Hemlibra 150 mg/ml - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Hemlibra 150 mg/ml
Hemlibra е показан за рутинна профилактика на епизоди на кървене при пациенти с хемофилия А (вроден дефицит на фактор VIII):
-
с инхибитори на фактор VIII
-
без инхибитори на фактор VIII, които имат:
-
тежко заболяване (FVIII < 1%)
-
средно тежко заболяване (FVIII ≥ 1% и ≤ 5%) с фенотип на тежко кървене.
Hemlibra може да се използва във всички възрастови групи.
-
Лечението трябва да се започне под наблюдението на лекар с опит в лечението на хемофилия и/или коагулационни нарушения.
Дозировка
Лечението (включително рутинната профилактика) с байпас средства (напр. концентрат на активиран комплекс на протромбин [aPCC] и активиран рекомбинантен човешки FVII [rFVIIa]) трябва да се преустанови в деня преди започване на терапия с Hemlibra (вж. точка 4.4).
Профилактика с фактор VIII (FVIII) може да продължи през първите 7 дни на лечение с
Hemlibra.
Препоръчителната доза е 3 mg/kg веднъж седмично за първите 4 седмици (натоварваща доза), последвана или от поддържаща доза от седмица 5, 1,5 mg/kg веднъж седмично, 3 mg/kg на всеки две седмици, или 6 mg/kg на всеки четири седмици, като всички дози се прилагат като подкожна инжекция.
Схемата с натоварваща доза е една и съща, независимо от схемата на поддържащо лечение.
Схемата на поддържащо лечение трябва да се подбере в зависимост от предпочитанията за схема на лечение на лекаря и пациента/лицето, което се грижи за пациента, с цел да се подпомогне спазването ѝ.
Дозата на пациента (в mg) и обемът (в ml) трябва да се изчислят както следва:
-
Натоварваща доза (3 mg/kg) веднъж седмично през първите 4 седмици:
Телесно тегло на пациента (kg) x доза (3 mg/kg) = общо количество (mg) емицизумаб за приложение
-
Последвано от поддържаща доза от седмица 5, 1,5 mg/kg веднъж седмично, 3 mg/kg на всеки две седмици, или 6 mg/kg на всеки четири седмици:
Телесно тегло на пациента (kg) x доза (1,5; 3 или 6 mg/kg) = общо количество (mg) емицизумаб за приложение
Общият обем Hemlibra, който трябва да се инжектира подкожно, се изчислява както следва: Общо количество (mg) емицизумаб за приложение ÷ концентрация на флакона (mg/ml) = общ обем Hemlibra (ml) за инжектиране.
Не трябва да се комбинират различните концентрации на Hemlibra (30 mg/ml и 150 mg/ml) в една и съща спринцовка, когато се приготвя общият обем, който трябва да се приложи.
Не трябва да се прилага обем над 2 ml на инжекция. Примери:
Телесно тегло на пациента 16 kg при схема на поддържащо лечение с 1,5 mg/kg веднъж седмично:
-
Пример за натоварваща доза (първите 4 седмици): 16 kg x 3 mg/kg = 48 mg емицизумаб, необходими за натоварващата доза.
-
За да се изчисли обемът, който трябва да се приложи, разделете изчислената доза 48 mg на 150 mg/ml: 48 mg емицизумаб ÷ 150 mg/ml = 0,32 ml от 150 mg/ml концентрация на Hemlibra, която трябва да се инжектира.
-
Изберете подходящата доза и обем от наличните флакони с различни количества на активното вещество.
-
Пример за поддържаща доза (от седмица 5 нататък): 16 kg x 1,5 mg/kg = 24 mg
емицизумаб, необходим за поддържащата доза.
-
За да се изчисли обемът, който трябва да се приложи, разделете изчислената доза 24 mg на 30 mg/ml: 24 mg емицизумаб ÷ 30 mg/ml = 0,8 ml от 30 mg/ml концентрация на Hemlibra, която трябва да се инжектира веднъж седмично.
-
Изберете подходящата доза и обем от наличните флакони с различни количества на активното вещество.
Телесно тегло на пациента 40 kg при схема на поддържащо лечение с 3 mg/kg на всеки две седмици:
-
Пример за натоварваща доза (първите 4 седмици): 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg емицизумаб необходим за натоварващата доза.
-
За да се изчисли обемът, който трябва да се приложи, разделете изчислената доза 120 mg на 150 mg/ml: 120 mg емицизумаб ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml от 150 mg/ml концентрация на Hemlibra, която трябва да се инжектира.
-
Изберете подходящата доза и обем от наличните флакони с различни количества на активното вещество.
-
Пример за поддържаща доза (от седмица 5 нататък): 40 kg x 3 mg/kg = 120 mg
емицизумаб, необходим за поддържащата доза.
-
За да се изчисли обемът, който трябва да се приложи, разделете изчислената доза 120 mg на 150 mg/ml: 120 mg емицизумаб ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml от 150 mg/ml концентрация на Hemlibra, която трябва да се инжектира на всеки две седмици.
-
Изберете подходящата доза и обем от наличните флакони с различни количества на активното вещество.
Телесно тегло на пациента 60 kg при схема на поддържащо лечение с 6 mg/kg на всеки четири седмици:
-
Пример за натоварваща доза (първите 4 седмици): 60 kg x 3 mg/kg = 180 mg емицизумаб, необходим за натоварващата доза.
-
За да се изчисли обемът, който трябва да се приложи, разделете изчислената доза 180 mg на 150 mg/ml: 180 mg емицизумаб ÷ 150 mg/ml = 1,20 ml от 150 mg/ml концентрация на Hemlibra, която трябва да се инжектира.
-
Изберете подходящата доза и обем от наличните флакони с различни количества на активното вещество.
-
Пример за поддържаща доза (от седмица 5 нататък): 60 kg x 6 mg/kg = 360 mg
емицизумаб, необходим за поддържащата доза.
-
За да се изчисли обемът, който трябва да се приложи, разделете изчислената доза 360 mg на 150 mg/ml: 360 mg емицизумаб ÷ 150 mg/ml = 2,4 ml от 150 mg/ml концентрация на Hemlibra, която трябва да се инжектира на всеки четири седмици.
-
Изберете подходящата доза и обем от наличните флакони с различно количество на активното вещество.
Продължителност на лечение
Hemlibra е предназначен за продължително профилактично лечение.
Коригиране на дозата по време на лечение
Не се препоръчва коригиране на дозата Hemlibra.
Забавено прилагане или пропуснати дози
Ако пациентът пропусне планираната подкожна инжекция Hemlibra, той трябва да бъде инструктиран да приложи пропуснатата доза възможно най-скоро, до един ден преди деня на следващата планирана доза. След това пациентът трябва да приложи следващата доза в
обичайния планиран ден. Пациентът не трябва да приема две дози в един и същи ден, за да компенсира пропуснатата доза.
Специални популации
Педиатрична
Не се препоръчва коригиране на дозата при педиатрични пациенти (вж. точка 5.2). Липсват данни при пациенти на възраст под 1 година.
Старческа възраст
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти ≥ 65-годишна възраст (вж. точки 5.1 и
5.2). Липсват данни при пациенти на възраст над 77 години.
Бъбречно и чернодробно увреждане
Не се препоръчва коригиране на дозата при пациенти с леко бъбречно или чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Има ограничени данни от употребата на Hemlibra при пациенти с умерено бъбречно или чернодробно увреждане. Емицизумаб не е проучван при пациенти с тежко бъбречно или чернодробно увреждане.
Лечение в периоперативни условия
Безопасността и ефикасността на емицизумаб не са официално оценявани в хирургически условия. В клинични проучвания пациентите са подлагани на хирургически процедури без преустановяване на профилактиката с емицизумаб.
Ако в периоперативния период са необходими байпас средства (напр. aPCC и rFVIIa), моля, вижте указанията за дозиране при употреба на байпас средства в точка 4.4.
Ако в периоперативния период е необходим FVIII, моля, вижте точка 4.5.
При проследяване на подлежащата хемостатична активност на пациента, моля, вижте точка 4.4 за лабораторните изследвания, които не се повлияват от емицизумаб.
Индукция на имунен толеранс
Безопасността и ефикасността на емицизумаб при пациенти, получаващи в момента индукция на имунен толеранс, все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Hemlibra е само за подкожно приложение и трябва да се прилага, като се използва подходяща асептична техника (вж. точка 6.6).
Инжекцията трябва да се поставя на препоръчителните места за инжектиране: корема, външната част на мишницата и бедрото (вж. точка 5.2).
Приложението на подкожна инжекция Hemlibra във външната част на мишницата трябва да се извърши от лицето, което полага грижи за пациента, или от медицински специалист.
Смяната на мястото за инжектиране може да помогне да се предотвратят или да се намалят реакциите на мястото за инжектиране (вж. точка 4.8). Hemlibra подкожна инжекция не трябва да се прилага в участъци, където кожата е зачервена, насинена, болезнена или втвърдена, или в участъци с бенки или белези.
Препоръчително е по време на лечение с Hemlibra други лекарствени продукти за подкожно приложение да се инжектират на различни анатомични места.
Приложение от пациента и/или от лицето, което полага грижи за него
Hemlibra е предназначен за употреба под ръководството на медицински специалист. След подходящо обучение в техниката на подкожно инжектиране, пациентът може сам да си инжектира Hemlibra или лицето, което полага грижи за него, може да му я прилага, ако лекарят реши, че това е подходящо.
Лекарят и лицето, което полага грижи за пациента, трябва да решат дали е подходящо детето само да си инжектира Hemlibra. Самостоятелно приложение обаче не се препоръчва при деца под 7-годишна възраст.
За изчерпателни указания относно приложението на Hemlibra вижте точка 6.6 и листовката.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, търговското име и партидният номер на прилагания продукт трябва ясно да се отбележат.
Тромботична микроангиопатия, свързана с Hemlibra и aPCC
Случаи на тромботична микроангиопатия (TMA) се съобщават в клинично проучване при пациенти, получаващи профилактика с Hemlibra, когато средно е приложено кумулативно количество > 100 U/kg/24 часа aPCC за 24 часа или повече (вж. точка 4.8). Лечението на случаи на TMA включва поддържащи грижи със или без плазмафереза и хемодиализа. Данни за подобрение се наблюдават в рамките на една седмица след преустановяване на aPCC и прекъсване на лечението с Hemlibra. Това бързо подобрение се отличава от обичайния клиничен ход, наблюдаван при атипичен хемолитичен уремичен синдром и класическите TMA, като тромботична тромбоцитопенична пурпура (вж. точка 4.8). При един пациент лечението с Hemlibra е възобновено след отзвучаване на ТМА и е продължило безопасно.
Пациентите, получаващи профилактика с Hemlibra, трябва да се наблюдават за развитие на TMA, когато се прилага aPCC. Лекарят трябва незабавно да преустанови aPCC и да прекъсне терапията с Hemlibra, ако възникнат клинични симптоми и/или лабораторни находки, съответстващи на TMA, и да лекува както е клинично показано. Лекарите и пациентите/лицата, които полагат грижи за пациентите, трябва да преценяват ползите и рисковете от възобновяване на профилактиката с Hemlibra след пълно отзвучаване на TMA във всеки отделен случай. Вижте по-долу указанието за дозиране при употреба на байпас средства, ако е показано байпас средство при пациент, получаващ профилактика с Hemlibra.
