Yescarta 0.4 x 10^8 - 2 x 10^8 cells - Dispersion for infusion

Антинеопластична клетъчна и генна терапия Други антинеопластични средства

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

Лекарството не е в списъка.

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

Yescarta 0.4 x 10^8 - 2 x 10^8 cells - Dispersion for infusion

Лекарствена форма

Dispersion for infusion

Притежател на разрешението за употреба

Kite Pharma EU B.V.

Последно обновяване на КХП

8.06.2026 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - Yescarta 0.4 x 10⁸ - 2 x 10⁸ cells

Показания

Yescarta е показан за лечение на възрастни пациенти с дифузен B-едроклетъчен лимфом (DLBCL) и B-клетъчен лимфом (HGBL) от висока степен (грейд), който рецидивира в рамките на 12 месеца от завършването или е рефрактерен към химиоимунна терапия.

Yescarta е показан за лечение на възрастни пациенти с рецидивиращ или рефрактерен (р/р) DLBCL и първичен медиастинален B-едроклетъчен лимфом (PMBCL) след две или повече линии на системна терапия.

Yescarta е показан за лечение на възрастни пациенти с р/р фоликуларен лимфом (FL) след три или повече линии на системна терапия.

Дозировка и начин на приложение

Yescarta трябва да се прилага в сертифициран медицински център от лекар с опит в лечението на хематологични злокачествени заболявания и обучен за прилагането на лекарствения продукт и грижите за пациенти, лекувани с него.

В случай на синдром на освобождаване на цитокини (CRS) трябва да има на разположение поне 1 доза тоцилизумаб и оборудване за спешна помощ преди инфузията. Сертифицираният медицински център за лечение трябва да има достъп до допълнителна доза тоцилизумаб в рамките на 8 часа от всяка предходна доза. В изключителен случай, когато тоцилизумаб не е наличен поради недостиг, вписан в каталога за недостиг на лекарствени продукти на Европейската агенция по лекарствата, преди инфузията, трябва да бъдат налични подходящи алтернативни мерки вместо тоцилизумаб за лечение на CRS.

Дозировка

Yescarta е предназначен за автоложна употреба (вж. точка 4.4).

Лечението се състои от единична доза за инфузия, която съдържа инфузионна дисперсия на CAR-положителни жизнеспособни T-клетки в един инфузионен сак. Таргетната доза е 2 × 10⁶ CAR-положителни жизнеспособни Т-клетки на kg телесно тегло (в рамките на диапазон от

1 × 10⁶ – 2 × 10⁶ клетки/kg) с максимум 2 × 10⁸ CAR-положителни жизнеспособни Т-клетки за пациенти с тегло 100 kg и повече.

Наличността на Yescarta трябва да бъде потвърдена преди започване на схемата на лечение за лимфоцитно изчерпване (т.е. датата, на която продуктът ще е наличен за доставка).

Предварително лечение (химиотерапия за лимфоцитно изчерпване)

Трябва да се приложи схема на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване, състояща се от циклофосфамид 500 mg/m² интравенозно и флударабин 30 mg/m² интравенозно преди инфузията на Yescarta. Препоръчителните дни са на 5-тия, 4-тия и 3-тия ден преди инфузията на Yescarta.

Премедикация
Препоръчително е да се прилага премедикация с парацетамол 500 – 1000 mg, приложен перорално, и дифенхидрамин от 12,5 до 25 mg интравенозно или перорални, или еквивалентни лекарствени продукти, които да се приложат приблизително 1 час преди инфузията на Yescarta, за да се намали рискът от реакция, свързана с инфузията.
Профилактичната употреба на системни кортикостероиди не се препоръчва рутинно (вж. точка 4.5). При пациенти с повишен риск от тежки имуномедиирани нежелани реакции може да се обмисли профилактична употреба на системни кортикостероиди, ако потенциалната полза надвишава риска и съгласно местните институционални и/или национални или европейски/международни насоки.

Наблюдение
Пациентите трябва да са под наблюдение ежедневно в продължение на първите 7 дни след инфузията за признаци и симптоми на потенциален CRS, неврологични събития и други токсичности. Лекарите могат да обмислят хоспитализация за първите 7 дни или при първите признаци или симптоми на CRS и/или неврологични събития.
След изтичане на първите 7 дни след инфузията, пациентът трябва да е под наблюдение по преценка на лекаря поне още 7 дни.
Пациентите трябва да останат в близост до квалифициран лечебен център или лечебно заведение с подходящо обучен персонал за поне 2 седмици след инфузията.

Специални популации

Пациенти с инфекция с човешки имунодефицитен вирус (HIV), вирус на хепатит В (HBV) и вирус на хепатит С (HCV)

Клиничният опит при пациенти с активна инфекция с HIV, HBV или HCV е ограничен.

Старческа възраст

Не се налага корекция на дозата при пациенти на възраст ≥65 години.

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Yescarta при деца и юноши на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Yescarta се прилага чрез интравенозна инфузия.

Yescarta не трябва да се облъчва. Не трябва да се използва филтър за левкоцитно изчерпване.

Преди приложение трябва да се потвърди, че самоличността на пациента съвпада с уникалните данни за пациента върху инфузионния сак и касетата на Yescarta.

Приложение
Не трябва да се използва филтър за левкоцитно изчерпване.
Преди инфузията и през периода на проследяване трябва да има на разположение тоцилизумаб и оборудване за оказване на спешна помощ. В изключителен случай, когато тоцилизумаб не е наличен поради недостиг, вписан в каталога за недостиг на лекарствени продукти на Европейската агенция по лекарствата, преди инфузията, трябва да бъдат налични подходящи алтернативни мерки вместо тоцилизумаб за лечение на CRS.
Yescarta е предназначен само за автоложна употреба, трябва да се потвърди, че идентичността на пациента съответства на идентификаторите върху инфузионния сак с Yescarta.
След като системата бъде напълнена, трябва да се влее цялото съдържание на инфузионния сак с Yescarta в рамките на 30 минути чрез гравитационно вливане или перисталтична помпа.

За подробни указания относно приготвянето, приложението, мерките, които да се предприемат в случай на случайна експозиция и изхвърлянето на Yescarta, вижте точка 6.6.

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1, или към гентамицин (възможни остатъчни следи).

Трябва да се вземат предвид противопоказанията за химиотерапия за лимфоцитно изчерпване.

Предупреждения

Проследимост

Трябва да сe прилагат изискванията за проследимост на лекарствени продукти за модерни терапии на основата на клетки. За да се осигури проследимост, името на продукта, партидният номер и името на лекувания пациент трябва да се съхраняват за период от 30 години след датата на изтичане на срока на годност на продукта.

Автоложна употреба

Yescarta е предназначен само за автоложна употреба и при никакви обстоятелства не трябва да се прилага на други пациенти. Преди инфузията идентичността на пациента трябва да бъде проверена за съвпадане с идентификаторите на пациента върху етикета на инфузионния сак и касетата с Yescarta. Yescarta не трябва да се прилага, ако информацията върху специфичния за пациента етикет на инфузиония сак и касета не съвпада със самоличността на пациента.

Общи

Трябва да се вземат предвид предупрежденията и предпазните мерки за химиотерапия за лимфоцитно изчерпване.

Причини за отлагане на лечението

Поради рисковете, свързани с лечението с Yescarta, инфузията трябва да се отложи, ако пациентът има някое от следните състояния:

Сериозни нежелани реакции, които не са отшумели (особено белодробни реакции, сърдечни реакции или хипотония), в това число от предишни химиотерапии.
Активна неконтролирана инфекция.
Активна реакция на присадката срещу приемателя (GvHD).

В някои случаи лечението може да бъде отложено след приложение на схема на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване. Ако инфузията бъде отложена за повече от 2 седмици след получаване на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване, схемата на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване трябва да бъде приложена отново (вж. точка 4.2)

Наблюдение след инфузията

Пациентите трябва да са под наблюдение ежедневно в продължение на първите 7 дни след инфузията за признаци и симптоми на потенциален CRS, неврологични събития и други токсичности. Лекарите може да обмислят хоспитализация за първите 7 дни или при първите признаци или симптоми на CRS и/или неврологични събития. След изтичане на първите 7 дни след инфузията пациентът трябва да е под наблюдение по преценка на лекаря поне още 7 дни. Пациентите и лицата, полагащи грижи за тях, трябва да бъдат информирани за възможното късно начало на CRS или неврологични събития и да бъдат инструктирани да потърсят незабавна медицинска помощ, ако пациентите получат някакви признаци или симптоми на CRS или неврологични събития.

Пациентите трябва да останат в близост до квалифициран лечебен център или лечебно заведение с подходящо обучен персонал за поне 2 седмици след инфузията и незабавно да потърсят медицинска помощ при поява на признаци и симптоми на CRS или неврологични нежелани реакции. Ако наблюдението на пациентите след инфузията се извършва в лечебно заведение с подходящо обучен персонал, което не е лечебен център, то трябва да отговаря на същите изисквания като квалифициран лечебен център по отношение на наличието на оборудване за спешна помощ и тоцилизумаб. Трябва да се извършва проследяване на жизнените показатели и функциите на органите в зависимост от тежестта на реакцията.

Трансмисия на инфекциознен агент

Въпреки че Yescarta е тестван за стерилност и микоплазми, съществува риск от трансмисия на инфекциозни агенти. Поради това медицинските специалисти, които прилагат Yescarta, трябва да наблюдават пациентите за признаци и симптоми на инфекции след лечението и при необходимост да ги лекуват по подходящ начин.

Серологично изследване

Трябва да се извърши скрининг за HBV, HCV и HIV преди вземане на клетки за производство на Yescarta (вж. точка 4.2).

Даряване на кръв, органи, тъкани и клетки

Пациентите, лекувани с Yescarta, не трябва да даряват кръв, органи, тъкани или клетки за трансплантация.

Съпътстващо заболяване

Пациенти с активно заболяване на централната нервна система (ЦНС) или намалена бъбречна, чернодробна, белодробна или сърдечна функция вероятно са по-податливи на последствията от нежеланите реакции, описани по-долу, и изискват специално внимание.

Първичен лимфом на ЦНС

Липсва опит за употребата на Yescarta при пациенти с първичен лимфом на ЦНС. Поради това съотношението риск/полза на Yescarta не е установено в тази популация.

Синдром на освобождаване на цитокини

При почти всички пациенти възниква някаква степен на CRS. Тежък CRS, включително животозастрашаващи и летални реакции, възникват много често при Yescarta, като периодът до появата е от 1 до 12 дни в ZUMA-1 и ZUMA-7 и от 1 до 11 дни в ZUMA-5 (вж. точка 4.8). За диагноза CRS се изисква изключване на алтернативни причини за системен възпалителен отговор, включително инфекция.

Лечение на синдрома на освобождаване на цитокини, свързан с Yescarta

Трябва да има поне 1 доза на пациент тоцилизумаб, инхибитор на интерлевкин 6 (IL-6) рецептор, в центъра и налична за приложение преди инфузията на Yescarta. Сертифицираният център за лечение трябва да разполага с достъп до допълнителна доза тоцилизумаб в рамките на 8 часа от всяка предходна доза. Ако наблюдението на пациентите след инфузията се извършва в лечебно заведение с подходящо обучен персонал, то трябва да спазва същите изисквания относно наличието на тоцилизумаб. В изключителен случай, когато тоцилизумаб не е наличен поради недостиг, вписан в каталога за недостиг на лекарствени продукти на Европейската агенция по лекарствата, лечебният център/лечебно заведение трябва да разполага с достъп до подходящи алтернативни мерки вместо тоцилизумаб за лечение на CRS.

