Klacid 250 mg film-coated tablets

Клацид филмирани таблетки е показан за лечение на инфекции, причинени от чувствителни микроорганизми, като:

• Инфекции на долните дихателни пътища (напр. бронхит, пневмония);

• Инфекции на горните дихателни пътища (напр. синуит, фарингит) (вж. точки 4.4 и 5.1 относно тестване за чувствителност);

• Инфекции на кожата и меките тъкани (напр. фоликулит, целулит, еризипел) (вж. точки 4.4 и 5.1 относно тестване за чувствителност);

• Дисеминирани или локализирани микобактериални инфекции, причинени от Mycobacteriumavium или Mycobacteriumintracellulare. Локализирани инфекции, причинени от Mycobacteriumchelonae,Mycobacteriumfortuitum или Mycobacteriumkansasii:

• Профилактика на дисеминирани инфекции, причинени от Mycobacteriumaviumcomplex (МАС) при пациенти със СПИН и брой на CD4 лимфоцитите равен или по-нисък от 100/mm³;

• Ерадикация на Helicobacterpylori при потисната стомашна киселинност, което води до намаляване честотата на повторна поява на язва на дванадесетопръстника (вж. точка 5.1);

• Лечение на одонтогенни инфекции.

Възрастни

Обичайната препоръчвана доза на Клацид за възрастни и деца на и над 12 годишна възраст е една таблетка от 250 mg два пъти дневно. При по-тежки инфекции дозировката може да бъде повишена до 500 mg два пъти дневно. Обичайната продължителност на лечението е от 6 до 14 дни, с изключение на лечението на пневмонии придобити в обществото и синуити които изискват 6 до 14

дни лечение.

Пациенти с микобактериални инфекции

Препоръчваната доза за възрастни с микобактериални инфекции е 500 mg два пъти дневно.

Лечението на дисеминирани инфекции, причинени от Mycobacteriumaviumcomplex при пациенти със СПИН трябва да продължи до наличие на клиничен и микробиологичен ефект. Клацид трябва да се прилага в комбинация с други антимикобактериални лекарствени продукти.

Лечението на другите нетуберкулозни микобактериални инфекции трябва да продължи по преценка на лекаря.

Профилактика на инфекции от МАС

Препоръчваната доза Клацид за възрастни е 500 mg два пъти дневно.

Одонтогенни инфекции

Дозата на Клацид за лечение на одонтогенни инфекции е една таблетка от 250 mg два пъти дневно в продължение на 5 дни.

При пациенти с пептична язва, дължаща се на Hpylori инфекция, Клацид се прилага в доза 500 mg два пъти дневно в комбинация с други подходящи антимикробни лекарствени продукти и инхибитори на протонната помпа за 7-14 дни, в съответствие с националните и международни препоръки за ерадикация на Н.pylori.

Пациенти с бъбречни увреждания

При пациенти с бъбречни увреждания с креатининов клирънс под 30 ml/min, дозата на Клацид трябва да се намали наполовина, т.е. 250 mg веднъж дневно или 250 mg два пъти дневно при по- тежки инфекции. При тези пациенти лечението не трябва на продължава повече от 14 дни.

Педиатрична популация

Употребата на Клацид 250 mg филмирани таблетки не е проучвана при деца под 12 годишна възраст.

• Свръхчувствителност към макролидни антибиотици или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Едновременно приложение на Клацид с някое от следните лекарства е противопоказано: астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид, терфенадин, тъй като това може да доведе до удължаване на QT и сърдечни аритмии, включително камерна тахикардия, камерно мъждене и torsadesdepointes (вж. точка 4.4 и 4.5).

• Едновременно приложение на Клацид с ерго алкалоиди (напр. ерготамин и дихидроерготамин) е противопоказано, тъй като това може да доведе до повишена ерго токсичност (вж. точка 4.5).

• Едновременно приложение на Клацид и перорален мидазолам е противопоказано (вж. точка 4.5).

• Съпътстващото приложение на кларитромицин и ломитапид е противопоказано (вж. точка 4.5).

• Клацид не трябва да се прилага при пациенти с анамнеза за удължен QT (вродено или документирано придобито удължаване на QT-интервала) или камерна сърдечна аритмия, включително torsadesdepointes (вж. точки 4.4 и 4.5).

• Клацид не трябва да се прилага на пациенти с електролитни нарушения (хипокалиемия еле хипомагнезиемия, поради риск от удължаване на QT-интервала.