Трябва да се подхожда с повишено внимание при лечение на пациенти с висок риск от ТМА (напр. с предходна анамнеза или фамилна анамнеза за ТМА) или на пациенти, получаващи едновременно лекарствени продукти, за които е известно, че са рисков фактор за развитие на ТМА (напр. циклоспорин, хинин, такролимус).
Тромбоемболия, свързана с Hemlibra и aPCC
Сериозни тромботични събития (ТС) се съобщават в клинично проучване при пациенти, получаващи профилактика с Hemlibra, когато средно е приложено кумулативно количество aPCC > 100 U/kg/24 часа за 24 часа или повече (вж. точка 4.8). В нито един от случаите не се е наложила антикоагулантна терапия. Данни за подобряване или отзвучаване се наблюдават в рамките на един месец след преустановяване на aPCC и прекъсване на лечението с Hemlibra (вж. точка 4.8). При един пациент лечението с Hemlibra е възобновено след отзвучаване на ТМА и е продължило безопасно.
Пациенти, получаващи профилактика с Hemlibra, трябва да се наблюдават за развитие на тромбоемболия, когато се прилага aPCC. Лекарят трябва незабавно да преустанови aPCC и да прекъсне терапията с Hemlibra, ако се появят клинични симптоми, резултати от образни изследвания и/или лабораторни находки, съответстващи на настъпване на тромботични събития, и да лекува както е клинично показано. Лекарите и пациентите/лицата, които полагат грижи за пациентите, трябва да преценяват ползите и рисковете от възобновяване на профилактиката с Hemlibra след пълно отзвучаване на тромботичните събития във всеки отделен случай. Вижте по-долу указанието за дозиране при употреба на байпас средства, ако е показано байпас средство при пациент, получаващ профилактика с Hemlibra.
Указания за употреба на байпас средства при пациенти, получаващи профилактика с Hemlibra
Лечението с байпас средства трябва да се преустанови в деня преди започване на терапия с
Hemlibra.
Лекарите трябва да обсъдят с всички пациенти и/или с лицата, полагащи грижи за тях, точната доза и схемата на прилагане на байпас средствата, които ще се използват при нужда, докато получават профилактика с Hemlibra.
Hemlibra повишава коагулационния потенциал при пациентите. Поради това, необходимата доза байпас средство може да бъде по-ниска от дозата, която се използва без профилактика с Hemlibra. Дозата и продължителността на лечение с байпас средства ще зависи от локализацията и степента на кървене и от клиничното състояние на пациента. Употребата на aPCC трябва да се избягва, освен ако няма други алтернативи за лечение. Ако aPCC е показан при пациент, получаващ профилактика с Hemlibra, началната доза не трябва да надхвърля
50 U/kg, препоръчва се и лабораторно проследяване (включващо, но без да се ограничава до проследяване на бъбречната функция, изследване на тромбоцитите и оценка на коагулационната функция). Ако кървенето не се контролира с начална доза aPCC до 50 U/kg, трябва да се приложат допълнителни дози aPCC под лекарско ръководство или наблюдение, като се има предвид лабораторно проследяване за диагностициране на ТМА или тромбоемболия и проверка за кървене преди повторно приложение. Общата доза aPCC не трябва да надхвърля 100 U/kg в първите 24 часа на лечение. Лекуващите лекари трябва внимателно да преценят риска от TMA и тромбоемболия срещу риска от кървене, когато обмислят лечение с aPCC над максимум 100 U/kg в първите 24 часа.
В клинични проучвания не са наблюдавани случаи на TMA или тромботични събития при самостоятелна употреба на rFVIIa при пациенти, получаващи профилактика с Hemlibra.
Указанията за дозиране на байпас средството трябва да бъдат спазвани в продължение на най- малко 6 месеца след преустановяване на профилактиката с Hemlibra (вж. точка 5.2).
Имуногенност
Образуване на неутрализиращи анти-емицизумаб антитела с намаляваща концентрация на емицизумаб, водещa до загуба на ефикасност, се наблюдава нечесто по време на клиничните проучвания (вж. точки 4.8 и 5.1). Пациентите с клинични признаци на загуба на ефикасност (напр. увеличаване на събитията на пробивно кървене), трябва своевременно да бъдат прегледани за оценка на етиологията; трябва да бъдат обмислени други терапевтични възможности , ако се подозира наличие на анти-емицизумаб антитела.
Ефекти на емицизумаб върху коагулационните тестове
Емицизумаб възстановява действието на липсващия активиран фактор VIII (FVIIIa) като кофактор в теназния комплекс. Коагулационните лабораторни тестове, основаващи се на вътрешния път на активиране на кръвосъсирването, включващи активирано време на кръвосъсирване (АСТ), активирано парциално тромбопластиново време (напр. aPTT), измерват общото време на кръвосъсирване, включващо времето, необходимо за активиране на FVIII до FVIIIa от тромбина. Такива тестове, основаващи се на вътрешния път, ще дадат прекалено скъсени времена на кръвосъсирване с емицизумаб, който не изисква активиране от тромбин.
Прекалено скъсеното вътрешно време на кръвосъсирване след това ще наруши всички еднофакторни изследвания, основаващи се на aPTT, като едностепенния тест за активност на FVIII (вж. точка 4.4, Таблица 1). Еднофакторните изследвания, използващи хромогенни или имунни методи, обаче не се повлияват от емицизумаб и може да се използват за оценяване на коагулационните показатели по време на лечение, като специално се имат предвид хромогенните тестове за активност на FVIII, както е описано по-долу.
Хромогенните FVIII тестове за активност може да са произведени или с човешки, или с говежди коагулационни протеини. Тестовете, съдържащи човешки коагулационни фактори, реагират на емицизумаб, но може да надценят клиничния хемостатичен потенциал на емицизумаб. За разлика от тях, тестовете, съдържащи говежди коагулационни фактори, не са чувствителни към емицизумаб (не се измерва активност) и може да се използват за проследяване на активността на ендогенния или на приложения с инфузия FVIII или за измерване на анти FVIII инхибитори.
Емицизумаб остава активен при наличие на инхибитори на FVIII и поради това ще даде фалшиво отрицателен резултат в тестовете Bethesda за функционално инхибиране на FVIII, основаващи се на кръвосъсирването. Вместо тях може да се използва хромогенен Bethesda тест, използващ хромогенен тест на базата на говежди FVIII, който не е чувствителен към емицизумаб.
Тези два фармакодинамични маркера не отразяват действителния хемостатичен ефект на емицизумаб in vivo (aPTT е прекалено скъсен и съобщаваната активност на FVIII може да бъде надценена), но дава относителна индикация за прокоагулантния ефект на емицизумаб.
В обобщение, резултатите от лабораторни коагулационни изследвания, основаващи се на вътрешния път на активиране на кръвосъсирването, при пациенти, които са лекувани с Hemlibra, не трябва да се използват за проследяване на активността на Hemlibra, за определяне на дозата за заместване на фактор или антикоагулация или за измерване на титрите на инхибиторите на FVIII. Трябва да се внимава, ако се използват лабораторни тестове, основаващи се на вътрешния път на активиране на кръвосъсирването, защото неправилното тълкуване на техните резултати може да доведе до недостатъчно лечение на пациенти, имащи епизоди на кървене, което може потенциално да доведе до тежки или животозастрашаващи кръвоизливи.
Лабораторните тестове, които се повлияват и не се повлияват от емицизумаб, са показани в Таблица 1 по-долу. Поради дългия му полуживот, тези ефекти върху коагулационните тестове може да персистират до 6 месеца след последната доза (вж. точка 5.2).
Таблица 1 Резултати от коагулационни тестове, които се повлияват и които не се повлияват от емицизумаб| Резултати, които се повлияват отемицизумаб | Резултати, които не се повлияват отемицизумаб |
| (ACT) | турбидиметрични методи) |
-
Активирано парциално тромбопластиново време (aPTT)
-
Bethesda тестове (на базата на кръвосъсирването) за титри на инхибитори на FVIII
-
Едностепенни, еднофакторни тестове, основаващи се на aPTT
-
Тест за резистентност към активиран протеин C, основаващ се на aPTT (APC-R)
-
Активирано време на кръвосъсирване
-
Bethesda тестове (говежди хромогенни) за титри на инхибитори на FVIII
-
Тромбиново време (TT)
-
Едностепенни, еднофакторни тестове, основаващи се на протромбиново време (РТ)
-
Еднофакторни тестове на хромогенна основа, освен FVIII1
-
Имунологични тестове (напр. ELISA,
-
Генетични тестове за коагулационни фактори (напр. Фактор V Leiden, Протромбин 20210)
1За важни съображения относно хромогенните тестове за активност на FVIII вижте точка 4.4.
Педиатрична популация
Липсват данни при деца < 1-годишна възраст. Развиващата се хемостатична система при новородени и кърмачета е динамична и променяща се, и при тези пациенти трябва да се имат предвид относителните концентрации на про- и антикоагулацинните протеини, когато се прави оценка на съотношението полза/риск, включително потенциален риск от тромбоза (напр. тромбоза, свързана с централен венозен катетър).
Обучителни материали
Всички лекари, които се очаква да предписват, използват или проследяват приложението на Hemlibra, трябва да се уверят, че са получили и са запознати с обучителните материали за лекаря. Медицинските специалисти трябва да обяснят и обсъдят ползите и рисковете от лечението с пациентите и лицата, които полагат грижи за тях, както и да се уверят, че са предоставени картата на пациента и ръководството за пациента/лицето, което полага грижи за пациента. Пациентът/лицето, което полага грижи за пациента, трябва да бъдат инструктирани винаги да носят картата на пациента и да я показват на всеки друг медицински специалист, с когото е направена консултация.
Не са провеждани адекватни или добре контролирани проучвания за взаимодействияс емицизумаб.
Клиничният опит показва, че съществува взаимодействие на лекарствени продукти между емицизумаб и aPCC (вж. точки 4.4 и 4.8).
Според предклиничните опити има възможност за хиперкоагулация при прилагане на rFVIIa или FVIII с емицизумаб. Емицизумаб повишава коагулационния потенциал, поради това дозата на rFVIIa или FVIII, необходима за постигане на хемостаза, може да бъде по-ниска от дозата, използвана без профилактика с Hemlibra.
В случай на тромботични усложнения лекарят трябва да помисли за преустановяване на rFVIIa или FVIII и за прекъсване на профилактиката с Hemlibra според клиничните нужди. По- нататъшното лечение трябва да се персонализира според индивидуалните клинични обстоятелства.
-
При решение за изменение на дозата трябва да се вземе предвид полуживотът на лекарствените продукти; по-специално, прекъсването на приложението на емицизумаб може да няма незабавен ефект.
-
Приложението на коагулационни фактори може да се направлява посредством мониториране с помощта на FVIII хромогенен тест, като може да се има предвид изследване за тромбофилни белези.
Опитът със съпътстващо приложение на антифибринолитици с aPCC или rFVIIa при пациенти, получаващи профилактика с Hemlibra, е ограничен. Възможността за тромботични събития обаче трябва да се има предвид, когато се използват системни антифибринолитици в комбинация с aPCC или rFVIIa при пациенти, получаващи емицизумаб.
Жени с детероден потенциал/контрацепция
Жени с детероден потенциал, получаващи Hemlibra, трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и в продължение на най-малко 6 месеца след прекратяване на лечението с Hemlibra (вж. точка 5.2).