Лечението на пациентите трябва да се провежда въз основа на клиничната картина на пациента и в съответствие с приложимите местни институционални и/или национални или европейски/международни клинични насоки. На лекарите се препоръчва да правят клинична преценка в съответствие с тези стандарти.

Yescarta не трябва да се прилага на пациенти с активни инфекции или възпалително заболяване до отшумяване на тези състояния.

Известно е, че CRS се свързва с крайна органна дисфункция (напр. чернодробна, бъбречна, сърдечна и белодробна). В допълнение на това може да се получи влошаване на подлежащи органни патологии в условията на CRS. Пациентите със значителна от медицинска гледна точка сърдечна дисфункция трябва да се лекуват чрез стандартите за критични грижи и трябва да се обмисли предприемането на мерки от рода на ехокардиография.

Трябва да се обмисли оценка за хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)/синдром на активиране на макрофагите (macrophage activation syndrome, MAS) при пациентите с тежък или неотговарящ на лечение CRS. HLH/MAS трябва да се лекува съгласно местните институционални и/или национални или европейски/международни клинични насоки.

Yescarta продължава да се увеличава и персистира след приложение на тоцилизумаб и кортикостероиди. Антагонисти на тумор-некротизиращия фактор (TNF) не се препоръчват за лечение на свързан с Yescarta CRS.

Неврологични нежелани реакции

Много често възникват тежки неврологични нежелани реакции, известни също като синдром на невротоксичност, свързан с имунни ефекторни клетки (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS), при пациентите, лекувани с Yescarta, като те може да са животозастрашаващи или фатални. Медианата на времето до поява е 6 дни (диапазон: 1 до

133 дни) в ZUMA-1 и ZUMA-7, и 7 дни (диапазон: 1 до 177 дни) в ZUMA-5 след инфузията на Yescarta (вж. точка 4.8). Пациентите с анамнеза на нарушения на ЦНС, като гърчове или мозъчно-съдова исхемия, може да са с повишен риск. Фатални и сериозни случаи на церебрален оток се съобщават при пациентите, лекувани с Yescarta, като повечето случаи са настъпили при пациенти с ICANS. Рискът от мозъчен оток може да е по-висок при пациенти с PMBCL (вж. точка 4.8).

Инфекции и фебрилна неутропения

Много често възникват сериозни инфекции при Yescarta (вж. точка 4.8). При имуносупресирани пациенти се съобщава за животозастрашаващи и летални опортюнистични инфекции, включително дисеминирани гъбични инфекции.

Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на инфекция преди, по време и след инфузията на Yescarta и да се лекуват според необходимостта. Трябва да се приложат профилактични антимикробни средства в съответствие със стандартните насоки на здравното заведение.

Фебрилна неутропения възниква при пациенти след инфузия на Yescarta (вж. точка 4.8) и може да се появи едновременно с CRS. В случай на фебрилна неутропения трябва да се вземе предвид инфекция и да се приложи лечение с широкоспектърни антибиотици, течности и други поддържащи грижи според медицинските показания.

Реактивация на вирус

При пациентите, лекувани с лекарства, насочени срещу B-клетките, може да се получи реактивация на HBV, която в някои случаи води до фулминантен хепатит, чернодробна недостатъчност и смърт.

Съобщава се за реактивация на вируса на John Cunningham (JC), водеща до възникване на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) при пациенти, лекувани с Yescarta, които също така са получили предходно лечение с други имуносупресивни лекарства.

Съобщено е и за случаи с летален изход. Трябва да се има предвид, че при имуносупресирани пациенти с новопоявили се или влошаващи се неврологични симптоми е възможно да се касае за ПМЛ, затова трябва да се извърши подходяща диагностична оценка.

Съобщава се за други животозастрашаващи и летални случаи на вирусна реактивация при HHV-6.

Продължителни цитопении

При пациентите може да се проявят цитопении за няколко седмици след химиотерапия за лимфоцитно изчерпване и инфузията на Yescarta и те трябва да бъдат лекувани в съответствие със стандартните указания. След инфузия на Yescarta много често възникват продължителни цитопении Степен 3 или по-висока и включват тромбоцитопения, неутропения и анемия.

Трябва да се извършва проследяване на броя на кръвните клетки на пациента след инфузия на

Yescarta.

Хипогамаглобулинемия

B-клетъчна аплазия, водеща до хипогамаглобулинемия, може да се прояви при пациентите, получаващи лечение с Yescarta. Хипогамаглобулинемия възниква много често при пациенти, лекувани с Yescarta (вж. точка 4.8). Хипогамаглобулинемия предразполага пациентите към инфекции. Нивата на имуноглобулин трябва да се проследяват след лечение с Yescarta и контролират чрез използване на предпазни мерки срещу инфекция, антибиотична профилактика и имуноглобулинова заместителна терапия в случай на повтарящи се инфекции, и те трябва да бъдат предприети в съответствие със стандартните указания.

Реакции на свръхчувствителност

Възможна е поява на алергични реакции при инфузия на Yescarta. Сериозните реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия, може да се дължат на DMSO или остатъчния гентамицин в Yescarta.

Вторични злокачествени образувания, включително от Т-клетъчен и миелоиден произход

Пациентите, лекувани с Yescarta, може да развият вторични злокачествени образувания. Има съобщения за развитие на злокачествени заболявания на Т-клетките след лечение на хематологични злокачествени заболявания с CAR-T клетъчна терапия, включително с Yescarta, насочена срещу ВСМА или CD19. За злокачествени заболявания, свързани с Т-клетките, включително CAR-положителни злокачествени заболявания, се съобщава в рамките на седмици и до няколко години след приложение на CD19- или BCMA-насочена CAR T-клетъчна терапия. Налице са случаи с летален изход. В случай на поява на вторично злокачествено образувание с T-клетъчен произход, трябва да се свържете с фирмата, за да получите инструкции за вземане на проби от пациента за анализ.

При пациенти след лечение с Yescarta са наблюдавани миелодиспластичен синдром и остра миелоидна левкемия, включително случаи с летален изход.

Пациентите трябва да бъдат под наблюдение за злокачествени образувания до края на живота. Тумор лизис синдром (TLS)

TLS, който може да е тежък, възниква от време на време. За да се сведе до минимум рискът от TLS, пациентите с повишени нива на пикочна киселина или висока туморна обремененост трябва да получават алопуринол или алтернативна профилактика преди инфузия на Yescarta.

Признаците и симптомите на TLS трябва да се проследяват и събитията да се лекуват според стандартните указания.

CD19-отрицателно заболяване

Има ограничен опит с Yescarta при пациенти, изложени на предходна терапия, насочена към CD19. Yescarta не се препоръчва, ако пациентът има рецидив на CD19-отрицателно заболяване след предходна анти-CD19 терапия.

Налични са ограничени данни за CD19-отрицателни пациенти, лекувани с Yescarta, и е възможно CD19-отрицателните пациенти да имат по-малко полза в сравнение с

CD19-положителните пациенти. При пациентите с CD19-отрицателен статус, чрез имунохистохимично изследване, е възможно все пак да експресират CD19 и е доказано, че имат полза от лечението с Yescarta. Трябва да се вземат предвид потенциалните рискове и ползи, свързани с лечението с Yescarta на CD19-отрицателни пациенти.

Дългосрочно проследяване

Очаква се пациентите да бъдат включени в регистър, за да се разбере по-добре дългосрочната безопасност и ефикасност на Yescarta.

Помощни вещества (натрий)

Този лекарствен продукт съдържа 300 mg натрий на инфузионен сак, които са еквивалентни на 15% от препоръчителния от СЗО максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

Добавяне към взаимодействията

Не са провеждани проучвания за взаимодействията с Yescarta.

Профилактичната употреба на системни кортикостероиди може да повлияе на активността

Yescarta и поради това не се препоръчва рутинно преди инфузия (вж. точка 4.2).

Живи ваксини

Безопасността на имунизацията с живи вирусни ваксини по време на или след лечение с Yescarta не е проучена. Като предпазна мярка ваксинацията с живи ваксини не се препоръчва за поне 6 седмици преди започване на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване, по време на лечението с Yescarta и в периода до имунно възстановяване след лечението.

Бременност

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

Статусът по отношение на бременност трябва да бъде потвърден при жените с детероден потенциал преди започване на лечението с Yescarta.

Вижте информацията за предписване на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване за информация относно нуждата от ефективна контрацепция при пациенти, които получават химиотерапия за лимфоцитно изчерпване.

Няма достатъчно данни за експозиция за предоставяне на препоръка относно продължителността на контрацепция след лечение с Yescarta.

Бременност

Липсват данни за употребата на Yescarta при бременни жени. Не са провеждани проучвания за репродуктивна токсичност и токсичност на развитието при животни с Yescarta за оценка дали той може да причини фетално увреждане, когато се прилага на бременна жена (вж. точка 5.3).

Не е известно дали Yescarta има потенциала да се предава на плода. Въз основа на механизма на действие, ако трансдуцирани клетки преминат през плацентата, те може да предизвикат токсичност за плода, включително B-клетъчна лимфоцитопения. Следователно Yescarta не се препоръчва при жени, които са бременни, или жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Бременните жени трябва да бъдат посъветвани относно потенциалните рискове за плода. Бременност след терапия с Yescarta трябва да се обсъди с лекуващия лекар.

Трябва да се обмисли оценка на нивата на имуноглобулин и В-клетките при новородените, ако майките са лекувани с Yescarta

Кърмене

Не е известно дали Yescarta се екскретира в кърмата или преминава в кърмачето. Не може да се изключи риск за кърмачето. Кърмачките трябва да бъдат посъветвани относно потенциалния риск за кърмачето. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с Yescarta, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Фертилитет

Липсват клинични данни за ефекта на Yescarta по отношение на фертилитета. Ефектите върху фертилитета при мъже и жени не са оценени в проучвания при животни.

Шофиране

Yescarta повлиява в значителна степен способността за шофиране и работа с машини.

Поради потенциала за неврологични събития, включително промяна на психичния статус или припадъци, пациентите трябва да се въздържат от шофиране или работа с тежки или потенциално опасни машини в продължение на минимум 4 седмици след инфузията или до пълното отшумяване на неврологичните нежелани реакции.

Нежелани реакции

Резюме на профила на безопасност

Данните за безопасност, описани в тази точка, са от общо 397 възрастни пациенти, лекувани с Yescarta в три многоцентрови, основни клинични проучвания (ZUMA-1, ZUMA-5 и ZUMA-7) и постмаркетинговия опит. Нежеланите реакции са нежелани събития от основни клинични проучвания и постмаркетинговия опит и с оглед на направена медицинска оценка са обосновано приписани на аксикабтаген цилолевцел.

Рецидивиращ или рефрактерен DLBCL, PMBCL и DLBCL, произлизащ от фоликуларен лимфом след две или повече линии на системна терапия

Данните за безопасност от ZUMA-1 отразяват експозиция на Yescarta в ZUMA-1, фаза 1/2 проучване, в което 108 пациенти получават CAR-положителни Т-клетки въз основа на препоръчителна доза, която се базира на теглото. Описаните данни са от анализ на 54-месечно проследяване, при което медианата на действителната продължителност на проследяване е 23,5 месеца (диапазон от 0,3 до 68,2 месеца).