• Клацид не трябва да се използва при пациенти с тежка чернодробна недостатъчнност в комбинация с бъбречно увреждане.

• Клацид не трябва да се прилага едновременно с HMG-CoA редукгазни инхибитори (статини), които се метаболизират основно от CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), поради повишен риск от миопатия, включително рабдомиолиза (вж. точка 4.4).

• Както и при други мощни CYP3A4 инхибитори Клацид не трябва да се употребяват едновременно с колхицин (вж. точки 4.4 и 4.5).

• Едновременно приложение на Клацид с тикагрелор или ранолазин.

Употребата на антимикробна терапия, като Клацид за лечение на H.pylori инфекции може да селектира резистентни организми.

Лекарят не трябва да предписва Клацид на бременни жени без да е направена внимателна оценка на ползите спрямо риска, особено през първите три месеца на бременността.

Дълготрайната употреба, както и при други антибиотици, може да доведе до колонизация с повишен брой не чувствителни бактерии и гъби. Ако се появят суперинфекции, трябва да се започне подходяща терапия.

Клацид се отделя главно през черния дроб. Следователно се изисква повишено внимание при назначаване на антибиотика на пациенти с увредена чернодробна функция.

Повишено внимание е необходимо и при приложението на Клацид при пациенти с умерено до тежко бъбречно увреждане.

При приложение на Клацид са били докладвани чернодробна дисфункция, включително повишени

чернодробни ензими, и хепатоцелуларен и/или холестатичен хепатит, с или без жълтеница. Тази чернодробна дисфункция може да бъде тежка и обикновено е обратима. В някои случаи е докладвана чернодробна недостатъчност с фатален изход и обикновено е свързана със сериозни придружаващи заболявалия и/или съпътстващи лекарствени средства. Пациентите трябва да прекъснат незабавно приема на Клацид ако се развият признаци и симптоми на хепатит, като анорексия, жълтеница, тъмна урина, сърбеж, или напрегнат корем.

Псевдомембранозен колит е съобщаван при почти всички антибактериални лекарствени продукти, включително макролиди и може да варира от леко до живото-застрашаващо състояние. Clostridioides difficile-свързана диария (CDAD) е съобщаван при приложението на почти всички антибактериални лекарствени продукти, включително Клацид и може да варира от лека диария до фатален колит. Лечението с антибактериални лекарствени продукти нарушава нормалната флора на дебелото черво, което може да доведе до свръхрастеж на С. difficile. CDAD трябва да се има предвид при всички пациенти с диария след приложението на антибиотици. Необходимо е внимателното снемане на медицинска анамнеза, тъй като случаи на CDAD са съобщавани до два месеца след приложението на антибактериалните лекарствени продукти.

Колхицин

По време на пост-маркетинговия период са съобщавани случаи на колхицинова токсичност при едновременното приложение на Клацид и колхицин, особено при пациенти в старческа възраст, като някои от пациентите са били с бъбречна недостатъчност. Докладвани са смъртни случаи при някои от тезипациенти (вж. точка 4.5). Едновременното приложение на Клацид и колхицин е противопоказано (вж. точка 4.3).

Повишено внимание се препоръчва при едновременното прилагане на Клацид и

триазолобензодиазепини, като триазолам и интравенозен или оромукозен мидазолам (вж. точка 4.5).

Сърдечносъдови събития

Удължена сърдечна реполяризация и удължаване на QT-интервала, свързани с риск за развитие на сърдечна аритмия и torsadesdepointes, са наблюдавани при пациенти лекувани с макролиди, включително кларитромицин (вж. точка 4.8). Следователно, тъй като следните ситуации могат да доведат до повишен риск от камерни аритмии (включително torsadesdepointes), Клацид трябва да се използва с повишено внимание при следните пациенти:

• Пациенти с исхемична болест на сърцето, тежка сърдечна недостатъчност, проводни нарушения или клинично значима брадикардия.

• Клацид не трябва да се дава на пациенти с електролитни нарушения, като хипокалиемия или хипомагнезиемия (вж. точка 4.3).

• Пациенти, приемащи едновременно други лекарствени продукти, които се свързват с удължаване на QT-интервала (вж. точка 4.5).

• Съпътстващото приложение на Клацид и астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид и терфенадин е противопоказано (вж. точка 4.3).

• Клацид не трябва да се използва при пациенти с вродено или документирано удължаване на QT-интервала или анамнеза за камерна аритмия (вж. точка 4.3).

