Xaluprine 20 mg / ml - Oral suspension

Xaluprine е показан за лечение на остра лимфобластна левкемия (ОЛЛ) при възрастни, юноши и деца.

Лечението с Xaluprine трябва да се наблюдава от лекар или други медицински специалисти с опит в лечението на пациенти с остра лимфобластна левкемия.

Дозировка

Дозата се определя чрез внимателно проследяване на хематотоксичността и трябва да се коригира внимателно, за да обезпечи нуждите на отделния пациент, в съответствие с използвания протокол за лечение. В зависимост от фазата на лечение, началната или целевата доза обикновено варира между 25-75 mg/m² телесна повърхност (BSA) дневно, като трябва да бъде по-ниска при пациенти с намалена или липсваща активност на ензима тиопурин метилтрансфераза (ТРМТ) или нудикс хидролаза 15 (nudix hydrolase 15, NUDT15) (вж.

точка 4.4).

Специални популации

Старческа възраст

Не са провеждани специфични проучвания при пациентите в старческа възраст. Затова, при тези пациенти се препоръчва проследяване на бъбречната и чернодробната функция и ако се установи някакво нарушение, следва да се обмисли намаляване на дозата на Xaluprine.

Бъбречно увреждане

Тъй като фармакокинетиката на меркаптопурин не е официално проучвана при бъбречно увреждане, не могат да бъдат дадени специфични препоръки за дозиране. Тъй като нарушената бъбречна функция може да доведе до по-бавно елиминиране на меркаптопурин и неговите метаболити и следователно до по-голям кумулативен ефект, при пациенти с нарушена бъбречна функция трябва да се обмисли намаляване на началните дози. Пациентите трябва да бъдат проследени внимателно, за свързани с дозата нежелани реакции.

Чернодробно увреждане

Тъй като фармакокинетиката на меркаптопурин не е официално проучвана при чернодробно увреждане, не могат да бъдат дадени специфични препоръки за дозиране. Тъй като е налице потенциал за понижено елиминиране на меркаптопурин, необходимо е да се обмисли намаляване на началните дози при пациенти с увредена чернодробна функция. Пациентите трябва да бъдат проследени внимателно, за свързани с дозата нежелани реакции (вж. точка 4.4).

Преминаване от таблетки към перорална суспензия и обратно

Налична е също и таблетна форма на меркаптопурин. Пероралната суспензия и таблетната форма на меркаптопурин не са биоеквивалентни по отношение на пиковата плазмена концентрация и затова се препоръчва засилено хематологично проследяване на пациента при смяна на лекарствените форми (вж. точка 5.2).

Комбинация с инхибитори на ксантин оксидазата

Алопуринол и други инхибитори на ксантин оксидазата понижават скоростта на разграждане на меркаптопурин. От съществено значение е, при едновременно приложение на алопуринол и меркаптопурин, да се предпише само 1/4 от обичайната доза на меркаптопурин. Други инхибитори на ксантин оксидазата трябва да се избягват (вж. точка 4.5).

Пациенти с вариант на TPMT

Меркаптопурин се метаболизира от полиморфния ТРМТ ензим. Пациенти със слаба или вродена липса на ТРМТ активност са с повишен риск от тежка токсичност при конвенционални дози на меркаптопурин и в повечето случаи се нуждаят от значително намаляване на дозата.

Гено- или фенотипизиране на ТРМТ може да се използва за идентифициране на пациенти с липсваща или с намалена ТРМТ активност. Изследването за ТРМТ не може да замести хематологичното проследяване при пациенти, приемащи Xaluprine. Оптималната начална доза за пациенти с хомозиготен дефицит не е установена (вж. точка 4.4).

Пациенти с вариант на NUDT15

При пациенти с вроден вариант на гена NUDT15 има повишен риск от тежка токсичност от меркаптопурин (вж. точка 4.4). При тези пациенти обикновено е необходимо намаляване на дозата, особено ако са с хомозиготен вариант на NUDT15 (вж. точка 4.4). Преди започване на терапия с меркаптопурин може да се обмисли изследване на генотипа за варианти на NUDT15. При всички случаи е необходимо внимателно проследяване на броя кръвни клетки.

