Hopledo 280 mg + 70 mg - Modified-release capsule, hard

Hopledo е показан за лечение на възрастни пациенти с болест на Parkinson и умерени до тежки моторни флуктуации, при които не е постигнато достатъчно стабилизиране с перорални схеми на лечение, базирани на леводопа/декарбоксилазен инхибитор.

Дозировка

Всяка капсула с дадено количество на активното вещество в дозова единица може да се използва самостоятелно или в комбинация с капсула с друго количество на активното вещество в дозова единица според необходимостта.

Употребата на този лекарствен продукт с други лекарствени продукти, съдържащи леводопа, не е проучвана.

Hopledo не трябва да се използва заедно с леводопа с незабавно освобождаване и с контролирано освобождаване, или с друга комбинация за лечение на болест на Parkinson, съдържаща леводопа с незабавно освобождаване.

Въз основа на медицинска преценка спасителен лекарствен продукт, съдържащ леводопа, може да се прилага само при клинична необходимост по преценка на лекуващия лекар.

Препоръките за дозата трябва да се спазват при започване на лечението и да се адаптират според клиничния отговор.

Прехвърляне на пациенти от други лекарствени продукти, съдържащи леводопа/декарбоксилазен (dopa-decarboxylase, DDC) инхибитор с незабавно освобождаване към Hopledo

Дозите на продукти, съдържащи леводопа/карбидопа с незабавно освобождаване не са взаимозаменяеми 1:1 с дозите Hopledo.

При прехвърлянето на пациенти от леводопа/карбидопа с незабавно освобождаване към Hopledo трябва да се установи най-честата единична доза леводопа с незабавно

освобождаване/DDC инхибитор при пациента и при определяне на началната доза трябва да се следват насоките за преобразуване на дозата, предоставени в таблица 1.

Таблица 1: Насоки за първоначално прехвърляне от лекарствен продукт, съдържащ леводопа с незабавно освобождаване (immediate-release, IR)/DDC инхибитор, към Hopledo при пациенти с болест на Parkinson.

(*) При пациенти, при които две или повече дози леводопа с незабавно освобождаване съответстват на най-честите дози леводопа с незабавно освобождаване, предлаганото прехвърляне към Hopledo трябва да е базирано на по-високата доза леводопа/карбидопа с незабавно освобождаване.

(**) При пациенти, при които най-честата доза леводопа с незабавно освобождаване е 200 mg или по-висока, лекарите може да обмислят започване на Hopledo с наличната капсула, съдържаща следващото по-малко количество на активното вещество (70 mg по-малко леводопа на доза), отколкото получената от стриктно спазване на 2,8-кратното преобразуване.

След първоначалното прехвърляне се препоръчва преглед след 1 до 3 дни с последващо коригиране на дозата или честотата на приложение въз основа на отговора при отделните пациенти за постигане на оптимален баланс на ефикасността и поносимостта. Клиничният опит с общи дневни дози Hopledo над 2 100 mg е ограничен и поради това трябва да се обръща особено внимание при обмисляне на последващи повишения на дозата, като в никакъв случай не трябва да се превишават максималните дневни дози 2 380 mg/595 mg. Общата дневна доза може да бъде разделена на най-много четири приема на ден.

Прехвърляне на пациенти от лекарствени продукти, съдържащи леводопа/карбидопа плюс инхибитор на катехол-O-метилтрансферазата (COMT) към Hopledo

При пациенти, които в момента се лекуват с леводопа/карбидопа плюс инхибитор на катехол-O-метилтрансферазата (COMT) (напр. ентакапон или опикапон), е възможно началната обща дневна доза леводопа в Hopledo да бъде повишена, ако приложението на COMT инхибитора се спре.

Поддържащо лечение

Тъй като болестта на Parkinson е прогресивна, се препоръчват периодични клинични оценки. Терапията трябва да се индивидуализира и коригира за всеки пациент в зависимост от желания терапевтичен отговор.

Добавяне на други лекарствени продукти за лечение на болест на Parkinson

Hopledo може да се използва заедно с други лекарствени продукти за лечение на болест на Parkinson. Възможно е, обаче, да са необходими корекции на дозата (вж. точка 4.5).

