Baraclude 0.05 mg/ml - Oral solution

Фармакотерапевтична група: антивирусни средства за системно приложение, нуклеозидни и нуклеотидни инхибитори на обратната транскриптаза

ATC код: J05AF10

Механизъм на действие: ентекавир, гуанозинов нуклеозиден аналог с активност срещу HBV полимеразата, ефективно се фосфорилира до активната трифосфатна (TP) форма, която има вътреклетъчен полуживот от 15 часа. Конкурирайки се с естествения субстрат деоксигуанозин трифосфат, ентекавир трифосфат инхибира трите действия на вирусната полимераза: (1) прайминг на HBV полимеразата, (2) обратна транскрипция на отрицателната ДНК верига от прегеномната РНК и (3) синтез на положителната верига на HBV ДНК. Kⁱ на ентекавир-трифосфат върху HBV ДНК полимераза е 0,0012 μM. Ентекавир трифосфат е слаб инхибитор на клетъчната ДНК полимераза α, β и δ със стойности на Kⁱ от 18 до 40 µM. Освен това, високата експозиция на ентекавир няма значими нежелани ефекти върху γ полимеразата или митохондриалната ДНК синтеза в HepG2 клетките (Kⁱ > 160 µM).

Антивирусна активност: ентекавир инхибира ДНК-синтезата на HBV (50% редукция, EC⁵⁰) при концентрация 0,004 µM в човешките HepG2 клетки, трансфектирани с дивия тип на HBV.

Медианата на EC⁵⁰ на ентекавир срещу LVDr HBV (rtL180M и rtM204V) е 0,026 µM (варираща от 0,010 до 0,059 µM). Рекомбинантните вируси кодиращи адефовир-резистентните замествания при rtN236T или rtA181V, могат да бъдат податливи на ентекавир.

Анализ на инхибиторната активност на ентекавир срещу панел от лабораторни и клинични HIV-1 изолати, при използване на различни разновидности от клетки и условия на анализ, дава

стойности за ЕС⁵⁰ в диапазона от 0,026 до > 10 µM; по-ниските ЕС⁵⁰ стойности са наблюдавани, когато в изследването са използвани по-ниски нива на вируса. В клетъчна култура, ентекавир е действал селективно при M184I субституция при микромоларни концентрации, което потвърждава инхибиторния ефект при високи концентрации на ентекавир. HIV варианти, съдържащи M184V субституция, показват загуба на чувствителност към ентекавир (вж.

точка 4.4).

При оценка на комбинациите при HBV в клетъчна култура, абакавир, диданозин, ламивудин, ставудин, тенофовир или зидовудин не са показали антагонизъм по отношение на анти-HBV активност на ентекавир при широк спектър концентрации. При HIV антивирусната оценка, ентекавир в микромоларни концентрации не е показал антагонизъм по отношение на анти-HIV активността в клетъчна култура на тези шест NRTIs или емтрицитабин.

Резистентност в клетъчна култура: по отношение на дивия тип HBV, LVDr вируси, съдържащи rtM204V и rtL180M замени в рамките на обратната транскриптаза, имат 8-пъти намалена чувствителност към ентекавир. Включването на допълнителни ETVr аминокиселинни замени rtT184, rtS202 или rtM250 намалява чувствителността към ентекавир в клетъчна култура. Замени наблюдавани в клинични изолати (rtT184A, C, F, G, I, L, M или S; rtS202 C, G или I; и/или rtM250I, L или V) допълнително намаляват чувствителността към ентекавир от 16-до 741 пъти по отношение на дивия тип вирус. Резистентни на ламивудин щамове, съдържащи rtL180M плюс rtM204V в комбинация с аминокиселинна субституция rtA181C, дават 16- до

122-кратно намаляване на фенотипната чувствителност към ентекавир. ETVr заместванията единствено при остатъците rtT184, rtS202 и rtM250 имат само умерен ефект върху чувствителността към ентекавир и не са наблюдавани при отсъствие на LVDr замени при повече от 1 000 секвенирани проби от пациентни. Резистентността е осъществена чрез намалено свързване на инхибитора към променената HBV обратна транскриптаза и резистентният HBV показва намалена способност за репликация в клетъчна култура.