Начин на приложение

Xaluprine е за перорална употреба и изисква повторно диспергиране (чрез енергично разклащане най-малко за 30 секунди) преди дозиране.

За точното измерване на предписаната доза на пероралната суспензия, в опаковката са предоставени две дозиращи спринцовки (1 ml и 5 ml). Препоръчително е медицинските специалисти да информират пациента или болногледача коя спринцовка да използват, за да се обезпечи прилагането на правилния обем.

Xaluprine може да се приема с храна или на гладно, но пациентите трябва да уеднаквят начина на приложение. Дозата не трябва да се приема с мляко или млечни продукти (вж. точка 4.5).

Xaluprine трябва да се взима най-малко 1 час преди или 2 часа след консумиране на мляко или млечни продукти.

Меркаптопурин демонстрира дневна вариация във фармакокинетиката и ефикасността. Прилагането вечер, в сравнение със сутрешното приложение, може да намали риска от рецидив. Затова, дневната доза на Xaluprine трябва да се приема вечер.

За да се улесни точното и последователно доставяне на дозата до стомаха, трябва да се пие вода след всяка доза Xaluprine.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Едновременна употреба с ваксина срещу жълта треска (вж. точка 4.5).

Цитотоксичност и хематологичен мониторинг

Лечението с меркаптопурин причинява костномозъчна супресия, която води до левкопения, тромбоцитопения и по-рядко, до анемия. По време на терапията трябва да се провежда внимателно проследяване на хематологичните параметри. Броят на левкоцитите и тромбоцитите продължава да намалява след спиране на лечението, затова при първите признаци на значителен спад в броя на тези клетки, лечението трябва да се прекрати незабавно.

Костномозъчната супресия е обратима, ако приложението на меркаптопурин се прекрати навреме.

Пациенти с вариант на TPMT

Пациентите с вроден вариант на гена ТРМТ, водещ до дефицит или липса на ензима ТРМТ, са много чувствителни към миелосупресивния ефект на меркаптопурин и са предразположени към бързо развиваща се костномозъчна супресия след започване на лечение с меркаптопурин. Това състояние може да се влоши при едновременно приложение с активни вещества, които инхибират ТРМТ, като олсалазин, месалазин или сулфасалазин. Някои лаборатории предлагат изследване за ТРМТ дефицит, въпреки че тези тестове не са предназначени за идентифициране на всички пациенти, с риск за развитие на тежка токсичност. Затова е необходимо внимателно проследяване броя на кръвните клетки. Значително намаляване на дозата обикновено се изисква при пациенти с хомозиготен-ТРМТ дефицит, за да се избегне развитието на животозастрашаваща костномозъчна супресия.

Съобщено е за възможна връзка между намалената ТРМТ активност и вторичните левкемии и миелодисплазията при лица, които приемат меркаптопурин в комбинация с други цитотоксични лекарства (вж. точка 4.8).

Пациенти с вариант на NUDT15

При пациенти с вроден вариант на гена NUDT15 има повишен риск за развитие на тежка токсичност от меркаптопурин, като ранна левкопения и алопеция, при лечение с конвенционални дози тиопурин. При тях обикновено е необходимо намаляване на дозата, особено ако са с хомозиготен вариант на NUDT15 (вж. точка 4.2). По отношение на честотата на NUDT15 c.415C>T има етническа вариабилност приблизително 10 % при лица от източно азиатски произход, 4 % при лица от латиноамерикански произход, 0,2 % при европейци и 0 % при африканци. При всички случаи е необходимо внимателно проследяване на броя кръвни клетки.

Имуносупресия

Възможно е имунизация с жива ваксина да причини инфекция при имунокомпрометирани пациенти. Затова, имунизации с живи ваксини не се препоръчват.

Във всички случаи на пациентите в ремисия не трябва да се поставят ваксини с живи организми, докато не се прецени, че пациентът е в състояние да реагира на ваксината.

