KIMMTRAK 100 µg/0.5 ml - Concentrate for solution for infusion

KIMMTRAK е показан като монотерапия за лечение на възрастни пациенти с нерезектабилен или метастатичен увеален меланом, положителен за човешки левкоцитен антиген

(HLA)-A*02:01.

KIMMTRAK трябва да се прилага под ръководството и наблюдението на лекар с опит в употребата на противоракови средства и подготвен за овладяване на синдром на освобождаване на цитокини в среда с осигурен бърз достъп до пълно реанимационно оборудване. Препоръчва се хоспитализация най-малко при първите три инфузии на KIMMTRAK (вж. точка 4.4).

Пациентите, лекувани с KIMMTRAK, трябва да имат HLA-A*02:01 генотип, определен чрез който и да е валидиран метод за HLA генотипизиране.

Дозировка

Препоръчителната доза KIMMTRAK е 20 микрограма в Ден 1, 30 микрограма в Ден 8, 68 микрограма в Ден 15 и след това по 68 микрограма веднъж седмично (вж. точка 6.6).

Лечението с KIMMTRAK трябва да продължи, докато пациентът има клинична полза и при липса на неприемливa токсичност (вж. точка 5.1).

Премедикация

За да се намали рискът от хипотония, свързана със синдром на освобождаване на цитокини (Cytokine release syndrome, CRS), преди започване на инфузия с KIMMTRAK трябва да се прилагат интравенозно течности въз основа на клиничната оценка и обемния статус на пациента.

При пациенти с вече съществуваща надбъбречна недостатъчност, които са на поддържащо лечение със системни кортикостероиди, трябва да се обмисли корекция на дозата на кортикостероидите за контрол на риска от хипотония.

Корекции на дозата

Не се препоръчва намаляване на дозата KIMMTRAK. KIMMTRAK трябва да се спре временно или да се прекрати, за да се овладеят нежеланите реакции, както е описано в таблица 1 и таблица 2.

Ако има съмнение за CRS, симптомите трябва да се идентифицират и да се лекуват своевременно в съответствие с препоръките в таблица 1. Вижте таблица 2 за насоки относно овладяването на остри кожни реакции.

• Продължете лечението и осигурете симптоматично поддържащо лечение. Следете за увеличаване на тежестта на

• Продължете лечението и прилагайте болусно интравенозно течности и кислород чрез назална канюла с нисък поток или чрез „blow-by“ вдишване на кислород, според необходимостта.

• Ако хипотонията и хипоксията не се подобрят в рамките на 3 часа или CRS се влоши, приложете висока доза кортикостероиди интравенозно (напр.

• При персистиращ (продължаващ 2-3 часа) CRS степен 2 или при рецидив (възникване на CRS ≥ степен 2 при повече от една доза) приложете премедикация с кортикостероиди (напр. дексаметазон 4 mg или еквивалент) поне 30 минути преди

• Спрете временно KIMMTRAK, докато CRS и последствията от него отшумят

• Приложете висока доза кортикостероиди интравенозно (напр. 2 mg/kg/ден метилпреднизолон или еквивалент).

• Приложете тоцилизумаб според необходимостта

  • Тегло на пациента ≤ 30 kg: 12 mg/kg интравенозно в продължение на 1 час

  • Тегло на пациента ≥ 30 kg: 8 mg/kg интравенозно в продължение на 1 час (максимална доза 800 mg)

• Подновете KIMMTRAK на същото дозово ниво (т.е. не повишавайте дозата, ако CRS степен 3 се е развил по време на първоначално повишаване на дозата; подновете повишаването на дозата, когато дозировката се понася добре)

• При CRS степен 3 приложете премедикация с кортикостероиди (напр. дексаметазон 4 mg или еквивалент) поне 30 минути преди следващата доза

• Прекратете трайно KIMMTRAK

• Приложете кортикостероиди интравенозно (напр. 2 mg/kg/ден метилпреднизолон или еквивалент)

* Въз основа на консенсусните критерии за определяне на степента на CRS на Американското дружество за трансплантация и клетъчна терапия (ASTCT) (Lee et al. 2019).

• Спрете временно KIMMTRAK, докато степента стане ≤ 1 или състоянието се възстанови до изходно ниво.

• Приложете схема на лечение за сърбеж (напр. неседативен дългодействащ антихистамин)

• Приложете локално лечение с кортикостероиди за симптоматичен обрив, който не реагира на схемата за лечение на сърбеж.

• При персистиращи симптоми приложете системни кортикостероиди

• Подновете повишаването на дозата KIMMTRAK, ако настоящата доза е по-малка от 68 µg или възобновете лечението при същото дозово ниво, ако повишаването на дозата е приключило

• Спрете временно KIMMTRAK докато степента стане ≤ 1 или състоянието се възстанови до изходно ниво.