Клиничен опит: демонстрирането на ползата се основава на хистологичния, вирусологичния, биохимичния и серологичен отговор след 48 седмици лечение в активно-контролирани клинични проучвания при 1 633 възрастни с хронична инфекция на хепатит B данни за вирусна репликация и компенсирано чернодробно заболяване. Безопасността и ефикасността на ентекавир са също така оценени в активно-контролирано клинично изпитване при 191 пациенти с HBV и декомпенсирано чернодробно заболяване и в клинично изпитване при 68 пациенти коинфектирани с HBV и HIV.

При проучвания с пациенти с компенсирано чернодробно заболяване, хистологичното подобрение е определено като ≥ 2-точки понижение в некро-възпалителния скор на Кнодел спрямо изходните стойности, без влошаване на скора на Кнодел по отношение на фиброзата. Отговорът при пациентите с изходни стойности на скора на Кнодел по отношение на фиброзата от порядъка на 4 (цироза) е сравним с цялостния отговор по отношение на всички резултати, свързани с определяне на ефикасността (всички пациенти са били с компенсирано чернодробно заболяване). Високите изходни стойности на Кнодел по отношение на некро-възпалителния скор (> 10) са свързани с по-голямо хистологично подобрение при нелекуваните преди това с нуклеозиди пациенти. Изходните ALT нива ≥ 2 пъти ULN и изходните HBV ДНК

≤ 9.0 log¹⁰ копия/ml при нелекуваните преди това с нуклеозиди HBeAg - положителни пациенти са свързани с по-висока степен на вирусологичен отговор (48 седмица HBV ДНК

< 400 копия/ml). Независимо от изходните характеристики, по-голямата част от пациентите са показали хистологичен и вирусологичен отговор на лечението.

Опит при пациенти, нелекувани преди това с нуклеозиди, с компенсирано чернодробно заболяване:

На таблицата са представени резултатите от 48-седмично рандомизирано, двойно-сляпо проучване, сравняващо ентекавир (ETV) с ламивудин (LVD) при HBeAg-положителни (022) и HBeAg отрицателни (027) пациенти.

*p спрямо ламивудин < 0,05

a пациенти, при които е направена изходна хистологична оценка (изходен некро-възпалителен скор на Кнодел

≥ 2)

b първична крайна точка

c Roche Cobas Amplicor PCR анализ (LLOQ = 300 копия/ml)

Опит при ламивудин-рефрактерни пациенти с компенсирано чернодробно заболяване:

В рандомизирано, двойно-сляпо проучване при HBeAg положителни ламивудин-рефрактерни пациенти (026), 85% от които били с LVDr мутации в началото, пациентите, приемали ламивудин при влизане в проучването, са преминали или на ентекавир 1 mg веднъж дневно, без период на очистване или застъпване (n = 141), или са продължили приема на ламивудин 100 mg веднъж дневно (n = 145). На таблицата по-долу са представени резултатите от 48-седмичния период.

*p спрямо ламивудин < 0,05

a пациенти, при които е направена изходна хистологична оценка (изходен некро-възпалителен скор на Кнодел

≥ 2)

b първична крайна точка

c Roche Cobas Amplicor PCR анализ (LLOQ = 300 копия/ml)

Резултати при лечение повече от 48 седмици:

Лечението е прекратявано, когато предварително поставените критерии за отговор са постигнати или за 48 седмици или през втората година на лечението. Критерии за отговор са HBV вирусната супресия (HBV ДНК < 0,7 MEq/ml чрез bДНК) или загубата на HBeAg (при HBeAg положителни пациенти) или ALT < 1,25 пъти спрямо горната граница на нормата (при HBeAg отрицателни пациенти). Пациентите, при които е постигнат отговор от лечението са проследявани допълнително за 24-седмичен период без лечение. Пациентите, при които е постигнат вирусологичен, но не и серологичен или биохимичен отговор, са продължили сляпото лечение. На пациентите, при които не е постигнат вирусологичен отговор, е предложено алтернативно лечение.

Пациенти, нелекувани преди това с нуклеозиди:

HBeAg положителни (проучване 022): лечението с ентекавир за период до 96 седмици (n = 354) води до кумулативен отговор от порядъка на 80% по отношение на HBV ДНК < 300 копия/ml чрез PCR, 87% по отношение на нормализиране на ALT, 31% по отношение на HBeAg сероконверсията и 2% по отношение на HBsAg сероконверсия (5% по отношение на загубата на HBsAg). При ламивудин (n = 355), степента на кумулативния отговор е 39% по отношение на HBV ДНК < 300 копия/ml чрез PCR, 79% по отношение на нормализиране на ALT, 26% по отношение на HBeAg сероконверсията и 2% по отношение на HBsAg сероконверсия (3% по отношение на загубата на HBsAg).