Прекъсване на терапията

Съобщава се за спорадични случаи на индуцирана от спиране на приложението хиперпирексия и обърканост, проявяващи се с комплекс симптоми, наподобяващ злокачествен невролептичен синдром (neuroleptic malignant syndrome, NMS) във връзка с понижения на дозата и спиране на приложението на лекарствени продукти, съдържащи леводопа/карбидопа. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно, ако се изисква внезапно понижаване на дозата или прекратяване на приложението на лекарствения продукт, съдържащ леводопа/карбидопа с изменено

освобождаване, особено ако пациентът получава антипсихотици. Дневната доза Hopledo трябва да се намали постепенно при прекратяване на лечението (вж. точка 4.4).

Ако е необходима обща анестезия, лекарственият продукт, съдържащ леводопа/карбидопа с изменено освобождаване, може да се продължи, при условие че на пациента е разрешено да приема перорални лекарствени продукти. При временно прекъсване на терапията (напр. за периода на процедурата), обичайната доза трябва да се приложи веднага щом пациентът може да приема перорални лекарствени продукти.

Специални популации

Старческа възраст

Не е необходима корекция на дозата Hopledo при пациенти в старческа възраст. При пациенти на възраст на и над 75 години опитът с Hopledo е ограничен и тези пациенти трябва да бъдат прехвърлени с повишено внимание от леводопа с незабавно освобождаване/DDC инхибитор. Препоръчва се внимателно проследяване през периода на прехвърляне и последващо оптимизиране на дозата в съответствие със стандартната клинична практика при по-възрастни пациенти при корекции на допаминергичната терапия (вж. точка 4.4).

Бъбречно и чернодробно увреждане

Ефектът на бъбречната функция върху клирънса на леводопа/карбидопа е ограничен. Не са провеждани проучвания на фармакокинетиката на Hopledo при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане. Прилагането на Hopledo е индивидуализирано чрез титриране до оптимален ефект (съответстващ на индивидуализирани оптимизирани плазмени експозиции на леводопа и карбидопа); следователно, възможните ефекти на чернодробно или бъбречно увреждане върху експозицията на леводопа и карбидопа идиректно се вземат предвид при титрирането на дозата (вж. точки 4.4 и 5.2). Независимо от това, корекцията на дозата трябва да се извършва с повишено внимание при пациент с умерена до тежка степен на бъбречно увреждане и тежка степен на чернодробно увреждане с подходящо клинично проследяване.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Hopledo при деца на възраст от 0 до 18 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Hopledo е за перорално приложение.

Капсулите Hopledo трябва да се поглъщат цели със или без храна. Лекарственият продукт, обаче, не трябва да се загрява или добавя към гореща храна, тъй като загряването може да промени свойствата на Hopledo. След приложение с храна с високо съдържание на мазнини и калории, абсорбцията на леводопа може да е забавена, както се вижда от удължената медиана на tmax в сравнение с приложение на гладно, докато цялостната системна експозиция (AUC) остава непроменена. При пациентите, при които бързата поява на ефект се счита за важна, например при първата доза за деня, може да се обмисли приложение на празен стомах.

При пациенти със затруднения при преглъщането, цялото съдържание на Hopledo може да се разбърка с 1 до 2 супени лъжици ябълково пюре и трябва да се приеме незабавно.

Съдържимото на капсулата не трябва да се дъвче, тъй като това може да компрометира свойствата на продукта за изменено освобождаване.

• Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Закритоъгълна глаукома

• Феохромоцитом

• Съпътстващо приложение на неселективни инхибитори на моноаминооксидазата (monoamine oxidase, MAO) (напр. фенелзин, транилципромин). Тези инхибитори трябва да се прекратят най-малко две седмици преди започване на терапията (вж. точка 4.5).

• Анамнеза за злокачествен невролептичен синдром (NMS) и/или нетравматична рабдомиолиза.