Бременност
Няма клинични проучвания с употреба на емицизумаб при бременни жени. При животни не са провеждани репродуктивни проучвания с Hemlibra. Не е известно дали емицизумаб може да предизвика увреждане на плода, когато се прилага на бременна жена, или да повлияе репродуктивните способности. Hemlibra трябва да се използва по време на бременност само ако потенциалната полза за майката надхвърля потенциалния риск за плода като се вземе предвид, че по време на бременност и след раждане рискът от тромбоза е повишен и че някои усложнения на бременността са свързани с повишен риск от дисеминирана интравазална коагулация (ДИК).
Кърмене
Не е известно дали емицизумаб се екскретира в кърмата при човека. Не са провеждани проучвания за оценка на влиянието на емицизумаб върху продукцията на кърма или за наличието му в кърмата. Известно е, че човешки IgG е наличен в кърмата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с Hemlibra, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Проучванията при животни не показват директни или индиректни вредни ефекти по отношение на репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Липсват данни за фертилитета при хора. Поради това, ефектът на емицизумаб върху мъжкия и женския фертилитет е неизвестен.
Резюме на профила на безопасност
Общият профил на безопасност на Hemlibra се основава на данни от клинични проучвания и постмаркетингово проследяване. Най-сериозните нежелани лекарствени реакции (НЛР),
съобщени в клиничните проучвания с Hemlibra, са тромботична микроангиопатия (TMA) и тромботични събития, включително тромбоза на кавернозните синуси (ТКС) и повърхностна венозна тромбоза, съпроводена с кожна некроза (вж. по-долу и точка 4.4).
Най-честите НЛР, съобщавани при ≥ 10% от пациентите, лекувани с най-малко една доза Hemlibra, са реакции на мястото на инжектиране (19,4%), артралгия (14,2%) и главоболие (14,0%).
Общо трима пациенти (0,7%), получавали профилактика с Hemlibra в клиничните проучвания, са преустановили лечението поради НЛР, които са TMA, некроза на кожата, едновременно с повърхностен тромбофлебит и главоболие.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Следните нежелани лекарствени реакции (НЛР) се основават на данни от постмаркетингово проследяване и сборни данни от пет клинични проучвания фаза III (проучвания при възрастни и юноши [BH29884 - HAVEN 1, BH30071 – HAVEN 3 и BO39182 – HAVEN 4], проучване при
всички възрастови групи [BO41423 – HAVEN 6] и педиатрично проучване [BH29992 - HAVEN 2]), при които общо 444 пациенти с хемофилия A са получавали най-малко една доза Hemlibra за рутинна профилактика (вж. точка 5.1). Триста и седем (69,1%) от участниците в клиничното проучване са възрастни (две от които са жени), 61 (13,7%) са юноши (≥ 12 до
< 18 години), 71 (16,0%) са деца (≥ 2 до < 12 години) и пет (1,1%) са кърмачета и малки деца (1 месец до < 2 години). Медианата на продължителност на експозицията в проучванията е 32 седмици (граници: 0,1 до 94,3 седмици).
НЛР от клиничните проучвания фаза III и от постмаркетинговото проследяване са изброени по системо-органен клас по MedDRA (Таблица 2). Съответните категории за честота на всяка НЛР се основават на следната условност: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести
(≥ 1/1000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 2 Резюме на нежеланите лекарствени реакции от сборните клинични проучвания HAVEN и постмаркетинговото проследяване с Hemlibra| Системо-органен клас (СОК) | Нежелани реакции (предпочитан термин, MedDRA) | Честота |
| Нарушения на кръвта и лимфнатасистема | Тромботичнамикроангиопатия | Нечести |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Много чести |
| Съдови нарушения | Тромбофлебит повърхностен | Нечести |
| Тромбоза на кавернозните синусиа | Нечести | |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария | Чести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Кожна некроза | Нечести |
| Ангиоедем | Нечести | |
| Уртикария | Чести | |
| Обрив | Чести | |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Артралгия | Много чести |
| Миалгия | Чести | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Реакция на мястото на инжектиране | Много чести |
| Системо-органен клас (СОК) | Нежелани реакции (предпочитан термин, MedDRA) | Честота |
| Пирексия | Чести | |
| Понижен терапевтиченотговорб | Нечести | |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителност | Нечести |
| а Съдови нарушения е вторичен СОК за тромбоза на кавернозните синуси.б Загуба на ефикасност (понижен терапевтичен отговор), проявена като повишение на случаите на пробивно кървене, се съобщава с неутрализиращи анти-емицизумаб антитела с намаляваща концентрация на емицизумаб (вж. Описание на избрани нежелани реакции и точки 4.4 и 5.1). | ||
Описание на избрани нежелани реакции
Тромботична микроангиопатия
В сборни клинични проучвания фаза III, събития на TMA се съобщават при по-малко от 1% от пациентите (3/444) и при 9,7% от пациентите (3/31), получили най-малко една доза aPCC, докато са били лекувани с емицизумаб. Всичките 3 случая на TMA са възникнали, когато по време на събитие в хода на лечението средно е приложено кумулативно количество aPCC > 100 U/Kg/24 часа в продължение на 24 или повече часа (вж. точка 4.4). Пациентите са получили тромбоцитопения, микроангиопатична хемолитична анемия и остро бъбречно увреждане без тежък дефицит на ADAMTS13 активност. Един пациент е подновил лечението с Hemlibra след отзвучаване на TMA без рецидив.
Тромботични събития
В сборни клинични проучвания фаза III, сериозни тромботични събития се съобщават при по- малко от 1% от пациентите (2/444) и при 6,5% от пациентите (2/31), получили най-малко една доза aPCC, докато са били лекувани с емицизумаб. Двете сериозни тромботични събития са възникнали, когато по време на събитието в хода на лечението средно е приложено кумулативно количество aPCC > 100 U/Kg/24 часа в продължение на 24 или повече часа. Един пациент е подновил лечението с Hemlibra след отзвучаване на тромботичното събитие без рецидив (вж. точка 4.4).
Описание на взаимодействието между емицизумаб и лечение с aPCC в основните клинични проучвания
Има 82 случая на лечение с aPCC* при пациенти, получаващи профилактика с Hemlibra, осем от които (10%) се състоят средно от кумулативно количество aPCC > 100 U/Kg/24 часа в продължение на 24 или повече часа; два от осемте случая са свързани с тромботични събития, а три от осемте случая са свързани с TMA (Таблица 3). Нито един случай на TMA или тромботични събития не е свързан с останалите случаи на лечение с aPCC. От всички случаи на лечение с aPCC, 68% се състоят от само една инфузия < 100 U/kg.
Таблица 3 Описание на лечението с aPCC* в сборните клинични проучвания фаза III| Продължителност на лечението с aPCC | Средно, кумулативно количество aPCC за 24 часа(U/kg/24 часа) | ||
| < 50 | 50 – 100 | > 100 | |
| < 24 часа | 9 | 47 | 13 |
| 24-48 часа | 0 | 3 | 1б |
| > 48 часа | 1 | 1 | 7a,a,a,б |
* Случай на лечение с aPCC се определя като всички дози aPCC, получени от даден пациент по каквато и да е причина, преди настъпване на 36-часово прекъсване без лечение. Включва всички случаи на лечение с aPCC, с изключение на случаите през първите 7 дни и случаите, възникнали 30 дни след преустановяването на Hemlibra.
a Тромботична микроангиопатия
б Тромботично събитие
Реакции на мястото на инжектиране
Реакции на мястото на инжектиране (РМИ) се съобщават много често (19,4%) в сборните клинични проучвания фаза III. Всички РМИ, наблюдавани в клиничните проучвания с Hemlibra, се съобщават като несериозни и с лек до умерен интензитет, а 94,9% са отзвучали без лечение. Най-често съобщаваните симптоми на РМИ са еритем на мястота на инжектиране (10,6%), болка на мястото на инжектиране (4,1%), сърбеж на мястото на инжектиране (2,9%) и подуване на мястото на инжектиране (2,7%).
Имуногенност
В сборните клинични проучвания фаза III на Hemlibra, образуването на неутрализиращи анти- емицизумаб антитела, свързани с намаляваща концентрация на емицизумаб, е нечесто (вж. точка 5.1). Един пациент, който е развил неутрализиращи анти-емицизумаб антитела с намаляваща концентрация на емицизумаб, е получил загуба на ефикасност (проявена като пробивно кървене) след петседмично лечение и по-късно е преустановил лечението с Hemlibra (вж. точки 4.4 и 5.1).
Педиатрична популация
Проучената педиатрична популация се състои от общо 137 пациенти, от които 5 (3,6%) са кърмачета и малки деца (на възраст от 1 месец до под 2 години), 71 (51,8%) са деца (на възраст от 2 до под 12 години) и 61 (44,5%) са юноши (на възраст от 12 до под 18 години).
Като цяло профилът на безопасност на Hemlibra съвпада при кърмачета, деца, юноши и възрастни.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Hemlibra 150 mg/ml
Фармакотерапевтична група: антихеморагични средства, други системни хемостатици, ATC
код: B02BX06
Механизъм на действие
Емицизумаб е хуманизирано моноклонално антитяло, модифициран имуноглобулин G4 (IgG4)
с биспецифична антитялова структура.
Емицизумаб свързва активирания фактор IX и фактор X, като така възстановява функцията на липсващия FVIIIa, който е необходим за ефективна хемостаза.
Емицизумаб няма структурна връзка или хомоложна последователност с FVIII и поради това не индуцира и не повишава развитието на преки инхибитори на FVIII.
Фармакодинамични ефекти
Профилактичната терапия с Hemlibra скъсява aPTT и повишава отчетената активност на FVIII (при използване на хромогенен тест с човешки коагулационни фактори). Тези два фармакодинамични маркера не отразяват действителния хемостатичен ефект на емицизумаб in vivo (aPTT е прекалено скъсено и активността на FVIII може да бъде надценена), но дават относителна индикация за прокоагулантния ефект на емицизумаб.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на Hemlibra за рутинна профилактика при пациенти с хемофилия A е оценена в пет клинични проучвания (три проучвания при възрастни и юноши при пациенти с хемофилия А със или без инхибитори на FVIII [HAVEN 1, HAVEN 3 и HAVEN 4], едно педиатрично проучване при пациенти с хемолфилия А с инхибитори на FVIII [HAVEN 2] и проучване при всички възрастови групи при пациенти с лека или средно тежка хемофилия А без инхибитори на FVIII [HAVEN 6]).
Клинични проучвания при възрастни и юноши с хемофилия А със или без инхибитори на FVIII
Пациенти (на възраст ≥ 12 години и > 40 kg) с хемофилия A без инхибитори на FVIII (Проучване BH30071 – HAVEN 3)
Проучването HAVEN 3 е рандомизирано, многоцентрово, открито клинично проучване фаза III при 152 възрастни мъже и юноши (на възраст ≥ 12 години и > 40 kg) с тежка хемофилия A без инхибитори на FVIII, които преди това са получавали епизодично („при нужда“) или профилактично лечение с FVIII. Пациентите са получавали подкожно Hemlibra 3 mg/kg веднъж седмично през първите четири седмици, последвано от 1,5 mg/kg веднъж седмично (групи A и D) или 3 mg/kg през две седмици (група B) след това, или не са получавали профилактика (група C). Пациентите в група C могат да преминат на Hemlibra (3 mg/kg на всеки две седмици) след като са завършили най-малко 24 седмици без профилактика. В групи A и B постепенно титране на дозата до 3 mg/kg седмично е разрешено след 24 седмици при пациентите, които са получили два или повече случая на квалифицирано кървене (т.e. спонтанно и клинично
значимо кървене, възникващо в стационарно състояние). Пациентите в група D могат да повишат дозата след второто квалифицирано кървене. По време на първичния анализ пет пациенти са подложени на повишаване на поддържащата доза.
