Apremilast Accord 30 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Apremilast 30 mg
Псориатичен артрит
Апремиласт Accord, самостоятелно или в комбинация с модифициращи болестта антиревматични лекарства (Disease Modifying Antirheumatic Drugs, DMARD), е показан за лечение на активен псориатичен артрит при възрастни пациенти, които са имали неадекватен отговор или непоносимост към предходна терапия с DMARD (вж. точка 5.1).
Псориазис
Апремиласт Accord е показан за лечение на умерен до тежък хроничен плакатен псориазис при възрастни пациенти, които не са отговорили, или които имат противопоказание за или непоносимост към друг вид системна терапия, включително циклоспорин, метотрексат или псорален и UVA лъчи (PUVA).
Псориазис при педиатрични пациенти
Апремиласт Accord е показан за лечение на умерен до тежък плакатен псориазис при деца и юноши на възраст от 6 години и с тегло най-малко 20 kg, които са кандидати за системна терапия.
Болест на Behçet
Апремиласт Accord е показан за лечение на възрастни пациенти с язви в устната кухина, свързани с болест на Behçet, които са с опция за системно лечение.
Лечението с Апремиласт Accord трябва да се започне от специалисти с опит в диагностиката и лечението на псориазис, псориатичен артрит или болест на Behçet.
Дозировка
Възрастни пациенти с псориатичeн артрит, псориазис или болест на Behçet
Препоръчителната доза апремиласт при възрастни пациенти е 30 mg, приемана перорално два пъти дневно. Необходима е схема на начално титриране на дозата, както е показано по-долу в Таблица 1.
Таблица 1. Схема на титриране на дозата при възрастни пациенти| Ден 1 | Ден 2 | Ден 3 | Ден 4 | Ден 5 | Ден 6 и след това | |||||
| Преди обед | Преди обед | След обед | Преди обед | След обед | Преди обед | След обед | Преди обед | След обед | Преди обед | След обед |
| 10 mg | 10 mg | 10 mg | 10 mg | 20 mg | 20 mg | 20 mg | 20 mg | 30 mg | 30 mg | 30 mg |
Педиатрични пациенти с умерен до тежък плакатен псориазис
Препоръчителната доза апремиласт при педиатрични пациенти на възраст 6 години и по-големи с умерен до тежък плакатен псориазис е базирана на телесното тегло. Препоръчителната доза апремиласт е 20 mg, приемана перорално два пъти дневно при педиатрични пациенти с тегло от 20 kg до по-малко от 50 kg, и 30 mg, приемана перорално два пъти дневно при педиатрични
пациенти с тегло най-малко 50 kg след схема на начално титриране, както е показано по-долу в Таблица 2.
Таблица 2. Схема на титриране на дозата при педиатрични пациенти| Телесно тегло | Ден 1 | Ден 2 | Ден 3 | Ден 4 | Ден 5 | Ден 6и след това | |||||
| Преди обед | Преди обед | След обед | Преди обед | След обед | Преди обед | След обед | Преди обед | След обед | Преди обед | След обед | |
| 20 kg до по-малко от 50 kg | 10 mg | 10 mg | 10 mg | 10 mg | 20 mg | 20 mg | 20 mg | 20 mg | 20 m g | 20 mg | 20 m g |
| 50 kg или повече | 10 mg | 10 mg | 10 mg | 10 mg | 20 mg | 20 mg | 20 mg | 20 mg | 30 m g | 30 mg | 30 m g |
Всички показания (псориазис при възрастни и деца, псориатичeн артрит, болест на Behçet)
След началното титриране не е необходимо повторно титриране.
Препоръчителната доза апремиласт два пъти дневно трябва да се приема приблизително през
12 часа (сутрин и вечер), без ограничения по отношение на храненето.
Ако пациентът пропусне доза, следващата доза трябва да се приеме колкото е възможно
по-скоро. Ако наближава времето за следващата доза, пропуснатата доза не трябва да се приема и следващата доза трябва да се приеме по обичайното време.
По време на основните изпитвания най-голямо подобрение е наблюдавано в рамките на първите 24 седмици от лечението при псориатичен артрит и псориазис, и в рамките на първите 12 седмици от лечението при болест на Behçet. Ако пациентът не покаже никакви признаци на терапевтична полза след този период от време, лечението трябва да се преосмисли. Отговорът на пациента към лечението трябва да се оценява редовно.
Специални популации
Пациенти в старческа възраст
Не се налага адаптиране на дозата при тази популация пациенти (вж. точки 4.8 и 5.2).
Пациенти с бъбречно увреждане
Възрастни пациенти с псориатичeн артрит, псориазис или болест на Behçet
Не е необходимо адаптиране на дозата при възрастни пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане. Дозата апремиласт трябва да се редуцира до 30 mg веднъж дневно при възрастни пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс по-малко от 30 ml на минута, изчислен по формулата на Cockcroft-Gault). За началното титриране на дозата при тази група се препоръчва апремиласт да се титрира чрез използване само на схемата за прилагане „преди обед”, посочена в Таблица 1, и да се пропуснат дозите за приложение „след обед” (вж. точка 5.2).
Педиатрични пациенти с умерен до тежък псориазис
Не е необходимо адаптиране на дозата при педиатрични пациенти на възраст 6 години и по-големи с леко или умерено бъбречно увреждане. При педиатрични пациенти на възраст
6 години и по-големи с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 ml в минута, изчислен по формулата на Cockroft–Gault) се препоръчва адаптиране на дозата. Дозата апремиласт трябва да се намали до 30 mg веднъж дневно при педиатрични пациенти с тегло най-малко 50 kg и до 20 mg веднъж дневно при педиатрични пациенти с тегло 20 kg до по-
малко от 50 kg. За началното титриране на дозата при тези групи се препоръчва апремиласт да се титрира чрез използване само на схемата за прилагане „преди обед”, посочена в Таблица 2 по-горе за съответната категория телесно тегло, и да се пропуснат дозите за приложение „след обед”.
Пациенти с чернодробно увреждане
Не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на апремиласт не са установени при деца с умерен до тежък плакатен псориазис на възраст под 6 години или с телесно тегло под 20 kg, или при други показания при педиатрични пациенти. Липсват данни.
Начин на приложение
Апремиласт Accord е предназначен за перорално приложение. Филмираните таблетки трябва да се поглъщат цели и могат да се приемат със или без храна.
Свръхчувствителност към активното(ите) вещество(а) или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Бременност (вж. точка 4.6).
Диария, гадене и повръщане
Има постмаркетингови съобщения за тежка диария, гадене и повръщане, свързани с употребата на апремиласт. Повечето събития са настъпили през първите няколко седмици от лечението. В някои случаи пациентите са хоспитализирани. При пациенти на 65 години и по-възрастни може да има по-висок риск от усложнения. Ако пациентите развият тежка диария, гадене или повръщане, може да е необходимо прекратяване на лечението с апремиласт.
Психични нарушения
Апремиласт се свързва с повишен риск от психични разстройства, като безсъние, тревожност, променено настроение и депресия. Случаи на суицидна идеация и поведение, включително самоубийство, са наблюдавани при пациенти със или без анамнеза за депресия (вж. точка 4.8). Рисковете и ползите от започване или продължаване на лечение с апремиласт трябва да се оценяват внимателно, ако пациентите съобщават за предходни или съществуващи психични симптоми, или ако има намерение да се провежда съпътстващо лечение с други лекарствени продукти, които има вероятност да причинят психични събития. Пациентите и болногледачите трябва да бъдат инструктирани да уведомят предписващия лекар за всяка промяна в поведението или настроението и за всяка суицидна идеация. Ако пациентът е имал нови или влошаващи се психични симптоми, или бъдат установени суицидна идеация или суициден опит, препоръчително е лечението с апремиласт да бъде преустановено.
Тежко бъбречно увреждане
Дозата Апремиласт Accord трябва да се понижи до 30 mg веднъж дневно при възрастни пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точки 4.2 и 5.2).
При педиатрични пациенти на възраст 6 години и по-големи с тежко бъбречно увреждане, дозата апремиласт трябва да се намали до 30 mg веднъж дневно при педиатрични пациенти с
тегло най-малко 50 kg и до 20 mg веднъж дневно при педиатрични пациенти с тегло 20 kg до по-малко от 50 kg (вж. точки 4.2 и 5.2).