Сомнолентност и епизоди на внезапно заспиване

Леводопа се свързва със сомнолентност и епизоди на внезапно заспива (вж. точка 4.7). Много рядко се съобщава за внезапно заспиване по време на ежедневни дейности, понякога без пациентът да осъзнава това или без предупредителни признаци. Пациентите трябва да бъдат информирани за това и да бъдат посъветвани да обръщат особено внимание, докато шофират или работят с машини по време на лечението (вж. точка 4.7). Пациентите, при които се наблюдава сомнолентност и/или имат епизоди на внезапно заспиване, трябва да избягват шофиране или работа с машини. В допълнение на това може да се обмисли понижаване на дозата или прекратяване на терапията.

Хиперпирексия и обърканост, индуцирани от отнемане

Съобщава се за съвкупност от симптоми, която наподобява злокачествен невролептичен синдром (характеризиращ се с повишена температура, мускулна скованост, променено ниво на съзнание и автономна нестабилност) без друга видима етиология, свързана с внезапно понижаване на дозата, спиране или промяна на допаминергичната терапия (вж. точка 4.2).

Халюцинации. психоза, обърканост

Съществува повишен риск от халюцинации и психоза при пациенти, приемащи леводопа. Халюцинациите може да се проявят скоро след започване на терапията с леводопа и да се повлияят от понижаването на дозата леводопа.

Те може да са придружени от обърканост, безсъние и прекомерно сънуване. Може да се наблюдават необичайни мисли и поведение с един или повече симптоми, включително параноидна идеация, налудности, халюцинации, обърканост, подобно на психоза поведение, дезориентация, агресивно поведение, възбуда и делириум.

Пациентите с голямо психотично разстройство или анамнеза за психотично разстройство трябва да се лекуват с повишено внимание с Hopledo поради риска от обостряне на психозата.

Освен това лекарствени продукти, които антагонизират ефекта на допамина, използвани за лечение на психоза, може да обострят симптомите на болестта на Parkinson и да понижат ефикасността на леводопа. Съпътстващата употреба на антипсихотици трябва да се наблюдава внимателно за влошаване на моторните симптоми на Parkinson, особено при употребата на антагонисти на D2-рецептора (вж. точка 4.5).

Депресия и склонност към самоубийство

Всички пациенти трябва да се наблюдават внимателно за развитие на депресия със суицидни тенденции.

Контрол на импулсите, компулсивно поведение

Пациентите може да изпитат силни пориви за хазарт, повишено сексуално желание, силни пориви за харчене на пари, пристъпно преяждане или компулсивно хранене и/или други силни пориви, както и невъзможност да контролират тези пориви, докато приемат един или повече лекарствени продукти, използвани за лечение на болест на Parkinson, които повишават централния допаминергичен тонус.

В някои случаи, въпреки че не във всички, се съобщава за спиране на поривите при понижаване на дозата или прекратяване на лекарствения продукт. Тъй като пациентите може да не разпознаят това поведение като необичайно, е важно предписващият лекар да помоли

пациентите или полагащите грижи лица да следят конкретно за развитие на нови или засилени на пориви за хазарт, повишено сексуално желание, неконтролирано харчене на пари, пристъпно преяждане или компулсивно хранене или други силни пориви, докато получават лечение с Hopledo.

Ако пациентите развият такива пориви, трябва да се обмисли понижаване на дозата или прекратяване на Hopledo.

Високи дози леводопа

Клиничният опит с Hopledo при общи дневни дози леводопа над 2 100 mg е ограничен. Пациентите, получаващи по-високи дози, трябва да се наблюдават внимателно за допаминергични нежелани реакции, включително ортостатична хипотония, синкоп. падания и дискинезия.

Дискинезии

Лекарствените продукти, съдържащи леводопа, предизвикват дискинезии, които може да налагат адаптиране на лечението или понижаване на дозата. Препоръчва се пациентите да се наблюдават за поява или развитие на дискинезия и да се коригират дозите на леводопа/карбидопа съобразно с това.

Ортостатична хипотония

Леводопа може да причини ортостатична хипотония. Hopledo трябва да се прилага с повишено внимание с други лекарствени продукти, които могат да причинят ортостатична хипотония, напр. антихипертензивни лекарствени продукти.