Най-значимите и често получаващи се нежелани реакции са CRS (93%), енцефалопатия (60%) и инфекции (40%).

Сериозни нежелани реакции възникват при 51% от пациентите. Най-честите (≥5%) сериозни нежелани реакции включват енцефалопатия (22%), инфекции от неуточнен патоген (15%), бактериални инфекции (6%), вирусни инфекции (6%), фебрилна неутропения (5%) и повишена температура (5%)

Най-честите (≥5%) нехематологични нежелани реакции Степен 3 или по-висока включват енцефалопатия (31%), инфекции от неуточнен патоген (19%), CRS (11%), бактериална инфекция (9%), делириум (6%), хипертония (6%), хипотония (6%), повишени трансаминази (6%), и вирусна инфекция (6%). Най-честите степен 3 или по-висока хематологични нежелани реакции включват лимфопения (99%), левкопения (96%), неутропения (94%), анемия (65%), и

тромбоцитопения (56%).

DLBCL и HGBL, които са рецидивирали в рамките на 12 месеца от завършване на или са рефрактерни към химиоимунотерапия от първа линия

Данните за безопасност от ZUMA-7 отразяват експозицията на Yescarta в проучване фаза 3, в което 170 пациенти с получават CAR-положителни T-клетки въз основа на препоръчителната доза, базирана на теглото. Описаните данни са от анализ, при който медианата на действителната продължителност на проследяване е 23,2 месеца (диапазон: 1,5 до 41,3 месеца).

Най-сериозните и често получаващи се нежелани реакции са CRS (92%), енцефалопатия (49%) и инфекции (45%).

Сериозни нежелани реакции възникват при 54% от пациентите. Най-честите (≥5%) сериозни нежелани реакции включват CRS (17%), енцефалопатия (16%), инфекции от неуточнени патогени (8%), висока температура (6%) и вирусна инфекция (5%).

Най-честите (≥5%) нехематологични нежелани реакции степен 3 или по-висока включват енцефалопатия (19%), инфекции от неуточнен патоген (8%), CRS (6%) и бактериална инфекция (5%). Най-честите степен 3 или по-висока хематологични нежелани реакции включват лимфопения (99%), левкопения (95%), неутропения (94%), анемия (41%), и тромбоцитопения

(26%).

Фоликуларен лимфом след три или повече линии на системна терапия

Данните за безопасност от ZUMA-5 отразяват експозицията на Yescarta в проучване фаза 2, в което 119 пациенти с рецидивиращ/рефрактерен FL получават CAR-положителни T-клетки въз основа на препоръчителна доза, базирана на теглото. Описаните данни са от анализ на 24-месечно проследяване, при което медианата на действителното проследяване е 25,9 месеца (диапазон от 0,3 до 44,3 месеца).

Най-значимите и често получаващи се нежелани реакции са CRS (77%), инфекции (59%) и енцефалопатия (47%).

Сериозни нежелани реакции възникват при 45% от пациентите. Най-честите (≥5%) сериозни нежелани реакции включват енцефалопатия (16%), инфекции от неуточнен патоген (12%), CRS (12%) и бактериална инфекция (5%).

Най-честите (≥5%) нехематологични нежелани реакции степен 3 или по-висока включват енцефалопатия (14%), инфекции от неуточнен патоген (11%), CRS (6%) и бактериална инфекция (5%). Най-честите хематологични нежелани реакции степен 3 или по-висока включват лимфопения (99%), левкопения (94%), неутропения (92%), тромбоцитопения (34%) и

анемия (33%).

Табличен списък на нежеланите реакции

Съобщените нежелани реакции, описани в тази точка, са идентифицирани при пациенти с експозиция на Yescarta в ZUMA-1 (n = 108), ZUMA-5 (n = 119), ZUMA-7 (n = 170) и от постмаркетингови съобщения. Тези реакции са представени по системно-органен клас и честота. Честотите им се определят, както следва: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до

< 1/10); нечести (≥ 1/1000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите лекарствени реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1: Нежелани лекарствени реакции, идентифицирани при Yescarta

Системо-органен клас (СОК)	Честота	Нежелани реакции
Инфекции и инфестации
	Много чести	Инфекции от неуточнени патогени Вирусна инфекцияБактериална инфекция
	Чести	Гъбична инфекция
Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (включително кисти и полипи)
	Нечести	Вторични злокачествени заболявания с T-клетъчен произход
Нарушения на кръвта и лимфната система
	Много чести	Фебрилна неутропения^# Неутропения^# Лимфопения^# Левкопения^#Анемия^# Тромбоцитопения^#
	Чести	Коагулопатия^а
Нарушения на имунната система
	Много чести	Синдром на освобождаване на цитокиниПонижаване на имуноглобулините ^б
	Чести	Свръхчувствителност
	Нечести	Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза^*
Нарушения на метаболизма и храненето
	Много чести	Хипонатриемия^# Хипофосфатемия^# Хиперурикемия^#**Хипергликемия Намален апетит^в
	Чести	Хипокалиемия^# Хипокалциемия^# Хипоалбуминемия^# Дехидратация^гНамаляване на телесното тегло
Психични нарушения
	Много чести	Делириум^д Безсъние
	Чести	ТревожностАфективно разстройство^е

Системо-органен клас (СОК)	Честота	Нежелани реакции
Нарушения на нервната система
	Много чести	Енцефалопатия^ж Тремор^з Главоболие^иЗамаяност^й
	Чести	Атаксия^кГърчове, включително епилептичен статус ХемипарезаЛицева парализа^л Периферна неутропения^м Миоклонус
	Нечести	КвадриплегияОток на гръбначния мозък МиелитДискалкулия Церебрален оток^##
Нарушения на очите
	Чести	Зрително нарушение^н
Сърдечни нарушения
	Много чести	Тахикардия^о Аритмия^п
	Чести	Сърдечен арестСърдечна недостатъчност^р
Съдови нарушения
	Много чести	Хипотония^с Хипертония
	Чести	Тромбоза^т Кръвоизлив^у
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
	Много чести	Кашлица^ф
	Чести	Дихателна недостатъчност^х Хипоксия^цПлеврален излив Белодробен отокДиспнея^ч Възпаление на носа^ш

Стомашно-чревни нарушения
	Много чести	Повръщане Диария^щ ЗапекКоремна болка^аа Гадене
	Чести	Дисфагия*** Сухота в устата^бб
Хепатобилиарни нарушения
	Много чести	Повишени трансаминази^вв
	Чести	Хипербилирубинемия^гг
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
	Чести	Обрив^дд
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
	Много чести	Моторна дисфункция^ее Мускулно-скелетна болка^жж
	Нечести	Рабдомиолиза
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
	Чести	Бъбречно нарушение^зз

Системо-органен клас (СОК)	Честота	Нежелани реакции
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
	Много чести	Повишена температура^ии Оток^ййУмора^кк Втрисане
	Чести	Реакция, свързана с инфузията Болка
	Нечести	Синдром на мултиорганна дисфункция

* Съобщава се за хемофагоцитна лимфохистиоцитоза в условията на CRS.

** Хиперурикемия е идентифицирана от сборен анализ на 227 възрастни пациенти, лекувани с Yescarta в ZUMA-1 и ZUMA-5.

*** Дисфагия се съобщава в условията на неврологична токсичност и енцефалопатия.

# Честотата е базирана на лабораторен параметър степен 3 или по-висока.

## Повечето случаи на церебрален оток са наблюдавани при пациенти с ICANS

а. Коагулопатия включва коагулопатия, понижен фибриноген в кръвта, повишен фибриноген в кръвта, дисеминирана интраваскуларна коагулация, хипофибриногенемия, повишено международно нормализирано съотношение, повишено ниво на протромбин, удължено протромбиново време

б Понижени имуноглобулини включва понижен имуноглобулин G в кръвта, хипогамаглобулинемия в. Намален апетит включва намален апетит, хипофагия

г. Дехидратация включва дехидратация, хиповолемия

д. Делириум включва делириум, ажитация, делюзия, дезориентация, халюцинации, неспокойство

е. Афективно нарушение включва импулсивно поведение, променено настроение, депресия, паническа атака ж. Енцефалопатия включва енцефалопатия, аграфия, променено ниво на съзнание, амнезия, афазия, афония, апраксия, когнитивно нарушение, състояние на обърканост, потиснато ниво на съзнание, нарушение на

вниманието, дизартрия, дисграфия, дискинезия, диспраксия, хиперсомния, синдром на невротоксичност, свързан с имунни ефекторни клетки (ICANS), летаргия, левкоенцефалопатия, загуба на съзнание, нарушение на паметта, психично разстройство, промени на психичния статус, метаболитна енцефалопатия, невротоксичност, забавен говор, сомнолентност, нарушение на говора, ступор, токсична енцефалопатия

з. Тремор включва тремор, дистоничен тремор на главата

и. Главоболие включва главоболие, дискомфорт в главата, тензионно главоболие

й. Замаяност включва замаяност, постурална замаяност, пресинкоп, синкоп, вертиго к. Атаксия включва атаксия, нарушение на равновесието, нарушена походка

л. Лицева парализа включва лицева парализа, лицева пареза

м. Периферна невропатия включва периферна невропатия, алодиния, цервикална радикулопатия, хиперестезия, хипоестезия, лумбална радикулопатия, парестезия, паросмия, периферна сензорна невропатия, паралич на перонеалния нерв

н. Зрително нарушение включва зрително нарушение, хемианопия, замъглено зрение, намалена зрителна острота о. Тахикардия включва тахикардия, синдром на постурална ортостатична тахикардия, синусова тахикардия

п. Аритмия включва аритмия, атриална фибрилация, предсърдно трептене, атриовентрикуларен блок, брадикардия, десен бедрен блок, удължен QT на електрокардиограма, екстрасистоли, повишена сърдечна честота, неравномерна сърдечна честота, синусова брадикардия, суправентрикуларна тахикардия, вентрикуларна аритмия, вентрикуларни екстрасистоли, вентрикуларна тахикардия

р. Сърдечна недостатъчност включва сърдечна недостатъчност, остра левостранна вентрикуларна недостатъчност, понижена фракция на изтласкване, стрес кардиомиопатия

с. Хипотония включва хипотония, синдром на нарушена капилярна пропускливост, диастолна хипотония, хипоперфузия, ортостатична хипотония

т. Тромбоза включва тромбоза, тромбоза на аксиларната вена, тромбоза на брахиоцефалната вена, дълбока венозна тромбоза, запушване на устройството, емболизъм, тромбоза на югуларната вена, периферен емболизъм, периферна исхемия, белодробен емболизъм, тромбоза на чернодробната вена, тромбоза в устройство

у. Кръвоизлив включва сериозни и потенциално летални хеморагични събития като стомашно-чревен кръвоизлив, белодробен кръвоизлив и вътречерепен кръвоизлив

ф. Кашлица включва кашлица, продуктивна кашлица, кашличен синдром на горните дихателни пътища х. Дихателна недостатъчност включва дихателна недостатъчност, остра дихателна недостатъчност

ц. Хипоксия включва хипоксия, намалена кислородна сатурация ч. Диспнея включва диспнея, диспнея при усилие