Пациенти с тегло под нормата
Пациентите с тегло под нормата и педиатрични пациенти с граничен до нисък индекс на телесна маса в началото на лечението трябва да проследяват редовно теглото си. В случай на необяснима и клинично значима загуба на тегло, тези пациенти трябва да се прегледат от медицински специалист и трябва да се има предвид спиране на лечението.
Предупреждение за помощните вещства:
Лактоза
Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Едновременното приложение на силен индуктор на цитохром P450 3A4 (CYP3A4) като рифампицин води до понижение на системната експозиция на апремиласт, което може да доведе до загуба на ефикасност на апремиласт. Затова не се препоръчва употребата на силни индуктори на ензима CYP3A4 (напр. рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин и жълт кантарион) с апремиласт. Едновременното приложение на апремиласт с многократни дози рифампицин води до намаляване на площта под кривата концентрация-време (AUC) и на максималната серумна концентрация (Cmax) на апремиласт, съответно с приблизително 72% и 43%. Експозицията на апремиласт се понижава, когато той се прилага едновременно със силни индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин) и може да доведе до намален клиничен отговор.
При клиничните проучвания апремиласт се прилага едновременно с локална терапия (включително кортикостероиди, катранен шампоан и препарати със салицилова киселина за скалпа) и с фототерапия с UVB лъчи.
Няма клинично значимо взаимодействие между кетоконазол и апремиласт. Апремиласт може да се прилага едновременно с мощен инхибитор на CYP3A4 като кетоконазол.
Няма фармакокинетично взаимодействие между апремиласт и метотрексат при пациенти с псориатичен артрит. Апремиласт може да се прилага едновременно с метотрексат.
Няма фармакокинетични взаимодействия между апремиласт и пероралните контрацептиви, съдържащи етинилестрадиол и норгестимат. Апремиласт може да се прилага едновременно с перорални контрацептиви.
Жени с детероден потенциал
Трябва да се изключи бременност преди започване на лечението. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективен контрацептивен метод, за да се предпазят от бременност по време на лечението.
Бременност
Има ограничени данни от употребата на апремиласт при бременни жени.
Апремиласт е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3). Ефектите на апремиласт върху бременността включват ембриофетална загуба при мишки и маймуни, и понижено фетално тегло и забавена осификация при мишки, при дози над понастоящем препоръчителната най-висока доза при хора. Не се наблюдават такива ефекти, когато експозицията при животни е 1,3 пъти клиничната експозиция (вж. точка 5.3).
Кърмене
Апремиласт се открива в млякото на мишки в период на лактация (вж. точка 5.3). Не е известно дали апремиласт или неговите метаболити се екскретират в човешката кърма. Не може да се изключи риск за кърмачето и затова апремиласт не трябва да се използва по време на кърмене.
Фертилитет
Няма данни за фертилитета при хора. При проучванията при мишки не се наблюдават нежелани ефекти върху фертилитета при мъжки животни, при нива на експозиция 3 пъти клиничната експозиция, и при женски животни, при нива на експозиция един път над клиничната експозиция. За предклиничните данни за фертилитет вижте точка 5.3.
Апремиласт не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
Най-често съобщаваните нежелани реакции за апремиласт при възрастни с псориатичен артрит и псориазис са стомашно-чревни (СЧ) нарушения, включително диария (15,7%) и гадене (13,9%). Останалите най-често съобщавани нежелани реакции включват инфекции на горните дихателни пътища (8,4%), главоболие (7,9%) и тензионно главоболие (7,2%), и са предимно леки до умерено тежки.
Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции за апремиласт при възрастни с болест на Behçet са диария (41,3%), гадене (19,2%), главоболие (14,4%), инфекция на горните дихателни пътища (11,5%), болка в горната част на корема (8,7%), повръщане (8,7%) и болки в гърба (7,7%), и са предимно леки до умерено тежки.
Нежеланите реакции, засягащи стомашно-чревния тракт, обикновено се проявяват в рамките на първите 2 седмици от лечението и обикновено отшумяват в рамките на 4 седмици.
Реакции на свръхчувствителност не се наблюдават често (вж. точка 4.3). Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции, наблюдавани при възрастни пациенти, лекувани с апремиласт, са изброени по-долу по системо-органни класове (СОК) и честота за всички нежелани реакции. В рамките на всеки СОК и групиране по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Нежеланите лекарствени реакции се определят въз основа на данните от програмата за клинично разработване на апремиласт и постмаркетинговия опит при възрастни пациенти. Честотата на нежеланите лекарствени реакции е съобщаваната в рамената на апремиласт на четирите проучвания фаза III при псориатичен артрит (n = 1945) или на двете проучвания
фаза III при псориазис (n = 1184), и в проучването фаза III при болест на Behçet (n = 207). В Таблица 3 е представена най-високата честота от двете групи сборни данни.
Категориите по честота са дефинирани като: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 3. Обобщение на нежеланите реакции при псориатичен артрит, псориазис и болест на Behçet| Системо-органен клас | Честота | Нежелана реакция |
| Инфекции и инфестации | Много чести | Инфекция на горните дихателни пътищаа |
| Чести | Бронхит | |
| Назофарингит* | ||
| Нарушения на имунната система | Нечести | Свръхчувствителност |
| Нарушения на метаболизма ихраненето | Чести | Понижен апетит* |
| Психични нарушения | Чести | Безсъние |
| Депресия | ||
| Нечести | Суицидна идеация и поведение | |
| Тревожност | ||
| Променено настроение | ||
| Нарушения на нервната система | Много чести | Главоболие*,а |
| Чести | Мигрена* | |
| Тензионно главоболие* | ||
| Респираторни, гръдни и медиастиналнинарушения | Чести | Кашлица |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Диария* |
| Гадене* | ||
| Чести | Повръщане* | |
| Диспепсия | ||
| Честа дефекация | ||
| Болки в горната част на корема* | ||
| Гастроезофагеална рефлуксна болест | ||
| Нечести | Стомашно-чревен кръвоизлив | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Нечести | Обрив |
| Уртикария | ||
| Снеизвестна честота | Ангиоедем |
| Системо-органен клас | Честота | Нежелана реакция |
| Нарушения на мускулно-скелетнатасистема и съединителната тъкан | Чести | Болки в гърба* |
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Чести | Умора |
| Изследвания | Нечести | Загуба на тегло |
*Поне една от тези нежелани реакции се съобщава като сериозна.
a Честота, съобщавана като „честа“ при псориатичен артрит и псориазис.
Описание на избрани нежелани реакции
Психични нарушения
В клинични проучвания и постмаркетингови условия има съобщения за нечести случаи на суицидна идеация и поведение, а в постмаркетинговия период се съобщава за извършено самоубийство. Пациентите и болногледачите трябва да бъдат инструктирани да уведомяват предписващия лекар за всяка проява на суицидна идеация (вж. точка 4.4).
Загуба на телесно тегло
Теглото на пациентите се определя рутинно при клиничните проучвания. Средната наблюдавана загуба на тегло при възрастни пациенти с псориатичен артрит и псориазис, лекувани до 52 седмици с апремиласт, е 1,99 kg. Общо 14,3% от пациентите, получаващи апремиласт, са имали загуба на тегло между 5-10%, докато 5,7% от пациентите, получаващи апремиласт, са имали наблюдавана загуба на тегло над 10%. Нито един от тези пациенти не е имал изявени клинични последствия в резултат на загубата на тегло. Общо 0,1% от пациентите, лекувани с апремиласт, прекратяват лечението поради нежелана реакция загуба на тегло.
Наблюдаваната средна загуба на тегло при възрастни пациенти с болест на Behçet, лекувани с апремиласт в продължение на 52 седмици, е 0,52 kg. При общо 11,8% от пациентите, получавали апремиласт, е наблюдавана загуба на тегло между 5-10%, докато при 3,8% от пациентите, получавали апремиласт, е наблюдавана загуба на тегло над 10%. Нито един от тези пациенти не е имал изявени клинични последствия в резултат на загуба на тегло. Нито един от пациентите не е прекратил проучването поради нежелана реакция - загуба на тегло.
Моля, вижте допълнителното предупреждение в точка 4.4 за пациенти, които са с тегло под нормата при започване на лечението.
Специални популации
Пациенти в старческа възраст
От постмаркетинговия опит е известно, че при пациенти в старческа възраст ≥65 години може да има по-висок риск от усложнения като тежка диария, гадене и повръщане (вж. точка 4.4).
Пациенти с чернодробно увреждане
Безопасността на апремиласт не е оценявана при пациенти с псориатичен артрит, псориазис или болест на Behçet, с чернодробно увреждане.