Хронична откритоъгълна глаукома

Пациентите може да се лекуват с Hopledo с повишено внимание, при условие че вътреочното налягане е добре контролирано и пациентът се наблюдава внимателно за промени във вътреочното налягане по време на терапията.

Меланом

Пациентите и предписващите лекари се съветват да следят за меланоми често и редовно, когато се използва леводопа/карбидопа, особено при пациенти с подозрителни, недиагностицирани кожни лезии или при анамнеза за меланом. Препоръчват се периодични кожни прегледи от подходящо квалифицирани лица (напр. дерматолози).

Сърдечносъдови исхемични събития

Леводопа трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежко сърдечносъдово заболяване. Пациентите с анамнеза за инфаркт на миокарда с остатъчни атриални, нодални или вентрикуларни аритмии, сърдечната функция трябва да се наблюдава с повишено внимание по време на периода на адаптиране на началната доза Hopledo.

Пептична язва

Лечението с леводопа може да повиши вероятността от кървене в горната част на стомашно-чревния тракт при пациенти с анамнеза за пептична язва.

Пациенти със съпътстващи заболявания

Леводопа/карбидопа трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежко белодробно заболяване, бронхиална астма, ендокринно заболяване, анамнеза за гърчове, при пациенти с умерена до тежка степен на бъбречно увреждане и тежка степен на чернодробно увреждане, с подходящо клинично проследяване.

Употреба при пациенти в старческа възраст

Пациентите в старческа възраст на и над 75 години може да са по-податливи на допаминергични нежелани реакции. Тези реакции включват дискинезия, халюцинации, обърканост, сомнолентност, ортостатична хипотония, синкоп и падане. Пациентите в тази

популация трябва да се проследяват внимателно, особено по време на промяна и титриране на дозата (вж. точка 4.2).

Лабораторно проследяване

Наблюдавани са понижен хемоглобин и хематокрит при дългосрочно лечение с леводопа/карбидопа. Препоръчва се периодична оценка на чернодробната, хемопоетичната, сърдечносъдовата и бъбречната функция по време на продължителна терапия.

Повлияване на лабораторните изследвания

Леводопа може да причини фалшиво положителни реакции за кетони в урината при използване на тест-лента за наличие на кетонурия и тази реакция не се променя при кипване на уринната проба. Използването на глюкозооксидазни методи може да даде фалшиво отрицателни резултати при изследване за глюкозурия.

Трябва да се обръща особено внимание при интерпретиране на плазмените и уринните измервания на катехоламините, тъй като терапия с леводопа или леводопа/карбидопа може да повиши техните нива.

Дефицит на витамин B6

Лечението с леводопа/карбидопа може да доведе до дефицит на витамин B6, което може да повиши риска от гърчове, особено при пациенти, получаващи по-високи дози, и/или при пациенти с лош хранителен статус. При пациенти, получаващи високи дози леводопа/карбидопа, както и при пациентите с клинични прояви, предполагащи дефицит на витамин B6, трябва да се обмисли проследяване на нивата на пиридоксин (витамин B6) и добавяне на витамин B6.

Помощни вещества

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на капсула, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Този лекарствен продукт съдържа пропиленгликол: 0,0024 mg на капсула 140 mg/35 mg; 0,0027 mg/на капсула 210 mg/52,5 mg; 0,0036 mg на капсула 280 mg/70 mg; 0,0315 mg на капсула 350 mg/87,5 mg.

Неселективни инхибитори на моноаминоксидазата (MAO)

Леводопа е противопоказан при пациенти, лекувани с неселективни инхибитори на моноаминоксидаза (MAO) (напр. фенелзин, транилципромин), тъй като едновременното приложение на леводопа с неселективни MAO инхибитори може да доведе до хипертонична криза. MAO инхибиторитe трябва да се прекратят най-малко 2 седмици преди започване на лечението с Hopledo (вж. точка 4.3).