ш. Възпаление на носа включва алергичен ринит, ринорея щ. Диария включва диария, колит, ентерит

аа. Коремна болка включва коремна болка, коремен дискомфорт, болка в долната част на корема, болка в горната част на корема, коремна болезненост, диспепсия, епигастрален дискомфорт

бб. Сухота в устата включва сухота в устата, сухи устни

вв. Повишени трансаминази включва повишени трансаминази, повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишени чернодробни ензими,, хипертрансаминаземия

гг. Хипербилирубинемия включва хипербилирубинемия, повишен кръвен билирубин

дд. Обрив включва обрив, обрив на мястото на приложение, дерматит, алергичен дерматит, булозен дерматит, еритем, пруритус, еритематозен обрив, макуларен обрив, макуло-папулозен обрив, сърбящ обрив, пустулозен обрив, уртикария

ее. Моторна дисфункция включва моторна дисфункция, неволеви мускулни съкращения, мускулна ригидност, мускулни спазми, мускулна спастичност, мускулно напрягане, стягане на мускулите, мускулно потръпване, мускулна слабост

жж. Мускулно-скелетна болка включва мускулно-скелетна болка, артралгия, артрит, болка в гърба, костна болка, болка в хълбока, болка в слабините, мускулно-скелетна болка в гърдния кош, миалгия, болка във врата, остеоартрит, болка в крайниците

зз.Бъбречно нарушение включва остро бъбречно увреждане, повишен креатинин в кръвта, бъбречна недостатъчност ии. Повишена температура включва хипертермия, пирексия

йй. Оток включва оток, оток на лицето, генерализиран оток, локализиран оток, генитален оток, периферен оток, , периферно подуване, подуване

кк. Умора включва умора, астения, намалена активност, неразположениe

Описание на избрани нежелани реакции

Синдром на освобождаване на цитокини

В ZUMA-1 и ZUMA-7, CRS възниква при 92% от пациентите. Осем процента (8%) от пациентите получават Степен 3 или по-висока (тежък, животозастрашаващ и летален) CRS. Медианата на времето до появата е 3 дни (диапазон от 1 до 12 дни), а медианата на продължителността е 7 дни (диапазон от 2 до 58 дни). Деветдесет и девет процента (99%) от пациентите се възстановяват от CRS. Не се съобщава за CRS от пациенти, лекувани със стандартни грижи (СГ) в ZUMA-7.

В ZUMA-5, CRS възниква при 77% от пациентите. Шест процента (6%) от пациентите получават степен 3 или по-висока (тежък, животозастрашаващ или летален) CRS. Медианата на времето до поява е 4 дни (диапазон: 1 до 11 дни) и медианата на продължителността е 6 дни (диапазон: 1 до 27 дни). Деветдесет и девет процента (99%) от пациентите се възстановяват от CRS.

Най-честите нежелани реакции (≥20%), които може да са свързани с CRS, включват пирексия (89%), хипотония (50%), тахикардия (47%), втрисане (30%) и хипоксия (24%). Сериозните нежелани реакции, които може да са свързани с CRS, включват пирексия (12%), хипотония (5%), хипоксия (3%), аритмия (3%), сърдечна недостатъчност (2%), умора (2%), главоболие

(2%), тахикардия (2%), сърдечен арест (1%), диспнея (1%) и тахипнея (1%). Вижте точка 4.4 за указания относно проследяването - и лечението.

Неврологични нежелани реакции

В ZUMA-1 и ZUMA-7 неврологични нежелани реакции възникват при 63% от пациентите. Двадесет и пет процент (25%) от пациентите получават нежелани реакции Степен 3 или по-висока (тежки или животозастрашаващи). Неврологични токсичности възникват в рамките на първите 7 дни от инфузията при 75% от пациентите. Медианата на времето до появата е 6 дни (диапазон от 1 до 133 дни). Медианата на продължителността е 10 дни, като отзвучаване се наблюдава в рамките на 3 седмици след инфузията при 66% от пациентите.

В ZUMA-5 неврологични нежелани реакции възникват при 57% от пациентите. Шестнадесет (16%) от пациентите получават степен 3 или по-висока (тежки или животозастрашаващи) нежелани реакции. Неврологичните токсичности възникват в рамките на първите 7 дни от инфузията при 65% от пациентите. Медианата на времето до поява е 7 дни (диапазон: 1 до

177 дни). Медианата на продължителността е 14 дни, като отзвучаване се наблюдава в рамките на 3 седмици за 60% от пациентите след инфузия.

Най-честите (≥5%) неврологични нежелани реакции, включват енцефалопатия (51%), тремор (28%) и делириум (14%). Сериозните неврологични нежелани реакции, съобщени при пациентите, включват енцефалопатия (18%), делириум (2%), хемипареза (1%) и гърч (1%). В ZUMA-7 за енцефалопатия и тремор се съобщава при 49% и 25% от пациентите, лекувани с Yescarta, в сравнение със съответно 8% и 1%, лекувани със СГ.

Други неврологични нежелани реакции се съобщават по-рядко в клинични изпитвания и включват дисфагия (3%), миелит (0,23%) и квадриплегия (0,1%).

В регистрите честотата на случаите на церебрален оток при показанието PMBCL е 1,6% общо (2 случая от 129 пациенти с експозиция) в сравнение с 0,7% общо при DLBCL и другите видове лимфом, при които е показан (28 случая от 3 876 пациенти с експозиция).

Вижте точка 4.4 за указания относно проследяването и лечението.

Фебрилна неутропения и инфекции

Фебрилна неутропения възниква при 10% от пациентите след инфузия на Yescarta. Инфекции възникват при 48% от пациентите. Степен 3 или по-висока (тежка, животозастрашаваща или фатална) на инфекции възниква при 19% от пациентите. Степен 3 или по-висока от неуточнен патоген, бактериални и вирусни инфекции възникват при съответно 12%, 6% и 5% от пациентите. Най-честото място на инфекция от неуточнен патоген са дихателните пътища. В ZUMA-7 за фебрилна неутропения и вирусна инфекция се съобщава при 2% и 16% от пациентите, лекувани с Yescarta, в сравнение със съответно 27% и 5%, лекувани със СГ. Вижте точка 4.4 за указания относно проследяването и лечението.

Продължителни цитопении

Степен 3 или по-висока неутропения (включително фебрилна неутропения), анемия и тромбоцитопения възникват при съответно 68%, 31% и 23% от пациентите. Продължителни (все още наблюдавани на Ден 30 или с поява на Ден 30 или след това) Степен 3 или по-висока неутропения, тромбоцитопения и анемия възникват съответно при 26%, 12% и 6% от пациентите. В ZUMA-1 към момента на анализа на 24-месечното проследяване степен 3 или по-висока неутропения, тромбоцитопения и анемия, наблюдавани след Ден 93, възникват съответно при 11%, 7% и 3% от пациентите. В ZUMA-7 за неутропения и тромбоцитопения степен 3 или по-висока се съобщава при 94% и 26% от пациентите, лекувани с Yescarta, в сравнение със съответно 51% и 63%, лекувани със СГ. Вижте точка 4.4 за указания относно лечението.

Хипогамаглобулинемия

Хипогамаглобулинемия се съобщава при 15% от пациентите, лекувани с Yescarta. Кумулативно 36 (33%) от 108 пациенти в ZUMA-1 получават интравенозна терапия с имуноглобулин до времето на 54-месечния анализ, 28 (16%) от 170 пациенти в ZUMA-7 получават интравенозна терапия с имуноглобулин към момента на анализа на 23,2 месеца и при 33 (28%) от

119 участници в ZUMA-5 получават интравенозна терапия с имуноглобулин по времето на анализа на 24-месечното проследяване. В ZUMA-7 за понижение на имуноглобулините се съобщава при 11% от пациентите, лекувани с Yescarta, в сравнение с 1% от пациентите, лекувани със СГ. Вижте точка 4.4 за указания относно лечението.

Имуногенност

Имуногенността на Yescarta е оценена с използване на ензимно свързан имуносорбентен анализ (ELISA) за откриване на свързващи антитела срещу FMC63, изходното антитяло на анти-CD19 CAR. Единадесет от 278 пациенти (4%) са показали положителен резултат за анти-FMC63 антитела, преди да бъдат лекувани с Yescarta в ZUMA-1 и ZUMA-7, и 1 пациент (1%) в ZUMA-7 с отрицателен резултат от тест преди лечението има положителен резултат от тест след лечение при скрининга с ELISA. Резултатите от потвърдителен клетъчно-базиран тест, използващ подходящо сгънати и експресирани екстрацелуларни части на CAR (ScFv, шарнирен участък и линкер), показват, че всички пациенти, лекувани с Yescarta, които са с положителен резултат от скрининга с ELISA, са отрицателни за антитела при всички изследвани времеви точки. Няма доказателства, че кинетиката на първоначалната експанзия и персистиране на Yescarta или безопасността или ефикасността на Yescarta са променени при тези пациенти. В ZUMA-5, 13 от 116 пациенти са с положителен резултат от предварително изследване за антитела при скрининга с ELISA преди лечението с Yescarta, а 2 участници с отрицателен резултат преди лечението са с положителни резултати от теста след лечението. Резултатите от

потвърдителен клетъчно-базиран тест показват, че всички пациенти, които са лекувани с Yescarta, които са с положителен резултат от ELISA, са отрицателни за антитела чрез потвърждаващия анализ преди, по време на и след лечение.

Специална популация

Има ограничен опит с Yescarta при пациенти на възраст ≥75 години. Като цяло безопасността и ефикасността са сходни при пациентите на възраст ≥65 години и пациентите на възраст

<65 години, лекувани с Yescarta. Има съответствие в резултатите сред пациентите с оценка 0 и 1 по скалата на Източната кооперативна група по онкология (ECOG) и по пол.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

Липсват данни от клинични проучвания за предозиране на Yescarta.

Фармакологични свойства - Yescarta 0.4 x 10⁸ - 2 x 10⁸ cells

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, други антинеопластични средства, антинеопластична клетъчна и генна терапия, ATC код: L01XL03

Механизъм на действие

Yescarta е продукт за имунотерапия с генетично модифицирани автоложни Т-клетки, който се свързва с CD19-експресиращи ракови клетки и нормални B-клетки. След анти-CD19 CAR

T-клетъчно ангажиране с CD19-експресиращи целеви клетки, CD28 и CD3-зета костимулиращите домейни активират низходящите сигнални каскади, водещи до T-клетъчно активиране, пролиферация, придобиване на ефекторни функции и секретиране на възпалителни цитокини и хемокини. Тази последователност от събития води до апоптоза и некроза на

CD19-експресиращите таргетни клетки. Фармакодинамични ефекти

След инфузия на Yescarta фармакодинамичните отговори са оценени чрез измерване на преходното повишение на цитокините, хемокините и други молекули в кръвта в рамките на

4-седмичен интервал. Анализирани са нивата на цитокините и хемокините, като IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ и IL2Rα. Пиковите повишения възникват през първите 14 дни след инфузията и нивата по принцип се връщат до изходните нива в рамките на 28 дни.

Анализи, извършени за идентифициране на връзките между нивата на цитокините и честотата на CRS или неврологични събития показват, че по-високите нива след инфузия (пикови и AUC на месец 1) на множество имуно-модулиращи и провъзпалителни аналити, се свързват с неврологични нежелани реакции степен 3 или по-висока CRS в ZUMA-1, ZUMA-7 и ZUMA-5.

