Adenuric 120 mg - Film-coated tablet

Фармакотерапевтична група: Антиподагрозни препарати,инхибиращи образуването на пикочна киселина, ATC код: M04AA03

Механизъм на действие

Пикочната киселина е крайният продукт от метаболизма на пурини при хората и се образува по веригата хипоксантин ® ксантин ® пикочна киселина. Двете стъпки на горните превръщания се катализират от ксантиноксидаза (КO). Фебуксостат е 2-aрилтиазолов дериват, който осъществява терапевтичния си ефект като понижава пикочната киселина в серума чрез селективно инхибиране на КO. Фебуксостат е мощен, не-пуринов селективен инхибитор на КO (НП-СИКO) с in vitro Ki стойност на инхибиране по-малка от един наномол. Установено е, че фебуксостат мощно инхибира както окислената, така и редуцираната форма на КO. При терапевтични концентрации, фебуксостат не инхибира други ензими, участващи в метаболизма на пурини или пиримидини, по-специално гуанин деаминаза, хипоксантин гуанин фoсфoрибозилтрансфераза, oротат фoсфoрибозилтрансфераза, oрoтидин мoнoфoсфат декарбоксилаза или пурин нуклеозид фoсфoрилаза.

Клинична ефикасност и безопасност

Подагра

Ефикасността на ADENURIC е доказана при три основни фaза 3 проучвания (двете основни APEX и FACT проучвания и допълнителното проучване CONFIRMS, описани по-долу), проведени при 4101 пациенти с хиперурикемия и подагра. При всяко основно фaза 3 проучване, ADENURIC е показал по-добра способност да понижи и поддържа серумните нива на пикочната киселина, в сравнение с алопуринол. Първичната крайна точка за ефикасност в проучванията APEX и FACT е съотношението на пациентите, чиито последни 3 месечни серумни нива на пикочната киселина са < 6,0 mg/dl (357 µmol/l). В допълнителното фаза 3 проучване CONFIRMS, за което резултатите са налични след издаването на разрешението за употреба на ADENURIC, първичната крайна точка за ефикасност е дяла пациенти, при които серумните нива на пикочната киселина са < 6,0 mg/dl при последното посещение. Пациенти с органни присадки не са включени в тези проучвания (вж.точка 4.2).

APEX проучване: Aлопуринол и плацебо контролирано проучване на фебуксостат (The Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) (APEX) е фаза 3, рандомизирано, двойно-сляпо, мултицентрово, 28-седмично проучване. Хиляда седемдесет и двама пациенти (1072) са рандомизирани: плацебо (n=134), ADENURIC 80 mg веднъж дневно (n=267), ADENURIC 120 mg веднъж дневно (n=269), ADENURIC 240 mg веднъж дневно (n=134) или алопуринол (300 mg веднъж дневно [n=258] при пациенти с изходен серумен креатинин

≤1,5 mg/dl или 100 mg веднъж дневно [n=10] при пациенти с изходен серумен креатинин

>1,5 mg/dl и ≤2,0 mg/dl). Двеста и четиридесет mg фебуксостат (2 пъти препоръчваната най- висока доза) са използвани като доза за оценка на безопасността.

Проучването APEX показва статистически значимо превъзходство на двете рамена на лечение с ADENURIC 80 mg веднъж дневно и ADENURIC 120 mg веднъж дневно срещу рамената на лечение с конвенционално използваните дози алопуринол 300 mg (n = 258) /100 mg (n = 10), понижавайки sUA под 6 mg/dl (357 µmol/l) (вж. тaблица 2 и фигура 1).

FACT проучване: Алопуринол контролирано проучване на фебуксостат (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) (FACT) е фаза 3, рандомизирано, двойно-сляпо, мултицентрово, 52- седмично проучване. Седемстотин и шестдесет (760) пациенти са рандомизирани: ADENURIC 80 mg веднъж дневно (n=256), ADENURIC 120 mg веднъж дневно (n=251) или алопуринол

300 mg веднъж дневно (n=253).

Проучването FACT показва статистически значимо превъзходство на двете рамена на лечение с ADENURIC 80 mg и ADENURIC 120 mg веднъж дневно срещу рамото на лечение с конвенционално използваната доза алопуринол 300 mg,понижавайки и поддържайки sUA под 6 mg/dl (357 µmol/l).