Пациенти с бъбречно увреждане
При клиничните проучвания при псориатичен артрит, псориазис или болест на Behçet, профилът на безопасност, наблюдаван при пациенти с лека степен на бъбречно увреждане, е сравним с този при пациенти с нормална бъбречна функция. При клиничните проучвания безопасността на апремиласт не е оценявана при пациенти с псориатичен артрит, псориазис или болест на Behçet, с умерено тежка или тежка степен на бъбречно увреждане.
Педиатрични пациенти
Безопасността на апремиласт е оценена в 52-седмично клинично изпитване при педиатрични пациенти на възраст от 6 до 17 години с умерен до тежък плакатен псориазис (проучване SPROUT). Профилът на безопасност на апремиласт, наблюдаван по време на проучването, съответства на профила на безопасност, установен преди това при възрастни пациенти с умерен до тежък плакатен псориазис.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Апремиласт е проучван при здрави участници с максимална дневна доза от 100 mg (прилагана като 50 mg два пъти дневно) за 4,5 дни, без данни за дозолимитираща токсичност. В случай на предозиране се препоръчва пациентът да се проследява за каквито и да е признаци или симптоми на нежелани реакции и да се започне подходящо симптоматично лечение. В случай на предозиране се препоръчва симптоматично и поддържащо лечение.
Фармакологични свойства - Apremilast 30 mg
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, селективнии муносупресори, ATC код:
L04AA32
Механизъм на действие
Апремиласт е перорален нискомолекулен инхибитор на фосфодиестераза 4 (PDE4), който действа вътреклетъчно, за да модулира мрежа от провъзпалителни и противовъзпалителни медиатори. PDE4 е цикличен аденозинмонофосфат (cAMP)-специфична фосфодиестераза (PDE) и доминантната PDE в клетките на възпалението. Инхибирането на PDE4 повишава вътреклетъчните нива на cAMP, което от своя страна понижава възпалителния отговор, като модулира експресията на TNF-α, IL-23, IL-17 и други възпалителни цитокини. Цикличния AMP също модулира нивата на противовъзпалителни цитокини като IL-10. Тези про- и противовъзпалителни медиатори участват при псориатичен артрит и псориазис.
Фармакодинамични ефекти
В клиничните проучвания при пациенти с псориатичен артрит апремиласт значимо модулира, но не инхибира напълно нивата на плазмените протеини IL-1α, IL-6, IL-8, MCP-1, MIP-1β, MMP-3 и TNF-α. След 40 седмици лечение с апремиласт има понижение на нивата на плазмените протеини IL-17 и IL-23 и повишение на IL-10. В клиничните проучвания при пациенти с псориазис апремиласт намалява дебелината на епидермиса на кожните лезии, възпалителната клетъчна инфилтрация и експресията на провъзпалителни гени, включително тези за индуцируема синтаза на азотен оксид (iNOS), IL-12/IL-23p40, IL-17A, IL-22 и IL-8. В клиничните проучвания при пациенти с болест на Behçet, лекувани с апремиласт, има значима положителна връзка между промяната в плазмените нива на TNF-алфа и клиничната ефикасност, измерена по броя на язвите в устната кухина.
Апремиласт, прилаган при дози до 50 mg два пъти дневно, не удължава QT интервала при здрави индивиди.
Клинична ефикасност и безопасност
Псориатичен артрит
Безопасността и ефикасността на апремиласт са оценени в 3 многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания (проучвания PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3) със сходен дизайн при възрастни пациенти с активен псориатичен артрит
(≥3 подути стави и ≥3 болезнени стави), независимо от предхождащото лечение с нискомолекулни или биологични DMARD. Общо 1 493 пациенти са рандомизирани и лекувани или с плацебо, или с апремиласт 20 mg, или с апремиласт 30 mg, прилагани перорално два пъти дневно.
Пациентите при тези проучвания са с диагноза псориатичен артрит от поне 6 месеца. При проучването PALACE 3 се изисква поне една квалифицираща псориатична кожна лезия (поне 2 cm в диаметър). Апремиласт се използва като монотерапия (34,8%) или в комбинация с постоянни дози нискомолекулни DMARD (65,2%). Пациентите получават апремиласт в комбинация с едно или повече от следните лекарства: метотрексат (MTX, ≤25 mg/седмица, 54,5%), сулфасалазин (SSZ, ≤2 g/ден, 9,0%) и лефлуномид (LEF; ≤20 mg/ден, 7,4%).
Едновременното лечение с биологични DMARD, включително TNF блокери, не е било позволено. Пациенти от всеки подтип на псориатичен артрит са включени в 3 проучвания, включително симетричен полиартрит (62,0%), асиметричен олигоартрит (26,9%), артрит на дисталната интерфалангеална (DIP) става (6,2%), артритис мутиланс (2,7%) и предоминантен спондилит (2,1%). Включени са пациенти с предшестваща ентезопатия (63%) или предшестващ дактилит (42%). Общо 76,4% от пациентите са лекувани преди това само с нискомолекулни DMARD и 22,4% от пациентите са лекувани преди това с биологични DMARD, което включва 7,8%, които са имали терапевтичен неуспех с предхождащо биологично DMARD. Медианата на продължителността на псориатичен артрит е била 5 години.
Въз основа на дизайна на проучването, пациентите, при които броят на болезнени и подути стави не се е подобрил с поне 20%, са приети за неотговорили на седмица 16. Пациентите на плацебо, които не са отговорили, са рандомизирани по заслепен начин повторно в съотношение 1:1 на апремиластили 20 mg два пъти дневно, или 30 mg два пъти дневно. На седмица 24 всички останали лекувани с плацебо пациенти са преминали на лечение с апремиласт или 20 mg, или 30 mg два пъти дневно. След 52 седмици лечение пациентите са могли да продължат открито с апремиласт 20 mg или 30 mg, в рамките на дългосрочните продължения на проучванията PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3, за обща продължителност на лечението до максимум
5 години (260 седмици).
Първичната крайна точка е процентът на пациентите, постигащи отговор по критериите на Американския колеж по ревматология (American College of Rheumatology, ACR) 20 на седмица 16.
Лечението с апремиласт води до значителни подобрения на признаците и симптомите на псориатичен артрит, както е оценено по критериите за отговор ACR 20, в сравнение с плацебо на седмица 16. Дялът на пациентите с ACR 20/50/70 (отговори при проучванията PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3, и сборните данни от проучванията PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3) за апремиласт 30 mg два пъти дневно на седмица 16 е показан в Таблица 4.
ACR 20/50/70 отговорите се поддържат на седмица 24.
При пациентите, които са били рандомизирани първоначално на лечение с апремиласт 30 mg два пъти дневно, честотата на ACR 20/50/70 отговори се поддържа до седмица 52 за сборните проучвания PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3 (Фигура 1).
Таблица 4. Дялът на пациентите с ACR отговори при проучванията PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3, и сборните проучвания на седмица 16| PALACE 1 | PALACE 2 | PALACE 3 | СБОРНИ | |||||
| Na | Плацебо | Апремиласт | Плацебо | Апремиласт | Плацебо | Апремиласт | Плацебо | Апремиласт |
| +/- | 30 mg | +/- | 30 mg | +/- | 30 mg | +/- | 30 mg | |
| DMARD | два пъти | DMARD | два пъти | DMARD | два пъти | DMARD | два пъти | |
| N=168 | дневно | N=159 | дневно | N=169 | дневно | N=496 | дневно | |
| +/- | +/- | +/- | +/- | |||||
| DMARD | DMARD | DMARD | DMARD | |||||
| N=168 | N=162 | N=167 | N=497 | |||||
| ACR 20a | ||||||||
| Седмица 16 | 19,0% | 38,1%** | 18,9% | 32,1%* | 18,3% | 40,7%** | 18,8% | 37,0%** |
| ACR 50 | ||||||||
| Седмица 16 | 6,0% | 16,1%* | 5,0% | 10,5% | 8,3% | 15,0% | 6,5% | 13,9%** |
| ACR 70 | ||||||||
| Седмица 16 | 1,2% | 4,2% | 0,6% | 1,2% | 2,4% | 3,6% | 1,4% | 3,0% |
*p ≤0,01 за апремиласт спрямо плацебо.
**p ≤0,001 за апремиласт спрямо плацебо.
a N е броят на пациентите, рандомизирани и лекувани.