В края на лечението, сред пациентите, продължили лечението над 52 седмици (средно

96 седмици), 81% от 243 пациента, лекувани с ентекавир, и 39% от 164 пациента, лекувани с ламивудин, са имали HBV ДНК < 300 копия/ml чрез PCR, докато нормализиране на ALT (≤ 1 пъти спрямо горната граница на нормата) е наблюдавано при 79% от лекуваните с ентекавир пациенти и при 68% от лекуваните с ламивудин пациенти.

HBeAg отрицателни (проучване 027): лечението с ентекавир за период до 96 седмици (n = 325) води до кумулативен отговор от порядъка на 94% по отношение на HBV ДНК < 300 копия/ml чрез PCR и 89% по отношение на нормализиране на ALT спрямо 77% по отношение на HBV ДНК < 300 копия/ml чрез PCR и 84% по отношение на нормализирането на ALT при пациентите, лекувани с ламивудин (n = 313).

От 26 пациента, лекувани с ентекавир, и 28 пациента, лекувани с ламивудин, продължили лечението над 52 седмици (средно 96 седмици), 96% от пациентите, лекувани с ентекавир, и 64% от пациентите, лекувани с ламивудин, са имали HBV ДНК < 300 копия/ml чрез PCR в края на лечението. Нормализиране на ALT (≤ 1 пъти спрямо горната граница на нормата) е наблюдавано при 27% от лекуваните с ентекавир пациенти и 21% от лекуваните с ламивудин пациенти в края на лечението.

При пациенти, при които са постигнати определените в протокола критерии за отговор, този отговор е поддържан в рамките на 24-седмичния период на наблюдение след лечението при 75% (83/111) от отговорилите на лечението с ентекавир, спрямо 73% (68/93) от отговорилите на лечението с ламивудин в проучване 022 и 46% (131/286) от отговорилите на лечението с ентекавир, спрямо 31% (79/253) от отговорилите на ламивудин в проучване 027. В рамките на 48-седмичния период на наблюдение след лечението, при съществен брой HBeAg-негативни пациенти отговорът е бил нетраен.

Резултати от чернодробна биопсия: 57 пациента от основните проучвания на пациенти, нелекувани с нуклеозиди, 022 (HBeAg положителни) и 027 (HBeAg отрицателни), които са включени в проучване за дългосрочна безопасност и поносимост, са били оценени за дългосрочни резултати по отношение на хистологията на черния дроб. Дозата ентекавир е била 0,5 mg дневно в основните проучвания (средна експозиция 85 седмици) и 1 mg дневно в проучването за дългосрочна безопасност и поносимост (средна експозиция 117 седмици), а 51 пациенти в проучването за дългосрочна безопасност и поносимост първоначално също са получавали ламивудин (медиана на продължителност 29 седмици). От тези пациенти 55/57 (96%) са показали хистологично подобрение, както беше определено (вж. по-горе), а 50/57 (88%) са имали ≥ 1 точка намаляване на скора на Ishak за фиброза. За пациенти с изходни скорове на Ishak за фиброза ≥ 2, 25/43 (58%) са имали ≥ 2 точки намаляване. Всички (10/10) пациенти с напреднала фиброза или цироза на изходно ниво (скор на Ishak за фиброза 4, 5 или 6) са имали ≥ 1 точка намаляване (средното намаляване от изходно ниво е било 1,5 точки). По време на дългосрочната биопсия, всички пациенти са имали HBV ДНК < 300 копия/ml и 49/57 (86%) са имали ALT ≤ 1 път ULN. Всички 57 пациенти са останали положителни за HBsAg.

Ламивудинова рефрактерност:

HBeAg положителни (проучване 026): лечението с ентекавир до 96 седмици (n= 141) води до кумулативен отговор от 30% по отношение на HBV ДНК < 300 копия/ml чрез PCR, 85% по отношение на нормализирането на ALT и 17% по отношение HBeAg сероконверсия.

