Intrarosa 6.5 mg - Pessary

Intrarosa е показан за лечение на умерени до тежки симптоми на вулварна и вагинална атрофия при жени в постменопауза.

Дозировка

Препоръчителната доза е 6,5 mg прастерон (един песар), прилаган веднъж дневно, преди лягане.

За лечение на постменопаузални симптоми Intrarosa трябва да се започне само при симптоми, които оказват неблагоприятно влияние върху качеството на живот. Във всички случаи трябва да се прави внимателна преоценка на рисковете и ползите най-малко на всеки 6 месеца и лечението с Intrarosa да продължи само докато ползите превишават рисковете.

Ако е пропусната доза, тя трябва да се приложи веднага щом пациентката си спомни за това. Ако следващата доза трябва да се приложи след по-малко от 8 часа, пациентката трябва да прескочи пропуснатия песар. Не трябва да се прилагат два песара за компенсиране на пропусната доза.

Специални популации

Старческа възраст

Не е необходима корекция на дозата при жени в старческа възраст.

Пациентки с бъбречно и/или чернодробно увреждане

Тъй като Intrarosa действа локално във влагалището, не е необходима корекция на дозата при жени в постменопауза, които имат бъбречно или чернодробно увреждане или всяка друга системна аномалия или заболяване.

Педиатрична популация

Intrarosa няма приложение при момичета от никоя възрастова група за показанието вулварна и вагинална атрофия, дължаща се на менопауза.

Начин на приложение

Вагинално приложение

Intrarosa може да се постави във влагалището с пръст или с апликатор, предоставен в опаковката.

Песарът трябва да се постави във влагалището дотам, докъдето може спокойно да влезе без сила.

Ако се поставя с апликатор, следва да се спазват следните стъпки:

1. Преди употреба апликаторът трябва да се активира (чрез изтегляне на буталото).

2. Плоският край на песара трябва да се постави в отворения край на активирания апликатор.

3. Апликаторът трябва да се постави във влагалището дотам, докъдето може спокойно да влезе без сила.

4. Буталото на апликатора трябва да се натисне, за да се освободи песарът.

5. След това апликаторът трябва да се извади и разглоби, а двете му части да се изплакнат за 30 секунди под течаща вода, след което да се избършат с хартиена кърпа и да се сглобяват отново. Апликаторът трябва да се съхранява на чисто място до следващата употреба.

6. Всеки апликатор трябва да се изхвърли след едноседмична употреба (предоставени са два допълнителни апликатора).

• Свръхчувствителност към активното вещество или към помощното вещество, изброени в точка 6.1;

• Недиагностицирано генитално кървене;

• Известен, прекаран в миналото или подозиран рак на гърдата;

• Известни или подозирани злокачествени естроген-зависими тумори (напр. рак на ендометриума);

• Нелекувана ендометриална хиперплазия;

• Остро заболяване на черния дроб или анамнеза за чернодробно заболяване, при което чернодробните функционални показатели не са се нормализирали;

• Предходна или настояща венозна тромбоемболия (ВТЕ) (дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия);

• Известни тромбофилни нарушения (напр. дефицит на протеин С, протеин S или антитромбин, вж. точка 4.4);

• Активно или прекарано наскоро артериално тромбоемболично заболяване (напр. стенокардия, инфаркт на миокарда);

• Порфирия.

За лечение на постменопаузални симптоми Intrarosa трябва да се започне само за симптоми, които оказват неблагоприятно влияние върху качеството на живот. Във всички случаи трябва да се прави внимателна преоценка на рисковете и ползите най-малко на всеки 6 месеца и лечението с Intrarosa да продължи до тогава, докато ползата превишава риска, след обсъждане с лекаря.

Медицински преглед/проследяване

Преди започване на лечението с Intrarosa трябва да се снеме пълна лична и семейна анамнеза. Анамнезата, заедно с противопоказанията и специалните предупреждения и предпазни мерки за употреба трябва да насочват физикалния преглед (включително на тазовите органи и млечните жлези) в съответствие с решението на лекаря. По време на лечението се препоръчват периодични прегледи, чиято честота и естество са адаптирани според конкретната жена.

Жените трябва да бъдат посъветвани за какви промени в гърдите трябва да съобщят на лекаря или медицинската сестра (вж. „Рак на гърдата“ по-долу). Изследванията, включително цитонамазки (РАР тестове) и измерване на кръвното налягане, трябва да се правят в съответствие с приетите понастоящем скринингови практики, модифицирани според клиничните нужди на пациентката.