Фигура 1. Дялът на ACR 20/50/70 отговорили пациенти до седмица 52 при сборния анализ на проучванията PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3 (NRI*)50
Честота на отговори +/- SE (%)
40
30
20
10
0
Седмица от проучването
0 16 24 40 52
| Крайна точка | n/m (%) | n/m (%) | n/m (%) | n/m (%) |
| ACR 20 | 184/497 (37,0) | 196/497 (39,4) | 222/497 (44,7) | 209/497 (42,1) |
| ACR 50 | 69/497 (13,9) | 93/497 (18,7) | 102/497 (20,5) | 90/497 (18,1) |
| ACR 70 | 15/497 (3,0) | 33/497 (6,6) | 44/497 (8,9) | 38/497 (7,6) |
Крайна точка ACR 20 ACR 50 ACR 70
*NRI: Приписана стойност за неотговорили (None respoder imputation). Пациентите, които са напуснали проучването рано преди времевата точка, и пациентите, които не са имали достатъчно данни за дефинитивно определяне на статуса на отговора към времевата точка, са приети за неотговорили.
От 497 пациенти, които първоначално са рандомизирани на апремиласт 30 mg два пъти дневно, 375 (75%) пациенти са все още на това лечение на седмица 52. При тези пациенти,
ACR 20/50/70 отговорите на седмица 52 са съответно 57%, 25% и 11%. От 497 пациенти, които първоначално са рандомизирани на апремиласт 30 mg два пъти дневно, 375 (75%) пациенти са включени в дългосрочните продължения на проучванията, а от тях 221 пациенти (59%) са все
още на това лечение на седмица 260. ACR отговорите се поддържат в дългосрочните продължения на проучванията до 5 години.
Отговорите, наблюдавани при лекуваната с апремиласт група, са сходни при пациентите, получаващи и неполучаващи съпътстващо лечение с DMARD, включително MTX. Пациентите, лекувани преди това с DMARD или биологични лекарствени продукти, които са получавали апремиласт, постигат по-голям ACR 20 отговор на седмица 16 от пациентите, получаващи плацебо.
Сходни ACR отговори се наблюдават при пациенти с различни подтипове псориатичен артрит, включително DIP. Броят на пациентите с артритис мутиланс и предоминантни подтипове спондилит е бил твърде малък, за да позволи статистически значима оценка.
При PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3 подобренията в Скалата за активност на заболяването (Disease Activity Scale, DAS) 28 C-реактивен протеин (CRP) и дялът на пациентите, достигащи модифицирани псориатичен артрит критерии за отговор (PsARC), са по-големи при групата на апремиласт в сравнение с плацебо на седмица 16 (съответно номинална p-стойност p≤0,0004,
p-стойност ≤0,0017). Тези подобрения се поддържат на седмица 24. При пациентите, които остават на лечение с апремиласт, на което са били рандомизирани в началото на проучването, DAS28 (CRP) скора и PsARC отговора се поддържат до седмица 52.
На седмици 16 и 24 се наблюдават подобрения в параметрите на периферната активност, характерни за псориатичен артрит (напр. брой подути стави, брой болезнени/чувствителни стави, дактилит и ентезит) и на кожните прояви на псориазис, при лекуваните с апремиласт пациенти. При пациентите, които остават на лечение с апремиласт, на което са били рандомизирани в началото на проучването, тези подобрения се поддържат до седмица 52.
Клиничните отговори се поддържат в едни и същи параметри на периферната активност и на кожните прояви на псориазис в откритите продължения на проучванията до 5 години лечение.
Физическа функция и свързано със здравето качество на живот
Лекуваните с апремиласт пациенти показват статистически значимо подобрение на физическата функция, оценено по промяната на индекса за инвалидност от Въпросника за оценка на здравето (Disability index of the Health Assessment Questionnaire, HAQ-DI) спрямо изходното ниво, в сравнение с плацебо на седмица 16 при PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3, и при сборните проучвания. Подобрението на HAQ-DI скоровете се поддържа на седмица 24.
При пациентите, които първоначално са били рандомизирани на лечение с апремиласт 30 mg два пъти дневно, промяната на HAQ-DI скора на седмица 52 спрямо изходното ниво е -0,333 в групата на апремиласт 30 mg два пъти дневно, при сборен анализ на откритата фаза от проучванията PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3.
При проучванията PALACE 1, PALACE 2 и PALACE 3 са демонстрирани значителни подобрения на свързаното със здравето качество на живот, определено като промените от изходното ниво в домейна за физическото функциониране (PF) на Кратък въпросник за здравето, версия 2 (Short Form Health Survey, версия 2, SF-36v2) и в скоровете на Функционална оценка на лечението на хронично заболяване – умора (Functional Assesment of Chronic Illness Therapy - Fatigue, FACIT-fatigue) при пациентите, лекувани с апремиласт, в сравнение с плацебо на седмици 16 и 24. При пациентите, които остават на лечение с апремиласт, на което те са били рандомизирани първоначално при започване на проучването, подобрението на физическата функция и FACIT-fatigue се поддържат до седмица 52.
Подобрената физическа функция, оценена по HAQ-DI и домейна SF36v2PF, и скоровете за FACIT-fatigue се поддържат в откритите продължения на проучванията до 5 години лечение.
Псориазис при възрастни пациенти
Безопасността и ефикасността на апремиласт са оценени при две многоцентрови, рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания (проучвания ESTEEM 1 и ESTEEM 2), които обхващат общо 1 257 пациенти с умерен до тежък плакатен псориазис, които имат засягане на площ от телесната повърхност (Body Surface Area, BSA) ≥10%, скор на Индекс за площ на засягане и тежест на псориазис (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥12, Статична обща оценка на лекаря (static Physician Global Assessment, sPGA) ≥3 (умерен или тежък), и които са кандидати за фототерапия или системна терапия.
Тези проучвания имат сходен дизайн до седмица 32. И при двете проучвания пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 на апремиласт 30 mg два пъти дневно или плацебо за
16 седмици (плацебо-контролирана фаза), а от седмици 16-32 всички пациенти получават апремиласт 30 mg два пъти дневно (поддържаща фаза). По време на фазата на оттегляне от рандомизираното лечение (седмици 32-52), пациентите, които първоначално са били рандомизирани на апремиласт, които достигат поне 75% намаление на техния PASI скор (PASI-75) (ESTEEM 1) или 50% намаление на техния PASI скор (PASI-50) (ESTEEM 2), са рандомизирани повторно на седмица 32 или на плацебо, или на апремиласт 30 mg два пъти
дневно. Пациентите, които са рандомизирани повторно на плацебо и които са загубили PASI-75 отговор (ESTEEM 1) или са загубили 50% от подобрението на PASI на седмица 32 в сравнение с изходното ниво (ESTEEM 2), са лекувани повторно с апремиласт 30 mg два пъти дневно.
Пациентите, които не постигат определения PASI отговор до седмица 32, или които първоначално са рандомизирани на плацебо, остават на апремиласт до седмица 52. Употребата на слаби локални кортикостероиди върху лицето, аксилите и слабините, катранен шампоан и/или препарати със салицилова киселина за кожата на главата е разрешена по време на проучванията. Освен това на седмица 32 на пациентите, които не постигат PASI-75 отговор при ESTEEM 1 или PASI-50 отговор при ESTEEM 2, се позволява да използват локални терапии за псориазис и/или фототерапия, в допълнение към лечението с апремиласт 30 mg два пъти дневно.
След 52 седмици лечение пациентите са могли да продължат открито с апремиласт 30 mg в рамките на дългосрочните продължения на проучванията ESTEEM 1 и ESTEEM 2 за обща продължителност на лечението до максимум 5 години (260 седмици).
И при двете проучвания първичната крайна точка е дялът на пациентите, които постигат PASI-75 на седмица 16. Главната вторична крайна точка е дялът на пациентите, които постигат sPGA скор чисти (0) или почти чисти (1) на седмица 16.
Средният изходен PASI скор е 19,07 (медиана 16,80), а дялът на пациентите с sPGA скор 3 (умерен) и 4 (тежък) в началото е съответно 70,0% и 29,8% със редно изходно BSA засягане 25,19% (медиана 21,0%). Приблизително 30% от всички пациенти са получавали предходна фототерапия и 54% са получавали предходна конвенционална системна и/или терапия с биологични лекарствени продукти за лечение на псориазис (включително неуспехите от лечението), като 37% получават предходна конвенционална системна терапия и 30% получават предходна терапия с биологични лекарствени продукти. Приблизително една трета от пациентите не са получавали предходна фототерапия, конвенционална системна или терапия с биологични лекарствени продукти. Общо 18% от пациентите имат анамнеза за псориатичен артрит.