Епидемиологични проучвания, изследващи риска от нежелани сърдечносъдови последствия при прилагане на макролиди, са показали различни резултати. Някои неинтервенционални проучвания са идентифицирали рядък краткосрочен риск от аритмия, инфаркт на миокарда и сърдечносъдова смъртност, свързана с макролиди, включително кларитромицин. Вземането предвид на тези данни трябва да се балансира с ползите от лечението при предписване на Клацид.

Пневмония

Поради засилващата се резистентност на Streptococcuspneumoniaeкъм макролиди е необходимо предварително тестване за резистентност при изписване на Клацид за пневмонии придобити в обществото. При вътреболнични пневмонии Клацид трябва да се използва в комбинаци с допълнителни подходящи антибиотици.

Кожни и меко-тьканни инфекции с лека до умерена тежест

Тези инфекции най-често се причиняват от Staphylococcusaureus и Streptococcuspyogenes, като и двата причинителя могат да бъдат резистентни на макролиди. Затова е необходимо да се проведат тестове за чувствителност. В случаи, когато бета-лактамни антибиотици не могат да бъдат използвани (напр. алергия), други антибиотици като клиндамицин може да бъдат лекарство на пръв избор. В момента само за макролидите се счита, че имат роля при някои кожни и меко- тьканни инфекции причинени от Corynebacteriumminutissimum, акне вулгарис и еризипел, и в случаи, където не може да се използва пеницилиново лечение.

Терапията с Клацид трябва да се преустанови незабавно и подходящо лечение трябва да се започне спешно при сериозни остри реакции на свръхчувствителност, като анафилаксия, тежки кожни нежелани реакции (SCAR) (напр. остра генерализирана екзантематозна пустулоза (AGEP), синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза и кожен обрив с еозинофилия и системни симптоми (DRESS)).

Клацид трябва да се използва с повишено внимание при приложение с лекарства, които индуцират цитохром CYP3A4 ензима (вж. точка 4.5).

Необходимо е също и повишено внимание поради възможността за кръстосана резистентност между Клацид и други макролиди, какго и с линкомицин и клиндамицин.

HMG-CoAредуктазни инхибитори (статини)

Едновременно приемане на Клацид с ловастатин и симвастатин е противопоказано (вж. точка 4.3) Необходимо е повишено внимание, когато се изписва Клацид с други статини. Докладвани са случаи на рабдомиолиза при пациенти, приемали кларитромицин и статини. Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на миопатия. В случаи когато едновременната употреба на Клацид със статини не може да се избегне, препоръчва се да се изпише най-ниската регистрирана доза на статин. Може да се обмисли използването на статии, който не зависи от метаболизма на CYP3A (напр. флувастатин) (вж. точка 4.5).

Перорални хипогликемични лекарства/Инсулин

Едновременното приемане на перорални хипогликемични лекарства (като сулфанилурея) и/или инсулин с Клацид може да доведе до значима хипогликемия. Препоръчва се внимателно проследяване на нивата на глюкозата.

Перорални антикоагуланти

Съществува риск от сериозна хеморагия и значителни повишаванеияна INR и протромбиновото време, когато варфарин и кларитромицин се прилагат едновременно. INR и протромбиновото време трябва да се проследяват често в периода на едновременен прием на перорални антикоагуланти и Клацид.

Трябва да се обръща особено внимание, когато кларитромицин се прилага едновременно с директно действащи перорални антикоагуланти, като дабигатран, ривароксабан и апиксабан, особено при пациенти с висок риск от кървене (вж. точка 4.5).

Приложението на посочените по-долу лекарствени продукти е строго противопоказано поради възможността от появата на тежки ефекти на лекарствени взаимодействия:

Астемизол, цизаприд, домперидон, пимозид, и терфенадин

Докладвани са повишени нива на цизаприд при пациенти, лекувани едновременно с цизаприд и Клацид. Това може да доведе до удължаване на QT-интервала и сърдечни аритмии, вкл. камерна тахикардия, камерна фибрилация и torsadesdepointes. Подобни ефекти са наблюдавани при пациенти, приемащи едновременно Клацид и пимозид (вижте точка 4.3).

