В публикуваната литература е показано, че експресията на асиалогликопротеиновите рецептори в черния дроб, т.е. на рецепторите, отговорни за усвояването на лумасиран, е по ниска при пациентите с чернодробно увреждане. Неклиничните данни предполагат, че при терапевтични дози лумасиран това може да не окаже влияние върху ъптейка му от черния дроб или върху фармакодинамиката му. Клиничното значение на тези данни не е известно.
Бъбречно увреждане
Пациентите с леко (eGFR 60 до < 90 ml/min/1,73 m²) бъбречно увреждане имат сравнима плазмена експозиция на лумасиран с тази при пациентите с нормална бъбречна функция (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). При пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане
(eGFR 30 до < 60 ml/min/1,73 m²) Cmax. е подобна на тази при пациенти с нормална бъбречна функция; AUC е с 25% по-висока въз основа на ограничени данни. При пациенти с тежко бъбречно увреждане (eGFR 15 до < 30 ml/min/1,73 m²), ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²) или пациенти на диализа (вж. точка 4.2), в рамките на същата категория телесно тегло, се наблюдава преходно повишение с 1,8 до 3,6 пъти на нивата на Cmax. и 1,6 до 3,1 пъти по-висока AUC0–last (вж. точка 5.2). Тези повишения са преходни, тъй като плазмените концентрации падат под нивото на откриване в рамките на 24 до 48 часа, подобно на пациентите без бъбречно увреждане (вж. точка 5.2 „Връзка(и) фармакокинетика-фармакодинамика“).
Фармакодинамиката при пациенти с бъбречно увреждане (eGFR < 90 ml/min/1,73 m2), включително ESRD (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2), или тези на диализа са сходни с тази при пациенти с нормална бъбречна функция (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) (вж. точка 4.2).
Педиатрична популация
Данните при деца на възраст под 1 година са ограничени. При деца с тегло < 20 kg Cmax. на лумасиран е 2 кратно по-висока, поради номинално по-високата доза 6 mg/kg и по-бързата скорост на абсорбция. Фармакодинамиката на лумасиран е сравнима при педиатрични (на възраст от 4 месеца до 17 години) и при възрастни пациенти въпреки преходно по-високите плазмени концентрации при деца с тегло < 20 kg поради бързото и преобладаващо разпределение на лумасиран в черния дроб.
Телесно тегло
Препоръчителните схеми на прилагане водят до 2 пъти по-висока Cmax. при деца < 20 kg, докато AUC е сходна при изследваните стойности на телесното тегло (6,2 до 110 kg).
Фармацевтични данни - Oxlumo 94.5 mg/0.5 ml
Натриев хидроксид (за корекция на pH) (E524) Фосфорна киселина (за корекция на pH) (E338) Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
3 години
След първо отваряне
След отваряне на флакона лекарственият продукт трябва да се използва веднага.
Да се съхранява под 30°С.
Съхранявайте флакона във външната картонена опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след първоначално отваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Стъклен флакон с гумена запушалка, покрита с флуорополимер, и алуминиева обкатка с отчупващо се капаче. Всеки флакон съдържа 0,5 ml инжекционен разтвор.
Вид на опаковката: един флакон.
Този лекарствен продукт е готов за употреба и е само за еднократна употреба. Само за подкожно приложение
Подготовка за приложение
-
Преди приложение трябва се вземат материалите, които не са включени в опаковката, но са необходими за прилагането. Те включват стерилна спринцовка (0,3 ml, 1 ml или 3 ml), игла 18 G и игла 25 G до 31 G.
-
Необходимият обем Oxlumo трябва да се изчисли в зависимост от препоръчителната доза на базата на теглото (вж. Таблица 4.2).
-
Трябва да се използва игла 18 G, за да се изтегли Oxlumo от флакона. Флаконът трябва да се държи в изправено положение или наклонен под малък ъгъл и скосената страна на иглата да е насочена надолу.
-
При обеми под 0,3 ml се препоръчва използване на стерилна спринцовка от 0,3 ml.
-
Лекарственият продукт трябва да се приложи със стерилна игла 25 G до 31 G с дължина
13 mm или 16 mm за подкожно инжектиране.
-
Забележка: Този лекарствен продукт не трябва да се изтегля с игла 25 G до 31 G.
-
Спринцовките, иглите за прехвърляне и иглите за инжектиране трябва да бъдат използвани само веднъж.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.