Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - PHEBURANE 350 mg/ml
PHEBURANE е показан като допълнителна терапия при продължително лечение на нарушения на цикъла на уреята, включващи дефицит на карбамилфосфат синтетаза, орнитин транскарбамилаза или аргининосукцинат синтетаза.
Показан е при всички пациенти с неонатално начало на заболяването (пълен ензимен дефицит, проявяващ се в рамките на първите 28 дни от живота). Показан е и при пациенти с късно начало на заболяването (частичен ензимен дефицит, проявяващ се след първия месец от раждането), които имат анамнеза за хиперамонемична енцефалопатия.
Лечението с PHEBURANE трябва да се контролира от лекар с опит в лечението на нарушения на цикъла на уреята.
Дозировка
Дневната доза трябва да се регулира индивидуално според поносимостта на пациента към протеини и дневния прием на протеини с храната, необходим за стимулиране на растежа и развитието.
Обичайната обща дневна доза натриев фенилбутират според клиничния опит е:
-
450 – 600 mg/kg/ден при новородени, кърмачета и деца с тегло под 20 kg.
-
9,9 – 13 g/m2/ден при деца с тегло над 20 kg, юноши и възрастни.
Безопасността и ефикасността на дози над 20 g/ден натриев фенилбутират не са установени.
Терапевтично наблюдение
Плазмените нива на амоняка, аргинина, есенциалните аминокиселини (особено аминокиселините с разклонени вериги), карнитина и серумните протеини трябва да се поддържат в нормалните граници. Глутаминът в плазмата трябва да се поддържа на нива под 1 000 μmol/L.
Хранителен режим
PHEBURANE трябва да се комбинира с ограничения на приеманите с храната протеини и в някои случаи с добавяне на есенциални аминокиселини и карнитин.
Необходимо е добавяне на цитрулин или аргинин за пациенти, диагностицирани с неонатална форма на дефицит на карбамил фосфат синтетаза или дефицит на орнитин транскарбамилаза при доза от 0,17 g/kg/ден или 3,8 g/m2/ден.
Необходимо е добавяне на аргинин при пациенти, диагностицирани с дефицит на аргининосукцинат синтетаза в доза от 0,4 – 0,7 g/kg/ден или 8,8 – 15,4 g/m2/ден.
Ако е назначен допълнителен прием на калории, се препоръчва продукт без протеини.
Специални популации
Бъбречно и чернодробно увреждане
Тъй като в метаболизма и екскрецията на натриевия фенилбутират участват черният дроб и бъбреците, PHEBURANE трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с чернодробна или бъбречна недостатъчност.
Педиатрична популация
Обичайната обща дневна доза натриев фенилбутират при педиатрични пациенти, определена въз основа на клиничния опит, е:
-
450 – 600 mg/kg/ден при новородени, кърмачета и деца с тегло под 20 kg.
-
9,9 – 13 g/m2/ден при деца с тегло над 20 kg.
Начин на приложение
PHEBURANE перорален разтвор е за перорално приложение.
Общата дневна доза трябва да бъде разделена на равни количества и да се дава при всяко хранене (напр. 4 – 6 пъти на ден при малки деца).
За точно измерване на предписаната доза перорален разтвор е предоставена дозираща спринцовка с адаптер за бутилка (press in bottle adapter, PIBA). PIBA позволява да свържете дозиращата спринцовка към бутилката и да дозирате PHEBURANE пероралния разтвор.
За измерване на доза PHEBURANE перорален разтвор трябва да се използва само предоставената с PHEBURANE перорален разтвор дозираща спринцовка. За приложение на PHEBURANE перорален разтвор не трябва да се използват други устройства/лъжици/спринцовки.
Спринцовката е градуирана в грамове натриев фенилбутират (от 0,5 g до 3 g натриев фенилбутират).
PHEBURANE перорален разтвор може да се прилага и чрез назогастрални или гастростомни сонди.
Указания за перорално приложение и приложение чрез назогастрална или гастростомна сонда са дадени в точка 6.6.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Бременност.
-
Кърмене.