Докладвано е, че макролидите повлияват метаболизма на терфенадин, което води до повишаване на плазмените му нива и се свързва със сърдечни аритмии като удължаване на QT-интервала, камерна тахикардия, камерна фибрилация и камерно мъждене и torsadesdepointes (вж. точка 4.3). В едно проучване при 14 здрави доброволци, едновременното приложение на Клацид и терфенадин е довело от двукратно до трикратно повишаване на серумните нива на киселия метаболит на терфенадин и до удължаване на QT-интервала, който не е довел до каквито и да е клинично проявени ефекти. Подобни ефекти са наблюдавани и при едновременно лечение с астемизол и други макролиди

Ерго алкалоиди

Пост-маркетинговите съобщения показват, че едновременното приложение на Клацид и ерготамин или дихидроерготамин е свързано с остра ерготаминова токсичност, характеризираща се с вазоспазъм и исхемия на крайниците и други тъкани, включително централната нервна система. Едновременното приложение на Клацид и ерго алкалоиди е противопоказано (вж. точка 4.3).

Перорален мидазолам

Когато мидазолам е бил приеман едновременно с таблетки Клацид (500 mg два пъти дневно), частта под кривата (AUC) на мидазолам е била увеличена 7 пъти след перорално приложение на мидазолам. Едновременното приложение на перорален мидазолам и Клацид е противопоказно (вж. точка 4.3).

HMG-CoAредукгазни инхибитори (статини)

Едновременно приемане на Клацид с ловастатин и симвастатин е противопоказно (вж. точка 4.3), тъй като тези статини се метаболизират основно от CYP3A4 и едновременното лечение с Клацид повишава техните плазмени концентрации, което повишава риска от миопатия, включително рабдомиолиза. Докладвани са случаи на рабдомиолиза при пациенти, приемали едновременно Клацид и тези статини. Ако лечението с Клацид не може да се избегне, терапията с ловастатин или симвастатин трябва да бъде прекъсната.

Необходимо е повишено внимание при предписването на Клацид със статини. В случаи когато едновременната употреба на Клацид със статини не може да се избегне, препоръчва се да се изпише най-ниската регистрирана доза на статии. Може да се обмисли използването на статии, който не зависи от метаболизма на CYP3A (напр. флувастатин). Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на миопатия.

Ефект на други лекарствени продукти върху Клацид

Лекарства, които са индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, жълт кантарион) може да индуцират метаболизма на Клацид. Това може да доведе до субтерапевтични нива на Клацид, водещо до намалена ефикасност. Освен това може да е необходимо да се мониторират плазмените нива на CYP3A4 индукгора, които може да се увеличат поради инхибицията на CYP3A4 от Клацид (вижте също продуктовата информация за приеманите CYP3A4 инхибитори). Едновременното приложение на рифабутин и Клацид може да доведе до повишаване серумните нива на рифабутин и понижаване на серумните нива на Клацид, едновременно с повишен риск от увеит.

За посочените по-долу лекарства е известно или се предполага, че повлияват циркулиращите концентрации на Клацид; може да е необходима промяна в дозата на Клацид или обмислянето на алтернативно лечение.

Ефавиренц невипарин. рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощни индуктори на цитохром Р 450 метаболитната система като ефавиренц, невипарин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могат да засилят метаболизма на Клацид и така да понижат плазмените му нива, като повишават тези на 14(R)-хидрокси-кларитромицин (14-ОН- кларитромицин), който е също микробиологично активен метаболит. Тъй като микробиологичната активност на Клацид и 14-ОН-кларитромицин е различна за различните бактерии, желаният терапемтичен ефект може да бъде нарушен при едновременно прилагане на Клацид и ензимни индуктори.

Етравирин

Експозицията на Клацид е била понижена от етравирин; но концентрациите на активния метаболит 14-ОН-кларитромицин са били повишени. Поради това, че 14-ОН-кларитромицин има намалена активност към Mycobacteriumaviumcomplex (МАС), общата активност към този патоген може да бъде нарушена; затова трябва да се имат предвид алтернативи на Клацид за лечение на МАС.

Флуконазол

Едновременното приложение на флуконазол 200 mg дневно и Клацид 500 mg два пъти дневно при 21 здрави доброволци е довело до повишаване на средните минимални равновесни концентрации (Cmin) на Клацид и площа под кривата (AUC), съответно с 33% и 18%. Равновесните концентрации на активния метаболит 14-ОН-кларитромицин не са променени значително при едновременното приложение с флуконазол. Не се налага адаптиране на дозата на Клацид.