Taблица 2 обобщава резултатите от първичните крайни точки за ефикасност:

Taблица 2

Дял на пациентите със серумни нива на пикочна киселина <6,0 mg/dl (<357 µmol/l)

Последни 3 месечни визити

Способността на ADENURIC да понижава серумните нива на пикочната киселина е бърза и постоянна. Понижение на серумното ниво на пикочната киселина до <6,0 mg/dl (357 µmol/l) е отбелязано при визитата на Седмица 2 и е поддържано по време на цялото лечение. Средните серумни нива на пикочната киселина във времето при всяка група на лечение от двете основни фаза 3 проучвания са показани на фигура 1.

Фигура 1 Средни серумни нива на пикочна киселина в обединени основни фаза 3 проучвания

Плацебо

Алопуринол

ADENURIC 80 mg

ADENURIC 120 mg

ADENURIC 240 mg

Средна стойност (±SEM) серумно ниво на пикочна

киселина (mg/dL)

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

BL 2 4 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Седмица

BL=изходна стойност SEM=стандартна грешка на средната стойност

Забележка: 509 пациенти получават aлопуринол 300 mg веднъж дневно; 10 пациенти със серумен креатинин >1,5 и ≤2,0 mg/dl получават доза 100 mg веднъж дневно (10 пациенти oт 268 при проучването APEX).

240 mg фебуксостат са използвани за оценка на безопасността на фебуксостат при два пъти най-високата препоръчвана доза.

Проучване CONFIRMS: проучването CONFIRMS е фаза 3, рандомизирано, контролирано, 26- седмично проучване за оценка на безопасността и ефикасността на фебуксостат 40 mg и 80 mg в сравнение с алопуринол 300 mg или 200 mg при пациенти с подагра и хиперурикемия. Две хиляди двеста шестдесет и девет (2269) пациенти са рандомизирани на: ADENURIC 40 mg веднъж дневно (n=757), ADENURIC 80 mg веднъж дневно (n=756) или алопуринол 300/200 mg веднъж дневно (n=756). Най-малко 65% от пациентите са с леко до умерено бъбречно увреждане (с креатининов клирънс 30-89 ml/min). Профилактиката на подагрозни пристъпи е задължителна по време на 26-седмичния период.

Дялът пациенти със серумни нива на пикочна киселина < 6,0 mg/dl (357 µmol/l) при последното посещение е съответно 45% за 40 mg фебуксостат, 67% за фебуксостат 80 mg и 42% за алупуринол 300/200 mg.

Първична крайна точка в подгрупата на пациенти с бъбречно увреждане

Проучването APEX оценява ефикасността при 40 пациенти с бъбречно увреждане (т.е, изходна стойност на серумен креатинин > 1,5 mg/dl и ≤2,0 mg/dl). При хора с бъбречно увреждане, рандомизирани на aлопуринол, пределната доза е100 mg веднъж дневно. ADENURIC достига първичната крайна точка за ефикасност при 44% (80 mg веднъж дневно), 45% (120 mg веднъж дневно) и 60% (240 mg веднъж дневно) oт пациентите, в сравнение с 0% при групите на aлопуринол 100 mg веднъж дневно и плацебо.

Няма клинично значими разлики в процентното намаление на серумната концентрация на пикочна киселина при здрави хора, независимо от тяхната бъбречна функция (58% в групата с нормална бъбречна функция и 55% в групата с тежка бъбречна дисфункция).

Анализ на пациентите с подагра и бъбречно увреждане, проспективно определен в проучването CONFIRMS, показва, че фебуксостат е сигнификантно по-ефективен за понижение на серумните нива на пикочната киселина до стойности < 6 mg/dl в сравнение с алопуринол

300 mg/200 mg при пациенти с подагра, които имат леко до умерено бъбречно увреждане (65% от проучваните пациенти).