Състояния, изискващи наблюдение

• Пациентката трябва да бъде наблюдавана внимателно, ако е налице някое от следните състояния, те са възникнали в миналото и/или са се влошили по време на бременност или предишно хормонално лечение. Трябва да се има предвид, че тези състояния може да рецидивират или да се влошат по време на лечението с Intrarosa, а именно:

  • Лейомиома (фиброми на матката) или ендометриоза

  • Рискови фактори за тромбоемболични нарушения (вж. по-долу)

  • Рискови фактори за естроген-зависими тумори, напр. наследственост от първа степен за рак на гърдата

  • Хипертония

  • Чернодробни нарушения (напр. аденом на черния дроб)

  • Захарен диабет със или без засягане на кръвоносните съдове

  • Холелитиаза

  • Мигрена или (силно) главоболие

  • Системен лупус еритематодес

  • Анамнестични данни за хиперплазия на ендометриума (вж. по-долу)

  • Епилепсия

  • Астма

  • Отосклероза

    Причини за незабавно спиране на терапията

    Терапията трябва да се преустанови, в случай че бъде установено противопоказание и в следната ситуация:

    • Жълтеница или влошаване на чернодробната функция

    • Значително повишаване на кръвното налягане

    • Новопоявило се мигреноподобно главоболие

    • Бременност.

    Хиперплазия и карцином на ендометриума

• Естрогенът е метаболит на прастерона. При жени с интактна матка рискът от хиперплазия и карцином на ендометриума се увеличава при прилагане на екзогенни естрогени за продължителни периоди от време. По време на клиничните проучвания не са съобщавани случаи на хиперплазия на ендометриума при жени, лекувани в продължение на 52 седмици. Intrarosa не е проучен при жени с хиперплазия на ендометриума.

• При продукти за вагинално приложение, съдържащи естроген, при които системната експозиция на естроген остава в нормалния за постменопаузата диапазон, не се препоръчва добавянето на прогестаген.

• Безопасността за ендометриума при продължителна употреба на прилаган вагинално локален прастерон не е проучена при продължителност повече от една година. Поради това, ако се повтаря, лечението трябва да се преразглежда поне веднъж годишно.

• Ако се появи вагинално кървене или зацапване в който и да е момент от лечението, трябва да се потърси причината, което може да наложи биопсия на ендометриума с оглед изключване на злокачествен ендометриален процес.

• Самостоятелната естрогенна стимулация може да доведе до преканцерозни състояния или злокачествени промени в остатъчните огнища на ендометриоза. Поради това при употребата на този продукт при жени, претърпели хистеректомия поради ендометриоза, особено при жени с известна остатъчна ендометриоза, се препоръчва повишено внимание, тъй като интравагиналният прастерон не е проучен при жени с ендометриоза.

  Прастерон се метаболизира до естрогенни съединения. Следните рискове са свързани със системна хормонозаместителна терапия (ХЗТ) и се отнасят в по-малка степен за естрогенните продукти за вагинално приложение, при които системната експозиция на естроген остава в нормалния за менопаузата диапазон. Въпреки това те трябва да се имат предвид при продължителна или многократна употреба на този продукт.

  Рак на гърдата

  Общите данни сочат повишен риск от развитие на рак на гърдата при жени, приемащи системна ХЗТ под формата на комбинация естроген-прогестаген, а вероятно и само с естроген, който зависи от продължителността на приема на ХЗТ. Повишеният риск става явен в рамките на няколко години употреба, но се връща до изходно ниво в рамките на няколко (най-много пет) години след спиране на лечението.

  Intrarosa не е проучен при жени с активен или прекаран в миналото рак на гърдата. Съобщен е един случай на рак на гърдата, на 52-та седмица, от 1 196 жени с експозиция на доза 6,5 mg, което е под честотата, наблюдавана при нормалната популация на същата възраст.

  Рак на яйчника

  Ракът на яйчника е много по-рядък от рака на гърдата.

  Епидемиологичните данни от голям мета-анализ показват леко повишен риск при жени, приемащи системна ХЗТ само с естроген, който се проявява в рамките на 5 години от употребата и намалява с течение на времето след спиране на приема.

  Intrarosa не е проучен при жени с активен или прекаран в миналото рак на яйчника. Съобщен е един случай на рак на яйчника от 1 196 жени с експозиция на доза от 6,5 mg, което е над честотата на заболеваемост, наблюдавана при нормалната популация на същата възраст. Трябва да се отбележи, че този случай се е появил преди началото на лечението и е носил BRCA1 мутация.