Поради „on-target, off-tumour“ ефект на Yescarta , очаква се да настъпи период на B-клетъчна аплазия след лечение.

Сред 73 пациенти в ZUMA-1 с оценими проби на изходно ниво 40% са имали откриваеми В-клетки; В-клетъчната аплазия, наблюдавана при болшинството от пациентите на изходно ниво, се приписва на предходни терапии. След лечение с Yescarta делът на пациентите с откриваеми В-клетки намалява: 20% са имали откриваеми В-клетки в месец 3 и 22% са имали откриваеми

В-клетки в месец 6. Началото на възстановяване на В-клетки е забелязано за пръв път в месец 9, когато 56% от пациентите са имали откриваеми В-клетки. Тази тенденция за възстановяване на В-клетки продължава във времето, като 64% от пациентите са имали откриваеми В-клетки в месец 18 и 77% от пациентите са имали откриваеми В-клетки в месец 24. Между 141 пациенти в ZUMA-7 с оценими проби на изходното ниво, 57% от пациентите са с откриваеми B-клетки.

След лечение с Yescarta делът на пациентите с откриваеми B-клетки намалява: 38% са с откриваеми B-клетки на месец 3, а 41% са с откриваеми B-клетки на месец 6. Началото на възстановяването на B-клетки е видимо на месец 9, когато 58% са с откриваеми B-клетки. Тази тенденция на възстановяване на B-клетките продължава с течение на времето, като 64% от пациентите са с откриваеми B-клетки на месец 18 и 84% от пациентите са с откриваеми B-клетки на месец 24. Сред 113 пациенти с FL с оценими проби на изходното ниво in ZUMA-5, 75% от пациентите са с откриваеми B-клетки. След лечение с Yescarta делът на пациентите с откриваеми B-клетки намалява: 40% от пациентите са с откриваеми B-клетки към месец 3.

Възстановяването на B-клетките се наблюдава с течение на времето, като при 61% от пациентите са имали откриваеми B-клетки на месец 24.Не се е изисквало проследяване на пациентите след прогресията на заболяването им; по този начин болшинството пациенти с оценими проби са пациенти с отговор.

Клинична ефикасност и безопасност

Рецидивирал или рефрактерен DLBCL, PMBCL и DLBCL, произтичащи от фоликуларен лимфом след две или повече линии на системна терапия (ZUMA-1)

Общо 108 пациенти са лекувани с Yescarta във фаза 1/2 открито, многоцентрово проучване с едно рамо при пациенти с р/р агресивен B-клетъчен неходжкинов лимфом (NHL).

Ефикасността се базира на 101 пациенти във фаза 2, в това число с хистологично потвърден DLBCL (N = 77), PMBCL (N = 8) или DLBCL, произтичащ от фоликуларен лимфом (N = 16) въз основа на класификацията на СЗО от 2008 г. DLBCL в ZUMA-1 включва пациенти с DLBCL неуточнен (not otherwise specified, NOS), други подтипове на DLBCL и HGBL въз основа на класификацията на СЗО от 2016 г. Четиридесет и седем пациенти са оценими за статус на MYC, BCL-2 и BCL-6. При тридесет е открит двоен експресор на DLBCL (свръхекспресия на протеините MYC и BCL-2); при пет е открит HGBL с пренареждане на гена MYC, BCL-2 или BCL-6 (двойно и тройно съвпадане) и при двама е открит HGBL, който не е специфициран по друг начин. Шестдесет и шест пациенти са оценими за класификации по произход на клетка (герминативен център от B-клетъчен тип [GCB] или активиран B-клетъчен тип [ABC]). От тях 49 пациенти имат тип GCB и 17 пациенти имат тип АВС.

Подходящите пациенти са на възраст ≥18 години с рефрактерно заболяване, дефинирано като прогресиращо заболяване (ПЗ) или стабилно заболяване (СЗ) като най-добър отговор към последната линия на лечение или прогресия на заболяването в рамките на 12 месеца след трансплантиране на автоложни стволови клетки (autologous stem cell transplant, ASCT).

Пациентите, които са рефрактерни към химиотерапията или при които се получи рецидив след две или повече линии на системна терапия по принцип не са пригодни за трансплантиране на хемопоетични стволови клетки. Пациентите трябва да са получили поне предходна терапия с анти-CD20 антитела и схема на лечение, съдържаща антрациклин. Пациентите с лимфом на ЦНС, анамнеза за алогенна трансплантация на стволови клетки (SCT) или предходна анти-CD19 CAR или друга генетично-модифицирана T-клетъчна терапия са изключени. Пациентите с анамнеза за разстройства на ЦНС (като гърчове или мозъчно-съдова исхемия), сърдечна фракция на изтласкване по-малко от 50% или кислородна сатурация при стаен въздух по-малко от 92% или автоимунно заболяване, изискващо системна имуносупресия, не са пригодни.

Медианата на продължителността на проследяването е 63,1 месеца (все още се извършва). Обобщение на демографските данни на пациентите е предоставено в Таблица 2.

Таблица 2: Обобщение на демографските данни за ZUMA-1 във фаза 2 (12-месечен анализ)

Категория	Всички преминали левкофереза (ITT) кохорта 1 + 2(N = 111)	Всички лекувани (mITT)кохорта 1 + 2(N = 101)
Възраст (години)
Медиана (мин., макс.)	58 (23; 76)	58 (23; 76)
≥ 65	23%	24%
От мъжки пол	69%	67%
Раса
Европейци	85%	86%
Азиатци	4%	3%
Чернокожи	4%	4%
Състояние по ECOG
ECOG 0	41%	42%
ECOG 1	59%	58%
Медиана на броя на предишни терапии (мин., макс.)	3 (1, 10)	3 (1, 10)
Пациенти с рефрактерно заболяване при ≥ 2 предишни линии на терапия	77%	76%
Пациенти с рецидив в рамките на 1 година след ASCT	20%	21%
Пациенти с международен прогнозен индекс 3/4	46%	46%
Пациенти със стадий на заболяването III/IV	85%	85%

ASCT, трансплантат на автоложни стволови клетки; ECOG (ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group), Източна кооперативна група по онкология ; ITT (Intent-to-treat)/ всички рандомизирани пациенти ; mITT (modified Intent-to-treat) , модифицирана, подлежаща на лечение.

Yescarta се прилага като еднократна инфузия в таргетнa доза 2 × 10⁶ анти-CD19 CAR

T-клетки/kg след химиотерапия за лимфоцитно изчерпване от 500 mg/m² интравенозно циклофосфамид и 30 mg/m² интравенозно флударабин на 5-тия, 4-тия и 3-тия ден преди Yescarta. Не се разрешава свързваща химиотерапия между левкофереза и химиотерапия за лимфоцитно изчерпване. Всички пациенти са хоспитализирани за проследяване за най-малко 7 дни след инфузията на Yescarta.

От 111 пациенти, на които е извършена левкофереза, 101 получават Yescarta. Девет пациенти не са лекувани, главно поради прогресия на заболяването или сериозни нежелани събития след включване и преди доставяне на клетките. Един от 111-те пациенти не получава продукта поради неуспешно производство. Медианата на времето от левкоферезата до доставянето на продукта е 17 дни (диапазон: 14 до 51 дни) и медианата на времето от левкоферезата до инфузията е 24 дни (диапазон: 16 до 73 дни). Медианата на дозата е 2,0 × 10⁶ анти-CD19 CAR

T-клетки/kg. Популацията, подлежаща на лечение (ITT), се определя като всички пациенти, които са преминали левкофереза, а модифицираната популация, подлежаща на лечение (mITT), се определя като всички пациенти, които получават Yescarta.

Първичната крайна точка е честота на обективен отговор (Objective Response Rate, ORR). Вторичните крайни точки включват продължителност на отговора (Duration of Response, DOR), обща преживяемост (Overall Survival, OS) и тежест на нежеланите събития. ORR е предварително определена да се изследва при първите 92 лекувани пациенти и е значително

по-висока, отколкото предварително указаната честота от 20% (P < 0,0001).

При първичния анализ въз основа на mITT (минимално проследяване до 6 месеца) ORR е 72% и честотата на пълния отговор (Complete Response, CR) е 51%, както са определени от независима комисия за преглед. При анализа на 12-месечното проследяване (таблица 3) ORR е 72% и честотата на CR е 51%. Медиана на времето до отговор е 1,0 месец (диапазон: 0,8 до

6,3 месеца). DOR е по-голяма при пациентите, при които се постига CR, в сравнение с пациентите с най-добър отговор на частичен отговор (PR). При 52 пациенти, които са постигнали CR, 7 пациенти са със SD и 9 са с PR при първоначалната оценка на тумора и преминават към CR чак на 6,5 месеца. Резултатите за ORR в рамките на PMBCL и DLBCL,

произтичащ от фоликуларен лимфом, са 88% и за двата. Честотите на CR са съответно 75% и 56%. При 111 пациенти в популацията ITT ORR е 66%, а CR е 47%. Другите резултати са в съответствие с тези в популацията mITT.

При анализа на 24-месечното проследяване въз основа на mITT популацията (резултати от независима комисия за преглед) честотите на ORR и CR са съответно 74% и 54%. Медианата на времето до отговор е 1,0 месеца (диапазон от 0,8 до 12,2 месеца). DOR е по-голяма при пациентите, при които се постига CR, в сравнение с пациентите с най-добър отговор на PR (таблица 3). От 55 пациенти, които са постигнали CR, 7 пациенти са със SD и 10 са с PR при първоначалната оценка на тумора и преминават към CR поне 12 месеца след инфузия на Yescarta. Медианата на продължителност на отговор и медианата на OS не са постигнати (таблица 3). При 36-месечния анализ (медианата на проследяването по проучването

39,1 месеца) медианата на OS е 25,8 месеца с 47 пациента (47%*) все още живи. При 48-месечния анализ (медианата на проследяването по проучването 51,1 месеца) медианата на OS е 25,8 месеца с 43 пациента (44%*) все още живи. При 60-месечния анализ (медиана на проследяването по проучването 63,1 месеца) медианата на общата преживяемост е 25,8 месеца с все още живи 42 пациента (43%*).

*Изчислени стойности по Kaplan-Meier на 3-годишните, 4-годишните и 5-годишните проценти на OS са съответно 47%, 44% и 43%.

Във фаза 1 частта на ZUMA-1 са лекувани 7 пациенти. При пет пациенти се наблюдава отговор, включително 4 CR. При 12-месечния анализ на проследяването 3 пациенти остават на CR

24 месеца след инфузия на Yescarta. При 24-месечния анализ на проследяването тези 3 пациенти остават с CR от 30 до 35 месеца след инфузия на Yescarta.