Първична крайна точка в подгрупата на пациенти с sUA ≥ 10 mg/dl

Приблизително 40% oт пациентите (обединени от APEX и FACT) имат изходна стойност sUA≥ 10 mg/dl. В тази подгрупа ADENURIC достига първичната крайна точка за ефикасност (серумни нива на пикочната киселина < 6 mg/dl при последните три посещения) при 41%

(80 mg веднъж дневно), 48% (120 mg веднъж дневно) и 66% (240 mg веднъж дневно) от пациентите, в сравнение с 9% в групата на aлопуринол 300 mg/100 mg веднъж дневно и 0% в групата на плацебо групите.

В проучването CONFIRMS дялът на пациентите, които достигат до първичната крайна точка за ефикасност (серумни нива на пикочната киселина < 6 mg/dl при последното посещение) за пациенти с начални серумни нива на пикочната киселина > 10 mg/dl лекувани с фебуксостат 40 mg веднъж дневно е 27% (66/249), с фебуксостат 80 mg веднъж дневно е 49% (125/254) и с алопуринол 300 mg/200 mg веднъж дневно е 31% (72/230).

Клинични резултати: Дял на пациентите, нуждаещи се от лечение на подагрозен пристъп Проучване APEX: през 8-седмичния профилактичен период, по-голям дял лица в групата, лекувана с фебуксостат 120 mg (36%) изискват лечение на подагрозен пристъп спрямо фебуксостат 80 mg (28%), алопуринол 300 mg (23%) и плацебо (20%). Пристъпите се увеличават след профилактичния период и постепенно намаляват с времето. Между 46% и 55% от лицата получават лечение за подагрозните пристъпи от 8. седмица до 28. седмица.

Подагрозни пристъпи през последните 4 седмици от проучването (седмица 24-28) се наблюдават при 15% (фебуксостат 80, 120 mg), 14% (алопуринол 300 mg) и 20% (плацебо) от лицата.

Проучване FACT: през 8-седмичния профилактичен период, по-голям дял лица в групата, лекувана с фебуксостат 120 mg (36%) изискват лечение на подагрозен пристъп спрямо двете групи лекувани с фебуксостат 80 mg (22%) и алопуринол 300 mg (21%). След 8-седмичния профилактичен период, честотата на пристъпи се увеличава и след това постепенно намалява с времето (64% и 70% от лицата получават лечение за подагрозните пристъпи от 8. до 52. седмица). Подагрозни пристъпи през последните 4 седмици от проучването (седмици 49-52) се наблюдават при 6-8% (фебуксостат 80 mg, 120 mg) и 11% (алопуринол 300 mg) от лицата.

Делът на хората, нуждаещи се от лечение на подагрозен пристъп (APEX и FACT проучвания) е числено по-ниско в групите, които след изходното ниво са достигнали средно ниво на урати в серума <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl или <4,0 mg/dl, сравнени с групата, която след изходното ниво е достигнала средно ниво на урати ≥6,0 mg/dl през последните 32 седмици от периода на лечение (интервали Седмица 20- Седмица 24 дo Седмица 49 - 52).

По време на проучването CONFIRMS, процентът пациенти, които се нуждаят от лечение на подагрозни пристъпи (ден 1 на месец 6) е 31% и 25% съответно за групите на фебуксостат

80 mg и алопуринол. Не се наблюдава разлика в дяла пациенти, които се нуждаят от лечение на подагрозни пристъпи в групите на фебуксостат 80 mg и 40 mg.

Дългосрочни, отворени, разширени проучвания

Проучване EXCEL (C02-021): проучването EXCEL е три-годишно фаза 3, отворено, многоцентрово, рандомизирано, алопуринол-контролирано, разширено проучване за безопасност за пациенти, които са завършили основните фаза 3 проучвания (APEX или FACT). Общо са включени 1086 пациенти: ADENURIC 80 mg веднъж дневно (n=649), ADENURIC

120 mg веднъж дневно (n=292) или алопуринол 300/100 mg веднъж дневно (n=145). Около 69% от пациентите не изискват промени в лечението за постигане на крайно стабилно лечение.

Пациенти с 3 последователни серумни нива на пикочната киселина >6,0 mg/dl отпадат. Серумните нива на пикочна киселина се поддържат във времето (т.е. 91% и 93% от пациентите на начално лечение съответно с фебуксостат 80 mg и 120 mg са със серумни нива на пикочната киселина <6 mg/dl на 36 месец).