  Промени в цитонамазката

  Intrarosa не е проучен при жени с промени в цитонамазката (атипични сквамозни клетки с неопределено значение (Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance, ASCUS)) или по-лоши. При жени, лекувани с доза 6,5 mg (категория на честота „чести“), са съобщени случаи на промени в цитонамазката, съответстващи на ASCUS или нискостепенна сквамозна интраепителиална лезия (Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion, LSIL).

  Венозна тромбоемболия

  Intrarosa не е проучен при жени с настоящо или предходно венозно тромбоемболично заболяване.

• Системната ХЗТ е свързана с 1,3-3 пъти по-висок риск от развитие на венозна тромбоемболия (ВТЕ), т.е. тромбоза на дълбоките вени или белодробна емболия. Вероятността за поява на такова събитие е по-голяма през първата година от ХЗТ, отколкото по-късно (вж. точка 4.8).

• Пациентките с известни тромбофилни състояния са изложени на повишен риск от развитие на ВТЕ, а ХЗТ може да увеличи този риск. Поради това ХЗТ е противопоказана при тези пациентки (вж. точка 4.3).

• Общоизвестните рискови фактори за ВТЕ включват употреба на естрогени, напреднала възраст, голяма хирургична операция, продължителна имобилизация, затлъстяване

  (ИТМ > 30 kg/m2), бременност/следродилен период, системен лупус еритематодес (СЛЕ) и рак. Няма консенсус относно възможната роля на варикозните вени за развитието на ВТЕ. Както при всички пациенти в постоперативен период, трябва да се обмислят профилактични мерки за предотвратяване на ВТЕ след хирургична намеса. При случаи на продължителна имобилизация след планова операция се препоръчва временното спиране на ХЗТ, 4 до 6 седмици по-рано. Лечението не трябва да се възобновява, докато жената не бъде напълно раздвижена.

• При жени без лична анамнеза за ВТЕ, но с роднина от първа степен с анамнеза за тромбоза в млада възраст, може да се направи скрининг след внимателно консултиране по отношение на ограниченията му (чрез скрининг се идентифицират само част от тромбофилните нарушения).

  При откриване на тромбофилно нарушение, което се различава от тромбоза при членове на семейството, или ако нарушението е „тежко“ (напр. дефицит на антитромбин, протеин S или протеин С или комбинирани нарушения), ХЗТ е противопоказана.

• При жени, които вече са на продължително антикоагулантно лечение, се изисква внимателно проучване на съотношението полза/риск при прилагането на ХЗТ.

• Ако след започване на терапията се развие ВТE, Intrarosa трябва да се спре. Пациентките трябва да бъдат посъветвани да се свържат незабавно с лекаря си, ако усетят потенциален тромбоемболичен симптом (напр. болезнено подуване на краката, внезапна болка в гърдите, диспнея).

  По време на клиничните проучвания е съобщен един случай на белодробна емболия в групата, лекувана с 6,5 mg и един в групата с плацебо.

  Исхемична болест на сърцето (ИБС)/хипертония

  Intrarosa не е проучен при жени с неконтролирана хипертония (кръвно налягане над

  140/90 mmHg) и сърдечносъдово заболяване. Случаи на хипертония са съобщени в клинични проучвания с категория на честота „нечести“ и при двете групи са наблюдавани сходни честоти (6,5 mg прастерон и плацебо). По време на клиничните проучвания не е съобщаван случай на исхемична болест на сърцето.

  Исхемичен инсулт

  Системната терапия само с естроген се свързва с до 1,5-пъти по-висок риск от исхемичен инсулт. Относителният риск не се променя с възрастта или времето от настъпване на менопауза. Въпреки това, тъй като рискът от инсулт на изходно ниво е силно зависим от възрастта, цялостният риск от инсулт при жени, които приемат ХЗТ, нараства с възрастта (вж. точка 4.8).

  Intrarosa не е проучен при жени с настоящо или предходно артериално тромбоемболично заболяване. По време на клиничните проучвания не са съобщавани случаи на артериално тромбоемболично заболяване.

  Други състояния, наблюдавани при ХЗТ

• Естрогените могат да предизвикат задържане на течности и затова пациентките със сърдечна или бъбречна дисфункция трябва да бъдат внимателно наблюдавани.