Съдържание на клинично важни електролити
-
Всеки грам натриев фенилбутират (2,86 ml PHEBURANE перорален разтвор) съдържа 124 mg (5,4 mmol) натрий. Максималната дневна доза натриев фенилбутират е 20 g (57,14 ml PHEBURANE перорален разтвор), което би съответствало на общо количество: 2,5 g (108 mmol) натрий на 20 g натриев фенилбутират, което е максималната дневна доза. Затова PHEBURANE трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност или тежка бъбречна недостатъчност, както и при клинични състояния, при които има задържане на натрий с оток.
-
По време на лечението трябва да се наблюдава серумният калий, тъй като бъбречната екскреция на фенилацетилглутамин може да предизвика загуба на калий с урината.
Общи съображения
-
Дори и при лечение при редица пациенти може да възникне остра хиперамониемична енцефалопатия.
-
PHEBURANE перорален разтвор не се препоръчва за лечение на остра хиперамониемия, която изисква спешна медицинска помощ.
Помощни вещества с известно действие
PHEBURANE 350 mg/ml перорален разтвор
-
Този лекарствен продукт съдържа 124 mg (5,4 mmol) натрий на грам от дозата натриев фенилбутират, еквивалентни на 6,2% от препоръчителния от СЗО максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.
Максималната дневна доза на този лекарствен продукт съдържа 2,5 g натрий, еквивалентни на 125% от препоръчителния от СЗО максимален дневен прием на 2 g натрий за възрастен. PHEBURANE перорален разтвор се счита за лекарствен продукт с високо съдържание на натрий. Това трябва да се има предвид по-специално за тези, които са на диета с ниско съдържание на сол.
-
Този лекарствен продукт съдържа 5,7 mg аспартам на грам от дозата натриев фенилбутират. Аспартамът е източник на фенилаланин. Той може да бъде вреден за лица, които имат фенилкетонурия (ФКУ), рядко генетично заболяване, при което се натрупва фенилаланин, тъй като организмът не може да го отделя правилно. Липсват както неклинични, така и клинични данни за оценка на употребата на аспартам (E951) при кърмачета на възраст под 12 седмици.
Топинг с аромат на касис
Топингът с аромат на касис съдържа 26,55 mg пропиленгликол на капка.
Ако бебето Ви е на възраст под 4 седмици, говорете с Вашия лекар или фармацевт, преди да му дадете това лекарство, особено ако на бебето се дават други лекарства, които съдържат пропиленгликол или алкохол.
Едновременното приемане с пробенецид може да повлияе върху бъбречната екскреция на конюгирания продукт на натриевия фенилбутират. Има публикувани съобщения за хиперамониемия, предизвикана от халоперидол и валпроат. Кортикостероидите могат да причинят разграждане на протеините в организма и по този начин да повишат нивата на амоняка в плазмата. Препоръчва се по-често проследяване на нивата на амоняка в плазмата, когато трябва да се използват тези лекарствени продукти.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал трябва да вземат ефективни контрацептивни мерки. Бременност
Няма данни или има ограничени такива за употребата на натриев фенилбутират при бременни жени. Проучванията върху животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
PHEBURANE е противопоказан по време на бременност (вж.точка 4.3). Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението.
Кърмене
Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на натриев фенилбутират/метаболити в млякото (вж. точка 5.3). Не е известно дали натриевият фенилбутират/метаболитите се екскретират в майчиното мляко. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. PHEBURANE е противопоказан по време на кърмене (вж. точка 4.3).
Фертилитет
Няма данни за ефекта на натриевия фенилбутират върху фертилитета.
Обобщение на профила на безопасност
В клинични изпитвания с натриев фенилбутират 56% от пациентите са имали поне една нежелана лекарствена реакция, като 78% от тези нежелани реакции се считат за несвързани с натриевия фенилбутират.
Нежеланите лекарствени реакции засягат главно репродуктивната и гастроинтестиналната системи.
Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции
В таблицата по-долу всички нежелани лекарствени реакции са изброени според системно- органния клас и по честота. Честотата се определя като много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до
<1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
| Системно-органен клас | Честота | Нежелана лекарствена реакция |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Чести | анемия, тромбоцитопения, левкопения, левкоцитоза, тромбоцитоза |
| Нечести | апластична анемия, екхимоза | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Чести | метаболитна ацидоза, алкалоза, намален апетит |
| Психични нарушения | Чести | депресия, раздразнителност |
| Нарушения на нервната система | Чести | синкоп, главоболие |
| Сърдечни нарушения | Чести | оток |
| Нечести | аритмия | |
| Стомашно-чревни нарушения | Чести | коремна болка, повръщане, гадене, запек, дисгеузия |
| Нечести | панкреатит, пептична язва, ректален кръвоизлив, гастрит | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести | обрив, необичайна миризма на кожата |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Чести | бъбречна тубулна ацидоза |
| Нарушения на възпроизводителнатасистема и гърдата | Много чести | аменорея, нередовна менструация |
| Изследвания | Чести | Намалени стойности на калия албумина, общия белтък и фосфатите в кръвта.Увеличени нива на алкалната фосфатаза, трансаминазите, билирубина, пикочнатакиселина, хлоридите, фосфатите и натрия в кръвта. Повишено тегло |
Описание на избрани нежелани реакции
Вероятен случай на токсична реакция към натриев фенилбутират (450 mg/kg/ден) е съобщен при 18-годишна пациентка с анорексия, която е развила метаболитна енцефалопатия, свързана с лактатна ацидоза, тежка хипокалиемия, панцитопения, периферна невропатия и панкреатит. Тя се е възстановила след намаляване на дозата, с изключение на пристъпи на рекурентен панкреатит, което в крайна сметка е довело до прекратяване на лечението.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск на лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Един случай на предозиране е настъпил при 5-месечно бебе със случайно приета единична доза от 10 g (1370 mg/kg). Пациентът е развил диария, раздразнителност и метаболитна
ацидоза с хипокалиемия. Пациентът се е възстановил в рамките на 48 часа след симптоматично лечение.
Тези симптоми съвпадат с натрупването на фенилацетат, който показва дозолимитираща невротоксичност при интравенозно приложение в дози до 400 mg/kg/ден. Проявите на невротоксичност са предимно сънливост, умора и леко замайване. По-редки прояви са объркване, главоболие, дисгеузия, намаление на слуха, дезориентация, нарушена памет и обостряне на вече съществуваща невропатия.
В случай на предозиране лечението трябва да се прекрати и да се приложат поддържащи мерки. Хемодиализата или перитонеалната диализа могат да бъдат от полза.
Фармакологични свойства - PHEBURANE 350 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Други продукти за храносмилателния тракт и метаболизма, различни продукти за храносмилателния тракт и метаболизма, ATC код: A16AX03.
Механизъм на действие и фармакодинамични ефекти
Натриевият фенилбутират е предлекарство и бързо се метаболизира до фенилацетат. Фенилацетатът е метаболитно активно съединение, което се конюгира с глутамин чрез ацетилиране, за да образува фенилацетилглутамин, който след това се екскретира чрез бъбреците. На моларна основа фенилацетилглутаминът е сравним с уреята (и двете съединения съдържат 2 мола азот) и следователно осигурява алтернативен носител за екскреция на отпадъчния азот.
Клинична ефикасност и безопасност
Въз основа на проучвания на екскрецията на фенилацетилглутамин при пациенти с нарушения на цикъла на уреята е възможно да се изчисли, че на всеки приложен грам натриев фенилбутират се произвеждат между 0,12 и 0,15 g азотен фенилацетилглутамин. В резултат на това натриевият фенилбутират намалява повишените плазмени нива на амоняка и глутамина при пациенти с нарушения на цикъла на уреята. Важно е диагнозата да бъде поставена рано и лечението да започне незабавно, за да се подобри преживяемостта и клиничният резултат.
При пациенти с късно проявена недостатъчност, включително жени, хетерозиготни по отношение на дефицит на орнитин транскарбамилазата, които са се възстановили от хиперамониемична енцефалопатия и след това са лекувани продължително време с ограничаване на протеините в храната и натриев фенилбутират, процентът на преживяемост е 98%. По-голямата част от изследваните пациенти са имали коефициент на интелигентност в границите на средна до ниска средна/гранична умствена изостаналост. Познавателната им способност остава относително стабилна по време на лечението с фенилбутират. Няма вероятност лечението да доведе до обратно развитие на вече съществуващо неврологично увреждане, а при някои пациенти деградацията на неврологичния статус може да продължи.
Може да се наложи приемането на PHEBURANE перорален разтвор да продължи през целия живот, освен ако не бъде избрана ортотропна чернодробна трансплантация.