Интервалът между прекратяването на химиотерапията и възстановяването на способността на пациента да реагира на ваксината зависят от интензивността и вида на използваните лекарства, причиняващи имуносупресия, от основното заболяване и от други фактори.

Може да се наложи намаляване на дозата на меркаптопурин, когато това средство се комбинира с други лекарствени продукти, чиято основна или вторична токсичност е миелосупресия

(вж. точка 4.5).

Хепатотоксичност

Xaluprine е хепатотоксичен и по време на лечението веднъж седмично трябва да се извършват изследвания за проследяване на чернодробната функция. При пациенти с предшестващо чернодробно заболяване или провеждащи друга потенциално хепатотоксична терапия може да е целесъобразно по-често проследяване. Пациентът трябва да бъде инструктиран незабавно да прекрати приема на Xaluprine, при поява на жълтеница (вж. точка 4.8).

Бъбречна токсичност

При настъпване на ремисия, когато се наблюдава бързо клетъчно лизиране, нивата на пикочната киселина в кръвта и урината трябва да се проследяват, тъй като може да се развие хиперурикемия и/или хиперурикозурия, с риск от уратна нефропатия. Хидратация и алкализиране на урината може да намали потенциалните бъбречни усложнения.

Панкреатит при лечение извън разрешените показания на пациенти с възпалителни заболявания на червата.

При пациенти, лекувани за неразрешеното показание възпалително заболяване на червата, се съобщава за поява на панкреатит с честота ≥ 1/100 до < 1/10 („чести“).

Мутагенност и канцерогенност

Пациентите, които получават имуносупресивна терапия, включваща меркаптопурин, са изложени на повишен риск от развитие на лимфопролиферативни заболявания и други злокачествени заболявания, особено кожни карциноми (меланомни и немеланомни), саркоми (сарком на Kaposi и други) и in situ карцином на шийката на матката. Повишеният риск изглежда е свързан със степента и продължителността на имуносупресия. Съобщава се, че преустановяването на имуносупресивната терапия може да доведе до частично обратно развитие на лимфопролиферативното заболяване.

Следователно терапевтична схема, която включва много имуносупресори (включително тиопурини), трябва да се прилага внимателно, тъй като това би могло да доведе до лимфопролиферативни заболявания, за някои от които се съобщава фатален изход.

Комбинацията от няколко имуносупресора, прилагани едновременно, повишава риска от лимфопролиферативни заболявания, свързани с Epstein-Barr вируса (EBV).

Наблюдавано е повишаване на честотата на хромозомните аберации в периферните лимфоцити на пациенти с левкемия, при един пациент с бъбречноклетъчен карцином, приел неизвестно количество меркаптопурин и при пациенти с хронично бъбречно заболяване, лекувани с дози от 0,4 - 1,0 mg/kg/ден.

С оглед на действието му върху клетъчната дезоксирибонуклеинова киселина (ДНК), меркаптопурин е потенциално канцерогенен и трябва да се обсъди теоретичният риск от канцерогенеза с това лечение.

За хепатолиенален T-клетъчен лимфом се съобщава при пациенти с възпалително заболяване на червата*, лекувани с азатиоприн (прекурсор на меркаптопурина) или с меркаптопурин със или без съпътстващо лечение с анти-TNF алфа антитяло. Този рядък вид Т-лимфом има агресивен ход на заболяването и обикновено е фатален (вж. също и точка 4.8).

*възпалително заболяване на червата (ВБЧ) е неразрешено показание.

Синдром на активиране на макрофагите

Синдромът на активиране на макрофагите (MAS) е известно животозастрашаващо усложнение, което може да се развие при пациенти с автоимунни заболявания, по-специално при възпалително заболяване на червата (ВЗЧ) (неразрешено показание), и е възможно да има повишена предразположеност към развитието му при употребата на меркаптопурин. Ако се развие MAS или ако се подозира, трябва да се направи оценка и да се започне лечение колкото е възможно по-рано, като лечението с меркаптопурин трябва да бъде спряно. Лекарите трябва да внимават за поява на симптоми на инфекция с EBV и цитомегаловирус (CMV), тъй като е известно, че те отключват MAS.