Необходимо е повишено внимание при съпътстващо приложение на Hopledo със следните лекарствени продукти:

Селективни инхибитори на моноаминоксидазата (MAO)

Съпътстващата употреба на селективни инхибитори на MAO-B (като селегилин, разагилин и сафинамид) с леводопа може да е свързана с ортостатична хипотония. Пациентите, които приемат тези лекарствени продукти, трябва да се наблюдават.

Може да е необходимо понижаване на дозата леводопа, когато е добавен MAO инхибитор, селективен за тип B. Пациентите трябва да се поддържат на най-ниската доза, необходима за постигане на контрол на симптомите и намаляване до минимум на нежеланите реакции.

Допамин D2-рецепторни антагонисти, бензодиазепини и изониазид

Антагонистите на допамин D2 рецептора (напр. фенотиазини, бутирофенони, рисперидон и метоклопрамид), бензодиазепини и изониазид може да намалят терапевтичните ефекти на леводопа. Пациентите, приемащи тези лекарствени продукти заедно с леводопа, трябва да се наблюдават внимателно за загуба на терапевтичен отговор.

Трициклични антидепресанти

В редки случаи се съобщава за нежелани реакции, включително хипертония и дискинезия, в резултат на съпътстваща употреба на трициклични антидепресанти и леводопа.

Антихипертензивни средства

Наблюдавана е симптоматична постурална хипотония при добавяне на комбинация на леводопа и инхибитор на декарбоксилазата към лечението на пациенти, които вече получават определени антихипертензивни средства. Възможно е да е необходима корекция на дозата антихипертензивни лекарствени продукти по време на фазата на титриране на лечението с Hopledo.

Антихолинергични средства

Антихолинергичните средства може да действат синергистично с леводопа за подобряване на тремора.

Съпътстващата употреба, обаче, може да предизвика влошаване на неволеви моторни нарушения. Антихолинергичните лекарствени продукти може да намалят ефекта на леводопа поради забавена абсорбция. Възможно е да е необходимо адаптиране на дозата леводопа.

Фенитоин и папаверин

Получени са редки съобщения, че благоприятните ефекти на леводопа при болест на Parkinson се неутрализират от фенитоин и папаверин. Пациентите, приемащи тези лекарствени продукти с леводопа/карбидопа, трябва да се наблюдават внимателно за загуба на терапевтичен отговор.

COMT инхибитори (толкапон, ентакапон, опикапон)

Hopledo може да се използва с инхибитори на катехол O-метил трансферазата (COMT), като ентакапон, опикапон и толкапон, но понастоящем няма налични данни за ефикасността и безопасността на това едновременно приложение. COMT инхибиторите повишават бионаличността на леводопа. Поради това е възможно да е необходимо понижаване на дозата Hopledo при съпътстваща употреба на COMT инхибитори.

Железни соли

Леводопа/карбидопа и железни соли или мултивитамини, съдържащи железни соли, трябва да се прилагат съпътстващо с повишено внимание. Железните соли може да образуват хелати с леводопа и карбидопа. Продукти, съдържащи железен сулфат и леводопа/карбидопа, трябва да се прилагат отделно с възможно най-дълъг интервал между приложенията (вж. точка 4.2).

Взаимодействие с алкохол

Не е провеждано in vivo проучване за ефекта на алкохол върху експозицията при лечението. In vitro проучване за разтворимост показва предизвикано от алкохол внезапно освобождаване на лекарственото вещество при наличието на 40% алкохол за леводопа. Внезапно освобождаване на лекарственото вещество не е наблюдавано при наличието на по-ниски концентрации на алкохол.

Ефект на леводопа и карбидопа върху метаболизма на други лекарствени продукти

Инхибиращите или индуциращите ефекти на леводопа и карбидопа не са изследвани.

Бременност

Няма достатъчно данни от употребата на леводопа/карбидопа при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Hopledo не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция, освен ако ползите за майката превишават възможните рискове за плода.

Кърмене

Леводопа и вероятно неговите метаболити се екскретират в кърмата. Има данни за потискане на лактацията по време на лечение с леводопа.

Не е известно дали карбидопа или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Проучванията при животни показват екскреция на карбидопа в млякото.