Педиатрична популация
В миналото неонаталното проявлениена нарушения на цикъла на уреята е било почти винаги фатално през първата година от живота, дори и когато се лекува с перитонеална диализа и есенциални аминокиселини или техните безазотни аналози. С хемодиализата, използването на алтернативни пътища за екскреция на отпадъчния азот (натриев фенилбутират, натриев
бензоат и натриев фенилацетат), ограничаване на протеините в храната и, в някои случаи, добавяне на есенциални аминокиселини, процентът на преживяемост при новородени, диагностицирани след раждането (но в рамките на първия месец от живота), се увеличава до почти 80%, като повечето смъртни случаи настъпват при пристъп на остра хиперамониемична енцефалопатия. Пациентите с неонатално начало на заболяването са с висока честота на забавено умствено развитие.
При пациенти, диагностицирани по време на бременността и лекувани преди появата на пристъп на хиперамониемична енцефалопатия, преживяемостта е 100%, но дори и при тези пациенти впоследствие много от тях показват намаляване на когнитивните способности или други неврологични дефицити.
Известно е, че фенилбутиратът се окислява до фенилацетат, който е ензимно конюгиран с глутамин, за да образува фенилацетилглутамин в черния дроб и бъбреците. Също така фенилацетатът се хидролизира чрез естерази в черния дроб и кръвта.
Концентрациите на фенилбутират и неговите метаболити в плазмата и урината са получени от здрави възрастни, които са получили на гладно единична доза от 5 g натриев фенилбутират, и от пациенти с нарушения на цикъла на уреята, хемоглобинопатии и цироза, получили единична и многократни перорални дози до 20 g/ден (неконтролирани изпитвания).
Разпределението на фенилбутирата и неговите метаболити е проучено при пациенти с онкологични заболявания след интравенозна инфузия на натриев фенилбутират (до 2 g/m²) или фенилацетат.
Абсорбция
Фенилбутиратът се абсорбира бързо при прием на гладно. В отворено фармакокинетично проучване с единична доза при прием след хранене (CPA 537 -21), след единична перорална доза 5 g натриев фенилбутират под формата на перорален разтвор, в плазмата се установяват измерими нива на фенилбутират 10 минути след приема на дозата. Средното време до достигане на пикова концентрация е 0,5 часа, а средната пикова концентрация – 150,44 μg/ml. Изчислено е, че периодът на полуелиминиране е 0,63 часа.
Разпределение
Обемът на разпределение на фенилбутиратa е 0,2 l/kg.
Биотрансформация
След единична доза от 5 g натриев фенилбутират под формата на гранули, измерими нива на фенилацетат и фенилацетилглутамин в плазмата се откриват съответно 30 и 60 минути след приемане на дозата. Средното време до пиковата концентрация е съответно 3,55 и 3,23 часа, а средната пикова концентрация е съответно 45,3 и 62,8 μg/ml. Периодът на полуелиминиране е изчислен съответно на 1,3 и 2,4 часа.
Проучвания с високи интравенозни дози фенилацетат показват нелинейна фармакокинетика, характеризираща се с метаболизъм на насищане до фенилацетилглутамин. При приемането на повтарящи се дози фенилацетат има доказателства за индуциране на клирънс.
При по-голямата част от пациентите с нарушения на цикъла на уреята или хемоглобинопатии, получаващи различни дози фенилбутират (300 – 650 mg/kg/ден до 20 g/ден), не се открива плазмено ниво на фенилацетат сутрин на гладно. При пациенти с нарушена чернодробна функция преобразуването на фенилацетата във фенилацетилглутамин може да бъде
сравнително по-бавно. Трима пациенти с цироза (от 6), които са получили многократно перорално приложение на натриев фенилбутират (20 g/ден в три дози), са показали устойчиви плазмени нива на фенилацетат на третия ден, които са били пет пъти по-високи от тези, постигнати след първата доза.
При здрави доброволци са установени свързани с пола разлики във фармакокинетичните параметри на фенилбутирата и фенилацетата (AUC и Cmax около 30 – 50% по-високи при жени), но не и на фенилацетилглутамина. Това може да се дължи на липофилността на натриевия фенилбутират и разликите в обема на разпределение вследствие на това.