Инфекции

Пациентите, лекувани с меркаптопурин като монотерапия или в комбинация с други имуносупресивни средства, включително кортикостероиди, демонстрират повишена податливост към вирусни, гъбични и бактериални инфекции, включително тежки или атипични инфекции, и реактивиране на вируса. При тези пациенти инфекциозното заболяване и усложненията може да са по-тежки, отколкото при нелекувани пациенти.

Преди започване на лечението трябва да се има предвид предишна експозиция на или инфекция с вирус на варицела зостер. При необходимост да се имат предвид местните насоки, включително профилактична терапия. Трябва да се обмисли серологично изследване за

хепатит B преди началото на лечението. За потвърдените от серологичното изследване положителни случаи да се имат предвид местните насоки, включително профилактична терапия. Съобщават се случаи на неутропеничен сепсис при пациенти, приемащи меркаптопурин за ОЛЛ.

Излагане на ултравиолетови лъчи

Пациентите, лекувани с меркаптопурин, са по-чувствителни към слънцето. Излагането на слънчева светлина и на ултравиолетови лъчи трябва да бъде ограничено, а на пациентите трябва да се препоръча да носят защитно облекло и да използват слънцезащитен крем с висок защитен фактор.

Нарушения на метаболизма и храненето

Пуриновите аналози (азатиоприн и меркаптопурин) могат да попречат на пътя на ниацин, което потенциално води до дефицит на никотинова киселина (пелагра). Съобщени са случаи на пелагра при употребата на пуринови аналози, особено при пациенти с хронично възпалително заболяване на червата. Диагнозата пелагра трябва да се има предвид при пациенти с локализиран пигментиран обрив (дерматит), гастроентерит или неврологични дефицити, включително влошаване на когнитивните способности. Трябва да се започнат подходящи медицински грижи с добавяне на ниацин/никотинамид.

Педиатрична популация

Съобщени са случаи на симптоматична хипогликемия при деца с остра лимфобластна левкемия (ОЛЛ), които са приемали меркаптопурин (вж точка 4.8). По-голямата част от съобщените случаи са при деца на възраст под шест години или с нисък индекс на телесната маса.

Взаимодействия

При едновременно приложение на перорални антикоагуланти с меркаптопурин се препоръчва засилено проследяване на INR (международно нормализирано съотношение) (вж. Точка 4.5).

Помощни вещества

Този лекарствен продукт съдържа аспартам (Е951), който е източник на фенилаланин. Може да е вреден за хора с фенилкетонурия. Липсват както клинични така и неклинични данни за употребата на аспартам при кърмачета под 12-седмична възраст.

Продуктът съдържа също и натриев метил парахидроксибензоат и натриев етил парахидроксибензоат, които могат да предизвикат алергична реакция (вероятно от забавен тип).

Това лекарство съдържа захароза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към фруктоза, глюкозо-галактозна малабсорбция или захарозо-изомалтазна дефицит не трябва да приемат това лекарство. Продължителната употреба увеличава риска от зъбен кариес и поддържането на адекватна орална хигиена е от съществено значение.

Безопасна работа със суспензията

Родителите и болногледачите трябва да избягват контакта на Xaluprine с кожата или лигавиците. При контакт на суспензията с кожата или лигавиците, те трябва да се измият незабавно и обилно със сапун и вода (вж. точка 6.6).

Влияние на храната върху меркаптопурин

Приемането на меркаптопурин с храна може леко да намали системната експозиция, като е малко вероятно това да има клинично значение. Следователно, Xaluprine може да се приема с храна или на гладно, но пациентите трябва да уеднаквят начина на приложение. Дозата не трябва да се приема с мляко или млечни продукти, тъй като те съдържат ксантин оксидаза, ензим, който метаболизира меркаптопурин и следователно може да доведе до намаление на плазмените концентрации на меркаптопурин.