• Жени с предшестваща хипертриглицеридемия трябва да бъдат проследявани внимателно по време на заместителната терапия с естроген или на X3T, тъй като при това състояние, при лечение с естроген, са съобщени редки случаи на значителни увеличения на плазмените триглицериди, водещи до панкреатит.

• Естрогените повишават тиреоид-свързващия глобулин (TBG), което води до повишаване на циркулиращия общ тиреоиден хормон, измерен чрез протеин-свързания йод (PBI),

  нивата на Т4 (чрез колонен или радиоимунологичен анализ) или нивата на Т3 (чрез радиоимунологичен анализ). Поглъщането на ТЗ от смолата е понижено в резултат на повишения TBG. Концентрациите на свободните Т4 и Т3 са непроменени. В серума могат да са повишени и нивата на други свързващи протеини, т.е. кортикоид-свързващия глобулин (CBG), глобулина, свързващ половите хормони (SHBG), което води до съответно увеличение на циркулиращите кортикостероиди и полови стероиди.

  Концентрациите на свободните или биологично активни хормони са непроменени. Други плазмени белтъци могат да бъдат повишени (ангиотензиноген/ренин субстрат, алфа-I-антитрипсин, церулоплазмин).

• Прилагането на ХЗТ не подобрява когнитивната функция. Съществуват доказателства за повишен риск от възможна деменция при жени, които след 65-годишна възраст са започнали да приемат продължителна комбинирана или само с естроген ХЗТ.

  Нито едно от тези състояния не е било наблюдавано с Intrarosa по време на клиничните проучвания .

  Преди започване на лечение с Intrarosa на жените с вагинална инфекция трябва да бъде проведена подходяща антимикробна терапия.

  Възможно е да се появи влагалищно течение поради топенето на твърдата мазилкова основа и очаквано увеличение на влагалищните секрети вследствие на лечението, но това не налага спиране на Intrarosa (вж. точка 4.8).

  Употребата на Intrarosa с презервативи, диафрагми или цервикални шапки, изработени от латекс, трябва да се избягва, тъй като препаратът може да повреди гумата.

  Intrarosa не е проучван при жени, които в момента провеждат хормонално лечение: X3T

  (естроген самостоятелно или в комбинация с прогестагени) или лечение с андрогени.

Едновременната употреба със системна X3T (лечение само с естроген или с комбинация естроген-прогестаген, или андрогенно лечение) или с вагинални естрогени не е изследвана и следователно не се препоръчва.

Бременност

Intrarosa не е показан при пременопаузални жени, които са в детеродна възраст, включително при бременност.

Ако по време на лечението с Intrarosa настъпи бременност, то трябва да бъде незабавно прекратено. Липсват данни от употребата на Intrarosa при бременни жени.

Не са провеждани проучвания върху животни по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен.

Кърмене

Intrarosa не е показан по време на кърмене. Фертилитет

Intrarosa не е показан при фертилни жени.

Intrarosa не повлиява способността за шофиране или работа с машини.

Обобщение на профила на безопасност

Най-често наблюдаваната нежелана реакция е влагалищно течение. Това се дължи на топенето на твърдата мазнина, използвана като носител, и на очакваното увеличение на влагалищните секрети вследствие на лечението. Не се изисква спиране на Intrarosa, ако се появи влагалищно течение (вж. точка 4.4).

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

Нежеланите реакции, наблюдавани в клиничните проучвания при прастерон 6,5 mg песари, са обобщени в таблицата 1 по-долу.

Таблица 1: Нежелани реакции, наблюдавана при прастерон 6,5 mg песари в клинични проучвания

Риск от рак на гърдата

• Съобщен е до 2 пъти по-висок риск от диагностициране на рак на гърдата при жени, приемащи комбинирана терапия с естроген-прогестаген в продължение на повече от 5 години.

• Повишеният риск при жени, приемащи терапия само с естроген, е значително по-нисък от този при жени, приемащи комбинации с естроген-прогестаген.

• Степента на риска зависи от продължителността на употребата (вж. точка 4.4).

• Представени са резултатите от най-голямото рандомизирано плацебо-контролирано проучване (проучване WHI) и най-голямото епидемиологично проучване (MWS).

