Ezmekly 2 mg - Capsule, hard

Ezmekly като монотерапия е показан за лечение на симптоматични, неоперабилни плексиформени неврофиброми (plexiform neurofibromas, PN) при педиатрични и възрастни пациенти с неврофиброматоза тип 1 (neurofibromatosis type 1, NF1) на възраст 2 и повече години.

Лечение с Ezmekly трябва да се започне от лекар с опит в диагностицирането и лечението на пациенти с тумори, свързани с NF1.

Дозировка

Препоръчителната доза Ezmekly е 2 mg/m² телесна повърхност (BSA) два пъти на ден (приблизително на 12 часа) през първите 21 дни от всеки 28-дневен цикъл. Максималната доза е 4 mg два пъти на ден (вж. таблица 1).

За педиатрични пациенти на възраст от 2 до <6 години и за пациенти, които не могат да преглъщат капсулите цели, Ezmekly се предлага и под формата на диспергиращи се таблетки 1 mg, които могат да се разтварят във вода. Препоръчителната доза за пациенти с BSA под 0,40 m² не е установена.

Таблица 1: Препоръчителна доза въз основа на телесната повърхност

Продължителност на лечението

Лечението с Ezmekly трябва да продължи до прогресия на PN или развитие на неприемлива токсичност.

Пропусната доза

Ако се пропусне доза на Ezmekly, не трябва да се приема допълнителна доза. Пациентът трябва да продължи със следващата планирана доза.

Повръщане

Ако след приложение на Ezmekly се появи повръщане, не трябва да се приема допълнителна доза. Пациентът трябва да продължи със следващата планирана доза. Случаите на повръщане следва да се лекуват според клиничните показания, включително чрез употреба на антиеметици.

Корекции на дозата

Прекъсване и/или намаляване на дозата, или трайно преустановяване на Ezmekly може да се наложи въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост. (вж. точки 4.4 и 4.8).

Препоръчителните намаления на дозата са посочени в таблица 2. Преустановете трайно лечението при пациенти, които не могат да понесат Ezmekly след едно намаление на дозата.

Таблица 2: Препоръчителни намаления на дозата

Мерките, които трябва да се предприемат по отношение на пациентите в зависимост от нежеланите реакции, свързани с този лекарствен продукт, са представени в таблица 3.

Таблица 3: Препоръчителни изменения на дозата при нежелани реакции

a Общи терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт (NCI CTCAE), версия 5.0

Специални популации

Старческа възраст

Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти на възраст 65 или повече години. Клиничните данни при пациенти на възраст 65 или повече години са ограничени (вж. точка 5.1).

Бъбречно увреждане

На базата на популационен фармакокинетичен анализ не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. Ezmekly не е проучван при пациенти с тежко бъбречно увреждане (CrCL ≥ 15 до < 30 ml/min) или при пациенти с терминален стадий на бъбречна болест (ESRD), поради което не може да се направи препоръка относно дозировката (вж. точка 5.2).

Чернодробно увреждане

На базата на популационен фармакокинетичен анализ не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (общ билирубин > горна граница на нормата (ГГН) до 1,5 x ГГН или общ билирубин ≤ ГГН и AST > ГГН). Ezmekly не е проучван при пациенти с умерено или тежко чернодробно увреждане, поради което не може да се направи препоръка относно дозировката (вж. точка 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Ezmekly при деца на възраст под 2 години не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Ezmekly е за перорално приложение.

Капсулите могат да се приемат със или без храна (вж. точка 5.2).

Капсулите Ezmekly трябва да се поглъщат цели с питейна вода. Капсулите не трябва да се дъвчат, чупят или отварят, за да се гарантира приемане на цялата доза.

За педиатрични пациенти на възраст от 2 до <6 години и за пациенти, които не могат да преглъщат капсулите цели, Ezmekly се предлага и под формата на диспергиращи се таблетки 1 mg, които могат да се разтварят във вода. Вижте кратката характеристика на продукта (КХП) за Ezmekly диспергиращи се таблетки относно начин на приложение.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Очна токсичност

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да съобщават за нови зрителни смущения. При възрастни пациенти, приемащи Ezmekly в клинични проучвания, често се съобщава за ретинална венозна оклузия (retinal vein occlusion, RVO) и RPED (отлепване на пигментния епител на ретината) (вж. точка 4.8).

При деца, юноши и възрастни е необходим цялостен офталмологичен преглед преди започване на лечението, на редовни интервали по време на лечението и всеки път, когато даден пациент съобщи за нови или влошаващи се зрителни промени като замъглено зрение. При очни нежелани реакции терапията с мирдаметиниб трябва да се прекъсне и след това дозата да се

намали или лечението трайно да се преустанови въз основа на тежестта на нежеланата реакция. Ако се диагностицира RVO, лечението с мирдаметиниб трябва трайно да се преустанови. Ако се диагностицира симптоматичнo RPED, лечението с мирдаметиниб трябва да се прекъсне до отшумяването му и дозата да се намали, когато лечението се поднови. При пациенти, диагностицирани с RPED без намалена зрителна острота, лечението може да продължи, но офталмологичен преглед трябва да се провежда на 3 седмици, докато не отшуми (вж. точка 4.2).