От 77 пациента, продължили лечението с ентекавир над 52 седмици (средно 96 седмици), 40% от пациентите са имали HBV ДНК < 300 копия/ml чрез PCR, а 81% са имали нормализиране на ALT (≤ 1 пъти спрямо горната граница на нормата) в края на лечението.

Възраст / пол:

Не са наблюдавани очевидни различия в ефикасността на ентекавир, по отношение на пола (≈ 25% жени участвали в клиничните проучвания) или възрастта (≈ 5% от пациентите са били

• 65 години).

Дългосрочно последващо проучване

Проучване 080 е рандомизирано, обсервационно отворено проучване фаза 4 за оценка на дългосрочните рискове от лечение с ентекавир (ETV, n = 6 216) или друг стандарт на лечение с HBV нуклеозидно (киселинно) лечение (без ETV) (n = 6 162), проведено в продължение на до 10 години при участници с хронична инфекция с HBV (CHB). Основните клинични резултати, оценени в проучването, като цяло са злокачествени новообразувания (съставно събитие на HCC и злокачествени новообразувания, които не включват НСС), прогресия на чернодробна болест, свързана с HBV, злокачествени новообразувания, които не включват НСС, HCC и смърт, включително смърт, свързана с черния дроб. В това проучване ETV не е свързан с повишен риск от злокачествени новообразувания в сравнение със случаите без ETV, както се оценява или от съставната крайна точка на общите злокачествени новообразувания (ETV n = 331, не-ETV n = 337; HR = 0,93 [0,8-1,1]), или индивидуалната крайна точка на злокачествените неоплазми, които не включват НСС (ETV n = 95, без ETV n = 81; HR = 1,1 [0,82-1,5]).

Съобщените събития за прогресия на чернодробна болест, свързана с HVB и НСС са сравними както в групата с ETV, така и в групата без ETV. Най-често съобщаваното злокачествено заболяване както в групата на ETV, така и в групата без ETV е НСС, последван от стомашно-чревни злокачествени заболявания.

Специални популации

Пациенти с декомпенсирано чернодробно заболяване: в проучване 048, 191 пациенти с HBeAg положителна или отрицателна хронична HBV инфекция и доказателство за чернодробна декомпенсеция, дефинирана като 7 или по-висок CTP скор, са получавали 1 mg ентекавир веднъж дневно или адефовир дипивоксил 10 mg веднъж дневно. Пациентите са или нелекувани за HBV или такива с предварително лечение (изключва се предварително лечение с ентекавир, адефовир дипивоксил или тенофовир дизопроксил фумарат). На изходно ниво пациентите са били със среден CTP скор 8,59 и 26 % са били CTP клас С. Средният изходен Model for End Stage Liver Disease (MELD) скор е бил 16,23. Средната стойност на серумната HBV ДНК чрез PCR е била 7,83 log¹⁰ копия/ml и средната стойност на ALT в серума е била 100 U/l; 54 % от пациентите са били HBeAg позитивни и 35 % от пациентите са имали LVDr субституции на изходното ниво. Ентекавир е показал превъзходство над адефовир дипивоксил в първичната крайна точка за ефикасност със средна промяна на серумната HBV ДНК чрез PCR през седмица

24 спрямо изходно ниво. В таблицата са показани резултати от избрани крайни точки в проучването за седмица 24 и 48.

a Roche COBAS Amplicor PCR анализ (LLOQ = 300 копия/ml).

b NC=F (незавършили=неуспех), означаващо прекратяване на терапията преди седмицата за анализ, включващи причини като смърт, липса на ефикасност, нежелано събитие, непридържане към терапията/липса на проследяване, са считани като неуспех (напр. HBV ДНК ≥ 300 копия/ml)

c NC=M (незавършили=липсващи)

d Дефинирано като намаление или липса на промяна в сравнение с изходния CTP скор.

e Средният изходен MELD скор е бил 17,1 за ETV и 15,3 за адефовир дипивоксил.

f Знаменателят са пациенти с отклонения в изходните стойности.

* p<0.05

ULN=горна граница на нормата, LLN=долна граница на нормата.

Времето до появата на HCC или смърт (което е настъпило първо) е било сравнимо в двете лекувани групи; в хода на проучването кумулативната смъртна честота е била 23 % (23/102) и 33 % (29/89) за пациентите лекувани съответно с ентекавир и адефовир дипивоксил и кумулативната честота на HCC в хода на проучването е била 12 % (12/102) и 20 % (18/89) за пациентите лекувани съответно с ентекавир и адефовир дипивоксил.