Има недостатъчен обем данни за ефектите на леводопа/карбидопа или техните метаболити при новородени/кърмачета. Кърменето трябва да се прекрати по време на лечение с Hopledo.

Фертилитет

Липсват данни за ефектите на леводопа или карбидопа върху фертилитета при хора. Не са наблюдавани ефекти върху фертилитета в проучвания при животни (вж. точка 5.3).

Леводопа оказва значителен ефект върху способността за шофиране и работа с машини, тъй като може да е свързан със сомнолентност, епизоди на внезапно заспиване, замаяност и ортостатична хипотония. Поради това трябва да се обръща особено внимание при шофиране или работа с машини по време на лечение с Hopledo.

Пациентите, при които се наблюдава сомнолентност и/или епизоди на внезапно заспиване, трябва да бъдат посъветвани да избягват шофиране или дейности, при които нарушената бдителност може да изложи тях или други лица на риск от сериозни увреждания или смърт (напр. при работа с машини) до отзвучаването на такива повтарящи се епизоди и сомнолентността (вж. също точка 4.4).

Обобщение на профила на безопасност

В контролирано клинично проучване най-често съобщаваните НЛР са дискинезия (7,6%), гадене (6,6%), сухота в устата (4,6%) и замаяност (4,2%).

Съобщава се за сериозни събития на психични нарушения (напр. халюцинации, делириум и психотични разстройства) при клинични проучвания с Hopledo. Възможно е да се появят стомашно-чревно кървене и съвкупност от симптоми, подобна на злокачествен невролептичен синдром, и рабдомиолиза при лекарствените продукти леводопа/карбидопа, въпреки че не са идентифицирани случаи в клинични проучвания с Hopledo.

Табличен списък на нежеланите реакции

В таблицата по-долу са включени всички нежелани реакции от клиничните проучвания, както и при други подобни комбинирани продукти, при които нежеланите реакции се считат за свързани, представени по системо-органен клас (СОК) и честота.

Нежеланите реакции са представени по честота с използване на следните конвенции: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до

< 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Таблица 2: Нежелани реакции

a Нежелани реакции, които не са наблюдавани в контролирани клинични проучвания с Hopledo, но са наблюдавани при неконтролирани проучвания или са съобщени при други лекарствени продукти, съдържащи леводопа/карбидопа.

б Комбиниран термин, който включва предсърдно мъждене, брадикардия, атриовентрикуларен блок от първа степен, ляв бедрен блок, тахикардия, тахиаритмия

Описание на избрани нежелани реакции

Внезапно заспиване

Hopledo се свързва със сомнолентност и в много редки случаи с прекомерна сънливост през деня и епизоди на внезапно заспиване.

Нарушения на контрола върху импулсите

Патологична склонност към хазарт, повишено либидо, свръхсексуалност, компулсивно харчене на пари или пазаруване, пристъпно преяждане и компулсивно хранене може да се наблюдават при пациенти, лекувани с допаминови антагонисти и/или други допаминергични лекарства, съдържащи леводопа (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Симптоми и признаци

Може да се очаква да възникнат остри симптоми на предозиране с леводопа/DDC инхибитор в резултат на допаминергична свръхстимулация. Дози от няколко грама може да доведат до нарушения на ЦНС с повишена вероятност от сърдечносъдово нарушение (напр. хипотония, синусова тахикардия) и по-тежки психични проблеми при по-високите дози. Предозирането с леводопа може да доведе до системни усложнения, дължащи се на допаминергична свръхстимулация.

Лечение

Лечението на остро предозиране с продукти, съдържащи леводопа/DDC, е същото като лечението на остро предозиране с леводопа. Пиридоксин не е ефективен за неутрализиране на действията на този комбиниран лекарствен продукт. Трябва да се започне електрокардиографско проследяване и пациентът трябва да се наблюдава внимателно за развитие на аритмии; ако е необходимо, да се приложи подходяща антиаритмична терапия.

Допълнителното лечение трябва да е според клиничните показания или съгласно препоръките на националния токсикологичен център при наличие на такъв.