Ритонавир

Фармакокинетично проучване е демонстрирало, че едновременно приемане на ритонавир 200mg на всеки 8 часа и Клацид 500 mg на всеки 12 часа е довело до значително потискане на

метаболизма на Клацид. Максималната концентрация (Сmax) на Клацид се повишава с 31%, Cmin се

повишава с 182% и AUC - със 77% при едновременно приемане на ритонавир. Наблюдавано е

пълно потискане на образуването на 14-ОН-кларитромицин. Поради широкия терапевтичен прозорец на Клацид, при пациенти с нормална бъбречна функция не се налага намаляване на дозата. Въпреки това, при пациенти с бъбречно увреждане, трябва да се обмисли следното: при

пациенти с креатининов клирънс от 30 до 60 ml/min дозата на Клацид трябва да се намали с 50%.

При пациенти с креатининов клирън < 30 ml/min дозата на Клацид трябва да се намали със 75%. Дози на Клацид по-високи от 1 g дневно не трябва да се прилагат заедно с ритонавир.

Подобно адаптиране на дозата трябва да се има предвид при пациенти с намалена бъбречна функция, когато ритонавир се използва като фармакокинетичен подобрител с други HIV протеазни инхибитори, включително атазанавир и саквинавир (вижте ,Двупосочни фармакокинетични взаимодействия“).

Ефекти на Клацид върху други лекарства

Антиаритмици

Съществуват постмаркетингови съобщения за torsadesdepointes, настъпващи при едновременно приложение на Клацид и хинидин или дизопирамид. При едновременно прилагане на Клацид с тези лекарства, електрокардиограмите трябва да се наблюдават за удължаване на QT-интервала. По време на лечението трябва да се мониторират серумните нива на тези лекарства.

Докладвани са постмаркетингови съобщения за хипогликемия при едновременно приложение на Клацид и дизопирамид. Следователно трябва да бъдат мониторирани нивата на кръвната захар при едновременното приложение на Клацид и дизопирамид.

Перорални хипогликемични лекарства/Инсулин

При някои хипогликемични лекарства като натеглинид и репаглинид може да се включи инхибиция на CYP3A ензими от Клацид и това може да причини хипогликемия при едновременно приемане. Препоръчва се внимателно проследяване на нивата на глюкозата.

Взаимодействия, базирани наCYP3А

Едновременното приложение на Клацид, за който е известно, че инхибира CYP3A и лекарства, метаболизирани основно от CYP3A може да доведе до повишаване концентрациите на тези лекарства, което да повиши или удължи, както терапевтичния, така и нежеланите ефекти на едновременно прилаганото лекарство. Необходимо е внимание, когато Клацид се прилага едновременно с други лекарства, за които се знае, че са субстрати на ензим CYP3A, особено ако субстрата на CYP3A има тесни терапевтични граници (напр. карбамазепин) и/или субстрата се метаболизира екстензивно от този ензим. Може да се обмисли корекция на дозата, и когато е възможно, да се проследяват внимателно серумните концентрации на лекарствата, които се метаболизират от CYP3A, при пациенти, които получават едновременно кларитромицин.

Съпътстващото приложение на кларитромицин и ломитапид е противопоказано поради възможността за значително повишаване на трансаминазите (вж. точка 4.3).

За следните лекарства или лекарствени класове се знае или се предполага, че се метаболизират от същия CYP3A изоензим: алпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, домперидон, ерго алкалоиди, ибрутиниб, ломитапид, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, перорални антикоагуланти (напр. варфарин, ривароксабан, апиксабан), атипични антипсихотици (напр. кветиапин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, тиазолам и винбластин, като този списък не е пълен.

Лекарства, които взаимодействат чрез подобни механизми с други изоензими от цитохром Р450 системата, са фенитоин, теофилин и валпроат.

Директно действащи перорални антикоагуланти(DOAC)

Директно действащият перорален антикоагулант дабигатран е субстрат за ефлуксния транспортер P-gp. Ривароксабан и апиксабан се метаболизират чрез CYP3A4 и също са субстрати за P-gp. Трябва да се обръща особено внимание, когато кларитромицин се прилага едновременно с тези средства, особено при пациенти с висок риск от кървене (вж. точка 4.4).

Омепразол

Клацид (500 mg на всеки 8 часа) е прилаган в комбинация с омепразол (40 mg дневно) на здрави възрастни лица. Равновесните плазмени концентрации на омепразол се увеличават (Cmax, AUC0-24 и t1/2 се увеличават с 30%, 89% и 34%, съответно) при едновременно прилагане на Клацид. Средната 24-часова стойност на pH на стомаха е била 5,2, когато омепразол е бил прилаган самостоятелно и 5,7, когато омепразол е бил прилаган с Клацид.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Всеки един от тези фосфодиестеразни инхибитори се метаболизира поне отчасти от CYP3A, като CYP3A може да бъде инхибиран при едновременното приложение на Клацид. Едновременното приложение на Клацид със силденафил, тадалафил и варденафил, обикновено води до повишаване експозицията на фосфодиестеразния инхибитор. При едновременното приложение на силденафил, тадалафил и варденафил с Клацид трябва да се обмисли възможността за понижаване на тяхната доза.