За пациенти с LVDr субституции на изходно ниво, процентът на пациенти с HBV ДНК

<300 копия/ml е бил 44 % за ентекавир и 20 % за адефовир през седмица 24, и 50 % за ентекавир и 17 % за адефовир през седмица 48.

HIV/HBV коинфектирани пациенти, които получават съпътстваща HAART: проучване 038 включва 67 HBeAg - положителни пациенти и 1 HBeAg - отрицателен пациент, едновременно инфектирани с HIV. Пациентите са били със стабилен контрол по отношение на HIV (HIV РНК

< 400 копия/ml) с повтаряща се HBV виремия при ламивудин-съдържаща HAART схема. Схемите на HAART не са включвали емтрицитабин или тенофовир дизопроксил фумарат. При включване в проучването, лекуваните с ентекавир пациенти са били с медиана на продължителността на лечението с ламивудин 4,8 години и медиана на броя на

CD4-494 клетки/mm³ (само 5 участници с брой на CD4 < 200 клетки/mm³). Пациентите са

продължили режима си на лечение с ламивудин, като заедно с това са определени да приемат или ентекавир 1 mg веднъж дневно (n = 51) или плацебо (n = 17) за 24 седмици, последвани от една допълнителна 24-седмична отворена фаза на проследяване, през която всички са приемали ентекавир. На 24-та седмица намаляването на HBV вирусния товар е значително по-голямо при лечението с ентекавир (-3,65 спрямо нарастване с 0,11 log¹⁰ копия/ml). При пациентите, първоначално определени да приемат ентекавир, редукцията на HBV ДНК на 48 седмица

е -4,20 log¹⁰ копия/ml, нормализиране на ALT настъпва при 37% от пациентите с изходни отклонения в стойностите на ALT и при нито един не е постигната HBeAg сероконверсия.

HIV/HBV коинфектирани пациенти, които не получават съпътстваща HAART: ентекавир не е оценяван при HIV/HBV коинфектирани пациенти, които не получават едновременно ефективно HIV лечение. Намаляване на HIV РНК е съобщено при HIV/HBV коинфектирани пациенти, които получават монотерапия с ентекавир, без HAART. В някои случаи е наблюдавана селекция на HIV вариант M184V, което има отношение към избора на схеми на HAART, които пациентите могат да приемат в бъдеще. Следователно, ентекавир не трябва да се прилага при тези условия поради възможност от развитие на HIV резистентност (вж. точка 4.4).

Пациенти с чернодробна трансплантация: безопасността и ефикасността на ентекавир 1 mg веднъж дневно оценени в проучване с едно рамо при 65 пациенти с чернодробна трансплантация поради усложнения, предизвикани от HBV инфекцията и с HBV

ДНК <172 IU/ml (приблизително 1000 копия/ml) към момента на трансплантацията. Популацията в проучването е 82% мъже, 39% бели, 37% азиатци, със средна възраст 49 години; 89% от пациентите са с HBeAg-отрицателно заболяване към момента на трансплантацията. От 61 пациенти оценявани за ефикасност (приемали ентекавир поне един месец), 60 са получавали също хепатит B имуноглобулин (HBIg) като част от пост-трансплантационен режим за профилактика. 49 от 60-те пациенти са получавали HBIg повече от 6 месеца. На седмица 72 след трансплантацията, при никой от проследяваните 55 пациенти не е имало повторна HBV виремия [определена като HBV ДНК ≥50 IU/ml (приблизително 300 копия/ml)] и няма съобщения за повторна виремия при останалите 6 пациенти. При всички 61 пациенти HBsAg изчезва след трансплантацията и двама от наблюдаваните на по-късен етап стават HBsAg положителни, въпреки че поддържат неустановима HBV ДНК (<6 IU/ml). Честотата и произхода на нежеланите събития, наблюдавани в това проучване са в съответствие с тези, очаквани при пациенти с чернодробна трансплантация и с известния профил на безопасност на ентекавир.