Дялът на пациентите, постигащи PASI-50, -75 и -90 отговори и sPGA скор чисти (0) или почти чисти (1), е представен в Таблица 5 по-долу. Лечението с апремиласт води до значително подобрение на умерен до тежък плакатен псориазис, доказано от дялa на пациентите с PASI-75 отговор на седмица 16 в сравнение с плацебо. На седмица 16 също се демонстрира клинично подобрение, измерено чрез sPGA, PASI-50 и PASI-90 отговори. Освен това апремиласт показва лечебна полза при множество манифестации на псориазис, включително пруритус, заболяване на ноктите, засягане на скалпа и показателите за качество на живот.
Таблица 5. Клиничен отговор на седмица 16 при проучвания ESTEEM 1 и ESTEEM 2 (FASa, LOCFб)| ESTEEM 1 | ESTEEM 2 | |||
| Плацебо | 30 mg два пъти дневно APR* | Плацебо | 30 mg два пъти дневно APR* | |
| N | 282 | 562 | 137 | 274 |
| PASIв 75, n (%) | 15 (5,3) | 186 (33,1) | 8 (5,8) | 79 (28,8) |
| sPGAг чист или почти чист, n (%) | 11 (3,9) | 122 (21,7) | 6 (4,4) | 56 (20,4) |
| PASI 50, n (%) | 48 (17,0) | 330 (58,7) | 27 (19,7) | 152 (55,5) |
| PASI 90, n (%) | 1 (0,4) | 55 (9,8) | 2 (1,5) | 24 (8,8) |
| Процент промяна BSAд (%)средна±СО | -6,9±38,95 | -47,8±38,48 | -6,1±47,57 | -48,4±40,78 |
| Промяна във VAS запруритусе (mm), средна±СО | -7,3±27,08 | -31,5±32,43 | -12,2±30,94 | -33,5±35,46 |
| Промяна в DLQIж, средна±СО | -2,1±5,69 | -6,6±6,66 | -2,8±7,22 | -6,7±6,95 |
| Промяна в SF-36 MCSз, средна±СО | -1,02±9,161 | 2,39±9,504 | 0,00±10,498 | 2,58±10,129 |
* p<0,0001 за апремиласт спрямо плацебо, освен за ESTEEM 2 PASI 90 и промяна в SF-36 MCS, за които съответно p=0,0042 и p=0,0078
a FAS=Цялата анализирана група (Full Analysis Set, FAS)
б LOCF=Пренасяне на последното наблюдение напред (Last Observation Carried Forward, LOCF)
в PASI=Индекс за площ на засягане и тежест на псориазис
г sPGA=Статична обща оценка на лекаря
д BSA=Площ на телесната повърхност
е VAS=Визуална аналогова скала; 0=най-добър, 100=най-лош (Visual Analog Scale, VAS)
ж DLQI=Дерматологичен индекс за качеството на живот; 0=най-добър, 30=най-лош (Dermatology Life Quality Index, DLQI)
з SF-36 MCS=Кратък въпросник за здравето с 36-точки на проучване по отношение на изхода от лечението, Обобщение на компонента за психично здраве (Medical Outcome Study Short Form 36-Item Health Survey, Mental Component Summary, SF-36 MCS)
Клиничната полза от апремиласт е демонстрирана при множество подгрупи по изходни демографски показатели и изходни характеристики на клиничното заболяване (включително продължителност на псориатичното заболяване и пациенти с анамнеза за псориатичен артрит). Клиничната полза от апремиласт е демонстрирана също независимо от предходната употреба на лекарства за псориазис и отговора към предходните лечения на псориазис. Сходни честоти на отговор се наблюдават за всеки диапазон на теглото.
Отговорът към апремиласт е бърз, със значително по-големи подобрения на признаците и симптомите на псориазис, включително PASI, кожния дискомфорт/болката и пруритуса в сравнение с плацебо до седмица 2. Изобщо PASI отговори се постигат до седмица 16 и се поддържат до седмица 32.
При двете проучвания средният процент подобрение на PASI спрямо изходното ниво остава стабилен по време на фазата на оттегляне от рандомизираното лечение за пациентите, които са рандомизирани повторно на апремиласт на седмица 32 (Таблица 6).
Таблица 6. Продължителност на ефекта при пациентите, рандомизирани на APR 30 два пъти дневно на седмица 0 и рандомизирани повторно на APR 30 два пъти дневно на седмица 32 до седмица 52| Времева точка | ESTEEM 1 | ESTEEM 2 | |
| Пациенти, които садостигнали PASI-75 на седмица 32 | Пациенти, които садостигнали PASI-50 на седмица 32 | ||
| Процент промяна в PASI спрямо изходното ниво,средно (%)±СОa | Седмица 16 | -77,7±20,30 | -69,7±24,23 |
| Седмица 32 | -88±8,30 | -76,7±13,42 | |
| Седмица 52 | -80,5±12,60 | -74,4±18,91 | |
| Процент промяна в DLQI спрямо изходното ниво,средно±СОa | Седмица 16 | -8,3±6,26 | -7,8±6,41 |
| Седмица 32 | -8,9±6,68 | -7,7±5,92 | |
| Седмица 52 | -7,8±5,75 | -7,5±6,27 | |
| Дял на пациентите с псориазис на скалпа PGA(ScPGA) 0 или 1, n/N (%)b | Седмица 16 | 40/48 (83,3) | 21/37 (56,8) |
| Седмица 32 | 39/48 (81,3) | 27/37 (73,0) | |
| Седмица 52 | 35/48 (72,9) | 20/37 (54,1) |
a Включва пациентите, рандомизирани повторно на APR 30 два пъти дневно на седмица 32, с изходна стойност и стойност след изходното ниво на оценяваната седмица от проучването.
bN се основава на броя на пациентите с умерен или по-тежък псориазис на скалпа на изходното ниво, които са били рандомизирани повторно на APR 30 два пъти дневно на седмица 32. Пациентите с липсващи данни са считани за неотговорили.
При проучването ESTEEM 1 приблизително 61% от пациентите, рандомизирани повторно на апремиласт на седмица 32, имат PASI-75 отговор на седмица 52. От пациентите с поне PASI-75 отговор, които са били рандомизирани повторно на плацебо на седмица 32 по време на фазата на оттегляне от рандомизираното лечение, 11,7% са с PASI-75 отговор на седмица 52.
Медианата на времето до загуба на PASI-75 отговор сред пациентите, рандомизирани повторно на плацебо, е 5,1 седмици.
При проучването ESTEEM 2 приблизително 80,3% от пациентите, рандомизирани повторно на апремиласт на седмица 32, имат PASI-50 отговор на седмица 52. От пациентите с поне PASI-50 отговор, които са рандомизирани повторно на плацебо на седмица 32, 24,2% са с PASI-50 отговор на седмица 52. Медианата на времето до загуба на 50% от тяхното подобрение на седмица 32 PASI е 12,4 седмици.
След рандомизираното оттегляне от терапията на седмица 32 приблизително 70% от пациентите в проучване ESTEEM 1 и 65,6% от пациентите в проучване ESTEEM 2 възстановяват PASI-75 (ESTEEM 1) или PASI-50 (ESTEEM 2) отговори след повторното започване на лечението с апремиласт. Поради дизайна на проучването продължителността на повторната терапия е различна и варира от 2,6 до 22,1 седмици.
При проучването ESTEEM 1 пациентите, рандомизирани на апремиласт в началото на проучването, които не са постигнали PASI-75 отговор на седмица 32, могат да използват едновременни локални терапии и/или фототерапия с UVB лъчи между седмици 32 до 52. От тези пациенти 12% постигат PASI-75 отговор на седмица 52 с апремиласт плюс лечение с локална и/или фототерапия.
При проучванията ESTEEM 1 и ESTEEM 2 се наблюдават значими подобрения (намаления) на псориазис на ноктите, измерени по процента промяна в Индекса за тежест на засягане на ноктите при псориазис (Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) спрямо изходното ниво, при пациентите, получаващи апремиласт, в сравнение с лекуваните с плацебо пациенти, на
седмица 16 (съответно p < 0,0001 и p = 0,0052). Допълнителни подобрения на псориазис на ноктите се наблюдават на седмица 32 при пациентите, лекувани непрекъснато с апремиласт.