Таблица 3: Резюме на резултатите за ефикасност за ZUMA-1 фаза 2

Категория	Всички преминали левкофереза (ITT)кохорта 1 + 2(N = 111)		Всички лекувани (mITT) кохорта 1 + 2(N = 101)
	12-месечен анализ	24-месечен анализ	12-месечен анализ	24-месечен анализ
ORR (%) [95% CI]	66 (56; 75)	68 (58; 76)	72 (62; 81)	74 (65; 82)
CR (%)	47	50	51	54
DOR^a, медиана (диапазон) в месеци	14,0 (0,0; 17,3)	NE (0,0; 29,5)	14,0 (0,0; 17,3)	NE (0,0; 29,5)
DOR^a, CR, медиана (диапазон) в месеци	NE (0,4; 17,3)	NE (0,4; 29,5)	NE (0,4; 17,3)	NE (0,4; 29,5)
OS; медиана (месеци) [95% CI]	17,4 (11,6; NE)	17,4 (11,6; NE)	NE (12,8; NE)	NE (12,8; NE)
6 месеца OS (%) [95% CI]	81,1 (72,5; 87,2)	81,1 (72,5; 87,2)	79,2 (69,9; 85,9)	79,2 (69,9; 85,9)
9 месеца OS (%) [95% CI]	69,4 (59,9; 77,0)	69,4 (59,9; 77,0)	69,3 (59,3; 77,3)	69,3 (59,3; 77,3)
12 месеца OS (%) [95% CI]	59,3 (49,6; 67,8)	59,5 (49,7; 67,9)	60,4 (50,2; 69,2)	60,4 (50,2; 69,2)
24 месеца OS (%) [95% CI]	неприложимо	47,7 (38,2; 56,7)	неприложимо	50,5 (40,4; 59,7)

CI, доверителен интервал; CR (complete response), пълен отговор; DOR (duration of response), продължителност на отговора; ITT, подлежаща на лечение; mITT, модифицирана, подлежаща на лечение; NE = не може да бъде оценено (не е постигнато); честотата на обективен отговор; OS (overall survival), обща преживяемост.

а. Продължителността на отговора е цензурирана по времето на SCT за пациенти, които са получили SCT по време на отговор

Забележка: 12-месечният анализ е с медиана на времето на проследяване 15,1 месеца. 24-месечният анализ е с медиана на времето на проследяване 27,1 месеца. Обща преживяемост се отнася за времето от датата на левкофереза (ITT) или инфузия на Yescarta (mITT) до смърт поради всякакви причини.

SCHOLAR-1

Проведен е ретроспективен сборен анализ на ниво пациент на резултатите при рефрактерен агресивен NHL (N = 636) (Crump et al., 2017), за да се предостави потвърждение на предварително определената контролна честота на отговор 20% и исторически контекст за тълкуване на резултатите от ZUMA-1. Анализът включва пациенти, при които няма отговор (SD или PD) към последната линия на лечение или са с рецидив в рамките на 12 месеца след ASCT. Оценени са отговорът и преживяемостта след лечение с наличната стандартна терапия.

ORR е 26% [95% CI (21, 31)] и честотата на CR е 7% [95% CI (3, 15)] с медиана на OS от

6,3 месеца.

DLBCL и HGBL, който е рецидивирал в рамките на 12 месеца от завършване или е рефрактерен към химиоимунотерапия от първа линия (ZUMA-7)

Ефикасността и безопасността на Yescarta при възрастни пациенти с р/р B-едроклетъчен лимфом (LBCL) са показани в рандомизирано, открито, многоцентрово проучване фаза 3 (ZUMA-7). Включените пациенти са предимно диагностицирани с DLBCL и HGBL подтипове на заболяването въз основа на класификацията на СЗО от 2016 г. и всички пациенти получават ритуксимаб от първа линия и химиотерапия, базирана на антрациклин. Общо 359 пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават еднократна инфузия на Yescarta или стандартна терапия (СТ) (дефинирана като 2 до 3 цикъла на стандартна химиоимунотерапия [R-ICE, R-DHAP или R-DHAX, R-ESHAP или R-GDP], последвана от терапия с висока доза [HDT] и ASCT при тези с отговор на заболяването). Рандомизирането е стратифицирано по отговор на терапията от първа линия (първична рефрактерна спрямо рецидивираща ≤ 6 месеца от терапията при първа линия спрямо рецидив > 6 и ≤ 12 месеца при терапията от първа линия) и коригирания по възраст Международния прогностичен индекс (International Prognostic Index, IPI) от втора линия (от 0 до 1 спрямо 2 до 3) според оцененото към момента на скрининга. От проучването са изключени предходна HSCT, откриваеми в гръбначно-мозъчна течност злокачествени клетки или мозъчни метастази, функционално състояние съгласно Източната кооперативна онкологична група (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) от 2 или повече, и анамнеза за лимфом на централната нервна система. Пациентите с активни или сериозни инфекции са изключени, но пациентите с лека инфекция на пикочните пътища и неусложнен бактериален фарингит са допустими, ако имат отговор към активно лечение.

След химиотерапия за лимфоцитно изчерпване Yescarta се прилага като еднократна интравенозна инфузия при таргетна доза от 2 × 10⁶ анти-CD19 CAR T-клетки/kg (максимална доза: 2 × 10⁸ клетки). Схемата на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване, състояща се от циклофосфамид 500 mg/m² интравенозно, и флударабин 30 mg/m² интравенозно, като и двата се прилагат на 5^-тия, 4^-тия и 3^-тия ден преди инфузията Yescarta. Немодифицираща заболяването свързваща терапия, ограничена до кортикостероиди, може да бъде приложена между левкофереза и химиотерапия за лимфоцитно изчерпване при пациенти с висок болестен товар при скрининга.

В общата популация на проучването, медианата на възрастта е 59 години (диапазон: от 21 до 81 години); 66% са от мъжки пол, а 83% са европейци. Седемдесет и четири процента от пациентите са с LBCL и 26% от пациентите са рецидивирали в рамките на 12 месеца след терапията от първа линия. Пациентите са с коригиран по възраст IPI скор от втора линия от 0-1 (55%) или 2 – 3 (45%) и функционален статус според ECOG от 0 (54%) или 1 (46%).

Пациентите в рамената с Yescarta и СТ са категоризирани като DLBCL NOS/без възможна допълнителна класификация (съответно 126 пациенти и 120 пациенти); DLBCL, произтичащ от фоликуларен лимфом (съответно 19 пациенти и 27 пациенти); HGBL с MYC, BCL2 и/или BCL6 (двойни или тройни попадения) пренареждания (съответно 31 пациенти и 25 пациенти) или HGBL NOS, (1 пациент в рамото със СТ); останалите участници са класифицирани като непотвърдени, липсващи или други.

От 180 пациенти, рандомизирани да получават Yescarta, 178 получават левкофереза и 170 са лекувани с Yescarta. От лекуваните пациенти, 60 (33%) получават свързваща кортикостероидна терапия. Не е имало неуспешно произведени продукти. Осем пациенти (4%) не са лекувани след левкофереза, главно поради прогресиращо заболяване, сериозни нежелани събития или смърт. Медианата на времето от левкоферезата до освобождаването на продукта е 13 дни (диапазон: 10 до 24 дни) и от левкофереза до инфузията на Yescarta – 26 дни (диапазон: 16 до 52 дни). Медианата на дозата е 2,0 × 10⁶ анти-CD19 CAR-T-клетки/kg. Всички 170 пациенти, които получават Yescarta, са проследени в здравно заведение за най-малко 7 дни. От 179 пациенти, рандомизирани да получават СТ, 64 пациенти (36%) получават HDT-ASCT.

Първичната крайна точка е преживяемост без събитие (EFS), според определеното от заслепен независим централен преглед. Ключовите вторични крайни точки са ORR и OS. Резюме на резултатите за ефикасност в общата популация е представено в таблица 4, а кривите на Kaplan-Meier за EFS и OS са показани съответно на фигура 1 и фигура 2. 24-месечната EFS е 40,5% [95% CI: 33,2; 47,7] в рамото с Yescarta и 16,3% [95% CI: 11,1; 22,2] в рамото със СТ. Към момента на първичния анализ на EFS, медианата на преживяемостта без прогресия (PFS) според централна оценка в рамото с Yescarta е 14,7 месеца (95% CI: 5,4, NE) в сравнение с 3,7 месеца (95% CI: 2,9; 5,3) в рамото със СТ (HR: 0,490 [95% CI: 0,368; 0,652]). Медианата на продължителността на проучването е 24,9 месеца към момента на първичния анализ на EFS и 47,2 месеца към момента на първичния анализ на OS. Първичният анализ на OS е извършен в определената от протокола времева точка 5 години след включването на първия пациент.

Доказано е статистически значимо подобрение на OS в полза на Yescarta (вж. таблица 4). Изчислените проценти на OS за 48-месеца са 54,6% в групата на Yescarta и 46,0% в групата на СТ. Петдесет и седем процента от пациентите получават клетъчна имунотерапия след липса на отговор или рецидив след рандомизация на СТ.

Съответстваща ефикасност в полза на Yescarta обикновено е наблюдавана в рамките на подбрани подгрупи, включващи отговор към терапия от първа линия, коригиран по възрастта IPI скор от втора линия, функционално състояние по ECOG, възраст, статус за лимфом с двоен експресор и HGBL подтип заболяване (вж. фигура 3). Сред пациентите с HGBL според централна лаборатория Yescarta показва подобрение на EFS в сравнение със СТ (HR: 0,285 [95% CI: 0,137; 0,594]). ORR е 81% (95% CI: 62,5%; 92,5%) и CR честота е 68% (95% CI: 48,6%;

83,3%) при пациенти, лекувани с Yescarta, в сравнение с 42% (95% CI: 23,4%, 63,1%) и 23% (95% CI: 9,0%; 43,6%) в рамото със СТ. HR на OS за Yescarta спрямо CT е 0,735 [95% CI: 0,338, 1,600] за пациенти на HGBL според централна лаборатория.

Таблица 4. Резюме на резултатите за ефикасност за ZUMA-7

	Yescarta N = 180	Стандартна терапияN = 179
EFSa
Брой събития (%)	108 (60)	144 (80)
Медиана, месеци [95% CI] ^б	8,3 [4,5; 15,8]	2,0 [1,6; 2,8]
Стратифициран коефициент на риск [95% CI]	0,398 [0,308; 0,514]
Стратифицирана логаритмична ранговаp-стойност^в	< 0,0001
ORR (%) [95% CI]	83 [77,1; 88,5]	50 [42,7; 57,8]
Коефициент на риск [95% CI]	5,31 [3,08; 8,90]
Стратифицирана p-стойност на CMH тест	< 0,0001
Степен на пълен отговор (%)	65 [57,6; 71,9]	32 [25,6; 39,8]
Степен на частичен отговор (%)	18 [13,0; 24,8]	18 [12,6; 24,3]
OSг
Брой събития (%)	82 (46)	95 (53)
Медиана на OS, месеци [95% CI]^б	NR (28,6; NE)	31,1 (17,1; NE)
Стратифициран коефициент на риск [95% CI]	0,726 (0,540; 0,977)
Стратифицирана логаритмична рангова р-стойност^в,^д	0,0335

CI, доверителен интервал; CMH, Cochran-Mantel-Haenszel; EFS (event-free survival), преживяемост без събития; NE (not estimable), не подлежи на оценка; NR (not reached), не е постигнато; ORR (objective response rate), честота на обективен отговор; OS (overall survival), обща преживяемост.

а. Според централна оценка, извършена към момента на първичния анализ на EFS. б. Метод на Kaplan-Meier.

в. Р-стойностите са двустранни. Стратифициран логаритмичен рангов тест или стратифициран СМН, коригиран за отговор към терапия от първа линия (първична рефрактерна спрямо рецидив ≤ 6 месеца след терапия от първа линия спрямо рецидив > 6 и ≤ 12 месеца след терапия от първа линия) и международен прогностичен индекс за втора линия, коригиран за възраст (от 0 до 1 спрямо от 2 до 3).