Намалена фракция на изтласкване на лявата камера (LVEF)

В проучването ReNeu се наблюдава асимптоматично намаление на LVEF ≥ с 10% спрямо изходно ниво при 16% от възрастните пациенти и при 27% от педиатричните пациенти. Всички случаи на намалена LVEF при възрастни или педиатрични пациенти в клиничните проучвания са асимптоматични (вж. точка 4.8).

Пациенти с анамнеза за нарушена LVEF или фракция на изтласкване на изходно ниво под институционалната долна граница на нормата (ДГН) не са проучвани. LVEF трябва да се оцени чрез ехокардиограма преди започване на лечението, за да се установят стойностите на изходното ниво, на 3 месеца през първата година, а след това според клиничните показания.

Преди започване на лечението пациентите трябва да имат фракция на изтласкване над институционалната ДГН.

Мерките при намалена LVEF са прекъсване на лечението, намаляване на дозата или преустановяване на лечението (вж. точка 4.2).

Кожна токсичност

В проучването ReNeu се съобщава за кожни нежелани реакции, включително обрив (акнеиформен дерматит и неакнеиформни обриви), суха кожа, пруритус, екзема и промени в косата (вж. точка 4.8).

Ако получат кожни реакции, пациентите трябва да се свържат със своя лекар или медицинска сестра. При първите признаци на кожна токсичност трябва да се започнат поддържащи грижи, например употреба на омекотяващи кремове. В зависимост от тежестта на нежеланата реакция терапията с мирдаметиниб трябва да се прекъсне, дозата да се намали или трайно да се преустанови (вж. точка 4.2).

Риск от канцерогенност

Потенциален риск от канцерогенност при хора в диапазона на клинична експозиция не може да се изключи (вж. точка 5.3).

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

Употребата на мирдаметиниб не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция (вж. точки 4.5 и 4.6). Пациентите и от мъжки, и от женски пол (с репродуктивен потенциал) трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция.

Помощни вещества с известно действие

Всяка капсула съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, което означава, че практически не съдържа натрий.

Клинични проучвания за взаимодействие не са провеждани (вж. точка 5.2).

Ефекти на други лекарствен продукти върху фармакокинетиката на мирдаметиниб

In vitro проучвания показват, че мирдаметиниб се метаболизира от множество ензими уридин-дифосфат глюкуронозилтрансфераза (UGT) и карбоксил естераза (CES). Не са провеждани клинични проучвания, оценяващи ефекта на силен индуктор и инхибитор върху

тези ензими. Поради това е необходимо повишено внимание, когато мирдаметиниб се използва едновременно с лекарствени продукти, за които е известно, че индуцират или инхибират тези ензими: пробенецид, диклофенак (инхибитори на UGT), рифампицин (индуктор на UGT) (вж. точка 5.2).

Ефекти на мирдаметиниб върху фармакокинетиката на други лекарствен продукти

Хормонални контрацептиви

Ефектът на мирдаметиниб върху експозицията на хормонални контрацептиви със системно действие не е оценяван, поради което на жени, използващи хормонални контрацептиви със системно действие, трябва да се препоръча използването на допълителен бариерен метод (вж. точка 4.6).

Ефект на средства, понижаващи стомашната киселинност, върху мирдаметиниб

Комбинацията на мирдаметиниб с инхибитори на протонната помпа, антиациди или

H2-рецепторни антагонисти не се очаква да бъде клинично значима, тъй като не се наблюдава разтварянето на мирдаметиниб да зависи от pH. Ezmekly може да се използва съпътстващо със средства, модифициращи стомашното pH (т.е. H2-рецепторни антагонисти и инхибитори на протонната помпа), без ограничения.

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

Жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани, че Ezmekly може да предизвика увреждане на плода, и да бъдат посъветвани да избягват забременяване, докато приемат Ezmekly. Препоръчва се на жени с детероден потенциал да се направи тест за бременност преди започване на лечение. Пациентите и от женски, и от мъжки пол (с репродуктивен потенциал) трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна контрацепция по време на лечение и в продължение на 6 месеца и 3 месеца, съответно, след последната доза. Ефектът на мирдаметиниб върху експозицията на хормонални контрацептиви със системно действие не е оценяван, поради което на жените, използващи хормонални контрацептиви със системно действие, трябва да се препоръча да добавят бариерен метод.