Осемдесет и девет пациенти, лекувани преди това епизодично („при нужда“) с FVIII, са рандомизирани в съотношение 2:2:1 да получават Hemlibra веднъж седмично (група A; N = 36), на всеки две седмици (група B; N = 35) или да не получават профилактика (група C; N = 18) със стратификация по предишна 24-седмична честота на кървене (< 9 или ≥ 9). Шестдесет и трима пациенти, лекувани преди това профилактично с FVIII, са включени в група D за получаване на Hemlibra (1,5 mg/kg веднъж седмично).
Основната цел на проучването е да оцени при пациенти, лекувани преди това епизодично с FVIII, ефикасността на профилактичното приложение на Hemlibra седмично (група A) или през две седмици (група B), в сравнение с пациентите без профилактика (група C) въз основа на броя на случаите на кървене, налагащи лечение с коагулационни фактори (вж. Таблица 4).
Другите цели на проучването включват оценка на рандомизираното сравнение на групи A или B и група C на ефикасността на профилактиката с Hemlibra за намаляване на броя на всички епизоди на кървене, на спонтанно кървене, кървене в ставите и кървене в таргетните стави (вж. Таблица 4), както и оценка на предпочитанието за лечение на пациентите чрез проучване на предпочитанията.
Ефикасността на профилактиката с Hemlibra е сравнена също и с предходното профилактично лечение с FVIII (група D) при пациенти, които са участвали в неинтервенционално проучване (НИП) преди включването (вж. Таблица 5). Само пациенти от НИП са включени в това сравнение, защото данните за кървенето и лечението са събирани със същото ниво на детайлност, като това, използвано в HAVEN 3. НИП е обсервационно проучване с основна цел събиране на подробни клинични данни за епизодите на кървене и употребата на лекарствени продукти за хемофилия от пациенти с хемофилия A извън условията на интервенционално клинично проучване.
Пациенти (на възраст ≥ 12 години) с хемофилия A, с инхибитори на FVIII (Проучване BH29884 – HAVEN 1)
Проучването HAVEN 1 е рандомизирано, многоцентрово, открито клинично проучване при
109 юноши и възрастни мъже (на възраст ≥ 12 години) с хемофилия A, с инхибитори на FVIII, които преди това са получавали или епизодично, или профилактично лечение с байпас средства (aPCC и rFVIIa). В проучването пациентите са получавали седмична профилактика с Hemlibra (групи A, C и D) – 3 mg/kg веднъж седмично в продължение на четири седмици, последвано след това от 1,5 mg/kg веднъж седмично, или не са получавали профилактика (група B).
Пациентите, рандомизирани в група B, могат да преминат към профилактика с Hemlibra след завършване на най-малко 24 седмици без профилактика. Позволено е титриране на дозата до
3 mg/kg веднъж седмично след 24 седмици на профилактика с Hemlibra при пациенти, които са получили два или повече случая на квалифицирано кървене (т.e., спонтанно и потвърдено клинично значимо кървене, възникващо в стационарно състояние). Към момента на първичния анализ, двама пациенти са получили титриране на поддържащата доза до 3 mg/kg веднъж седмично.
Петдесет и трима пациенти, лекувани преди това епизодично („при нужда“) с байпас средства, са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават профилактика с Hemlibra (група A) или да не получават профилактика (група B), със стратификация според честотата на кървене в предходните 24 седмици (< 9 или ≥ 9).
Четиридесет и девет пациенти, лекувани преди това профилактично с байпас средства, са включени в група C да получават профилактика с Hemlibra. Седем пациенти, лекувани преди това епизодично („при нужда“) с байпас средства, които са участвали в НИП преди включването, но не са могли да се включат в HAVEN 1 преди затваряне на групи A и B, са включени в група D за получаване на профилактика с Hemlibra.
Основната цел на проучването е да оцени при пациентите, лекувани преди това епизодично („при нужда“) с байпас средства, лечебния ефект на седмичната профилактика с Hemlibra в сравнение с липсата на профилактика (група A спрямо група B) по отношение на броя епизоди на кървене, налагащи лечение с коагулационни фактори във времето (минимум 24 седмици или дата на преустановяване) (вж. Таблица 6). Другите вторични цели на рандомизираното сравнение на Рамене A и B са ефикасността на седмичната профилактика с Hemlibra за намаляване на броя на всичките епизоди на кървене, спонтанните епизоди на кървене, епизодите на кървене в ставите и в таргетните стави (вж. Таблица 6), както и оценяване на качеството на живот, свързано със здравето (HRQoL) и здравния статус на пациентите (вж.
Таблици 10 и 11). Средното време на експозиция (SD) за всички пациенти в проучването е 21,38 седмици (12,01). За всяка група на лечение средното време на експозиция (SD) е 28,86 седмици (8,37) за група A, 8,79 (3,62) за група B, 21,56 (11,85) за група C и 7,08 (3,89) за група
D. Един пациент в група A се е оттеглил от проучването преди започване на лечение с
Hemlibra.
Проучването оценява също ефикасността на седмичната профилактика с Hemlibra в сравнение с предишното епизодично („при нужда“) и профилактично лечение с байпас средства (отделни сравнения) при пациентите, които са участвали в НИП преди включването (съответно групи A и C) (вж. Таблица 7).
Пациенти (на възраст ≥ 12 години) с хемофилия A със или без инхибитори на FVIII (Проучване BO39182 – HAVEN 4)
Hemlibra е изследван в многоцентрово клинично проучване фаза III с едно рамо при
41 възрастни мъже и юноши (на възраст ≥ 12 години и > 40 kg), които имат хемофилия A с инхибитори на FVIII или тежка хемофилия А без инхибитори на FVIII, които преди това са получавали епизодично („при нужда“) или профилактично лечение с байпас средства или FVIII. Пациентите са получавали профилактика с Hemlibra – 3 mg/kg веднъж седмично в продължение на четири седмици, последвано от 6 mg/kg на всеки четири седмици след това.
Основната цел на проучването е да оцени ефикасността на профилактиката с Hemlibra, прилагана през четири седмици, за поддържане на адекватен контрол на кървенето въз основа на лекуваните епизоди на кървене. Другите цели са оценка на клиничната ефикасност на профилактиката с Hemlibra при всички епизоди на кървене, при лекувано спонтанно кървене, лекувано кървене в ставите и лекувано кървене в таргетните стави (вж. Таблица 8).
Предпочитанието за лечение на пациентите също е изследвано чрез проучване на предпочитанията.
Пациенти (от всички възрасти) с лека или средно тежка хемофилия А без инхибитори на FVIII (проучване BO41423 - HAVEN 6)
Проучването HAVEN 6 е многоцентрово, открито клинично проучване фаза III с едно рамо при 71 лекувани с емицизумаб пациенти (от всички възрасти) с лека (n = 20 [28,2 %]) или средно тежка (n = 51 [71,8 %]) хемофилия А без инхибитори на FVIII, при които профилактика е показана според преценката на изследователя. Повечето пациенти са мъже (69 пациенти
[97,2 %]), а 2 са жени (2,8 %). При включване в проучването 34 пациенти (47,9%) са на епизодично, а 37 пациенти (52,1%) - на профилактично лечение с FVIII. Пациентите получават подкожно Hemlibra 3 mg/kg веднъж седмично през първите четири седмици, което след седмица 5 се последва от една от следните схеми на поддържащо лечение според предпочитанията на пациента: 1,5 mg/kg веднъж седмично (n = 24 [33,8%]), 3 mg/kg на всеки две седмици (n = 39 [54,9%]) или 6 mg/kg на всеки четири седмици (n = 8 [11,3%]). Повишаване на дозата до 3 mg/kg седмично е разрешено след 24 седмици при пациенти, които са имали два или повече кръвоизлива, отговарящи на определени критерии (т.е. спонтанни и клинично значими кръвоизливи, настъпили в стационарно състояние). По време на междинния анализ поддържащата доза на нито един пациент не е повишена.
Първичната цел за ефикасност в проучването е оценка на ефикасността на профилактиката с Hemlibra въз основа на броя случаи на кървене, изискващи лечение с коагулационни фактори във времето (т.е. честота на лекуваните случаи на кървене, вж. Таблица 9). Другите цели са оценка на ефикасността на профилактиката с Hemlibra въз основа на броя на всички случаи на кървене, спонтанно кървене, кървене в ставите и кървене в таргетните стави с течение на времето, както и оценка на съобщаваното от пациента HRQoL с помощта на въпросника Инструмент за цялостна оценка на предизвикателствата при хемофилия (Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia, CATCH) във времето.
Резултати за ефикасност
HAVEN 3
Резултатите за ефикасност на профилактиката с Hemlibra, в сравнение с резултатите, получени без профилактика по отношение на честотата на лекувани епизоди на кървене, на всички епизоди на кървене, на лекувано спонтанно кървене, лекувано кървене в ставите и лекувано кървене в таргетните стави, са показани в Таблица 4.
Таблица 4 Проучване HAVEN 3: Годишна честота на кървене в групата с профилактика с Hemlibra спрямо групата без профилактика при пациенти на възраст ≥ 12 години без инхибитори на FVIII| Крайна точка | Група C:Без профилактика(N = 18) | Група A: Hemlibra 1,5 mg/kg седмично(N = 36) | Група B: Hemlibra 3 mg/kgпрез 2 седмици(N = 35) |
| Лекувани епизоди на кървене | |||
| ABR (95% CI) | 38,2 (22,9; 63,8) | 1,5 (0,9; 2,5) | 1,3 (0,8; 2,3) |
| % намаление (RR), p-стойност | NA | 96% (0,04),< 0,0001 | 97% (0,03),< 0,0001 |
| % пациенти с 0 епизоди на кървене (95% CI) | 0,0 (0,0; 18,5) | 55,6 (38,1; 72,1) | 60,0 (42,1; 76,1) |
| Медиана на ABR (IQR) | 40,4 (25,3; 56,7) | 0 (0; 2,5) | 0 (0; 1,9) |
| Всички епизоди на кървене | |||
| ABR (95% CI) | 47,6 (28,5; 79,6) | 2,5 (1,6; 3,9) | 2,6 (1,6; 4,3) |
| % намаление (RR), p-стойност | NA | 95% (0,05),< 0,0001 | 94% (0,06),< 0,0001 |
| % пациенти с 0 епизоди на кървене (95% CI) | 0 (0,0:18,5) | 50 (32,9; 67,1) | 40 (23,9; 57,9) |
| Лекувани епизоди на спонтанно кървене | |||
| ABR (95% CI) | 15,6 (7,6; 31,9) | 1,0 (0.5; 1,9) | 0,3 (0,1; 0,8) |
| % намаление (RR), p-стойност | NA | 94% (0,06),< 0,0001 | 98% (0,02),< 0,0001 |
| % пациенти с 0 епизоди на кървене (95% CI) | 22,2 (6,4; 47,6) | 66,7 (49,0; 81,4) | 88,6 (73,3; 96,8) |
| Лекувани епизоди на кървене в ставите | |||
| ABR (95% CI) | 26,5 (14,67; 47,79) | 1,1 (0,59; 1,89) | 0,9 (0,44; 1,67) |
| % намаление (RR), p-стойност | NA | 96% (0,04),< 0,0001 | 97% (0,03),< 0,0001 |
| % пациенти с 0 епизоди на кървене (95% CI) | 0 (0; 18,5) | 58,3 (40,8; 74,5) | 74,3 (56,7; 87,5) |
| Крайна точка | Група C:Без профилактика(N = 18) | Група A: Hemlibra 1,5 mg/kg седмично(N = 36) | Група B: Hemlibra 3 mg/kgпрез 2 седмици(N = 35) |
| Лекувани епизоди на кървене в таргетните стави | |||
| ABR (95% CI) | 13,0 (5,2; 32,3) | 0,6 (0,3; 1,4) | 0,7 (0,3; 1,6) |
| % намаление (RR), p-стойност | NA | 95% (0,05),< 0,0001 | 95% (0,05),< 0,0001 |
| % пациенти с 0 епизоди на кървене (95% CI) | 27,8 (9,7; 53,5) | 69,4 (51,9; 83,7) | 77,1 (59,9; 89,6) |
| Съотношението на честотите и доверителният интервал (CI) са получени от модел на отрицателна биномна регресия (NBR), а p-стойността от стратифициран тест на Wald, сравняващ честотата на кървене между определените групи.Група C: включва само период без профилактика. Дефиницията на кървене е адаптирана въз основа на критериите на ISTH. Лекувани епизоди на кървене= кървене, лекувано с FVIIIВсички епизоди на кървене = епизоди на кървене, лекувани и нелекувани с FVIII.Включва само данни преди увеличаване на дозата, при пациенти, чиято доза е увеличена.Пациентите с експозиция на емицизумаб, започват с натоварваща доза 3 mg/kg/седмица в продължение на4 седмици.ABR = годишна честота на кървене (Annualised Bleed Rate); CI = доверителен интервал; RR = съотношение на честотите; IQR = интерквартилен диапазон, 25-ти персентил до 75-ти персентил, NA = неприложимо | |||
В интраиндивидуалния анализ на пациентите в клинично проучване HAVEN 3 профилактиката с Hemlibra води до статистически значимо (p < 0,0001) намаление (68%) на честотата на кървене за лекуваните епизоди на кървене в сравнение с данните от предишната профилактика с FVIII, събрани в НИП преди включването (вж. Таблица 5).