Влияние на меркаптопурин върху други лекарствени продукти

Ваксини

Едновременно приложение на ваксина срещу жълта треска е противопоказано при имунокомпрометирани пациенти, поради риск от фатално заболяване (вж. точка 4.3).

Имунизации с други живи ваксини при имунокомпрометирани лица не се препоръчват (вж. точка 4.4).

Антикоагуланти

Съобщено е за инхибиране на антикоагулантния ефект на варфарин при едновременно приложение с меркаптопурин. Препоръчва се проследяване на стойността на INR (международно нормализирано съотношение) при едновременно приложение с орални антикоагуланти.

Противоепилептични средства

Цитотоксичните агенти могат да намалят чревната абсорбция на фенитоин. Препоръчва се внимателно проследяване на нивата на фенитоин в серума. Възможно е нивата на други антиепилептични лекарствени продукти също да се променят. Серумните нива на антиепилептичните средства трябва да се проследяват внимателно по време на лечение с Xaluprine и при необходимост, да се направят корекции на дозата.

Влияние на други лекарствени продукти върху меркаптопурин Алопуринол/оксипуринол/тиопуринол и други инхибитори на ксантиноксидазата Активността на ксантиноксидазата се инхибира от алопуринол, оксипуринол и тиопуринол,

което води до намаляване на конверсията на биологично активната 6-тиоинозинова киселина в неактивна 6-тиопикочна киселина. При едновременно приложение на алопуринол и Xaluprine е от съществено значение, да се предпише само 1/4 от обичайната доза на Xaluprine, тъй като алопуринол намалява скоростта на метаболизъм на меркаптопурин чрез ксантин оксидазата.

Също така, други инхибитори на ксантин оксидазата, като фебуксостат, могат да намалят метаболизма на меркаптопурин и едновременно приложение не се препоръчва, тъй като данните са недостатъчни, за да се определи адекватното намаляване на дозата.

Аминосалицилати

Тъй като има in vitro доказателства, че аминосалициловите производни (напр. олсалазин, месалазин или сулфазалазин) инхибират ензима ТРМТ, който метаболизира меркаптопурин, те трябва да се прилагат внимателно при пациенти получаващи едновременно лечение с Xaluprine (вж. точка 4.4).

Инфликсимаб

Наблюдавани са взаимодействия между азатиоприн, предлекарство на меркаптопурин, и инфликсимаб. При пациентите, приемащи азатиоприн, се наблюдава преходно повишаване на нивата на 6-TGN (6 тиогуанинов нуклеотид, активен метаболит на азатиоприн) и понижаване на средния брой левкоцити в първите седмици след инфузия на инфликсимаб, които се връщат до предишните нива след 3 месеца.

Метотрексат

Метотрексат (20 mg/m² перорално) повишава експозицията на меркаптопурин (площ под кривата, AUC) с приблизително 31%, а метотрексат (2 или 5 g/m² интравенозно) повишава AUC на меркаптопурин съответно с 69% и 93%. При съпътстващо приложение с висока доза метотрексат, дозата на меркаптопурин може да се нуждае от корекция.

Рибавирин

Рибавиринът инхибира ензима инозин монофосфат дехидрогеназа (IMPDH), което води до по- малко производство на активните тиогуанинови нуклеотиди (TGN). Съобщава се за тежка миелосупресия след съпътстващо приложение на предлекарството на меркаптопурин и рибавирин. Поради това не се препоръчва съпътстващото приложение на рибавирин и меркаптопурин (вж. точка 5.2).

Миелосупресивни средства

Трябва да се подхожда с повишено внимание, когато меркаптопурин се комбинира с други миелосупресивни средства. Може да се наложи намаляване на дозата в зависимост от резултатите от проследяването на хематологичните показатели (вж. точка 4.4).

Контрацепция при мъже и жени

Доказателствата за тератогенността на меркаптопурин при хора са несигурни. Сексуално активните мъже и жени трябва да използват ефективни методи за контрацепция по време на лечението и най-малко съответно три или шест месеца след получаване на последната доза. Проучванията при животни показват ембриотоксични и ембриолетални ефекти (вж. точка 5.3).