Тригодишни данни показват намаляване на честотата на подагрозни пристъпи като по-малко от 4% от пациентите са се нуждаели от лечение на пристъп (т.е. повече от 96% от пациентите не са имали нужда от лечение на подагрозен пристъп) през Месец 16-24 и Месец 30-36.

46% и 38% от пациентите на крайно стабилно лечение съответно с фебуксостат 80 или 120 mg веднъж дневно са с пълно разнасяне на първична палпаторна тофа от изходно ниво до крайното посещение.

Проучването FOCUS (TMX-01-005) е 5-годишно, фаза 2, отворено, многоцентрово, разширено проучване за безопасност за пациенти, които са завършили 4-седмично двойно-сляпо дозиране на фебуксостат в проучването TMX-00-004. Включени са 116 пациенти, които получават начално фебуксостат 80 mg веднъж дневно. При 62% от пациентите не се изисква коригиране на дозата за поддържане на серумни нива на пикочната киселина <6 mg/dl, а при 38% от пациентите се изисква коригиране на дозата за достигане на стабилна крайна доза.

Дялът пациенти със серумни нива на пикочната киселина <6,0 mg/dl (357 µmol/l) на последното посещение е по-голям от 80% (81-100%) за всяка от дозите фебуксостат.

По време на фаза 3 клинични проучвания са наблюдавани леки отклонения при чернодробните функционални тестове при пациенти, лекувани с фебуксостат (5,0%).Степените на отклоненията са подобни на степените, съобщени при алопуринол (4,2%) (вж. точка 4.4).

Повишени стойности на TSH (>5,5 µIU/ml) са наблюдавани при пациенти на дългосрочно лечение с фебуксостат (5,5%) и пациенти на алопуринол (5,8%) при дългосрочни отворени разширени проучвания (вж. точка 4.4).

Постмаркетингови дългосрочни проучвания

Проучването CARES е многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо неинфериорно изпитване , което сравнява сърдечносъдовите резултати при фебуксостат спрямо алопуринол при пациенти с подагра и анамнеза за значими сърдечносъдови заболявания, включително инфаркт на миокарда, хоспитализация поради нестабилна ангина, процедура по коронарна или мозъчна реваскуларизаця , инсулт, хоспитализация по повод транзиторна исхемична атака, периферно съдово заболяване или захарен диабет с данни за микроваскуларно или макроваскуларно заболяване. За достигане на sUA под 6 mg/dl, дозата фебуксостат се титрира от 40 mg до 80 mg (независимо от бъбречната функция), а дозата алопуринол се титрира на стъпки по 100 mg от 300 до 600 mg при пациенти с нормална бъбречна функция или бъбречно увреждане в лека степен и от 200 до 400 mg при пациенти с бъбречно уврежданев умерена степен.

Първичната крайна точка на CARES е времето до първа поява на MACE, съставна от нефатален инфаркт на миокарда, нефатален инсулт, сърдечносъдова смърт или нестабилна ангина със спешна коронарна реваскуларизация.

Крайните точки (първични и вторични) се анализират според ITT (intention to treat, с намерение за лечение) анализ, който включва всички участници, които са рандомизирани и получават поне една доза от двойно-сляпото изпитвано лечение.

Общо 56,6% от пациентите преустановяват изпитваното лечение преждевременно и 45% от пациентите не завършват всички визити от изпитването.

Общо 6 190 пациенти са проследени с медиана от 32 месеца, а медианата на продължителността на експозицията е 728 дни за пациентите в групата на фебуксостат (n=3098) и 719 дни в групата на алопуринол (n=3092). Първичната MACE крайна точка възниква със сходна честота в групите, лекувани с фебуксостат и алопуринол (съответно 10,8% спрямо 10,4% от пациентите; HR 1,03; двустранно повторен 95% CI 0,89-1,21).