Таблица 5 Проучване HAVEN 3: Интраиндивидуално сравнение на годишна честота на кървене (лекувани епизоди на кървене) при профилактика с Hemlibra спрямо предишна профилактика с FVIII| Крайна точка | Група D НИП:Предишна профилактика с FVIII(N = 48) | Група D:Hemlibra 1,5 mg/kgседмично(N = 48) |
| Медиана на периода на ефикасност (седмици) | 30,1 | 33,7 |
| Лекувани епизоди на кървене | ||
| ABR (95% CI) | 4,8 (3,2; 7,1) | 1,5 (1; 2,3) |
| % намаление (RR), p-стойност | 68% (0,32), < 0,0001 | |
| % пациенти с нула епизодина кървене (95% CI) | 39,6 (25,8; 54,7) | 54,2 (39,2; 68,6) |
| Медиана на ABR (IQR) | 1,8 (0; 7,6) | 0 (0; 2,1) |
| Съотношението на честотите и доверителният интервал (CI) са получени от модел на отрицателна биномна регресия (NBR), а p-стойността от стратифициран тест на Wald, сравняващ честотата на кървене между определените групи.Данни от интраиндивидуалното сравнение от НИП. Включени са само пациенти, които са участвали в НИП и в проучването HAVEN 3.Включва само данни преди увеличаване на дозата, при пациенти, чиято доза е увеличена.Лекувани епизоди на кървене= кървене, лекувано с FVIII. Дефиницията на кървене е адаптирана въз основа на критериите на ISTH. ABR = годишна честота на кървене (Annualised Bleed Rate); CI = доверителен интервал; RR = съотношение на честотите; IQR = интерквартилен диапазон, 25-ти персентил до 75-ти персентил.Макар че е наблюдавано по-изразено придържане към лечението при профилактика с емицизумаб, отколкото при предшестваща профилактика с FVIII, не е установена разлика в ABR при пациентите с ≥ 80% или < 80% спазено дозиране при профилактика с FVIII в съответствие със стандартните изисквания от продуктовата информация (данните трябва да се интерпретират внимателно поради малкия размер на извадката).Поради краткия полуживот на FVIII не се предполага ефект на пренасяне след неговото преустановяване.Само първите пет дози емицизумаб трябва да се прилагат под наблюдение, за да се осигури безопасност и спазване на техника на инжектиране. Подобно на профилактиката с FVIII, самостоятелното приложение в домашни условия е позволено за всички последващи дози емицизумаб.Всички пациенти са лекувани от специалисти по хемофилия, които потвърждават, че на пациентите, включени в интраиндивидуалното сравнение, е приложена адекватна профилактика с FVIII, което подкрепя еднаквите обичайни профилактични грижи за всички центрове и пациенти. | ||
HAVEN 1
Резултатите за ефикасност на профилактиката с Hemlibra, сравнени с резултатите, получени без профилактика, по отношение на честотата на лекувани епизоди на кървене, на всички епизоди на кървене, на лекувано спонтанно кървене, лекувано кървене в ставите и лекувано кървене в таргетните стави, са показани в Таблица 6.
Таблица 6 HAVEN 1: Годишна честота на кървене в групата с профилактика с Hemlibra спрямо групата без профилактика при пациенти на възраст ≥ 12 години с инхибитори на FVIII| Крайна точка | Група B: без профилактика | Група A: 1,5 mg/kg Hemlibra седмично |
| N = 18 | N = 35 | |
| Лекувани епизоди на кървене | ||
| ABR (95% CI) | 23,3 (12,33; 43,89) | 2,9 (1,69; 5,02) |
| % намаление (RR), p-стойност | 87% (0,13), < 0,0001 | |
| % пациенти с 0 епизоди на кървене (95% CI) | 5,6 (0,1; 27,3) | 62,9 (44,9; 78,5) |
| Медиана на ABR (IQR) | 18,8 (12,97; 35,08) | 0 (0; 3,73) |
| Всички епизоди на кървене | ||
| ABR (95% CI) | 28,3 (16,79; 47,76) | 5,5 (3,58; 8,60) |
| % намаление (RR), p-стойност | 80% (0,20), < 0,0001 | |
| % пациенти с 0 епизоди на кървене(95 % CI) | 5,6 (0,1; 27,3) | 37,1 (21,5; 55,1) |
| Лекувани спонтанни епизоди на кървене | ||
| ABR (95% CI) | 16,8 (9,94; 28,30) | 1,3 (0,73; 2,19) |
| % намаление (RR), p-стойност | 92% (0,08), < 0,0001 | |
| % пациенти с 0 епизоди на кървене (95% CI) | 11,1 (1,4; 34,7) | 68,6 (50,7; 83,1) |
| Лекувани епизоди на кървене в ставите | ||
| ABR (95% CI) | 6,7 (1,99; 22,42) | 0,8 (0,26; 2,20) |
| % намаление (RR), p-стойност | 89% (0,11), 0,0050 | |
| % пациенти с 0 епизоди на кървене (95% CI) | 50,0 (26,0; 74,0) | 85,7 (69,7; 95,2) |
| Лекувани епизоди на кървене в таргетните стави | ||
| ABR (95% CI) | 3,0 (0,96; 9,13) | 0,1 (0,03; 0,58) |
| % намаление (RR), p-стойност | 95% (0,05), 0,0002 | |
| % пациенти с 0 епизоди на кървене (95% CI) | 50,0 (26,0; 74,0) | 94,3 (80,8; 99,3) |
| Съотношението на честотите и доверителният интервал (CI) идват от модел на отрицателна биномна регресия (NBR), а p-стойността от стратифициран тест на Wald, сравняващ честота на кървене между определените групи. Група B: включва само период без профилактика.Определенията накървене са адаптирани въз основа на критериите на ISTH.Лекувани епизоди на кървене = епизоди на кървене, лекувани с байпас средства.Всички епизоди на кървене = епизоди на кървене, лекувани и не лекувани с байпас средства. Включва само данни преди титрирането за пациенти, чиято доза е титрирана.Пациентите с експозиция на емицизумаб започват с натоварваща доза 3 mg/kg/седмица в продължение на 4 седмици. ABR = годишна честота на кървене (Annualised Bleed Rate); CI = доверителен интервал; RR = съотношение на честотите; IQR = интерквартилен диапазон, 25-и персентил до 75-и персентил. | ||
В интраиндивидуалния анализ на пациентите в клиничното проучване HAVEN 1, профилактиката с Hemlibra е довела до статистически (p = 0,0003) и клинично значимо намаление (79%) на честота на кървене за лекуваните епизоди на кървене в сравнение с данните за предходна профилактика с байпас средство, събрани в НИП преди включването (вж. Таблица 7).
Таблица 7 HAVEN 1: Интраиндивидуално сравнение на годишната честота на кървене (лекувани епизоди на кървене) при профилактика с Hemlibra спрямо предишна профилактика с байпас средства (пациенти от НИП)| Крайна точка | Група CНИП: предишна профилактика с байпас средство | Група C: Hemlibra 1,5 mg/kgседмично |
| N = 24 | N = 24 | |
| Лекувани епизоди на кървене | ||
| ABR (95% CI) | 15,7 (11,08; 22,29) | 3,3 (1,33; 8,08) |
| % пациенти с 0 епизоди на кървене (95% CI) | 12,5 (2,7; 32,4) | 70,8 (48,9; 87,4) |
| Медиана на ABR (IQR) | 12,0 (5,73; 24,22) | 0,0 (0,00; 2,23) |
| % намаление(RR), p-стойност | 79%(0,21), 0,0003 | |
| Съотношението на честотите и доверителен интервал (CI) идват от модел на отрицателна биномна регресия (NBR), а p-стойността от стратифициран тест на Wald, сравняващ ABR между определените групи.Интраиндивидуални сравнителни данни при пациентите от НИП.Включени са само пациенти, които са участвали в НИП и в проучване HAVEN 1.Включва само данни преди титрирането за пациенти, чиято доза е титрирана. Лекувани епизоди на кървене = епизоди на кървене, лекувани с байпас средства. Определенията на кървене, адаптирани въз основа на критериите на ISTH.ABR = годишна честота на кървене; CI = доверителен интервал; RR = съотношение на честотите; IQR = интерквартилен диапазон, 25-и персентил до 75-и персентил.Макар че е наблюдавано по-изразено придържане към лечението при профилактика с емицизумаб отколкото при предшестваща профилактика с байпас лекарство (BPA), не е установена разлика в ABR при пациентите с ≥ 80% или < 80% спазено дозиране при профилактика с BPA в съответствие със стандартните изисквания от продуктовата информация (данните трябва да се интерпретират внимателно поради малкия размер на извадката).Поради краткия полуживот на байпас лекарството не се предполага ефект на пренасяне след неговото преустановяване.Само първите пет дози емицизумаб трябва да се прилагат под наблюдение, за да се осигури безопасност и спазване на техника на инжектиране. Подобно на профилактиката с BPA, самостоятелното приложение в домашни условия е позволено за всички последващи дозиемицизумаб. | ||
HAVEN 4
Първичният анализ на резултатите за ефикасност при профилактиката с Hemlibra на всеки четири седмици по отношение на честотата на лекувани епизоди на кървене, на всички епизоди на кървене, на лекувано спонтанно кървене, лекувано кървене в ставите и лекувано кървене в таргетните стави, е показан в Таблица 8. Четиридесет и един пациенти на възраст ≥ 12 години са оценявани за ефикасност с медиана на времето на наблюдение 25,6 седмици (граници: 24,1- 29,4).