Педиатрична популация: Проучване 189 е проучване за ефикасност и безопасност на ентекавир при 180 нелекувани с нуклеозиди деца и юноши на възраст от 2 до < 18 години с HBeAg-положителна хронична хепатит В инфекция, компенсирано чернодробно заболяване и повишени нива на ALT. Пациентите в проучването са рандомизирани (2:1) да получават заслепено лечение с ентекавир 0,015 mg/kg до 0,5 mg/ден (N = 120) или плацебо (N = 60).

Рандомизирането е стратифицирано по възрастови групи (от 2 до 6 години; > 6 до 12 години, и

• 12 до < 18 години). Изходните демографски характеристики и тези на HBV заболяването са сравними между двете рамена на лечение и между възрастовите кохорти. Средната HBV ДНК е

8,1 log¹⁰ IU/ml, а средната стойност на ALT е 103 U/l за всички пациенти в началото на проучването. Резултатите за основната крайна точка за ефикасност на седмица 48 и седмица 96 са представени в следната таблица.

aNC=F (незавършили=неуспех)

* Пациентите рандомизирани на плацебо, които не са имали HBe- сероконверсия до седмица 48, за втората година от проучването са преминали на ентекавир отворен етикет; по тази причина сравнителни данни от рандомизирано проучване са налични само до седмица 48.

Оценката за резистентност при педиатричната популация се основава на данни при нелекувани преди това с нуклеозиди, HBeAg - положителни, педиатрични пациенти с хронична HBV инфекция в две клинични проучвания (028 и 189). Двете проучвания предоставят данни за резистентност при 183 пациента, лекувани и проследявани през година 1 и 180 пациенти, лекувани и проследявани през година 2. Направени са генотипни оценки на всички пациенти с налични проби с вирусологичен пробив през седмица 96 или HBV ДНК ≥ 50 IU/ml на

седмица 48 или седмица 96. През година 2 генотипна резистентност към ETV е открита при 2 пациента (1,1% кумулативна вероятност за поява на резистентност през година 2).

Клинична резистентност при възрастни: пациенти при клинични проучвания, които първоначално са били лекувани с ентекавир 0,5 mg (нелекувани с нуклеозиди) или 1,0 mg (ламивудин-рефрактерни) с PCR HBV ДНК измерване по време на лечението на или след 24-та седмица, са проследявани за поява на резистентност.

До седмица 240 включително от изледванията при пациенти, които до този момент не са били лекувани с нуклеозиди, генотипни данни за ETVr замени при rtT184, rtS202, или rtM250 са били идентифицирани при 3-ма от пациентите, лекувани с ентекавир, при 2-ма от които е наблюдаван вирусологичен пробив (вж. таблица). Тези замени са наблюдавани само в присъствие на LVDr замени (rtM204V и rtL180M).

a Резултатите отразяват използването на ентекавир в доза 1 mg при 147 от 149 пациенти през година 3 и при всички пациенти през години 4 и 5 и на лечение с комбинация ентекавир-ламивудин (последвано от дългосрочно лечение с ентекавир) за медиана 20 седмици при 130 от 149 пациенти през Година 3 и за 1 седмица за 1 от 121 пациенти през Година 4 в rollover проучване.

b Включва пациенти с поне едно HBV ДНК измерване по време на лечението чрез PCR на или след седмица 24 до седмица 58 (Година 1), след седмица 58 до седмица 102 (Година 2), след седмица 102 до седмица 156 (Година 3),

след седмица 156 до седмица 204 (Година 4) или след седмица 204 до седмица 252 (Година 5).

c Пациентите също имат LVDr замени.

^d ≥ 1 log10 нарастване над надир в HBV DNA чрез PCR, потвърдено с последващи измервания или в точката в края на времевия прозорец.

ETVr замени (в допълнение на LVDr замествания rtM204V/I ± rtL180M) са били наблюдавани на изходно ниво при изолати от 10/187 (5%) ламивудин-рефрактерни пациенти лекувани с ентекавир и проследявани за резистентност, което показва че преди лечение с ламивудин тези резистентни замени могат да се селектират и че те може да имат ниска честота преди лечение с ентекавир. До седмица 240, 3 от 10 пациенти са получили вирусологичен пробив (≥ 1 log10 нарастване над надир). Появявата на резистентност към ентекавир при проучванията за рефрактерност към ламивудин до седмица 240 е обобщена в таблица.