При анализ на отделните компоненти на MACE, честота на сърдечносъдова смъртност е по- висока при фебуксостат спрямо алопуринол (4,3% спрямо 3,2% от пациентите; HR 1,34; 95% CI 1,03-1,73). Честотата на другите MACE събития е сходна в групите на фебуксостат и алопуринол – нефатален инфаркт на миокарда (3,6% спрямо 3,8% от пациентите; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), нефатален инсулт (2,3% спрямо 2,3% от пациентите; HR 1,01; 95% CI 0,73- 1,41) и спешна реваскуларизация поради нестабилна ангина (1,6% спрямо 1,8% от пациентите;

HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Честотата на обща смъртност също е по-висока при фебуксостат спрямо алопуринол (7,8% спрямо 6,4% от пациентите; HR1,22; 95% CI 1,01-1,47), което се дължи основно на по-високата честота на сърдечносъдовата смъртност в тази група (вж. точка 4.4).

Честотата на потвърдена хоспитализация поради сърдечна недостатъчност, хоспитализации поради аритмии, които не са свързани с исхемия, събития на венозна тромбемболия и хоспитализация поради транзиторни исхемични атаки са сравними за фебуксостат и алопуринол.

Проучването FAST е проспективно, рандомизирано, отворено, със заслепена крайна точка, сравняващо профила на безопасност по отношение на сърдечносъдовата система на фебуксостат спрямо алопуринол при пациенти с хронична хиперурикемия (когато вече е настъпило отлагане на урати) и сърдечносъдови рискови фактори (т.е. пациенти на 60 години или по-възрастни и с поне един сърдечносъдов рисков фактор). Подходящите пациенти са получили лечение с алопуринол преди рандомизацията и при необходимост са направени корекции в дозата, според клиничната преценка, препоръките на EULAR и одобрената дозировка. В края на въвеждащата фаза пациентите, приемащи алопуринол с ниво на sUA от

<0,36 mmol/l (<6 mg/dl) или приемащи максималната поносима или максималната разрешена доза алопуринол са рандомизирани в съотношение 1:1 на лечение с фебуксостат или алопуринол. Първичната крайна точка на проучването FAST е времето до първата поява на което и да е събитие, включено в съставната крайна точка по Antiplatelet Trialists’ Collaboration (APTC), която включва: i) хоспитализация за нефатален инфаркт на миокарда/остър коронарен синдром с положителни биомаркери (ОКС); ii) нефатален инсулт; iii) смърт поради сърдечносъдово събитие. Първичният анализ се основава на подхода на лечение.

Като цяло 6 128 пациенти са рандомизирани, 3063 на фебуксостат и 3065 на алопуринол.

При първичния анализ според подхода на лечение, фебуксостат е неинфериорен спрямо алопуринол по отношение на честотата на първичната крайна точка, която е настъпила при 172 пациенти (1,72/100 пациентогодини) на фебуксостат в сравнение с 241 пациенти (2,05/100 пациентогодини) на алопуринол, с коригиран HR 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), р<0,001. Анализът според подхода на лечение по отношение на първичната крайна точка в подгрупата пациенти с анамнеза за инфаркт на миокарда, инсулт или ОКС не показва значима разлика между двете групи на лечение: 65 (9,5%) пациенти са със събития в групата на фебуксостат и 83 (11,8%) пациенти са със събития в групата на алопуринол; коригиран HR 1,02 (95% CI: 0,74-1,42); р=0,202.

Лечението с фебуксостат не е свързано с увеличаване на смъртността поради сърдечносъдови причини или смърт по всякакви причини, като цяло или в подгрупата пациенти с анамнеза за инфаркт на миокарда, инсулт или ОКС на изходното ниво. Като цяло се наблюдават по-малко смъртни случаи в групата с фебуксостат (62 смъртни случая по сърдечносъдови причини и 108 смъртни случая по всякакви причини), отколкото в групата с алопуринол (82 смъртни случая по сърдечносъдови причини и 174 смъртни случая по всякакви причини).

Наблюдава се по-голямо намаление в нивата на пикочната киселина при лечение с фебуксостат в сравнение с лечението с алопуринол.

Тумор-лизис синдром

Ефикасността и безопасността на ADENURIC за превенция и лечение на тумор-лизис синдром са демонстрирани в проучването FLORENCE (FLO-01). ADENURIC показва по-добра и по- бърза активност за понижаване на пикочната киселина, в сравнение с алопурионол.