  Проучване „Милион жени“ (Million Women Study) — Изчислен допълнителен риск от развитие на рак на гърдата след употреба в продължение на 5 години

  Възрастова група(години)	Допълнителни случаи на1 000 жени, които никога не са приемали ХЗТ, за период от5 години*1	Съотношение на рисковете и 95 % ДИ#	Допълнителни случаи на 1 000 жени, приемали ХЗТ в продължение на 5 години (95 % ДИ)
  		ХЗТ само с естроген
  50-65	9-12	1,2	1-2 (0-3)

  #Общо съотношение на рисковете. Съотношението на рисковете не е константна величина, а ще нараства с увеличаване на продължителността на употреба

  Забележка: Тъй като фоновата честота на рак на гърдата се различава в страните от ЕС, броят на допълнителните случаи на рак на гърдата също се променя пропорционално.

  Проучвания US WHI — допълнителен риск от развитие на рак на гърдата след употреба в продължение на 5 години

  Възрастова група (години)	Честота на 1 000 жени в групата с плацебо впродължение на 5 години	Съотношение на рисковете и 95 % ДИ#	Допълнителни случаи на1 000 жени, приемали ХЗТ в продължение на 5 години (95 % ДИ)
  		CEE естроген самостоятелно
  50-79	21	0,8 (0,7 – 1,0)	-4 (-6 – 0)*2

  Рак на яйчника

  Употребата на ХЗТ с естроген самостоятелно или с комбинация естроген-прогестаген е свързана с леко повишаване на риска от диагностициране на рак на яйчника (вж. точка 4.4). Мета-анализ на 52 епидемиологични проучвания показва повишен риск от рак на яйчника при жени, които приемат ХЗТ към момента, в сравнение с жени, които никога не са приемали ХЗТ (ОР 1,43, 95 % ДИ 1,31-1,56). При жени на възраст между 50 и 54 години, които са приемали ХЗТ в продължение на 5 години, това води до 1 допълнителен случай на 2 000 жени. При жени на възраст между 50 и 54 години, които не приемат ХЗТ, около 2 на 2 000 жени ще бъдат диагностицирани с рак на яйчника за период от 5 години.

  Риск от венозна тромбоемболия

  ХЗТ е свързана с 1,3-3 пъти по-висок относителен риск от развитие на ВТЕ, т.е. тромбоза на дълбоките вени или белодробна емболия. Вероятността от поява на такова събитие е по-голяма през първата година от прилагането на ХТ (вж. точка 4.4). Представени са резултатите от проучвания WHI:

  1. *Взети от честотата на изходно ниво в развитите страни

  2. *Проучване WHI при жени с отстранена матка, при които не е установено увеличение на риска от рак на гърдата

     Проучвания WHI — допълнителен риск от ВТЕ при употреба в продължение на 5 години

     Възрастова група (години)	Честотана 1 000 жени в групата с плацебо в продължение на 5 години	Съотношение на рисковете и 95 % ДИ	Допълнителни случаи на 1 000 жени, приемали ХЗТ
     Само перорален естроген*3
     50-59	7	1,2 (0,6 – 2,4)	1 (-3 – 10)

     Риск от исхемична болест на сърцето

• Рискът от исхемична болест на сърцето е леко повишен при жени на възраст над 60 години, приемащи комбинирана естроген-прогестаген ХЗТ (вж. точка 4.4).

  Риск от исхемичен инсулт

• Прилагането на терапия само с естроген и с комбинация естроген + прогестаген е свързано с до 1,5-пъти по-висок относителен риск от исхемичен инсулт. Рискът от хеморагичен инсулт не се увеличава по време на приема на ХЗТ.

• Този относителен риск не зависи от възрастта или продължителността на употреба, но тъй като основният риск е силно зависим от възрастта, общият риск от инсулт при жени, приемащи ХЗТ, се увеличава с възрастта, вж. точка 4.4.

  Комбинирани проучвания WHI — допълнителен риск от исхемичен инсулт *4 при употреба в продължение на 5 години

  Възрастова група (години)	Честотана 1000 жени в групата с плацебо в продължение на 5 години	Съотношение на рисковете и 95 % ДИ	Допълнителни случаи на 1 000 жени, приемали ХЗТ в продължение на5 години
  50-59	8	1,3 (1,1-1,6)	3 (1-5)

  Други нежелани лекарствени реакции са съобщени във връзка с лечението с естроген-прогестаген:

  • Заболяване на жлъчния мехур

  • Нарушения на кожата и подкожната тъкан: хлоасма, еритема мултиформе, еритема нодозум, съдова пурпура

  • Възможна деменция при възраст над 65 години (вж. точка 4.4).

    Съобщаване на подозирани нежелани реакции

    Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

В случай на предозиране се препоръчва вагинален душ.

1. *Проучване при жени с отстранена матка

2. *Не се прави разлика между исхемичен и хеморагичен инсулт