Екскреция
Приблизително 80 – 100% от лекарствения продукт се отделя през бъбреците в рамките на 24 часа като конюгиран продукт – фенилацетилглутамин.
Фармацевтични данни - PHEBURANE 350 mg/ml
Перорален разтвор
Пречистена вода Аспартам (E951) Сукралоза Глицерол
Хидроксиетилцелулоза
Подобрители на вкуса със следните аромати
Топинг с аромат на касис
Ароматизиращи съставки с аромат на касис и мента, съдържат пропиленгликол (E1520).
Топинг с аромат на лимон и мента
Ароматизиращи съставки с аромат на лимон и мента.
Бутилка от тъмно стъкло, съдържаща 100 ml разтвор, затворена със защитена от деца пластмасова капачка.
Има 2 вида опаковки, а именно опаковка със и опаковка без топинг Всяка опаковка съдържа:
-
Една бутилка от тъмно стъкло, съдържаща 100 ml PHEBURANE перорален разтвор,
-
Една дозираща спринцовка, градуирана от 0,5 g до 3 g на стъпки по 0,25 с прикрепен адаптер за бутилката (PIBA). Градуирането на дозиращата спринцовка показва количеството натриев фенилбутират в грамове.
Опаковката с топинг съдържа още
-
Една бутилка от тъмно стъкло, съдържаща 3 ml топинг с аромат на лимон и мента. Една бутилка от жълто стъкло, съдържаща 3 ml топинг с аромат на касис.
ероралният разтвор на PHEBURANE е готов за употреба. Подготовка за перорално приложение
-
Бутилката с PHEBURANE перорален разтвор се отваря, като се натисне надолу капачката и се завърти наляво;
-
Дозиращата спринцовка с CE маркировка е прикрепена към адаптера за бутилката;
-
Адаптерът за бутилката, заедно със спринцовката, трябва да се постави/натисне в гърлото на отворената бутилка;
-
Бутилката трябва да бъде обърната;
-
Необходимата доза PHEBURANE (вж. точка 4.2) трябва да се изтегли от бутилката (еквивалентна на количеството натриев фенилбутират, в грамове както е предписано, и в зависимост от количеството, което трябва да се даде със съответното хранене) с помощта на дозиращата спринцовка;
-
Дозиращата спринцовка с PHEBURANE трябва да се отдели от адаптера на бутилката и количеството PHEBURANE перорален разтвор трябва да се излее от дозиращата спринцовка в чаша с минимум 20 ml вода;
-
PHEBURANE перорален разтвор има неутрален вкус. За да се подобри вкусът, към съдържанието на чашата с вода може да се добави една капка от предпочитания
ароматен топинг; да се завърти леко и след това да се консумира (ако една капка ароматен топинг не осигурява достатъчно силен вкус, пациентът може да използва 2 капки);
-
Бутилката с PHEBURANE перорален разтвор трябва да бъде затворена, без да се отстранява адаптера за бутилката, поставен в гърлото на бутилката.
Подготовка за приложение чрез назогастрална сонда или гастростомна сонда
PHEBURANE перорален разтвор може да се прилага през сонди с диаметър 2 mm (7 – 8
френската скала) и по-големи.
При пациенти, които трябва да получават натриев фенилбутират постоянно или в определени часове през деня (напр. през нощта) чрез назогастрална сонда или гастростомна сонда/бутон, тези пътища за въвеждане могат да се използват за прилагане на PHEBURANE перорален разтвор, следвайки инструкциите по-долу:
-
Трябва да се следват стъпките от 1 до 5 за перорално приложение, описани по-горе;
-
Пероралният разтвор на PHEBURANE е готов за употреба и не е необходимо разреждане;
-
Когато се използва чрез назогастрална/гастростомна сонда, не трябва да се добавя ароматен топинг;
-
Върхът на спринцовката, напълнена с лекарствения продукт, трябва да се въведе във горния край на назогастралната/гастростомната сонда;
-
Трябва да се използва буталото на дозиращата спринцовка, за да се въведе дозата PHEBURANE перорален разтвор в назогастралната/гастростомната сонда;
-
Сондата трябва да се промие веднъж с подходящ обем хладка вода и да се остави да се отцеди след приложението. За възрастни трябва да се използват 20 ml хладка вода. За деца с тегло под 20 kg и новородени използвайте 3 ml вода.
Изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.