а Резултатите отразяват прилагането на лечение с комбинация ентекавир-ламивудин (последвано от дългосрочно лечение с ентекавир) за медиана 13 седмици при 48 от 80 пациенти през година 3, медиана 38 седмици при 10 от 52 пациенти през година 4, и за 16 седмици при 1 от 33 пациенти през година 5 от rollover проучване.

b Включва пациенти с поне едно HBV ДНК измерване по време на лечението чрез PCR на или след седмица 24 до седмица 58 (година 1), след седмица 58 до седмица 102 (година 2), след седмица 102 до седмица 156

(година 3), след седмица 156 до седмица 204 (година 4), или след седмица 204 до седмица 252 (година 5)..

c Пациентите също имат LVDr замени.

^d ≥ 1 log10 нарастване над надир в HBV DNA чрез PCR, потвърдено с последващи измервания или в точката в края на времевия прозорец.

e ETVr появяваща се в която и да е година; вирусологичен пробив в определена година.

Сред ламивудин-рефрактерни пациенти с изходна HBV ДНК <10⁷ log¹⁰ копия/ml, 64% (9/14) постигат HBV ДНК < 300 копия/ml през Седмица 48. Тези 14 пациенти имат по-ниска честота на генотипна резистентност към ентекавир (кумулативна вероятност 18,8% през 5 години на проследяване), отколкото цялата популация в проучването (вж. таблицата). Също така, ламивудин-рефрактерни пациенти, които постигат HBV ДНК <10⁴ log¹⁰ копия/ml по PCR през седмица 24, имат по-ниска честота на резистентност, отколкото онези, които не постигат този резултат (5-годишна кумулативна вероятност 17,6% [n=50] срещу 60,5% [n=135], съответно).

Интегриран анализ на клинични проучвания фаза 2 и 3:В интегриран анализ на данните за резистентност към ентекавитр от постмаркетинговия период от 17 клинични проучвания фаза 2 и 3, се открива проява на субституция rtA181C, свързана с резистентност към ентекавир, при 5 от 1 461 пациенти по време на терапия с ентекавир. Тази субституция се открива само при наличие на субституции rtL180M плюс rtM204V, свързани с резистентност към ламивудин.

Резорбция: ентекавир се резорбира бързо, като пикови плазмени концентрации се достигат в рамките на 0,5-1,5 часа. Абсолютната бионаличност не е определена. Въз основа на отделеното с урината непроменено лекарство, бионаличността е определена като най-малко 70%.

Съществува пропорционално на дозата повишаване на стойностите на C^max и AUC след многократно приложение на дози от 0,1 до 1 mg. Стационарно състояние се достига в рамките на 6-10 дни след приложението веднъж дневно, при ≈ 2 пъти кумулиране. Стойностите на C^max и C^min при стационарно състояние са съответно 4,2 и 0,3 ng/ml, при доза от 0,5 mg, и съответно 8,2 и 0,5 ng/ml, при доза от 1 mg. Таблетките и пероралния разтвор са били биоеквивалентни при здрави индивиди, поради което двете форми могат да се използват като взаимозаменяеми.

Приложението на 0,5 mg ентекавир със стандартна, с високо съдържание на мазнини храна (945 kcal, 54,6 g мазнини) или лека храна (379 kcal, 8,2 g мазнини) води до минимално забавяне на резорбцията (1-1,5 часа при богатата на мазнини храна спрямо 0,75 при постната), понижение на C^max с 44-46% и намаление на AUC с 18-20%. Понижението на стойностите на C^max и AUC при прием с храна, не счита за клинично значимо при пациентите, нелекувани преди това с нуклеозиди, но може да повлияе ефикасността при ламивудин-рефрактерните пациенти (вж. точка 4.2).

Разпределение: определения обем на разпределение на ентекавир надхвърля общото количество на водата в организма. Свързването със серумните протеини in vitro е ≈ 13%.

Биотрансформация: ентекавир не е субстрат, инхибитор или индуктор на CYP450 ензимната система. След приложение на ¹⁴C-eнтекавир, не са наблюдавани метаболити на оксидация или ацетилиране, а малко количесто от фаза II метаболити, глюкоронови и сулфатни конюганти.