При проучванията ESTEEM 1 и ESTEEM 2 се наблюдават значими подобрения на псориазис на скалпа с поне средна тежест (≥ 3), измерени чрез дял на пациентите, постигащи Обща оценка на лекаря за псориазис на скалпа (Scalp Psoriasis Physician's Global Assessment, ScPGA) чист (0) или минимален (1) на седмица 16, при пациентите, получаващи апремиласт, в сравнение с лекуваните с плацебо пациенти (p < 0,0001 и за двете проучвания). Подобренията в повечето случаи се поддържат при пациентите, които са рандомизирани повторно на апремиласт на седмица 32 до седмица 52 (Таблица 6).
При проучванията ESTEEM 1 и ESTEEM 2 са доказани значими подобрения в качеството на живот, определени чрез Дерматологичен индекс за качеството на живот (Dermatology Life Quality Index, DLQI) и SF-36v2MCS, при пациентите, получаващи апремиласт, в сравнение с лекуваните с плацебо пациенти (Таблица 5). Подобренията на DLQI се поддържат до седмица 52 при пациентите, които са рандомизирани повторно на апремиласт на седмица 32 (Таблица 6). Освен това при проучването ESTEEM 1 се постига значително подобрение на
индекса по Въпросника за ограниченията при работа (Work Limitations Questionnaire, WLQ-25) при пациентите, получаващи апремиласт, в сравнение с плацебо.
От 832 пациенти, първоначално рандомизирани на апремиласт 30 mg два пъти дневно,
443 пациенти (53%) са включени в откритите продължения на проучванията ESTEEM 1 и ESTEEM 2, а от тях 115 пациенти (26%) все още се лекуват на седмица 260. Пациентите, които остават на апремиласт в откритите продължения на проучванията ESTEEM 1 и ESTEEM 2, обикновено запазват подобренията в PASI скора, засегнатата BSA, сърбежа, ноктите и показателите за качество на живот до 5 години.
Дългосрочната безопасност на апремиласт 30 mg два пъти дневно при пациенти с псориатичен артрит и псориазис е оценена за обща продължителност на лечението до максимум 5 години. Дългосрочният опит от откритите продължения на проучванията с апремиласт в общи линии е сравним с 52-седмичните проучвания.
Псориазис при педиатрични пациенти
Проведено е многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано изпитване (SPROUT) при 245 педиатрични участници на възраст от 6 до 17 години (включително) с умерен до тежък плакатен псориазис, които са кандидати за фототерапия или системна терапия. Включените участници имат sPGA скор ≥ 3 (умерено или тежко заболяване), засегната BSA
≥ 10% и PASI скор ≥ 12 с псориазис, който е неадекватно контролиран със или неподходящ за локална терапия.
Участниците са рандомизирани 2:1 да получават апремиласт (n = 163) или плацебо (n = 82) за 16 седмици. Участниците с тегло от 20 kg до < 50 kg на изходното ниво получават апремиласт 20 mg два пъти дневно или плацебо два пъти дневно, а участниците с тегло ≥ 50 kg на изходното ниво получават апремиласт 30 mg два пъти дневно или плацебо два пъти дневно. На седмица 16 групата на плацебо е прехвърлена да получава апремиласт (с доза базирана на теглото на изходното ниво), а групата на апремиласт остава на лекарството (съгласно тяхното първоначално разпределяне) до седмица 52. На участниците е разрешено да използват слаби локални кортикостероиди върху лицето, аксилараната област и в областта на слабините, както и овлажнители на кожата които не съдържат лекарство, само за лезии по тялото.
Първичната крайна точка е делът на участниците, постигнали sPGA отговор (дефиниран като скор чиста [0] или почти чиста [1] с намаление най-малко 2 точки от изходното ниво) на седмица 16. Основната вторична крайна точка е делът на участниците, постигнали PASI-75 отговор (най-малко 75% намаление на PASI скора от изходното ниво) на седмица 16. Другите крайни точки на седмица 16 включват дела на участниците, постигнали PASI-50 отговор (най-малко 50% намаление на PASI скора от изходното ниво), PASI-90 отговор (най-малко 90% намаление на PASI скора спрямо изходното ниво) и отговор по Дерматологичния индекс за
качеството на живот при деца (Children’s Dermatology Life Quality Index, CDLQI) (CDLQI общ скор 0 или 1), процента промяна спрямо изходното ниво в засегнатата BSA, промяна спрямо изходното ниво на PASI скора и промяна спрямо изходното ниво на CDLQI общия скор.
Включените участници варират по възраст от 6 до 17 години, като медианата на възрастта е
13 години; 41,2% от участниците са на възраст от 6 до 11 години, а 58,8% от участниците са на възраст от 12 до 17 години. Средната засегната BSA на изходното ниво е 31,5% (медиана 26,0%), средният PASI скор на изходното ниво е 19,8 (медиана 17,2), а дяловете на участниците със sPGA скор 3 (умерен) и 4 (тежък) на изходното ниво са съответно 75,5% и 24,5%. От включените участници 82,9% не са получавали предходна конвенционална системна терапия, 82,4% не са получавали предходна фототерапия и 94,3% не са получавали предходни биологични средства.
Резултатите за ефикасност на седмица 16 са представени в таблица 7.
Таблица 7. Резултати за ефикасност на седмица 16 при педиатрични участници с умерен до тежък плакатен псориазис (ITT популация)| SPROUT | ||
| Крайна точкаa | Плацебо | Апремиласт |
| Брой на рандомизираните участници | N=82 | N=163 |
| sPGA отговорб | 11,5% | 33,1% |
| PASI-75 отговорб | 16,1% | 45,4% |
| PASI-50 отговорб | 32,1% | 70,5% |
| PASI-90 отговорб | 4,9% | 25,2% |
| Процент промяна спрямо изходното ниво на засегнатаBSAв | -21,82±5,104 | -56,59±3,558 |
| Промяна спрямо изходното ниво в CDLQI скорав,г | -3,2±0,45 | -5,1±0,31 |
| Брой участници с CDLQI скор на изходното ниво ≥2 | N=76 | N=148 |
| CDLQI отговорб | 31,3% | 35,4% |
BSA = площ на телесна повърхност; CDLQI = Дерматологичен индекс за качеството на живот при деца;
ITT = намерение за лечение; PASI = индекс за площ на засягане и тежест на псориазис; sPGA = статична обща оценка на лекаря;
а Апремиласт 20 mg или 30 mg два пъти дневно спрямо плацебо на седмица 16; p-стойност < 0,0001 за sPGA отговор и PASI-75 отговор, номинална p-стойност < 0,01 за всички други крайни точки с изключение на CDLQI отговора (номинална p-стойност 0,5616)
б Дял на участниците, постигнали отговора
в Средна стойност по метода на най-малки квадрати +/- стандартна грешка
г 0 = най-добър скор, 30 = най-лош скор
Средната процентна промяна спрямо изходното ниво на общия PASI скор при участници, лекувани с апремиласт и участници на плацебо, по време на плацебо-контролираната фаза е представена на Фигура 2.
Фигура 2. Процентна промяна спрямо изходното ниво на общия PASI скор до седмица 16 (ITT популация; MI)0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
Средна процент промяна +/- SE(%)
GRH2605 v1
0 2 4 8 12 16
Седмица
Плацебо -12,71 (N=82) -20,13 (N=82) -24,24 (N=82) -30,27 (N=82) -37,49 (N=82)
APR -21,81 (N=163) -37,63 (N=163) -49,82 (N=163) -59,89 (N=163) -64,52 (N=163)
Лечение Плацебо APR ITT = намерение за лечение MI = множествена импутация
При пациентите, които първоначално са рандомизирани да получават апремиласт, sPGA отговори, PASI-75 отговор и другите крайни точки, постигнати на седмица 16, се поддържат до седмица 52.
Болест на Behçet
Безопасността и ефикасността на апремиласт са оценени в многоцентрово, рандомизирано, плацебо-контролирано проучване от фаза III (RELIEF) при възрастни пациенти с активна форма на болест на Behçet с язви в устната кухина. Преди това пациентите са лекувани поне с едно небиологично лекарство за болест на Behçet за язвите в устната кухина и са били с опция за системно лечение. Не се разрешава съпътстващо лечение на болест на Behçet. Проучваната популация е отговорила на критериите на Международната изследователска група (International Study Group - ISG) за болест на Behçet с анамнеза за кожни лезии (98,6%), генитални язви (90,3%), мускулно-скелетни прояви (72,5%), очни прояви (17,4%), прояви от страна на централната нервна система (9,7%), стомашно-чревни (СЧ) прояви (9,2%), епидидимит (2,4%) и васкуларни прояви (1,4%). Пациентите с тежка болест на Behçet, дефинирани като пациенти с активно засегнати основни органи (напр. менингоенцефалит или аневризъм на белодробната артерия) са изключени.