Теофилин, карбамазепин

Резултати от клинични проучвания показват, че съществува умерено, но статистическо значимо (р≤0.05) повишаване на нивата на циркулиращия теофилин или карбамазепин, когато едно от тези лекарства се прилага едновременно с Клацид.

Толтеродин

Метаболизмът на толтеродин се осъществява основно чрез 2D6 изоформата на цитохром Р450 (CYP2D6). Въпреки това, при част от популацията с липса на CYP2D6, е установено че метаболизмът се извършва с помощта на CYP3A. При тази част от популацията, инхибирането на CYP3A води до значително по-високи серумни концентрации на толтеродин. Може да е необходимо намаляване дозата на толтеродин в присъствието на CYP3A инхибитори, като Клацид при популацията на слабо метаболизиращи чрез CYP2D6.

Триазолбензодиазепини (напр. алпразолам. мидазолам, триазолам)

Когато мидазолам се прилага заедно с Клацид таблетки (500 mg два пъти дневно), AUC на мидазолам е повишено 2,7-пъти след интравенозно приложение на мидазолам. При интравенозно приложение на мидазолам с Клацид, пациентите трябва да бъдат редовно наблюдавани с оглед евентуална промяна на дозата. Приложението на мидазолам по оромукозен път, което може да заобиколи пресистемното елиминиране на лекарството, е по-вероятно да доведе до взаимодействие, подобно на наблюдаваното след интравенозно приложение на мидазолам, отколкото до взаимодействие, подобно на това след перорално приложение.

Същите предпазни мерки трябва да се приложат и по отношение на другите бензодиазепини, метаболизирани от CYP3A, включително триазолам и алпразолам. При бензодиазепините, чието елиминиране не е зависимо от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам) не се очаква клинично значимо взаимодействие с Клацид.

Има постмаркетингови съобщения за лекарствени взаимодействия и ефекти върху централната нервна система (ЦНС) (напр. сомнолентност и обърканост) при едновременното приложение на Клацид и триазолам. Препоръчва се проследяване на пациентите по отношение на повишаване на фармакологичните ефекти върху ЦНС.

Други лекарствени взаимодействия

Колхицин

Колхицин е субстрат както на CYP3A, така и на ефлуксния транспортер P-гликопротеин (Pgp). Известно е, че Клацид и други макролиди са инхибитори на CYP3A и Pgp. При едновременното приложение на Клацид и колхицин, инхибирането на Pgp и/или CYP3A от Клацид може да доведе до повишаване експозицията на колхицин. Едновременното прилагане на колхицин и Клацид е противопоказано (вж. точки 4.3 и 4.4).

Дигоксин

Счита се, че дигоксин е субстрат на ефлуксния транспортер Р-гликопротеин (Pgp). Известно е, че Клацид инхибира Pgp. При едновременното приложение на Клацид и дигоксин, инхибирането на Pgp от Клацид може да доведе до повишаване експозицията на дигоксин. В постмаркетинговия период също са съобщавани случаи на повишение на серумни концентрации на дигоксин при пациентите, приемащи Клацид и дигоксин. Някои от пациентите са показали клинични признаци на дигоксинова интоксикация, включително потенциално фатални аритмии. Серумните концентрации на дигоксин трябва да бъдат внимателно проследявани при пациентите, приемащи

едновременно дигоксин и Клацид.

Зидовудин

Едновременното перорално приложение на Клацид таблетки и зидовудин при HIV-инфектирани възрастни пациенти може да доведе до понижено равновесно състояние на концентрациите на зидовудин. Тъй като най-вероятно Клацид повлиява резорбцията на едновременно приложения перорален зидовудин, това взаимодействие може да се избегне в голяма степен чрез разделяне на дозите на Клацид и зидовудин за постигане на 4-часови интервали между приема на лекарствата. Това взаимодействие не се появява при педиатрични HIV-инфектирани пациенти, приемащи Клацид суспензия със зидовудин или дидеоксиинозин. Това взаимодействие е малко вероятно, когато Клацид се прилага чрез интравенозна инфузия.