Бременност

Данните от употребата на мирдаметиниб при бременни жени са ограничени. Проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Ezmekly не трябва да се използва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Ако пациентка или партньорка на пациент, приемащ Ezmekly, забременее, тя трябва да бъде информирана за потенциалния риск за плода.

Кърмене

Не е известно дали мирдаметиниб или неговите метаболити преминават в човешката кърма. Не може да се изключи риск за кърмачето, поради което по време на лечение с Ezmekly кърменето трябва да се преустанови и не трябва да се подновява в продължение на 1 седмица след последната доза.

Фертилитет

Въз основа на находките при животни Ezmekly може да наруши фертилитета при мъже и жени с репродуктивен потенциал. Обратимостта на ефектите върху мъжките и женските репродуктивни органи при животни не е известна (вж. точка 5.3). Липсват данни за ефекта на мирдаметиниб върху фертилитета при хора. Потенциалният риск при хора не е известен.

Ezmekly може да окаже умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини. По време на лечение с мирдаметиниб се съобщава за умора и замъглено зрение (вж. точка 4.8). Пациентите, които изпитват тези симптоми, трябва да бъдат внимателни при шофиране или работа с машини.

Резюме на профила на безопасност

В сборната група на възрастните пациенти с NF1 най-честите нежелани реакции от всякаква степен са акнеиформен дерматит (83%), диария (55%), гадене (55%), повишена креатин фосфокиназа в кръвта (47%), мускулно-скелетна болка (41%), повръщане (37%) и умора (36%). Нежеланите реакции, довели до преустановяване на лечението при > 1 възрастен пациент, са акнеиформен дерматит, диария, гадене, обрив и повръщане. Съобщава се за следните сериозни нежелани реакции: коремна болка (3%), мускулно-скелетна болка (1,3%) и ретинална венозна оклузия (1,3%).

В сборната група на педиатричните пациенти с NF1 най-често срещаните нежелани реакции от всякаква степен са повишена креатин фосфокиназа в кръвта (59%), диария (53%), акнеиформен дерматит (43%), мускулно-скелетна болка (41%), коремна болка (40%), повръщане (40%) и главоболие (36%). Съобщава се за следната сериозна нежелана реакция: мускулно-скелетна болка (1,7%).

Табличен списък на нежеланите реакции

Профилът на безопасност на мирдаметиниб е определен след оценка на комбинирана популация за оценка на безопасността от 75 възрастни и 58 педиатрични пациенти, на които е приложена доза 2 mg/m² два пъти на ден през първите 21 дни от всеки 28-дневен цикъл. Тази сборна група от пациенти включва 114 пациенти (58 възрастни, 56 педиатрични) в ReNeu (набор от данни от основното проучване) и 19 пациенти (17 възрастни, 2 педиатрични) в NF-106.

В сборната група на възрастните пациенти (N = 75) медианата на общата продължителност на лечението с мирдаметиниб е 18,7 месеца (диапазон: 0,4-45,6 месеца).

В сборната група на педиатричните пациенти (N = 58, включително 32 пациенти на възраст ≥ 2 до 11 години) медианата на общата продължителност на лечението с мирдаметиниб е 21,9 месеца (диапазон: 1,6-40,1 месеца).

В таблица 4 са представени нежеланите реакции, установени в популацията за оценка на безопасността.

Нежеланите реакции са класифицирани по системо-органен клас (СОК) по MedDRA. В рамките на всеки СОК предпочитаните термини са подредени в низходящ ред на честотата им, а след това в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Честотата на възникване на нежелани реакции е дефинирана като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10);

нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000).

Таблица 4. Нежелани реакции, съобщени в популацията за оценка на безопасността

a Коремна болка включва коремна болка и болка в гората част на корема.

b Стоматит включва стоматит, язви в устата, афтозни язви.

c Обрив включва обрив, макуло-папулозен обрив, пустулозен обрив, еритематозен обрив, папулозен обрив, ексфолиативен обрив, папула, макулозен обрив, сърбящ обрив.

d Мускулно-скелетна болка включва мускулно-скелетна болка, миалгия, болка в крайниците, болка в гърба, мускулно-скелетна болка в гръдния кош, болка във врата, несърдечна болка в гърдите, артралгия, болка в костите.

e Периферен оток включва периферен оток, периферно подуване.

Описание на избрани нежелани реакции

Очна токсичност

В проучването ReNeu при 3% от възрастните пациенти се наблюдава ретинална венозна оклузия (RVO), включително RVO степен 3 при 1,7% от пациентите, което е довело до трайно преустанояване. При 1,7% от пациентите се наблюдава асимптоматично отлепване на пигментния епител на ретината (RPED) степен 1, овладяно без промяна на дозата. 12% от възрастните пациенти съобщават за замъглено зрение. Медианата на времето до първа поява на очна токсичност при възрастни е 147 дни. Медианата на времето до отшумяване е 267 дни. При

тези възрастни 38% от пациентите съобщават за отшумяване на очната токсичност, докато 25% съобщават за отшумяване на случаите с остатъчен ефект.