г. Според оценка, извършена към момента на първичния анализ на OS (пет години след включването на първия пациент).

д. Р-стойността е сравнена с 0,0482, двустранна граница на ефикасност (ниво на значимост) за първичния анализ на OS.

Фигура 1. Крива на Kaplan-Meier на преживяемостта без събитие в ZUMA-7

Цензурирано									+ SOCT											Медиана [95 % Cl]				Стратифициран HR [95 % Cl]							Стратифицирана P-стойност
															Axi-Cel (N = 180):					8,3 (4,5, 15,8)					0,398 (0,308, 0,514)							< ,0001
															SOCT (N = 179):					2,0 (1,6, 2,8)
Вероятност за отсъствие на събитие (%)
Време след рандомизация (месеци)
												—————— Axi-Cel						- SOCT
Участници с риск
Axi-Cel	180	174	163	145	106	98	92	92	91	89	87	85	85	83	82	77	74	74	67	57	52	46	40	36	26	14	12	12	12	10	6	0
SOCT	179	151	86	70	54	50	45	42	38	32	32	30	29	27	27	25	25	25	24	21	20	18	12	10	9	7	7	6	6	6	3	1	1	1	0

Axi-Cel

CI, доверителен интервал; HR (hazard ratio), коефициент на риск; SOCT (standard of care treatment), стандартна терапия.

Време след рандомизация (месеци)

Axi-Cel CT

Пациенти в риск

Axi-Cel CT

Вероятност за преживяемост(%)

Фигура 2. Крива на Kaplan-Meier на общата преживяемост в ZUMA-7

Цензурирано	+ CT	Медиана (95% Cl)	Стратифициран HR (95%Cl)	Стратифицирана P-стойност
	Axi-Cel (N= 180):	NR (28,6, NE)	0,726 (0,540, 0,977)	0,0335
	CT (N= 179):	31,1 (17,1, NE)

Axi-Cel

CI, доверителен интервал; HR (hazard ratio), коефициент на риск; NE (not estimable), неоценим; SOCT (standard of care treatment), стандартна терапия.

Забележка: Пациентите, които нямат отговор към CT, може да получат допълнително лечение за лимфом, включително анти-CD19 CAR T-клетъчна терапия извън изискванията на протокола.

Фигура 3. Крива на Forest на преживяемост без събитие в подбрани подгрупи в ZUMA-7

Подгрупа

Аксикабтаген цилолевцел Събитие/N (%)

Стандартна терапия Събитие/N

(%) HR (95 % CI)

ОбщоВъзраст	108/180 (60)	144/179 (80)	0,398 (0,308, 0,514)
< 65	81/129 (63)	96/121 (79)	0,490 (0,361, 0,666)
≥ 65Функционално състояние по ECOG	27/51 (53)	48/58 (83)	0,276 (0,164, 0,465)
0	59/95 (62)	76/100 (76)	0,504 (0,356, 0,713)
1	49/85 (58)	68/79 (86)	0,292 (0,195, 0,436)
IPI скор от втора линия, коригиран по възраст по IXRS
0–1	54/98 (55)	73/100 (73)	0,407 (0,285, 0,582)
2–3	54/82 (66)	71/79 (90)	0,388 (0,269, 0,561)
Отговор към терапия от първа линия по IXRSПървичен рефрактерен	85/133 (64)	106/131 (81)	0,426 (0,319, 0,570)
Рецидив ≤ 12 месеца от терапията от първа линия	23/47 (49)	38/48 (79)	0,342 (0,202, 0,579)
Статус за двоен експресор, централна лаборатория
Лимпфома с двоен експресор	35/57 (61)	50/62 (81)	0,424 (0,268, 0,671)
Вид заболяване, централна лаборатория

аксикабтаген цилолевцел по-добре

SOСТ по-добре

DLBCL NOS/без да е възможна последваща класификация 79/126 (63) 95/120 (79) 0,443 (0,325, 0,603)

HGBL със или без MYC и BCL2 и/или BLCL6 пренареждане 15/31 (48) 21/26 (81) 0,285 (0,137, 0,594)

0,01 0,1 0,2 0,5 1 2 5

CI, доверителен интервал; HR, коефициент на риск, IxRS (interactive voice/web response system), интерактивна система за гласов/уеб отговор; SOCT, стандартна терапия.

Забележка: Към момента на първичния анализ на EFS типът на заболяването, определен от централна лаборатория, е потвърден при 303 от 359 пациенти, а оставащите пациенти са категоризирани от централна лаборатория като непотвърдени, липсващи или други.

Ползата по отношение на OS при Yescarta е консистентна в рамките на клинично значимите подгрупи.

Рецидивиращ или рефрактерен FL след три или повече линии на системна терапия (ZUMA-5) Ефикасността и безопасността на Yescarta при възрастни пациенти с FL са оценени в открито, многоцентрово, с едно рамо изпитване фаза 2 при пациенти с р/р FL на базата на класификацията на СЗО от 2016 г.

Отговарящите на критериите пациенти са на възраст ≥ 18 години с рефрактерно заболяване след 2 или повече предходни линии на терапия. Предходната терапия включва анти-CD20 моноклонално тяло, комбинирано с алкилиращи средства (монотерапията с анти-CD20 антитяло не се счита за линия на лечение по отношение на допустимостта). Пациентите със СЗ (без рецидив) > 1 година от завършване на последното лечение не се считат за допустими.

Пациентите с лимфом на ЦНС, анамнеза за трансплантация на алогенни SCT или предходни анти-CD19 CAR или други генетично модифицирани T-клетки са изключени. Пациентите с анамнеза за нарушения на ЦНС (като гърчове или мозъчно-съдова исхемия), фракция на изтласкване на лявата камера по-малко от 50% или кислородна сатурация при стаен въздух по-малко от 92% или автоимунно заболяване, изискващо системна имуносупресия, не отговарят на критериите. От проучването са изключени пациенти с активни или сериозни инфекции, както и пациентите с FL степен 3b. Действителната продължителност на проследяването е 25,9 месеца (диапазон от 0,3 до 44,3 месеца, все още се извършва). Резюме на демографските характеристики на пациентите е предоставено в таблица 5.

Към момента на първичния анализ са включени общо 122 пациенти с FL (т.е. с левкофереза), включително 75 пациенти, получили 3 или повече линии на предходно лечение. В периода между заключването на данните за първичния анализ и датата на заключване на данните за анализа на 24-месечното проследяване не са включени или лекувани с Yescarta допълнителни пациенти с FL.

Таблица 5: Резюме на демографските данни за пациентите с FL в ZUMA-5 (анализ към

24 месец)

Категория	Всички с левкофереза(N = 122)	Всички с левкофереза с ≥ 3 линии на терапия(N = 75*)
Възраст (години)
Медиана (мин., макс.)	60 (34; 79)	60 (34; 79)
≥ 65	30%	31%
Мъжки пол	60%	63%
Раса
Европейци	93%	93%
Азиатци	2%	4%
Чернокожи	2%	1%
Състояние по ECOG
0	63%	59%
1	37%	41%
Големи размери на тумора спореддефинираното по критериите на GELF	52%	57%
Медиана на броя на предходните терапии (мин., макс.)	3 (1; 10)	4 (3; 10)
Пациенти с рефрактерно заболяване до ≥ 2 предходни линии на терапия	30%	24%
Пациенти със заболяване стадий III/ IV	86%	86%
Пациенти с предходна трансплантация на автоложни стволови клетки	25%	29%
Предходен PI3K инхибитор	26%	40%
Време до рецидив от първата анти-CD20 комбинирана терапия схимиотерапевтци < 24 месеца	54%	51%

ECOG, Източна кооперативна група по онкология ; GELF (Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires), Група за изследване на фоликуларните лимфоми.

* Всички пациенти с локално потвърдена диагноза, включително 60 пациенти с централно потвърдена диагноза. Брой на участниците с левкофереза (n = 75) и лекуваните пациенти(n = 73).

Yescarta се прилага като еднократна интравенозна инфузия при таргетна доза 2 × 10⁶ анти-CD19 CAR T-клетки/kg след схема на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване с циклофосфамид

500 mg/m² интравенозно и флударабин 30 mg/m² интравенозно, като и двете са прилагани на 5^-тия, 4^-тия и 3^-тия ден след Yescarta. Всички пациенти са хоспитализирани за наблюдение за най-малко 7 дни след инфузията на YESCARTA. Приложението и наблюдението на Yescarta съответства между ZUMA-5 и ZUMA-1.

Първичният анализ е извършен, когато най-малко 80 последователно включени пациенти с FL са имали най-малко 12 месеца проследяване от първата оценка на отговора. Първичната крайна точка е ORR. Вторичните крайни точки включват CR честота, ORR и CR при пациенти, получили 3 или повече предходни линии на терапия, DOR, OS и PFS и честота на нежелани събития. Трима от 122 пациенти с FL, включени към момента на първичния анализ, не са лекувани, главно поради неотговаряне на критериите, получаване на CR преди лечението или смърт преди лечението.

Анализът на 24-месечното проследяване е извършен, когато поне 80 пациенти с FL са с най-малко 24 месеца проследяване след инфузията.

Към момента на анализа на 24-месечното проследяване никакви допълнителни пациенти не получават левкофереза, нито са лекувани с Yescarta. Не е имало неуспешно произведени продукти. Медианата на времето от левкоферезата до освобождаването на продукта е 12 дни (диапазон от 10 до 37 дни), от левкоферезата до доставянето на продукта е 17 дни (диапазон от

13 до 72 дни) и от левкофереза до инфузията на Yescarta – 27 дни (диапазон от 19 до 330 дни). Медианата на дозата е 2,0 × 10⁶ анти-CD19 CAR T-клетки/kg.

Към момента на заключване на данните за първичния анализ са включени 122 пациенти с FL. Сред включените 75 пациенти с FL с 3 или повече линии на предходна терапия ORR е 91%, а честотата на CR – 77%.

Анализът на 24-месечното проследяване е извършен при 122 включени пациенти с FL, като 119 от тези пациенти са лекувани с Yescarta. Сред включените 122 пациенти с FL 75 са с 3 или повече линии на предходна терапия, водещо до ORR от 91%, а честотата на CR е 77%.

Медианата на времето до отговор е 1 месец (диапазон от 0,8 до 3,1 месеца), медианата на DOR е 38,6 месеца, а делът на пациентите с отговор, при които отговорът се запазва, е 62% към месец 24. Двадесет от девет от 75 пациенти с FL, получили 3 или повече предходни линии на терапия, първоначално постигат PR, 19 от тях по-късно постигат CR. Подгруповият анализ включва ORR при рефрактерни пациенти (88%), скор по FLIPI ≥ 3 (94%), висок туморен товар (91%), прогресия на заболяването в рамките на 24 месеца от първата имунотерапия (89%) и предходно лечение с PI3K инхибитор (90%). Основните резултати по отношение на ефикасността при пациентите с FL с 3 или повече предходни линии на терапия са обобщени в таблица 6.