Фенитоин и валпроат

Има спонтанни или публикувани съобщения за взаимодействия на CYP3A4 инхибитори, включително Клацид с лекарства, за които се счита, че не се метаболизират от CYP3A4 (напр. фенитоин и валпроат). Препоръчва се измерване на серумните нива на тези лекарства, когато се прилагат едновременно с Клацид. Съобщавани са повишени серумни нива.

Двупосочни Фармакокинетични взаимодействия

Атазанавир

Клацид и атазанавир са субстрати и инхибитори на CYP3A и съществуват данни за двупосочно лекарствено взаимодействие. Едновременното приложение на Клацид (500 mg два пъти дневно) с атазанавир (400 mg веднъж дневно) води до двукратно повишение експозицията на Клацид и 70% понижение на експозицията 14-ОН-кларитромицин, при 28% повишение AUC на атазанавир. Поради широкия терапевтичен прозорец на Клацид, не се налага понижаване на дозата при пациенти с нормална бъбречна функция. При пациентите с умерена увредена бъбречна функция (креатининов клирънс 30 до 60 ml/min), дозата на Клацид трябва да бъде намалена с 50%. При пациентите с креатининов клирънс <30 ml/min, дозата на Клацид трябва да бъде намалена със 75% при използването на подходяща лекарствена форма на Клацид. Дози на Клаццд, по-високи от 1 000 mg дневно не трябва да се прилагат заедно с протеазни инхибитори.

Блокери на калциевите канали

Препоръчва се повишено внимание при едновременното приложение на Клацид и блокери на калциевите канали, които се метаболизират от CYP3A4 (напр. верапамил, амлодипин, дилтиазем) поради риск от хипотония. Плазмените концентрации на Клацид, какго и на блокерите на калциевите канали може да се увеличат, което се дължи на взаимодействието им. Хипотония, брадиаритмия и лактатна ацидоза са били наблюдавани при пациенти, приемащи едновременно Клацид и верапамил.

Итраконазол

Клацид и итраконазол са субстрати и инхибитори на CYP3A, което води додвупосочно лекарствено взаимодействие. Клацид може да повиши плазмените нива на итраконазол, а

итраконазол може да повиши плазмените нива на Клацид. Пациентите, приемащи едновременно итраконазол и Клацид трябва да бъдат редовно проследявани за признаци или симптоми на повишен или удължен фармакологичен ефект.

Саквинавир

Клацид и саквинавир са субстрати и инихибитори на CYP3A и има данни за двупосочни лекарствени взаимодействия. Едновременното приложение на Клацид (500 mg два пъти дневно) и саквинавир (меки желатинови капсули, 1 200 mg три пъти дневно) при 12 здрави доброволци е довело до стойности в равновесно състояние на AUC и Сmax на саквинавир, съответно 177% и 187% по-високи от тези при самостоятелното приложение на саквинавир. Стойностите на AUC и Сmax на Клацид са били с около 40% по-високи в сравнение с тези при самостоятелното приложение на Клацид. Не се налага промяна на дозата при едновременното приложение на двете лекарства за ограничен период от време в проучваните дози/лекарствени форми. Данните от проучванията върху лекарствените взаимодействия при приложението на меките желатинови капсули може да не са показателни по отношение на ефектите при приложението на саквинавир под формата на твърди желатинови капсули. Данните от проучванията върху лекарствените взаимодействия при самостоятелно приложението на саквинавир може да не са показателни по отношение на наблюдаваните ефекти при лечението със саквинавир/ритонавир. При едновременното приложение на саквинавир с ритонавир, трябва да се имат предвид потенциалните ефекти на ритонавир върху Клацид (вж. точка 4.5).

Безопасността на Клацид по време на бременност не е установена. Въз основа на променливи резултати, получени от проучвания при животни и опита при хора, не може да се изключи вероятността от нежелани реакции върху ембриофеталното развитие. В някои обсервационни проучвания, оценяващи експозицията на кларитромицин през първия и втория триместър, се съобщава за повишен риск от спонтанен аборт в сравнение с неизползването на антибиотик или използването на друг антибиотик през същия период. Наличните епидемиологични проучвания относно риска от сериозни вродени малформации при употребата на макролиди, включително кларитромицин, по време на бременност предоставят противоречиви резултати. Поради това не се препоръчва приемът на Клацид по време на бременност без да е внимателно направена оценка на ползите спрямо рисковете.