7% от педиатричните пациенти съобщават за замъглено зрение. Медианата на времето до първа поява на замъглено зрение е 161 дни при педиатрични пациенти. Медианата на времето до отшумяване е 29 дни. При всички педиатрични пациенти се съобщава за отшумяване на случаите на замъглено зрение (вж. точки 4.2 и 4.4).

Намалена фракция на изтласкване на лявата камера (LVEF)

В проучването ReNeu при 16% от възрастните се съощава за асимптоматична намалена LVEF. От тези пациенти само при един се съобщава за LVEF до < 50%, довело до преустановяване на лечението, последвано от възстановяване на нормалните стойности. От останалите възрастни пациенти с намалена LVEF при петима е имало прекъсване на лечението, а при един пациент – намаляване на дозата. Медианата на времето до първа поява на намалена LVEF при възрастните е 70 дни. Намалената LVEF се възстановява при 89% от възрастните пациенти.

В проучването ReNeu при 27% от педиатричните пациенти се съощава за асимптоматична намалена LVEF. От тези пациенти при един се съобщава за LVEF до < 50%, която се възстановява до нормални стойности без промяна на дозата. При един пациент се наблюдава намалена LVEF степен 3, която се възстановява без промяна на дозата, а при друг пациент – намалена LVEF степен 2, при когото лечението е прекъснато. Останалите случаи на намалена LVEF при 12 пациенти са степен 2 и в отговор на тях няма предприето лечение в проучването. Медианата на времето до първа поява на намалена LVEF при педиатричните пациенти е

132 дни. Намалената LVEF се възстановява при 67% от педиатричните пациенти (вж. точки 4.2 и 4.4).

Кожна токсичност

В проучването ReNeu при 90% от възрастните пациенти се наблюдава акнеиформен дерматит и неакнеиформени обриви. При 9% и 1,7% от възрастните пациенти, съответно, се наблюдава акнеиформен дерматит степен 3 и други обриви. Обривите са довели до преустановяване на лечението при 10% от възрастните и до намаляване на дозата при 10% от възрастните.

Медианата на времето до първа поява на обривите е 9 дни при възрастните пациенти. Медианата на времето до отшумяване е 115 дни. При тези възрастни пациенти 33 (64%) съобщават за отшумяване на обривите, 3 (6%) съобщават за отшумяване с остатъчен ефект, а 8 (15%) съобщават, че обривите са в процес на отшумяване.

В проучването ReNeu при 70% от педиатричните пациенти се наблюдава акнеиформен дерматит и неакнеиформени обриви. При 1,8% и 1,8%, съответно, се наблюдава акнеиформен дерматит степен 3 и неакнеиформени обриви. Обривите са довели до преустановяване на лечението при 4% от педиатричните пациенти и до намаляване на дозата при 4% от педиатричните пациенти. Акнеиформен дерматит се наблюдава с по-висока честота при пациенти на възраст 12-17 години, докато други обриви се наблюдават с по-висока честота при пациенти на възраст 2-11 години. Медианата на времето до първа поява на обривите при педиатричните пациенти е 15 дни. Медианата на времето до отшумяване е 155 дни. При тези педиатрични пациенти 27 (69%) съобщават за отшумяване на обривите, а 3 (8%) съобщават, че обривите са в процес на отшумяване (вж. точки 4.2 и 4.4).

Мускулно-скелетна болка

В проучването ReNeu 41% от възрастните и 41% от педиатричните пациенти съобщават за мускулно-скелетна болка (включително мускулно-скелетна болка, миалгия, болка в крайниците, болка в гърба, мускулно-скелетна болка в гръдния кош, болка във врата, несърдечна болка в гърдите, артралгия и болка в костите). Съпътстващите лекарства, използвани за лечение на мускулно-скелетна болка, включват нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти, неопиоидни аналгетици и глюкокортикоиди. Мускулно-скелетната болка следва да се лекува според клиничните показания.

Повишена AST и ALT

В проучването ReNeu при 9% от възрастните и при 21% от педиатричните пациенти се наблюдава повишена ALT при лабораторни изследвания. При 18% от възрастните и при 9% от педиатричните пациенти се наблюдава повишена AST при лабораторни изследвания. Всички събития са леки до умерени по тежест, като не се съобщават събития степен 3. Повишаването на ALT и AST не е довело до преустановяване на лечението, намаляване на дозата или прекъсване. Наблюдавайте и контролирайте, при повишение, ALT и AST според клиничните показания.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Няма конкретно лечение при предозиране. В случай на предозиране пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно за признаци и симптоми на нежелани реакции и да получат поддържащо лечение и съответното наблюдение според необходимостта. Диализата е неефективна при лечение на предозиране.