FLORENCE е рандомизирано (1:1), двойно-сляпо, основно изследване фаза 3, сравняващо ADENURIC 120 mg веднъж дневно с алопуринол 200 до 600 mg дневно (средна дневна доза алопуринол [± стандартно отклонение]: 349,7 ± 112,90 mg) по отношение на контрола на серумните нива на пикочна киселина. Подходящи пациенти е трябвало да бъдат кандидати за лечение с алопуринол или такива, които са нямали достъп до расбуриказа. Първични крайни точки са площта под кривата на серумната пикочна киселина (AUC sUA1-8) и промяната в нивата на серумния креатинин (sC), от изходното ниво до ден 8 и за двете.

Общо са включени 346 пациенти с хематологични злокачествени заболявания, подложени на химиотерапия и с умерен/висок риск от тумор-лизис синдром. Средната AUC sUA1-8 (mgxh/dl) е сигнификантно по-ниска при лечение с ADENURIC (514,0 ± 225,71 спрямо 708,0 ± 234,42;

разлика според метода на най-малките квадрати: -196,794 [95% CI: -238,600 ; -154,988]; p < 0,0001). Освен това, средното серумно ниво на пикочна киселина е сигнификантно по-ниско при лечение с ADENURIC през първите 24 часа от лечението и във всяка една от последващите времеви точки. Не се изявява сигнификантна разлика в средната промяна на серумния креатинин (%) между ADENURIC и алопуринол (-0,83±26,98 спрямо -4,92±16,70 съответно; разлика според метода на най-малките квадрати: 4,0970 [95% CI: -0,6467 ; 8,8406]; р=0,0903). По отношение на вторичните крайни точки, не е открита сигнификантна разлика по отношение на честотата на лабораторен ТЛС (съответно 8,1% и 9,2% в рамената на ADENURIC и алопуринол; относителен риск: 0,875 [95% CI: 0,4408 ; 1,7369]; p=0,8488) нито за клиничен ТЛС (съответно 1,7% и 1,2% в рамената на ADENURIC и алопуринол; относителен риск: 0,994 [95% CI: 0,9691 ; 1,0199]; p=1,0000). Общата честота на признаците и симптомите, изявени по време на лечението, и нежеланите реакции е 67,6% спрямо 64,7% и 6,4% спрямо 6,4%, съответно при лечение с ADENURIC и алопуринол.

В проучването FLORENCE, ADENURIC демонстрира по-добър контрол на серумните нива на пикочна киселина спрямо алопуринол при пациенти, които са планирани да получават последното лекарство. Понастоящем липсват данни, сравняващи ADENURIC с расбуриказа. Ефикасността и безопасността на фебуксостат не са установени при пациенти с остър тежък ТЛС, напр. при пациенти, които се лекуват неуспешно с други уратопонижаващи терапии.

При здрави хора, максималните плазмени концентрации (C^max) и площта под кривата плазмена концентрация/време (AUC) на фебуксостат се увеличават пропорционално на дозата след еднократно и многократно прилагане на 10 mg дo 120 mg. При дози между 120 mg и 300 mg, се наблюдава по-голямо от пропорционално на дозата увеличение на AUC на фебуксостат. Няма кумулиране, което може да бъде оценено,при прилагане на дози oт 10 mg дo 240 mg всеки

24 часа. Фебуксостат има привиден среден терминален елиминационен полуживот (t1/2) около 5 дo 8 часа.

Популационни фармакокинетични/фармакодинамични анализи са проведени при 211 пациенти с хиперурикемия и подагра, лекувани с ADENURIC 40-240 mg веднъж дневно. Като цяло, фармакокинетичните параметри на фебуксостат, оценени чрез тези анализи съответсват на тези, получени при здрави хора, което показва, че здравите хора са представителни за фармакокинетична/фармакодинамична оценка при популацията пациенти с подагра.

Абсорбция

Фебуксостат се абсорбира бързо (tmax 1,0-1,5 h) и добре (най-малко 84%). След еднократно или многократно перорално прилагане на 80 и 120 mg един път дневно, Cmax е съответно приблизително 2,8-3,2 µg/ml и 5,0-5,3 µg/ml. Aбсолютната бионаличност на таблетната форма на фебуксостат не е проучена.