Безопасността на Клацид по време на кърмене не е установена. Клацид се отделя в кърмата в малки количества. Изчислено е, че кърмачето, ще получи около 1,7% от дозата кларитромицин, коригираната според теглото на майката.

Проучванията при плъхове не показват данни за вредни ефекти върху фертилитета (вж. точка 5.3).

Няма данни за влиянието на Клацид върху способността за шофиране или работа с машини. Преди шофиране или работа с машини трябва да се има предвид възможността за поява на замаяност, вертиго, обърканост и дезориентация, които могат да се появят при приема на това лекарство.

Най-често срещаните нежелани лекарствени реакции, свързани с терапията с Клацид при възрастни и педиатрична популация са коремна болка, диария, гадене, повръщане и променен вкус. Тези нежелани реакции обикновено са леки по интензивност и са в съответствие с познатия профил на безопасност на макролидните антибиотици.

Няма значима разлика в честотата на тези стомашно-чревни нежелани реакции, по време на клинични изпитвания между популациите пациенти с или без предшестващи микобактериални инфекции.

Следващата таблица показва докладваните нежелани реакции от клинични изпитвания и от постмаркетинговия опит с Клацид гранули за перорална суспензия, таблетки с изменено освобождаване, филмирани таблетки и прах за инфузионен рзтвор.

Реакциите, считани като поне възможно свързани с Клацид са показани по системно-органна класификация и определени по честота като: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100 ) и с неизвестна честота (нежелани реакции от постмаркетинговия опит; от наличните данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред на тяхната сериозност, там където сериозността може да бъде оценена.

*Поради това, че тези реакции да докладвани доброволно от популация с неопределен размер, не винаги е възможно да се предположи надежно тяхната честота или да се установи причинно-следствена връзка с експозицията към лекарството. Експозицията на пациентите се предполага да е по-голяма от I милиард дни пациенто-лечение за Клацид.

**В някои от докладите за рабдомиолиза, Клацид е прилаган едновременно с други лекарства, за които е известно, че са свързани с появата на рабдомиолиза (като статини, фибрати, колхицин или алопуринол)

¹НЛР докладвани само за прах за инфузионен разтвор

²НЛР докладвани само за таблетки с удължено освобождаване

³НЛР докладвани само за гранули за перорална суспензия

⁴НЛР докладвани само за таблетки с незабавно освобождаване

Честотата, вида и тежестта на нежеланите лекарства при деца се очаква да бъдат същите като при възрастни.

Имунокомпрометипани пациенти

При пациенти със СПИН и други имунокомпрометирани пациенти, лекувани за микобактериални инфекции с по-високи перорални дози Клацид за продължителен период, често е било трудно да се отличат нежеланите събития, свързани с Клацид от симптомите на СПИН или съпътстващото заболяване.

При възрастни пациенти, лекувани с Клацид 1 000 mg обща дневна доза, най-често докладваните нежелани събития са: гадене, повръщане, промяна на вкуса, коремна болка, диария, обриви, флатуленция, главоболие, запек, нарушения на слуха, повишени серумна глутамат оксалоацетат трансаминаза (SGOT) и серумна глутамат пируват трансаминаза (SGPT). Допълнителни събития с по-ниска честота са задух, безсъние и сухота в устата.

При тези имунокомпрометирани пациенти лабораторните показатели са оценени при анализиране на тези стойности без включване на големите отклонения (т.е. екстремно високи и екстремно ниски) за конкретното изследване. На базата на тези критерии, около 2% до 3% от тези пациенти, които получават 1 000 mg Клацид дневно са имали сериозно повишени нива на SGOT и SGPT и абнормно нисък брой бели кръвни клетки и тромбоцити. Нисък процент пациенти са имали повишени нива на урея.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване:

Изпълнителна агенция по лекарствата (ИАЛ)

ул.,Дамян Груев” № 8

1303 София

Тел.:+35 928903417 уебсайт: www.bda.bg Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете своя принос за получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство.

Получените съобщения показват, че приема на големи количества Клацид може да доведе до появата на стомашно-чревни симптоми. При един пациент с анамнеза за биполярно разстройство, приел осем грама Клацид, е наблюдавано нарушение на менталните функции, параноидно поведение, хипокалиемия и хипоксемия.

Нежеланите ефекти, придружаващи предозирането, трябва да се лекуват със своевременно елиминиране на неабсорбираното лекарство и поддържащи мерки. Както при останалите макролиди, не се очаква серумните нива на кларитромицин да се повлияят значително при хемодиализа или перитонеална диализа.