Таблица 6. Резюме на резултатите за ефикасност за всички пациенти с FL, включени в ZUMA-5 FL, с 3 или повече предходни линии на терапия (24-месечен анализ)

Категория	Всички с левкофереза (ITT)N = 75*
ORR^a, (%) [95% CI]	91%(82; 96)
CR, (%)	77%
PR, (%)	13%
DOR^б, медиана в месеци [95% CI](диапазон)	38,6(24,7; NE)(0,0; 38,6)
Текущ отговор (n)	42
Степен на продължаваща ремисия^б % [95% CI]12 месеца18 месеца24 месеца	79,5 (67,2; 87,6)75,5 (62,5; 84,6)67,6 (52,7; 78,7)

CI, доверителен интервал; CR, пълен отговор; DOR, продължителност на отговора; ITT, подлежаща на лечение; NE, неоценимо; ORR, обективен отговор;PR, частичен отговор.

а. Съгласно Международната работна група по класификацията на Lugano (International Working Group Lugano Classification) (Cheson 2014), според оценката на независим комитет за рентгенологичен преглед.

б. Измерено от датата на първия обективен отговор до датата на прогресия или смърт.

Фигура 4 Kaplan Meier DOR в цялата група с левкофереза, пациенти с обективен отговор (пациенти с FL с 3 или повече линии на предходна терапия, анализ към 24 месеца, независим комитет за преглед)

ЦЕНЗУРИРАНО ∆ FL

Медиана [95% Cl]

FL (N = 68): 38,6 [24,7; NE]

Вероятност за отсъствие на събитие (%)

Време (месеци)

—————— FL

Участници в риск

FL 68 66 65 60 60 56 53 53 53 51 51 50 46 45 45 45 45 44 34 32 30 29 28 17 10 9 9 8 8 8 8 8 8 8 8 6 1 1 1 0

CI, доверителен интервал; NE, неоценимо.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Yescarta във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на зрели B-клетъчни неоплазми (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Фармакокинетични свойства

Yescarta съдържа човешки автоложни Т-клетки. Очакваните остатъчни продукти са типични за клетъчното разграждане продукти в резултат на обикновени механизми на клетъчния клирънс. Следователно се очаква инфузираните CAR Т-клетки да се изчистят с времето.

Клетъчна кинетика

След инфузия на Yescarta анти-CD19 CAR T-клетките проявяват първоначална бърза експанзия, последвана от намаляване до почти изходни нива до 3 месеца. Пиковите нива на анти-CD19 CAR T-клетките се получават в рамките на първите 7 до 14 дни след деня на инфузията на Yescarta. Възрастта (диапазон: 21 до 80 години) и полът не оказват значителен ефект върху AUC и пиковите нива на Yescarta.

Сред пациентите в ZUMA-1 медианата на пиковото ниво на анти-CD19 CAR T-клетките в кръвта е 38,3 клетки/µl (диапазон: 0,8 до 1513,7 клетки/μl), която намалява до медиана

2,1 клетки/µl до 1 месец (диапазон: 0 до 167,4 клетки/μl) и до медиана 0,4 клетки/µl до 3 месеца (диапазон 0 до 28,4 клетки/μl) след инфузията на Yescarta. Сред пациентите в ZUMA-7 медианата на пиковото ниво на анти-CD19 CAR T-клетките в кръвта е 25,84 клетки/µl (диапазон: от 0,04 до 1 173,25 клетки/μl), което се понижава към изходното ниво при оценимите пациенти до 3 месеца (0,35 клетки/μl; диапазон: от 0,00 до 28,44 клетки/μl), но все още се откриват при 12 от 30 оценими пациенти до 24 месеца след лечението.

Сред пациентите в ZUMA-5 с FL медианата на пиковото ниво на анти-CD19 CAR T-клетките в кръвта е 37,6 клетки/µl (диапазон от 0,5 до 1415,4 клетки/μl). Медианата на пиковото ниво на анти-CD19 CAR T-клетките в кръвта е 8 дни след инфузията (диапазон от 8 до 371 дни). До

3 месеца нивата на анти-CD19 CAR T-клетките се понижават близо до изходните нива до медиана от 0,3 клетки/µl (диапазон от 0 до 15,8 клетки/μl).

Сред пациентите в ZUMA-1 броят на анти-CD19 CAR T-клетките в кръвта е положително свързан с обективен отговор (CR или PR). Медианата на пиковото ниво на анти-CD19 CAR T-клетките при пациентите с отговор (N = 71) е 216% по-висока в сравнение със съответните нива при пациентите без отговор (N = 25) (43,6 клетки/μl спрямо 20,2 клетки/μl). Медианата на AUC^Day⁰^-²⁸ при пациентите с отговор (N = 71) е 253% от съответните нива при пациентите без отговор (N = 25) (562 дни × клетки/μl спрямо 222 дни × клетки/μl).

Сред пациентите в ZUMA-7 броят на анти-CD19 CAR T-клетките в кръвта е положително свързан с обективен отговор (CR или PR). Медианата на пиковите нива на анти-CD19 CAR

T-клетките при пациентите с отговор (n = 142) е 275% по-висока в сравнение със съответните нива при пациентите без отговор (n = 20) (28,9 клетки/μl спрямо 10,5 клетки/μl). Медианата на AUC ⁰^-²⁸ при пациентите с отговор (n = 142) е около 417% по-висока от съответните нива при пациентите без отговор (n = 20) (292,9 дни × клетки/μl спрямо 70,1 дни × клетки/μl).

Сред пациентите с FL в ZUMA-5 медианите на пиковите нивата на анти-CD19 CAR T-клетките при пациентите с отговор (n = 112) спрямо пациентите без отговор (n = 5) са съответно

38,0 клетки/μl и 31,3 клетки/μl. Медианата на AUC^0-28 при пациентите с отговор спрямо тези без отговор е съответно 454,8 клетки/μl•дни и 247,1 клетки/μl•дни.

Не са провеждани проучвания на Yescarta при пациенти с чернодробно и бъбречно увреждане.

Фармацевтични данни - Yescarta 0.4 x 10⁸ - 2 x 10⁸ cells

Списък на помощните вещества

Cryostor CS10 (съдържа DMSO) Натриев хлорид

Човешки албумин

Несъвместимости

При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

Срок на годност

1 година.

Стабилността на Yescarta при завършване на размразяването е до 3 часа при стайна температура (от 20°C до 25°C). Въпреки това инфузията на Yescarta трябва да бъде започната в рамките на 30 минути от завършване на размразяването и общото време на инфузията не трябва да превишава 30 минути.

Специални условия на съхранение

Yescarta трябва да се съхранява при температура ≤ -120 °C и да остане замразен, докато пациентът бъде готов за лечението, за да се гарантира наличието на жизнеспособни живи автоложни клетки за приложение на пациента.

Yescarta може да се съхранява при -80°C (± 10 °C) за еднократен период до 90 дни. След съхранение при -80 °C (± 10 °C) продуктът трябва да се използва в рамките на 90-дневен период или до посочената на етикета дата на изтичане на срока на годност, което настъпи първо. След тези дати продуктът не трябва да се използва и трябва да се изхвърли.

Размразеният лекарствен продукт не трябва да се замразява повторно.

За условията на съхранение след размразяване на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Вид и съдържание на опаковката

Криосак от етилен-винил ацетат с херметична тръба за добавка и два порта за игли, съдържащ приблизително 68 ml клетъчна дисперсия.

Един криосак е отделно опакован в касета за транспортиране.

Специални предпазни мерки при изхвърляне

друга работа

Облъчването може да доведе до инактивиране на продукта.

Предпазни мерки преди работа със или приложение на лекарствения продукт

Yescarta трябва да се транспортира в лечебното заведение в затворени, устойчиви на счупване и протичане опаковки.

Този лекарствен продукт съдържа човешки кръвни клетки. Медицинските специалисти, които работят с Yescarta, трябва да вземат подходящи предпазни мерки (да носят ръкавици и предпазни очила), за да се избегне потенциално предаване на инфекциозни заболявания.

Приготвяне преди приложение

Потвърдете, че идентичността (ИД) на пациента съвпада с идентификаторите върху металната касета на Yescarta.
Инфузионният сак с Yescarta не трябва да се отстранява от металната касета, ако информацията върху специфичния за пациента етикет не съвпада с предвидения пациент.
След като идентичността на пациента бъде потвърдена, извадете инфузионния сак с Yescarta от металната касета.
Проверете дали информацията за пациента на етикета върху металната касета съвпада с тази на етикета върху инфузионния сак.
Преди размразяване проверете инфузионния сак с продукта за някакви нарушения на целостта на контейнера. Ако сакът е компрометиран, следвайте местните указания за работа с отпадъци от материали с човешки произход (или незабавно се свържете с Kite).

Размразяване
Поставете инфузионния сак във втори сак.
Размразете Yescarta при приблизително 37°C с използване на водна баня или метод на сухо размразяване, докато в инфузионния сак няма видим лед. Внимателно смесете съдържанието на инфузионния сак, за да се разпръснат бучки клетъчен материал. Ако има останали клетъчни бучки, продължете да смесвате внимателно съдържанието на инфузионния сак. Малките струпвания на клетъчен материал трябва да се отстранят чрез внимателно ръчно смесване. Yescarta трябва да се промива, центрофугира и/или ресуспендира в нова среда преди инфузията. Размразяването отнема около 3 до 5 минути.
След размразяване Yescarta е стабилен при стайна температура (20°C-25°C) за период до 3 часа.

Инфузията на Yescarta трябва да започне в рамките на 30 минути от завършване на размразяването.

Приложение
Не трябва да се използва филтър за изчерпване на лимфоцитите.
Преди инфузията и през периода на наблюдение трябва да има на разположение тоцилизумаб и оборудване за спешни грижи. В изключителния случай, когато тоцилизумаб не е наличен поради недостиг, който е включен в каталога на лекарствените продукти с недостиг на Европейската агенция по лекарствата, подходящи алтернативни мерки за лечение на CRS, вместо тоцилизумаб, трябва да бъдат налични преди инфузията.
Yescarta e само за автоложна употреба.
Идентичността на пациента трябва да съвпада с идентификаторите на пациента върху инфузионния сак с Yescarta.
За приложението на Yescarta се препоръчва централен венозен достъп.
Системата трябва да се напълни със стерилен натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) (0,154 mmol натрий на ml) инжекционен разтвор преди инфузията.
Цялото съдържание на инфузионния сак с Yescarta трябва да се влее в рамките на 30 минути или чрез гравитация, или перисталтична помпа.
Разклащайте внимателно инфузионния сак по време на инфузията на Yescarta за предотвратяване на струпване на клетки.
След вливане на цялото съдържание на инфузионния сак, инфузионният сак и системата трябва да се промият при същата скорост на вливане с 10 до 30 ml натриев хлорид

9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, като напълните обратно, за да се гарантира, че е приложено цялото количество Yescarta.

Мерки, които трябва да се предприемат в случай на случайна експозиция

При случайна експозиция трябва да се спазват местните указания за работа с материали от човешки произход. Работните повърхности и материалите, които потенциално са били в контакт с Yescarta, трябва да се деконтаминират с подходящ дезинфектант.

Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети при изхвърляне на лекарствения продукт Неизползваният лекарствен продукт и всички материали, които са били в контакт с Yescarta

(твърди и течни отпадъци), трябва да се обработват и изхвърлят като потенциално инфекциозни отпадъци в съответствие с местните указания за работа с отпадъчни материали от човешки произход.