След многократно перорално прилагане на 80 mg един път дневно или еднократно прилагане на 120 mg с храна, богата на мазнини, има 49% и 38% понижение на Cmax и съответно 18% и 16% намаляване на AUC. Обаче, при изследване (многократно прилагане на 80 mg) не е наблюдавана, клинично значима промяна в процентното намаление на серумната концентрация на пикочна киселина.Следователно, ADENURIC може да се приема независимо от храната.

Разпределение

Привидният обем на разпределение в стационарно състояние (Vss/F) на фебуксостат е в диапазон от 29 дo 75 l след перорални дози от 10-300 mg. Свързването на фебуксостат с плазмените протеини е приблизително 99,2%, (главно с албумин) и е постоянно в диапазона на концентрацията, постигната с дози от 80 и 120 mg. Свързването с плазмените протеини на aктивните метаболити е в диапазон от 82% дo 91%.

Биотрансформация

Фебуксостат се метаболизира екстензивно чрез конюгация чрез уридин дисфосфат глюкуронoзилтрансферазната (UDPGT) eнзимна система и oксидиране чрез цитохром P450

(CYP) системата. Установени са четири фармакологично активни хидроксил метаболити, три от които се намират в плазмата при хора. In vitro проучвания с човешки чернодробни микрозоми показват, че тези оксидативни метаболити се образуват главно от CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 или CYP2C9,а фебуксостат глюкуронид се образува главно от UGT 1A1, 1A8 и1A9.

Eлиминиране

Фебуксостат се елиминира по чернодробен и бъбречен път. След 80 mg орална доза ¹⁴C-белязан фебуксостат, приблизително 49% oт дозата се възстановява в урината като непроменен фебуксостат (3%), aцил глюкуронидът на активното вещество (30%), неговите известни оксидативни метаболити и техните конюгати (13%) и други неизвестни метаболити (3%). Като допълнение към уринарната екскреция, приблизително 45% oт дозата се възстановява във фецеса като непроменен фебуксостат (12%), aцил глюкуронидът на активното вещество (1%), неговите известни оксидативни метаболити и техните конюгати (25%) и други неизвестни метаболити (7%).

Бъбречно увреждане

След многократно перорално прилагане на 80 mg ADENURIC при пациенти с лека, умерена ^{или тежка степен на бъбречно увреждане, C}max ^{на фебуксостат не се променя, в сравнение с} хора с нормална бъбречна функция. Средната обща AUC на фебуксостат се увеличава приблизително 1,8-кратно от 7,5 µg·h/ml в групата с нормална бъбречна функция дo

13,2 ^µg.h/ml в групата с тежко нарушена бъбречна функция. Cmax и AUC на активните метаболити нараства съответно 2- и 4-кратно. Независимо от това, не е необходимо адаптиране на дозата при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане.

Чернодробно увреждане

След многократно перорално прилагане на 80 mg ADENURIC при пациенти с леко (Child-Pugh клас A) или умерено (Child-Pugh клас B) чернодробно увреждане, Cmax и AUC на фебуксостат и на неговите метаболити не се променят значимо, в сравнение с хора с нормална чернодробна функция. Не са проведени проучвания при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child- Pugh клас C).

Възраст

Не са наблюдавани значими промени в AUC на фебуксостат или на неговите метаболити след многократно перорално прилагане на ADENURIC при хора в старческа възраст, в сравнение с по-млади здрави хора.

Пол

След многократно перорално прилагане на ADENURIC, Cmax и AUC са съответно 24% и 12% по-високи при жени, отколкото при мъже.Обаче, коригираните спрямо теглото Cmax и AUC са подобни при двата пола. Не е необходимо адаптиране на дозата въз основа на пола.

Ядро на таблетката:

Лактоза монохидрат Микрокристална целулоза Maгнезиев стеарат Хидроксипропилцелулоза Кроскармелоза натрий

Силициев диоксид, колоиден хидратиран

Таблетна обвивка:

Opadry II, жълт, 85F42129 съдържащ:

Поливинил алкохол Tитанов диоксид (E171) Maкрoгoл 3350

Taлк

Железен оксид, жълт (E172)

Неприложимо.

3 години.

Този лекарствен продукт не изисква специални условия за съхранение.

Няма специални изисквания.