Бременност

Xaluprine не трябва да се прилага при пациентки, които са бременни или има вероятност да забременеят, без внимателна преценка на риска спрямо ползата.

Има съобщения за преждевременно раждане и ниско тегло при раждане, след експозиция на майката на меркаптопурин. Има също и съобщения за вродени аномалии и спонтанни аборти след експозиция на майката или бащата. Съобщени са случаи на множествени вродени аномалии след лечение на майката с меркаптопурин в комбинация с други химиотерапевтични средства.

Последният епидемиологичен доклад предполага, че няма повишен риск от преждевременни раждания, ниско тегло на термин или вродени аномалии при жени, лекувани с меркаптопурин по време на бременност.

Препоръчва се новородените на жени, изложени на меркаптопурин по време на бременност, да се проследят за хематологични нарушения и нарушения на имунната система.

Понякога се съобщава за холестаза по време на бременност във връзка с терапия с азатиоприн (предлекарство на меркаптопурин). Трябва да се направи внимателна оценка на ползата за майката и влиянието върху плода, ако се потвърди холестаза на бременността.

Кърмене

При жени, получаващи азатиоприн, в коластрата и кърмата е открит меркаптопурин и затова жените, приемащи Xaluprine, не трябва да кърмят.

Фертилитет

Ефектът от лечението с меркаптопурин върху фертилитета при хора е неизвестен, но има съобщения за случаи на успешно бащинство/майчинство след получаване на лечение по време на детството или юношеството. Съобщена е преходна абсолютна олигоспермия след експозиция на меркаптопурин в комбинация с кортикостероиди.

Не са провеждани проучвания за ефекта върху способността за шофиране и работа с машини. Фармакологията на активното вещество не предполага нежелан ефект върху тези дейности.

Резюме на профила на безопасност

Основната нежелана реакция при лечение с меркаптопурин е костномозъчна супресия, която води до левкопения и тромбоцитопения.

Липсва нова клинична документация за меркаптопурин, която може да послужи като помощ за точното определяне на честотата на нежеланите реакции.

Табличен списък на нежеланите реакции

Следните събития са били идентифицирани като нежелани реакции. Нежеланите реакции са изброени по системо-органен клас и честота: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 00) и много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране по честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

* При пациенти с възпалително заболяване на червата (ВЗЧ), което е неразрешено показание

† В педиатричната популация. Описание на избрани нежелани реакции

Меркаптопурин е хепатотоксичен за животни и хора. Хистологичните находки при хора показват чернодробна некроза и холестаза.

Честотата на хепатотоксичност варира значително и може да се появи с всяка доза, но по-често при превишаване на препоръчаната доза.

Проследяването на изследванията на чернодробната функция позволява ранно откриване на хепатотоксичност. Това обикновено е обратимо, ако терапията с меркаптопурин е спряна точно навреме, преди да настъпи фатално увреждане на черния дроб.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Симптоми и признаци

Ефекти от страна на стомашно-чревния тракт, включително гадене, повръщане, диария и анорексия, могат да са ранни симптоми в случай на предозиране. Основният токсичен ефект е върху костния мозък и води до миелосупресия. По-вероятно е хематологичната токсичност да е по-тежка при хронично предозиране, отколкото при еднократен прием на Xaluprine. Може да настъпят също чернодробна дисфункция и гастроентерит.

Рискът от предозиране нараства също и при едновременно приложение на инхибитори на ксантин оксидаза с меркаптопурин (вж. точка 4.5).

Лечение

Тъй като няма известен антидот, кръвната картина трябва да се проследява внимателно и ако се налага да се назначат общоукрепващи мерки и съответна хемотрансфузия. Активните мерки (като използване на активен въглен или стомашна промивка) може да не са ефективни в случай на предозиране на меркаптопурин, освен ако процедурата може да се извърши в рамките на

60 минути от поглъщане на лекарството.