Таблица 8 HAVEN 4: Годишна честота на кървене при профилактика с Hemlibra при пациенти на възраст ≥ 12 години със или без инхибитори на FVIII| Hemlibra 6 mg/kg Q4W | |||
| Крайни точки | aABR (95% CI) | бМедиана на ABR(IQR) | % Нула епизоди на кървене (95%CI) |
| N | 41 | 41 | 41 |
| Лекувани епизоди на кървене | 2,4 (1,4; 4,3) | 0,0 (0,0; 2,1) | 56,1 (39,7; 71,5) |
| Всички епизоди накървене | 4,5 (3,1; 6,6) | 2,1 (0,0; 5,9) | 29,3 (16,1; 45,5) |
| Лекувани епизоди наспонтанно кървене | 0,6 (0,3;1,5) | 0,0 (0,0; 0,0) | 82,9 (67,9;92,8) |
| Лекувани епизоди на кървене в ставите | 1,7 (0,8; 3,7) | 0,0 (0,0; 1,9) | 70,7 (54,5; 83,9) |
| Лекувани епизоди на кървене в таргетнитестави | 1,0 (0,3; 3,3) | 0,0 (0,0;0,0) | 85,4 (70,8; 94,4) |
| a Изчислена с модел на отрицателна биномна регресия (NBR)б Изчислена ABRДефиницията на кървене е адаптирана въз основа на критериите на ISTHЛекувани епизоди на кървене: кървене, лекувано с FVIII или rFVIIaВсички епизоди на кървене: епизоди накървене, лекувани и нелекувани с FVIII или rFVIIaПациентите с експозиция на емицизумаб, започват с натоварваща доза от 3 mg/kg/седмица в продължение на 4 седмици.ABR = годишна честота на кървене; CI = доверителен интервал; IQR = интерквартилен диапазон, 25-ти персентил до 75-ти персентил; Q4W = профилактика веднъж на всеки четири седмици | |||
HAVEN 6 (междинен анализ)
Петдесет и един пациенти със средно тежка хемофилия А на възраст от 2 до 56 години са оценени за ефикасност с медиана на времето за наблюдение 30,4 седмици (диапазон: 17,4 - 61,7). Междинните резултати за ефикасност на профилактиката с Hemlibra, при пациенти със средно тежка хемофилия А (виж точка 4.1), по отношение на честотата на лекуваните кръвоизливи, всички кръвоизливи, лекуваните спонтанни кръвоизливи, лекуваните кръвоизливи в ставите и лекуваните кръвоизливи в таргетните стави са показани в Таблица 9.
Таблица 9 HAVEN 6: Честота на кървене на годишна база при профилактика с Hemlibra при пациенти със средно тежка хемофилия А без инхибитори на FVIII| вHemlibra 1,5 mg/kg QW, 3 mg/kg Q2W или 6 mg/kg Q4W | |||
| Крайни точки | aABR (95% CI) | бМедиана на ABR(IQR) | % Нула кръвоизливи (95%CI) |
| N | 51 | 51 | 51 |
| Лекувани кръвоизливи | 0,9 [0,43;1,89] | 0,0 [0,00; 0,00] | 78,4 [64,7; 88,7] |
| Всички кръвоизливи | 2,6 [1,81; 3,81] | 1,7 [0,00; 3,90] | 43,1 [29,3; 57,8] |
| Лекувани спонтанникръвоизливи | 0,1 [0,03;0,30] | 0,0 [0,00; 0,00] | 94,1 [83,8; 98,8] |
| Лекувани кръвоизливи в ставите | 0,3 [0,10; 0,84] | 0,0 [0,00; 0,00] | 90,2 [78,6; 96,7] |
| Лекувани кръвоизливи втаргетните стави | 0,1 [0,02; 0,26] | 0,0 [0,00; 0,00] | 96,1 [86,2; 99,5] |
| a Изчислено с модела на отрицателна биномна регресия (NBR)б Изчислена ABRДефиниции на кървене, адаптирани въз основа на критериите на ISTH Лекувани кръвоизливи: кръвоизливи, лекувани с FVIII.Всички кръвоизливи: кръвоизливи, лекувани и нелекувани с FVIII.Пациентите с експозиция на емицизумаб, започват с натоварваща доза 3 mg/kg/седмица в продължение на4 седмици.ABR = честота на кръвоизливи на годишна база, CI = доверителен интервал; IQR = интерквартилен диапазон; 25- ти персентил до 75-ти персентил; QW = профилактика веднъж седмично; Q2W = профилактика веднъж на две седмици; Q4W = профилактика веднъж на четири седмицив 1,5 mg/kg QW (n = 16); 3 mg/kg Q2W (n = 30); 6 mg/kg Q4W (n = 5) | |||
Измерители на резултатите, свързани със здравето
Клиничните проучвания HAVEN оценяват HRQoL и здравен статус при използване на измерители за оценка на клиничните резултати. HAVEN 1 и 2 използват съответно въпросника
„Качество на живот, специфично за хемофилия“ (Haemophilia-Specific Quality of Life, Haem-A- QoL) при възрастни (> 18 години) и варианта му за юноши (Haemo-QoL-SF, при 8 до <
18 години), за които Скорът за физическо здраве (Physical Health Score) (т.e. болезнено подуване, наличие на болка в ставата, болка при движение, затруднение при ходене надалече и необходимост от повече време за приготвяне) и Общият скор (всички скорове сумарно) са крайни точки от специален интерес, определени в протокола. В HAVEN 2 допълнително е използван адаптираният въпросник InhibQoL с аспекти на натоварването на обгрижващите лица, за да се получи информация за HRQoL от полагащите грижи за педиатричните пациенти на възраст под 12 години. В HAVEN 6 се оценява HRQoL при възрастни и педиатрични пациенти, както и при лицата, полагащи грижи за педиатричните пациенти, като се използва въпросника Comprehensive Assessment Tool of Challenges in Haemophilia (CATCH). Изследвани са домейните за възприемане на риска и въздействието на хемофилията върху ежедневните дейности, социалните дейности, дейностите за отдих и работата/училището, както и загрижеността и тежестта на лечението. За да се измери промяната в здравния статус са изследвани Скорът на индекса за полза (Index Utility Score, IUS) и визуалната аналогова скала (Visual Analog Scale, VAS) от въпросника EuroQoL Five-Dimension-Five Levels (EQ-5D-5L).
Резултати, свързани със здравето, в HAVEN 1
В това проучване изходните общи скорове (съответно средно = 41,14 и 44,58) и скоровете по Скалата за физическо здраве (съответно средно = 52,41 и 57,19) са подобни при профилактика с Hemlibra и при липса на профилактика. В Таблица 10 е представено обобщение на сравнението между групата на профилактика с Hemlibra (група A) и група без профилактика (група B) по общ скор и скалата за физическо здраве (Total Score и Physical Health Scale) на Haem-A-QoL след 24 седмици на лечение, коригирано по отношение на изходните стойности. При оценката
на 25-та седмица, седмичната профилактика с Hemlibra показва статистически и клинично значимо подобрение в сравнение с липса на профилактика по отношение на предварително определените крайни точки – скор по скалата за физическо здраве на Haem-A-QoL.
Таблица 10 HAVEN 1: Промяна в скора за физическо и общо здраве на Haem-A-QoL при профилактика с Hemlibra спрямо липса на профилактика при пациенти ≥ 18 години с инхибитори на фактор FVIII| Haem-A-QoL на 25-та седмица | Група B: без профилактика (N = 14) | Група A: Hemlibra 1,5 mg/kg седмично(N = 25) |
| Скор за физическо здраве (граници 0 до 100) | ||
| Коригирана средна стойност | 54,17 | 32,61 |
| Разлика в коригираните средни стойности (95% CI) | 21,55 (7,89; 35,22) | |
| p-стойност | 0,0029 | |
| Общ скор (граници 0 до 100) | ||
| Коригирана средна стойност | 43,21 | 29,2 |
| Разлика в коригираните среднистойности (95% CI) | 14,01 (5,56, 22,45) | |
| Група B: включва само период без профилактика.Включва само данни преди титрирането за пациенти, чиято доза е титрирана.Пациентите с експозиция на емицизумаб започват с натоварваща доза 3 mg/kg/седмица в продължение на4 седмици.Скалите на Haem-A_QoL са с диапазон от 0 до 100; по-ниските скорове отразяват по-добро HRQoL.Клинично значима разлика: Общ скор: 7 точки; Физическо здраве: 10 точки.Анализите се основават на данни, получени от лица дали отговори при оценките както на изходното ниво, така и на Седмица 25. | ||
Резултати за здравния статус в HAVEN 1
В Таблица 11 е представено обобщение на сравнението между групата на профилактика с Hemlibra (група A) и групата без профилактика (група B) по отношение на EQ-5D-5L IUS и VAS след 24 седмици на лечение, коригирано по отношение на изходните стойности.
Таблица 11 HAVEN 1: EQ-5D-5L скорове при пациенти ≥ 12 години на 25-та седмица| EQ-5D-5L скорове на 24-та седмица | Група B: без профилактика(N = 16) | Група A: Hemlibra 1,5 mg/kg седмично(N = 29) |
| Визуална аналогова скала (VAS) | ||
| Коригирана средна стойност | 74,36 | 84,08 |
| Разлика в коригираните средни стойности(95% CI) | -9,72 (-17,62, -1,82) | |
| Скала за индекс за полза | ||
| Коригирани средни стойности | 0,65 | 0,81 |
| Разлика в коригираните средни стойности(95% CI) | -0,16 (-0,25, -0,07) | |
| Група B: включва само период без профилактика.Включва само данни преди титрирането за пациенти, чиято доза е титрирана.Пациентите с експозиция на емицизумаб, започват с натоварваща доза 3 mg/kg/седмица в продължение на4 седмици.По-високите скорове показват по-добро качество на живот.Клинично значима разлика: VAS: 7 точки; Скалата за индекс за полза: 0,07 точки.Анализите се основават на данни, получени от лица дали отговори при оценката както на изходното ниво, така и на Седмица 25. | ||
Резултати, свързани със здравето в HAVEN 6
В HAVEN 6, HRQoL при пациенти от всички възрасти със средно тежка хемофилия А е оценено на седмица 25, въз основа на въпросника CATCH. Въпросникът CATCH (версия 1.0) е валидиран инструмент, който оценява ефекта от хемофилията и нейното лечение. Съществуват различни версии на въпросника за възрастни пациенти, педиатрични пациенти и лица, полагащи грижи за педиатричните пациенти. Свързаното със здравето качество на живот при профилактика с Hemlibra остава като цяло стабилно, като се наблюдава подобрение в домейна на CATCH за тежестта на лечението, което си съответства в групите респонденти.
Педиатрична популация
Педиатрични пациенти (на възраст < 12 години или от 12 до 17 години с тегло < 40 kg) с хемофилия A и инхибитори на FVIII (Проучване BH29992 – HAVEN 2)
Седмичната профилактика с Hemlibra е оценена в едно многоцентрово, открито клинично проучване с едно рамо при педиатрични пациенти (възраст < 12 години или от 12 до 17 години с тегло < 40 kg) с хемофилия A, с инхибитори на FVIII. Пациентите са получавали профилактика с Hemlibra с доза 3 mg/kg веднъж седмично за първите 4 седмици, последвано по-нататък от 1,5 mg/kg веднъж седмично.
Проучването оценява фармакокинетиката (ФК), безопасността и ефикасността, включително ефикасността на седмичната профилактика с Hemlibra, в сравнение с предишно епизодично и профилактично лечение с байпас средство при пациенти, които са участвали в НИП преди включването (интраиндивидуално сравнение на пациентите).