Общо 207 пациенти с болест на Behçet са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават или апремиласт 30 mg два пъти дневно (n = 104), или плацебо (n = 103) в продължение на
12 седмици (плацебо-контролирана фаза), а от седмица 12 до 64 всички пациенти са получавали апремиласт 30 mg два пъти дневно (фаза на активно лечение). Възрастта на пациентите варира от 19 до 72 години, при средна възраст 40 години. Средната продължителност на болест на Behçet е 6,84 години. Всички пациенти са имали анамнеза за рецидивиращи язви в устната кухина с поне 2 язви в устата при скрининга и рандомизацията: средният брой на язвите в устната кухина на изходното ниво е 4,2 и 3,9 съответно в групите на апремиласт и на плацебо.
Първичната крайна точка е площта под кривата (AUC) за броя на язвите в устната кухина от изходното ниво до 12-та седмица. Вторичните крайни точки включват други критерии за язви в устната кухина: болка в устната кухина, измерена чрез визуална аналогова скала (Visual Analog Scale - VAS), процент на пациентите без язва в устната кухина (пълен отговор), време до началото на отшумяване на язвата в устната кухина и процент на пациентите, постигнали отшумяване на язвите до седмица 6, и които остават без язви на всяко посещение в продължение на поне 6 допълнителни седмици по време на 12-седмичната плацебо-контролирана фаза на лечение. Други крайни точки включват Скала за оценка на синдромната активност на Behçet (Behçet’s Syndrome Activity Scorе - BSAS), настояща форма на активност на
болест на Behçet (BD Current Activity Form - BDCAF), включително индекс на текущата активност на болест на Behçet (BD Current Activity Index - BDCAI), възприятието на пациента за активността на заболяването, цялостната оценка на лекаря за активността на заболяването и Въпросника за качеството на живот при болест на Behçet BD Quality of Life Questionnaire - (BD QoL).
Измерване на язвите в устната кухина
Апремиласт 30 mg два пъти дневно води до значително подобрение на язвите в устната кухина, както е демонстрирано от AUC за броя на язви в устната кухина от изходното ниво до 12-та седмица (p < 0,0001) в сравнение с плацебо.
На 12-та седмица са демонстрирани значителни подобрения при други измервания на язвите в устната кухина.
Таблица 8. Клиничен отговор на язвите в устната кухина на 12-та седмица в RELIEF (intent to treat популация (ITT population))| Крайна точкаa | ПлацебоN=103 | Апремиласт 30 mg два пъти дневно N=104 |
| AUCб за броя на язвите в устната кухина от изходното ниво до седмица 12 (MI) | Средно LS222,14 | Средно LS 129,54 |
| Промяна от изходното ниво на болката в резултат на язвите в устната кухина, измерена чрез VASв на 12-та седмица (MMRM) | Средно LS-18,7 | Средно LS-42,7 |
| Процент на участниците, постигнали отшумяване на язвите в устната кухина (без язви в устната кухина) до седмица 6, и които остават без язви в устната кухина на всяко посещение в продължение на поне 6 допълнителни седмици по време на 12-седмичната плацебо-контролирана фаза на лечение | 4,9% | 29,8% |
| Медиана на времето (седмици) до отшумяване на язвите по време на плацебо-контролираната фаза на лечение | 8,1 седмици | 2,1 седмици |
| Процент на участниците с пълен отговор на язвите в устната кухина на 12-та седмица (NRI) | 22,3% | 52,9% |
| Процент на участниците с частичен отговор на язвите в устната кухинаг на 12-та седмица (NRI) | 47,6% | 76,0% |
ITT=intent to treat; LS=метод на най-малките квадрати; MI=множествено приписване; MMRM=модел на смесени ефекти при повтарящи се измервания; NRI=приписване на неотговорили на лечението пациенти; BID=два пъти дневно.
a p-стойност <0,0001 за всички на апремиласт спрямо плацебо.
б AUC=площ под кривата.
в VAS=визуална аналогова скала; 0=без болка, 100=най-лоша възможна болка.
г Частичен отговор на язви в устната кухина=броят на язвите намалява с ≥50% след изходното ниво (проучвателен анализ); номинална p-стойност – <0,0001.
Сред 104 пациенти, първоначално рандомизирани на апремиласт 30 mg два пъти дневно,
75 пациенти (приблизително 72%) остават на това лечение на седмица 64. Значимо намаляване на средния брой язви в устната кухина и намаляване на болката от язвите е наблюдавано в групата на лечение с апремиласт 30 mg два пъти дневно в сравнение с групата на лечение с плацебо при всяко посещение, още на седмица 1, до седмица 12 за брой язви в устната кухина (p ≤ 0,0015) и за болка от язвите в устната кухина (p ≤ 0,0035). Сред пациентите, които са били лекувани без прекъсване с апремиласт и са останали в проучването, подобренията на язвите в устната кухина и намаляването на болката от язвите са били запазени до седмица 64 (фигури 3 и 4).
Сред пациентите, първоначално рандомизирани да получават апремиласт 30 mg два пъти дневно, които са останали в проучването, делът на пациентите с пълен отговор и частичен отговор на язвите в устната кухина се запазва до седмица 64 (съответно 53,3% и 76,0%).
Плацебо
Фигура 3. Среден брой язви в устната кухина по времева точка до седмица 64 (IТТПроследяване
APR 30 два пъти дневно
Плацебо
| Време (седмици) | ||||||
| Седмици | 0 1 2 4 6 8 10 12 | 16 | 28 | 40 | 52 | 64проследяване |
| Плацебо, n (средна стойност) | 103 98 97 93 91 86 83 82 | 83 | 78 | 73 | 70 | 67 82 |
| (3,9) (2,9) (2,8) (2,3) (2,5) (2,2) (1,9) (2,0) | (0,7) | (0,8) | (0,7) | (1,1) | (0,8) (2,0) | |
| APR 30 BID n (средна стойност) | 104 101 101 101 98 94 94 97(4,2) (1,9) (1,4) (1,3) (1,6) (1,2) (1,0) (1,1) | 95(0,9) | 92(0,9) | 85(0,9) | 79(0,9) | 75 85(1,4) (2,5) |
ITT=intent to treat; DAO=данни, както са наблюдавани. APR 30 BID=апремиласт 30 mg два пъти дневно.
Бележка: Плацебо или APR 30 mg два пъти дневно показва групата на лечение, в която са рандомизирани пациентите. Пациентите в групата на лечение с плацебо са преминали на APR 30 два пъти дневно в седмица 12.
Времето за проследяване е 4 седмици, след като пациентите са завършили седмица 64 или 4 седмици, след като пациентите са прекратили лечението преди седмица 64.
Проследяване
APR 30 два пъти дневно
| Седмици | 1 2 4 6 8 10 12 | 16 | Време (28 | седмици)40 | 52 | 64 проследяване |
| Плацебо, n (средна стойност) | 95 96 91 90 85 82 81 | 82 | 77 | 73 | 70 | 68 81 |
| (-15,5) (-17,0) (-16,3) (-14,9) (-20,9) (-24,3) (-19,1) | (-44,8) | (-40,6) | (-39,8) | (-38,3) | (-41,0) (-19,7) | |
| APR 30 BID n (средна стойност) | 95 97 99 97 92 93 95(-26,1) (-39,4) (-40,7) (-36,8) (-41,0) (-43,4) (-42,5) | 94(-42,1) | 91(-41,9) | 84(-43,5) | 78(-42,4) | 75 84(-34,3) (-19,3) |
APR 30 BID=апремиласт два пъти дневно; ITT=intent to treat; DAO=данни, както са наблюдавани.
Бележка: Плацебо или APR 30 mg два пъти дневно показва групата на лечение, в която са рандомизирани пациентите. Пациентите в групата на лечение с плацебо са преминали на APR 30 BID в седмица 12.
Времето за проследяване е 4 седмици, след като пациентите са завършили седмица 64 или 4 седмици, след като пациентите са прекратили лечението преди седмица 64.