Елиминиране: ентекавир се елиминира предимно през бъбреците с урината, където при стационарно състояние около 75% от дозата се отделя като непроменено лекарство. Бъбречният клирънс не зависи от дозата и варира между 360-471 ml/min, което показва, че ентекавир се подлага както на гломерулна филтрация, така и на тубулна секреция. След достигането на пикови нива, плазмените концентрации на ентекавир намаляват би-експоненциално, като крайния елиминационен полуживот е ≈ 128-149 часа. Наблюдаваният кумулационен индекс е

≈ 2 пъти при прием веднъж дневно, което предполага един ефективен кумулационен полуживот от около 24 часа.

Чернодробно нарушение: фармакокинетичните параметри при пациенти с умерено до тежко чернодробно нарушение са подобни на тези при пациентите с нормална чернодробна функция.

Бъбречно нарушение: клирънсът на ентекавир намалява с понижението на креатининовия клирънс. При 4-часова хемодиализа се отделя ≈ 13% от дозата и 0,3% с помощта на CAPD. На таблицата по-долу, са представени фармакокинетичните параметри на ентекавир, след приложение на еднократна доза от 1 mg (при пациенти без хронична инфекция на хепатит B).

Изходен креатининов клирънс (ml/min)

• 80

• 50;

Пациенти след чернодробна трансплантация: експозицията на ентекавир при HBV-инфектирани пациенти с чернодробна трансплантация, приемащи установени дози циклоспорин A или такролимус (n = 9) е ≈ 2 пъти по-висока спрямо експозицията при здрави

индивиди с нормална бъбречна функция. Изменението на бъбречната функция допринася за повишаването на експозицията на ентекавир при тези пациенти (вж. точка 4.4).

Пол: AUC е 14% по-висока при жените, в сравнение с мъжете, поради различията в бъбречната функция и теглото. След корекция на различията по отношение на креатининовия клирънс и телесното тегло, не се наблюдават различия в експозицията между индивидите от мъжки и женски пол.

Старческа възраст: влиянието на възрастта върху фармакокинетиката на ентекавир е оценено чрез сравнение на индивиди в напреднала възраст, в диапазона 65-83 години (средна възраст на жените 69 години, а на мъжете 74 години) с млади индивиди на възраст 20-40 години (средна възраст на жените 29 години, а на мъжете 25 години). AUC е 29% по-висока при индивидите в напреднала възраст, в сравнение с младите, основно поради различията в бъбречната функция и теглото. След корекция на различията по отношение на креатининовия клирънс и телесното тегло, индивидите в напреднала възраст са показали 12,5% по-висока AUC в сравнение с младите индивиди. Популационният фармакокинетичен анализ, обхващащ пациенти на възраст 16-75 години, не определя възрастта като значим фактор, повлияващ фармакокинетиката на ентекавир.

Раса: популационният фармакокинетичен анализ не определя расата като значим фактор, повлияващ фармакокинетиката на ентекавир. Въпреки това, изводите може да бъдат направени само за представителите на бялата и азиатска група, тъй като е имало съвсем малко индивиди от други категории.

Педиатрична популация: фармакокинетиката на ентекавир в стационарно състояние е оценена (проучване 028) при 24 нелекувани с нуклеозиди HBeAg-положителни педиатрични пациенти на възраст от 2 до < 18 години с компенсирано чернодробно заболяване. Експозицията на ентекавир при нелекувани с нуклеозиди пациенти, които получават веднъж дневно дози ентекавир 0,015 mg/kg до максимална доза от 0,5 mg, е сходна с експозицията, достигната при възрастни, които получават 0,5 mg веднъж дневно. Cmax, AUC(0-24), и Cmin при тези пациенти са съответно 6,31 ng/ml, 18,33 ng h/ml и 0,28 ng/ml.

Малтитол (E965) Натриев цитрат

Лимонена киселина, безводна Метилхидроксибензоат (E216) Пропилхидроксибензоат (E216)

Портокалова есенция (акациев и естествени аромати) Натриев хидроксид за корекция на рН до около 6 Хлороводородна киселина за корекция на рН до около 6 Пречистена вода

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с вода, други разтворители или други лекарствени продукти.

2 години.

След отваряне, разтворът може да се използва до срока на годност, посочен върху бутилката.

Да не се съхранява над 30°C. Съхранявайте бутилката в картонената опаковка за да се предпази от светлина.

210 ml перорален разтвор в бутилки от полиетилен с висока плътност (HDPE), затворени със защитена от деца капачка (полипропилен). Всяка картонена кутия съдържа мерителна лъжичка (полипропилен), с означения от 0,5 ml до 10 ml.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.