Резултати за ефикасност HAVEN 2 (междинен анализ)
По време на междинния анализ ефикасността е оценена при 59 пациенти на възраст
< 12 години, получили седмична профилактика с Hemlibra в продължение на най-малко
12 седмици, включително четирима пациенти на възраст < 2 години, 17 пациенти на възраст
2 до < 6 години, 38 пациенти на възраст 6 до < 12 години. Изчислени са годишната честота на
кървене и процентът пациенти с нула епизоди на кървене (вж. Таблица 12). Медианата на времето на наблюдение на тези пациенти е 29,6 седмици (граници: 18,4 до 63,0 седмици).
Таблица 12 HAVEN 2: Преглед на ефикасността (междинен анализ)| Крайна точка | aABR (95% CI)бN = 59 | вМедиана на ABR (IQR)бN = 59 | Нула епизоди на кървене, % (95% CI)бN = 59 |
| Лекувани епизоди на кървене | 0,3 (0,1; 0,5) | 0 (0; 0) | 86,4 (75; 94) |
| Всички епизоди на кървене | 3,8 (2,2; 6,5) | 0 (0; 3,4) | 55,9 (42,4; 68,8) |
| Лекувани спонтанни епизоди на кървене | 0 (0; 0,2) | 0 (0; 0) | 98,3 (90,9; 100) |
| Лекувани епизоди на кървене в ставите | 0,2 (0,1; 0,4) | 0 (0; 0) | 89,8 (79,2; 96,2) |
| Лекувани епизоди на кървене в таргетни стави | 0,1 (0; 0,7) | 0 (0; 0) | 96,6 (88,3; 99,6) |
| ABR = годишна честота на кървене; CI = доверителен интервал; IQR = интерквартилен диапазон,25-ти персентил до 75-ти персентилa Изчислена с модел на отрицателна биномна регресия (NBR).б Данни за ефикасност от лекувани пациенти на възраст < 12 години, които са били в проучване HAVEN 2 най-малко 12 седмици (N = 59), тъй като проучването има за цел да изследва предимно ефекта от лечението въз основа на възрастта.в Изчислена ABRДефиницията накървене е адаптирана въз основа на критериите на ISTH.Лекувани епизоди на кървене: кървене, лекувано с байпас средства.Всички епизоди на кървене: епизоди накървене, лекувани и нелекувани с байпас средства.Пациентите, експонирани на емицизумаб, са започнали с натоварваща доза 3 mg/kg/седмица в продължение на 4 седмици. | |||
В интраиндивидуалния анализ на пациентите, седмичната профилактика с Hemlibra води до клинично значимо намаление (98%) в честота на лекувани епизоди на кървене при
18 педиатрични пациенти, които са имали най-малко 12 седмици профилактика с Hemlibra, в сравнение със съответната честота на кървене от НИП преди включването (Таблица 13).
Таблица 13 HAVEN 2: Интрандивидуално сравнение на годишната честота на кървене (лекувани епизоди на кървене) при профилактика с Hemlibra спрямо предишна профилактика с байпас средства| Крайна точка | Предишно лечение сбайпас средства* (N = 18) | Профилактика сHemlibra (N = 18) |
| Лекувани епизоди на кървене | ||
| ABR (95% CI) | 19,8 (15,3; 25,7) | 0,4 (0,15; 0,88) |
| % намаление (RR) | 98% | |
| (0,02) | ||
| % пациенти с нула епизоди на кървене (95% CI) | 5,6 (0,1; 27,3) | 77,8 (52,4; 93,6) |
| Медиана на ABR (IQR) | 16,2 (11,49; 25,78) | 0 (0; 0) |
| * Предишно профилактично лечение на 15 от 18-те пациенти; предишно епизодично (при нужда) лечение на 3 участнициСъотношението на честотите и доверителният интервал (CI) са получени от модел на отрицателна биномна регресия (NBR), а p-стойността от стратифициран тест на Wald, сравняващ ABR между определените групи. Данни от интраиндивидуалното сравнение от НИП.Включени са само пациенти, които са участвали в НИП и в проучването HAVEN 2.Дефиницията на кървене е адаптирана въз основа на критериите на ISTH.Лекувани епизоди на кървене: кървене, лекувано с байпас средства.Пациентите, с експозиция на емицизумаб, са започнали с натоварваща доза 3 mg/kg/седмица в продължение на 4 седмици.ABR = годишна честота на кървене; CI = доверителен интервал; RR = съотношение на честотите;IQR = интерквартилен диапазон, 25-ти персентил до 75-ти персентилМакар че е наблюдавано по-изразено придържане към лечението при профилактика с емицизумаб отколкото при предшестваща профилактика с байпас средства (BPA), не е установена разлика в ABR при пациентите с ≥ 80% или < 80% спазено дозиране при профилактика с BPA в съответствие със стандартните изисквания от продуктовата информация (данните трябва да се интерпретират внимателно поради малкия размер на извадката).Поради краткия полуживот на байпас средството се предполага ефект на пренасяне след неговото преустановяване.Само първите пет дози на емицизумаб трябва да се прилагат под наблюдение, за да се осигурибезопасност и умение при инжектиране. Подобно на профилактиката с BPA, самостоятелното приложение в домашни условия е позволено за всички последващи дози емицизумаб. | ||
Педиатрични резултати, свързани със здравето
Резултати, свързани със здравето в HAVEN 2
В HAVEN 2, HRQoL при пациентите на възраст ≥ 8 до < 12 години е оценявано на 25-та седмица въз основа на въпросника Haemo-QoL-SF за деца (вж. Таблица 14). Haemo-QoL-SF е валиден и надежден измерител на HRQoL.
HRQoL при пациентите на възраст < 12 години също е оценявано на 25-та седмица въз основа на адаптиран въпросник InhibQoL с аспекти на тежестта за лицето, което полага грижи за пациента, попълван от лицата, грижещи се за пациентите (вж. Таблица 14). Адаптираният InhibQoL е валиден и надежден измерител на HRQoL.
Таблица 14 HAVEN 2: Промяна от изходното ниво до 25-та седмица в скора за физическо здраве на пациентите (на възраст < 12 години) след лечение с Hemlibra за профилактика, според съобщенията на пациентите и грижещите се за тях лица| Haemo-QoL-SF | |
| Скор за физическо здраве (граници 0 до 100)a | |
| Среден скор на изходното ниво (95% CI) (N = 18) | 29,5 (16,4 – 42,7) |
| Средна промяна от изходното ниво (95% CI)(N = 15) | -21,7 (-37,1 - -6,3) |
| Адаптиран InhibQoL с аспекти на тежестта за лицето, което полага грижи за пациента | |
| Скор за физическо здраве (граници 0 до 100)a | |
| Среден скор на изходното ниво (95% CI) (N = 54) | 37,2 (31,5 – 42,8) |
| Средна промяна от изходното ниво (95% CI)(N = 43) | -32,4 (-38,6 - -26,2) |
| a По-ниските скорове (отрицателна промяна на скоровете) отразяват по-добро функциониране.Анализите се основават на данни, получени от лица дали отговори при оценката както на изходнотониво, така и на Седмица 25. | |
Има ограничен опит с употребата на байпас средства или FVIII по време на хирургични интервенции и манипулации. Употребата на байпас средства или FVIII по време на хирургични интервенции и манипулации е определена от изследователя.
В случай на пробивно кървене пациентите, получаващи профилактика с емицизумаб, трябва да се лекуват с наличните терапии. Относно указания за байпас средства вижте точка 4.4.
Имуногенност
Както при всички терапевтични протеини, съществува потенциал за имунен отговор при пациентите, лекувани с емицизумаб. Общо 739 пациенти са изследвани за анти-емицизумаб антитела в сборните клинични проучвания. Тридесет и шест пациенти (4,9%) са били положителни за анти-емицизумаб антитела. При 19 пациенти (2,6%) анти-емицизумаб антителата са неутрализиращи in vitro. От тези 19 пациенти, неутрализиращите анти- емицизумаб антитела нямат клинично значим ефект върху фармакокинетиката или ефикасността при 15 пациенти, а намалени плазмени концентраци на емицизумаб са наблюдавани при четирима пациенти (0,5%). Един пациент (0,1 %) с неутрализиращи анти- емицизумаб антитела и намалени плазмени концентрации на емицизумаб е получил загуба на ефикасност след петседмично лечение и е преустановил Hemlibra. Като цяло профилът на безопасност на Hemlibra е подобен при пациентите с анти-емицизумаб антитела (включително неутрализиращи антитела) и пациентите без такива антитела (вж. точки 4.4 и 4.8).
Популация в старческа възраст
Употребата на Hemlibra при пациенти на 65 и повече години с хемофилия A се подкрепя от проучванията HAVEN 1, HAVEN 3, HAVEN 4 и HAVEN 6. Въз основа на ограничените данни липсват доказателства, които да предполагат разлика в ефикасността или безопасността при пациенти на възраст 65 или повече години.
Фармакокинетиката на емицизумаб е определена чрез некомпартиментен анализ при здрави лица и чрез популационен фармакокинетичен анализ на база данни, съставена от 389 пациенти с хемофилия A.
Абсорбция
След подкожно приложение на пациенти с хемофилия A абсорбционният полуживот е 1,6 дни.
След многократно подкожно приложение на 3 mg/kg веднъж седмично за първите 4 седмици при пациенти с хемофилия A, средните (±SD) най-ниски плазмени концентрации на емицизумаб са достигнали 52,6±13,6 µg/ml на 5-та седмица.
Прогнозните средни (±SD) стойности на Ctrough и Cmax и на съотношението на Cmax/Ctrough в стационарно състояние при препоръчителни поддържащи дози 1,5 mg/kg веднъж седмично,
3 mg/kg на всеки две седмици или 6 mg/kg на всеки четири седмици са показани в Таблица 15.
Таблица 15 Средни (± SD) концентрации на емицизумаб в стационарно състояние| Поддържаща доза | |||
| Показатели | 1,5 mg/kg QW | 3 mg/kg Q2W | 6 mg/kg Q4W |
| Cmax, ss (µg/ml) | 54,9±15,9 | 58,1±16,5 | 66,8±17,7 |
| Cavg, ss (µg/ml) | 53,5 ±15,7 | 53,5 ±15,7 | 53,5 ±15,7 |
| Ctrough, ss (µg/ml) | 51,1±15,3 | 46,7±16,9 | 38,3±14,3 |
| Съотношение Cmax/Ctrough | 1,08±0,03 | 1,26±0,12 | 1,85±0,46 |
| Cavg,ss = средна концентрация в стационарно състояние; Cmax,ss = максимална плазмена концентрация в стационарно състояние; Ctrough,ss = най-ниска концентрация в стационарно състояние; QW = веднъж седмично; Q2W = на всеки две седмици; Q4W = на всеки четири седмици. Фармакокинетичните показатели са получени от популационен ФК модел. | |||
Подобни ФК профили са наблюдавани след приложение веднъж седмично (3 mg/kg/седмица за
4 седмици, последвано от 1,5 mg/kg/седмица) при възрастни/юноши (≥ 12 години) и деца
(< 12 години) (вж. Фигура 1).