Подобрения в цялостната активност на болест на Behçet
Апремиласт 30 mg два пъти дневно в сравнение с плацебо води до значително намаляване на цялостната активност на заболяването, както е демонстрирано от средната промяна от изходното ниво в седмица 12 в BSAS (p<0,0001) и BDCAF (BDCAI, възприятието на пациента за активността на заболяването и цялостната оценка на лекаря за активността на заболяването; p-стойности ≤0,0335 за всичките три компонента).
Сред пациентите, първоначално рандомизирани на апремиласт 30 mg два пъти дневно, които са останали в проучването, подобренията (средна промяна от изходното ниво) както в BSAS, така и в BDCAF, се запазват в седмица 64.
Подобрения в качеството на живот
Апремиласт 30 mg два пъти дневно в сравнение с плацебо води до значително по-голямо подобрение на качеството на живот (QoL) в седмица 12, както е демонстрирано от въпросника за QoL при болест на Behçet (p=0,0003).
Сред пациентите, първоначално рандомизирани на апремиласт 30 mg два пъти дневно, които остават в проучването, подобрението на QoL при болест на Behçet се запазва в седмица 64.
Педиатрични пациенти
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с апремиласт в една или повече подгрупи на педиатричната популация при болест на Behçet и псориатичен артрит (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Апремиласт се абсорбира добре с абсолютна перорална бионаличност приблизително 73% и с пикови плазмени концентрации (Cmax) при медиана на времето за достигане (tmax) приблизително 2,5 часа. Фармакокинетиката на апремиласт е линейна с пропорционално на дозата повишение в системната експозиция в дозовия диапазон от 10 до 100 mg дневно.
Кумулирането е минимално, когато апремиласт се прилага веднъж дневно и приблизително 53% при здравите индивиди и 68% при пациентите с псориазис, когато се прилага два пъти дневно. Едновременното приложение с храна не променя бионаличността и затова апремиласт може да се прилага със или без храна.
Разпределение
Свързването на апремиласт с човешките плазмени протеини е приблизително 68%. Средният привиден обем на разпределение (Vd) е 87 l, което показва екстраваскуларно разпределение.
Биотрансформация
Апремиласт се метаболизира в значителна степен както по CYP-медиирани, така и по не-CYP медиирани пътища, включващи окисление, хидролиза и конюгация, което предполага, че е малко вероятно инхибирането само на един път на очистване да предизвика значимо взаимодействие от типа лекарство-лекарство. Окислителният метаболизъм на апремиласт се медиира основно от CYP3A4 с минимално участие на CYP1A2 и CYP2A6. Апремиласт е основният компонент в кръвообращението след перорално приложение. Апремиласт се
метаболизира в значителна степен, като само 3% и 7% от приложеното основно вещество се откриват съответно в урината и фецеса. Основният циркулиращ неактивен метаболит е глюкурониден конюгат на O-деметилирания апремиласт (M12). В съответствие с това, че апремиласт е субстрат за CYP3A4, експозицията на апремиласт се понижава, когато той се прилага заедно с рифампицин, който е силен индуктор на CYP3A4.
In vitro апремиласт не е нито инхибитор, нито индуктор на цитохром P450 ензимите. Затова е малко вероятно апремиласт, прилаган заедно със субстрати на CYP ензимите, да повлияе клирънса и експозицията на активните вещества, които се метаболизират чрез CYP ензимите.
In vitro апремиласт е субстрат и слаб инхибитор на P-гликопротеина (IC50 > 50 µM), но не се очаква да възникнат клинично значими лекарствени взаимодействия, медиирани чрез P-gp.
In vitro апремиласт има слаб или изобщо няма инхибиторен ефект (IC50 > 10 µM) върху транспортерите на органични аниони (OAT)1 и OAT3, транспортера на органични катиони (OCT)2, транспортиращите органични аниони полипептиди (OATP) 1B1 и OATP1B3, или протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP), и не е субстрат за тези транспортери. Следователно, са малко вероятни клинично значими взаимодействия от типа лекарство-лекарство, когато апремиласт се прилага заедно с лекарства, които са субстрати или инхибитори на тези транспортери.
Елиминиране
Плазменият клирънс на апремиласт е средно около 10 l/час при здрави лица, с терминален елиминационен полуживот приблизително 9 часа. След перорално приложение на изотопно маркиран апремиласт, около 58% и 39% от радиоактивността се открива съответно в урината и фецеса, като около 3% и 7% от радиоактивната доза се откриват под формата на апремиласт съответно в урината и фецеса.
Пациенти в старческа възраст
Апремиласт е проучван при здрави млади хора и здрави хора в старческа възраст. Експозицията при хора в старческа възраст (65- до 85-годишна възраст) е с около 13% по-висока по AUC и около 6% по-висока по Cmax за апремиласт отколкото при млади лица (18- до 55-годишна възраст). Има ограничени фармакокинетични данни при лица над 75-годишна възраст при клиничните проучвания. Не е необходимо адаптиране на дозата за пациенти в старческа възраст.
Педиатрични пациенти
Фармакокинетиката на апремиласт е оценена в клинично изпитване при участници на възраст от 6 до 17 години с умерен до тежък плакатен псориазис при препоръчителната педиатрична схема на прилагане (вж. точка 5.1). Популационният фармакокинетичен анализ сочи, че експозицията в стационарно състояние (AUC и Cmax) на апремиласт при педиатрични пациенти, получаващи педиатричната схема на прилагане (20 mg или 30 mg два пъти дневно, базирана на телесното тегло) е сходна на експозицията в стационарно състояние при възрастни пациенти при доза 30 mg два пъти дневно.
Бъбречно увреждане
Няма значими разлики във ФК на апремиласт между възрастни пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане и съответстващите здрави лица (N=8 във всяка група).
Резултатите потвърждават, че не е необходима корекция на дозата при пациенти с лека до умерена степен на бъбречно увреждане.
При 8 възрастни участници с тежко бъбречно увреждане, на които е била приложена единична доза 30 mg апремиласт, AUC и Cmax на апремиласт са се повишили с приблизително съответно
89% и 42%. Дозата на апремиласт трябва да се намали до 30 mg веднъж дневно при възрастни пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR по-малко от 30 ml/мин/1,73 m2 или CLcr<30 ml/мин).
При педиатрични пациенти на възраст 6 години и по-големи с тежко бъбречно увреждане, дозата апремиласт трябва да се намали до 30 mg веднъж дневно при деца с тегло най-малко 50 kg и до 20 mg веднъж дневно при деца с тегло 20 kg до по-малко от 50 kg (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на апремиласт и неговия главен метаболит M12 не се повлияват от чернодробно увреждане с умерена или тежка степен. Не е необходимо адаптиране на дозата за пациенти с чернодробно увреждане.
Фармацевтични данни - Apremilast 30 mg
Ядро на таблетката
Целулоза, микрокристална (Е460) Лактоза монохидрат Кроскармелоза натрий (Е468) Магнезиев стеарат (Е572)
Силициев диоксид, колоиден безводен (Е551) Филмово покритие
Хипромелоза (Е464) Титанов диоксид (E171)
Диацетилирани моноглицериди (Е472а) Железен оксид, червен (E172)
Таблетките от 20 mg съдържат също и жълт железен оксид (E172).
Таблетките от 30 mg съдържат също жълт железен оксид (E172) и черен железен оксид (E172).
Апремиласт Accord опаковки за започване на лечението
Блистери от PVC/PVDC-алуминиево фолио, съдържащ 27 филмирани таблетки (4 × 10 mg, 23 × 20 mg).
Блистери от PVC/PVDC-алуминиево фолио, съдържащ 27 филмирани таблетки (4 × 10 mg, 4 × 20 mg, 19 × 30 mg).
Опаковки Апремиласт Accord 20 mg
Блистери от PVC/PVDC-алуминиево фолио, съдържащ 14 филмирани таблетки, в опаковки по 56 таблетки.
Перфорирани блистери с единични дози от PVC/PVDC-алуминиево фолио, съдържащи 14 × 1
филмирани таблетки, в опаковки по 56 × 1 таблетки.
Опаковки Апремиласт Accord 30 mg
Блистери от PVC/PVDC-алуминиево фолио, съдържащи 14 филмирани таблетки, в опаковки по 56 таблетки или групови опаковки, съдържащи 168 (3 опаковки по 56) филмирани таблетки.
Перфорирани блистери с единични дози от PVC/PVDC-алуминиево фолио, съдържащи
14 х 1 филмирани таблетки в опаковки по 56 х 1 таблетки.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.