Пациенти ≥12 години (n=213)
Пациенти <12 години (n=60)
Време (седмици)
Средна (95% CI) концентрация на емицизумаб (µg/ml)
Фигура 1 Средна (±95% CI) плазмена концентрация на емицизумаб спрямо профилите във времето при пациенти ≥ 12 години (проучвания HAVEN 1 и HAVEN 3) в сравнение с пациенти < 12 години (проучване HAVEN 2)При здрави лица абсолютната бионаличност след подкожно приложение на 1 mg/kg е между 80,4% и 93,1% в зависимост от мястото на инжектиране. Наблюдавани са подобни фармакокинетични профили след подкожно приложение в корема, мишницата и бедрото. Тези анатомични места могат да се използват взаимозаменяемо за прилагане на емицизумаб (вж. точка 4.2).
Разпределение
След единична интравенозна доза от 0,25 mg/kg емицизумаб при здрави лица обемът на разпределение в стационарно състояние е 106 ml/kg (т.e. 7,4 l за възрастен човек с тегло 70 kg).
Привидният обем на разпределение (V/F), изчислен чрез популационния ФК анализ, при пациенти с хемофилия A след многократно подкожно приложение на емицизумаб е 10,4 l.
Метаболизъм
Метаболизмът на емицизумаб не е проучван. IgG антителата се катаболизират предимно чрез лизозомна протеолиза и след това се елиминират или се използват повторно от организма.
Елиминиране
След интравенозно приложение на 0,25 mg/kg на здрави лица общият клирънс на емицизумаб е 3,26 ml/kg/ден (т.e. 0,228 l/ден за възрастен човек с тегло 70 kg) и средният терминален полуживот е 26,7 дни.
След единична подкожна инжекция на здрави лица елиминационният полуживот е приблизително 4 до 5 седмици.
След многократно подкожно инжектиране на пациенти с хемофилия A привидният клирънс е
0,272 l/ден, а елиминационният привиден полуживот е 26,8 дни. Линейност на дозата
Емицизумаб показва дозо-пропорционална фармакокинетика при пациенти с хемофилия A след първата доза Hemlibra в дозовия диапазон от 0,3 до 6 mg/kg. Експозицията (Cavg, ss) при множество дози е сравнима между дозите 1,5 mg/kg веднъж седмично, 3 mg/kg на всеки
2 седмици и 6 mg/kg на всеки 4 седмици. Специални популации
Педиатричнa
Ефектът на възрастта върху фармакокинетиката на емицизумаб е оценен в популационен фармакокинетичен анализ, който включва 5 кърмачета (≥ 1 месец до < 2 години), 55 деца (под 12 години) и 50 юноши (12 до < 18 години) с хемофилия A.
Възрастта не повлиява фармакокинетиката на емицизумаб при педиатрични пациенти.
Старческа възраст
Ефектът на възрастта върху фармакокинетиката на емицизумаб е оценена в популационен фармакокинетичен анализ, който включва тринадесет лица на възраст 65 и повече години (нито едно лице не е по-възрастно от 77 години). Относителната бионаличност намалява при по- напреднала възраст, но не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на емицизумаб между лица < 65 години и лица ≥ 65 години.
Раса
Популационните фармакокинетични анализи при пациенти с хемофилия A показват, че расата не повлиява фармакокинетиката на емицизумаб. Не е необходимо коригиране на дозата по този демографски фактор.
Пол
Данните при пациенти от женски пол са твърде ограничени, за да се направи заключение.
Бъбречно увреждане
Не са провеждани специални проучвания на ефекта на бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на емицизумаб.
Повечето пациенти с хемофилия A в популационния фармакокинетичен анализ са с нормална бъбречна функция (N = 332; креатининов клирънс [CLcr] ≥ 90 ml/min) или леко бъбречно увреждане (N = 27; CLcr 60-89 ml/min). Лекото бъбречно увреждане не повлиява фармакокинетиката на емицизумаб. Има ограничени данни относно употребата на Hemlibra при пациенти с умерено бъбречно увреждане (само 2 пациенти с CLcr 30-59 ml/min) и липсват данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане. Не може да се направи заключение относно влиянието на умерено или тежко бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на емицизумаб.
Емицизумаб е моноклонално антитяло и се елиминира по-скоро чрез катаболизъм, отколкото чрез бъбречна екскреция; не се очаква да бъде необходима промяна на дозата при пациенти с бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани специални проучвания на ефекта на чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на емицизумаб. Повечето от пациентите с хемофилия A в популационния фармакокинетичен анализ са имали нормална чернодробна функция (билирубин и AST ≤ ГГН, N = 300) или леко чернодробно увреждане (билирубин ≤ ГГН и AST > ГГН или билирубин от 1,0 до 1,5 × ГГН и каквато и да е стойност на AST, N = 51). Само 6 пациенти са имали умерено чернодробно увреждане (1,5 × ГГН < билирубин ≤ 3 × ГГН и каквато и да е стойност на AST). Лекото чернодробно увреждане не повлиява фармакокинетиката на емицизумаб (вж. точка 4.2). Безопасността и ефикасността на емицизумаб не са изследвани специално при пациенти с чернодробно увреждане. Пациенти с леко и умерено чернодробно увреждане са включвани в клиничните проучвания. Липсват данни за употребата на Hemlibra при пациенти с тежко чернодробно увреждане.
Емицизумаб е моноклонално антитяло и се елиминира по-скоро чрез катаболизъм, отколкото чрез чернодробен метаболизъм; не се очаква да бъде необходима промяна на дозата при пациенти с чернодробно увреждане.
Други специални популации
Моделирането показва, че по-рядкото приложение при пациенти с хипоалбуминемия и ниско за възрастта им телесно тегло води до по-ниски експозиции на емицизумаб; симулациите показват, че тези пациенти все пак ще имат полза от клинично значимия контрол на кървенето. Пациенти с такива характеристики не са включвани в клиничните проучвания.
Фармацевтични данни - Hemlibra 150 mg/ml
L-аргинин L-хистидин
L-аспартамова киселина Полоксамер 188
Вода за инжекции
Не са наблюдавани несъвместимости между Hemlibra и полипропиленови или поликарбонатни спринцовки, и игли от неръждаема стомана.
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Неотворен флакон
Hemlibra 30 mg/ml инжекционен разтвор
2 години
Hemlibra 150 mg/ml инжекционен разтвор
2 години
След като се извадят от хладилника, неотворените флакони може да се държат на стайна температура (под 30°C) до 7 дни.
След съхранение на стайна температура, неотворените флакони може да се върнат в хладилника. Ако се съхраняват извън хладилник и след това се върнат обратно в хладилника, общото комбинирано време извън хладилника не трябва да надхвърля 7 дни. Флаконите не трябва да се излагат никога на температури над 30°C. Флаконите, които са съхранявани на стайна температура в продължение на повече от 7 дни или са изложени на температури над 30°C, трябва да се изхвърлят.
Пробит флакон и напълнена спринцовка
От микробиологична гледна точка след като се прехвърли от флакона в спринцовката, лекарственият продукт трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя.
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).
Да не се замразява.
Съхранявайте флакона във външната картонена кутия, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след първоначално отваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Hemlibra 30 mg/ml инжекционен разтвор
Флакон 3 ml от прозрачно стъкло тип I със запушалка от бутилова гума, ламинирана с филм от флуорна смола и покрита с алуминиева обкатка със сив пластмасов отчупващ се диск. Всеки флакон съдържа 12 mg емицизумаб в 0,4 ml инжекционен разтвор. Всяка опаковка съдържа един флакон.
Флакон 3 ml от прозрачно стъкло тип I със запушалка от бутилова гума, ламинирана с филм от флуорна смола и покрита с алуминиева обкатка със светло син пластмасов отчупващ се диск. Всеки флакон съдържа 30 mg емицизумаб в 1 ml инжекционен разтвор. Всяка опаковка съдържа един флакон.
Hemlibra 150 mg/ml инжекционен разтвор
Флакон 3 ml от прозрачно стъкло тип I със запушалка от бутилова гума, ламинирана с филм от флуорна смола и покрита с алуминиева обкатка с лилав пластмасов отчупващ се диск. Всеки флакон съдържа 60 mg емицизумаб в 0,4 ml инжекционен разтвор. Всяка опаковка съдържа един флакон.
Флакон 3 ml от прозрачно стъкло тип I със запушалка от бутилова гума, ламинирана с филм от флуорна смола и покрита с алуминиева обкатка с тюркоазен пластмасов отчупващ се диск.
Всеки флакон съдържа 105 mg емицизумаб в 0,7 ml инжекционен разтвор. Всяка опаковка съдържа един флакон.
Флакон 3 ml от прозрачно стъкло тип I със запушалка от бутилова гума, ламинирана с филм от флуорна смола и покрита с алуминиева обкатка с кафяв пластмасов отчупващ се диск. Всеки флакон съдържа 150 mg емицизумаб в 1 ml инжекционен разтвор. Всяка опаковка съдържа един флакон.
Флакон 3 ml от прозрачно стъкло тип I със запушалка от бутилова гума, ламинирана с филм от флуорна смола и покрита с алуминиева обкатка с жълт пластмасов отчупващ се диск. Всеки
флакон съдържа 300 mg емицизумаб в 2 ml инжекционен разтвор. Всяка опаковка съдържа един флакон.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.
Hemlibra разтвор е стерилен разтвор без консерванти, готов за приложение чрез подкожна инжекция, който не трябва да се разрежда.
Hemlibra трябва да се провери визуално преди приложение, за да е сигурно, че не съдържа твърди частици и няма промяна на цвета. Hemlibra е безцветен до бледожълт разтвор.
Разтворът трябва да се изхвърли, ако съдържа видими частици или е с променен цвят. Да не се разклаща.
Флаконите с Hemlibra инжекционен разтвор са само за еднократна употреба.
За изтегляне на Hemlibra разтвор от флакона и подкожното му инжектиране са необходими една спринцовка с филтър или адаптор за флакон с филтър, една игла за прехвърляне и една инжекционна игла.
Моля, вижте по-долу препоръчителните характеристики:
За инжекция до 1 ml Hemlibra разтвор трябва да се използва спринцовка от 1 ml, докато за инжекция над 1 ml и до 2 ml трябва да се използва спринцовка от 2 до 3 ml.
Вижте „Указания за употреба“ на Hemlibra за указания за работа, когато се комбинират флакони в една спринцовка. Флакони с различни концентрации на Hemlibra (30 mg/ml и
150 mg/ml) не трябва да се комбинират в една инжекция за приложение на предписаната доза.
1 ml спринцовка
Критерии: Прозрачна спринцовка от полипропилен или поликарбонат с Luer-lock връх, градуиране 0,01 ml.
2 до 3 ml спринцовка
Критерии: Прозрачна спринцовка от полипропилен или поликарбонат с Luer-lock връх, градуиране 0,1 ml.
Игла за прехвърляне с филтър
Критерии за игла за прехвърляне с филтър: Неръждаема стомана с Luer-lock накрайник, размер 18 G, дължина 35 mm (1½″), съдържаща филтър 5 микрометра и препоръчително с полузатъпен връх.
Адаптор за флакон с филтър
Критерии за адаптор за флакон с филтър: Полипропилен с Луер-Лок накрайник с вграден филтър 5 микрометра, подходящ за гърло на флакона с външен диаметър 15 mm
Инжекционна игла
Критерии: Неръждаема стомана с Luer-lock накрайник, размер 26 G (допустими граници 25- 27 G), препоръчителна дължина 9 mm (3/8″) или максимално 13 mm (½″), препоръчително е да включва обезопасяващо устройство за предпазване от убождане.
Моля, вижте точка 4.2 и листовката (точка 7 „Указания за употреба“) за допълнителна информация относно приложението.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.