• Приложете локален кортикостероид или перорални кортикостероиди

• При персистиращи реакции, които не реагират на перорални кортикостероиди, обмислете приложение на кортикостероиди интравенозно (напр. метилпреднизолон 2 mg/kg/ден или еквивалент).

• Подновете KIMMTRAK при същото дозово ниво (т.е. не повишавайте дозата, ако са възникнали кожни реакции степен 3 по време на първоначално повишаване на дозата; подновете повишаването на дозата, когато дозировката се

• Прекратете трайно KIMMTRAK

• Приложете кортикостероиди интравенозно (напр. метилпреднизолон 2 mg/kg/ден

а Въз основа на общите терминологични критерии за нежелани реакции на Националния институт по ракови заболявания на САЩ (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) версия 4.03 (NCI CTCAEv4.03).

Специални популации

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на KIMMTRAK при деца на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни.

Старческа възраст

Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години).

Бъбречно увреждане

Въз основа на анализи на ефикасността и безопасността не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с лека до умерена бъбречна дисфункция. Препоръки за дозата при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане не могат да бъдат дадени поради липса на фармакокинетични данни. Следователно дозирането при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане трябва да се прави с повишено внимание и внимателно наблюдение (вж. точка 5.2).

Пациенти с анамнеза на сърдечно заболяване

KIMMTRAK не е проучен при пациенти с анамнеза на значимо сърдечно заболяване. Пациенти със сърдечно заболяване, удължен QT интервал и рискови фактори за сърдечна недостатъчност трябва да бъдат наблюдавани внимателно (вж. точка 4.4).

Начин на приложение

KIMMTRAK е за интравенозно приложение. Препоръчителният период за инфузия е 15 до

20 минути.

KIMMTRAK трябва да се разреди с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, съдържащ човешки албумин за интравенозна инфузия. Всеки флакон KIMMTRAK съдържа единична доза. Не разклащайте флакона KIMMTRAK.

За указания относно разреждането и приложението на лекарствения продукт вижте точка 6.6.

Първите три дози от лечението

Първите три дози KIMMTRAK трябва да се приложат в болнични условия с нощен престой за наблюдение за признаци и симптоми на CRS в продължение на най-малко 16 часа. Жизнените показатели трябва да се наблюдават преди приложението на дозата и най-малко на всеки 4 часа до отзвучаване на симптомите. Ако е клинично показано, трябва да се прави по-често наблюдение или болничният престой да се удължи.

Ако пациентите получат хипотония степен 3 или 4 по време на която и да е от първите три инфузии на KIMMTRAK, при следващите три инфузии, които се правят в извънболнични

условия, пациентите трябва да бъдат наблюдавани на всеки час в продължение на най-малко

4 часа.

Следващи дози от лечението

След като дозово ниво 68 µg се понася добре (т.е. без хипотония степен ≥ 2, налагаща медицинска интервенция), следващите дози могат да се прилагат в подходящи извънболнични амбулаторни условия. Пациентите трябва да се наблюдават в продължение на най-малко

60 минути след всяка инфузия. При пациенти, които са получавали извънболнично лечение с KIMMTRAK в продължение на най-малко 3 месеца и не са имали прекъсвания по-големи от 2 седмици, при последващите дози извънболничното наблюдение след инфузия може да бъде намалено до минимум 30 минути.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Проследимост

За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.

Синдром на освобождаване на цитокини (CRS)

Повечето пациенти развиват CRS след инфузии на тебентафусп. Диагнозата CRS най-често се основава на появата на пирексия, последвана от хипотония и нечесто от хипоксия. Други често наблюдавани симптоми при CRS включват втрисане, гадене, повръщане, умора и главоболие. CRS е свързан с органна дисфункция, включително чернодробна, бъбречна, панкреатична, сърдечна и белодробна дисфункция.

В повечето случаи CRS започва в деня на инфузията с медиана на времето до отзвучаване

2 дни. Пирексия е установена в почти всички случаи на CRS и при тези пациенти като цяло повишаване на телесната температура се развива в рамките на първите 8 часа след инфузията на тебентафусп. CRS рядко (1,2 %) води до прекратяване на лечението.

Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци или симптоми на CRS поне 16 часа след първите три инфузии на тебентафусп в болнични условия с осигурен незабавен достъп до лекарствени продукти и реанимационна апаратура за лечение на CRS. Ако се наблюдава CRS, трябва да се започне своевременно лечение с поддържаща терапия, включваща антипиретици, вливане на течности, тоцилизумаб или кортикостероиди интравенозно, за да се избегне влошаване до тежки или животозастрашаващи събития, а наблюдението трябва да продължи до отшумяване на синдрома.

При следващите дози пациентите трябва да се наблюдават внимателно след лечението за ранно откриване на признаци и симптоми на CRS (вж. точка 4.2, „Начин на приложение“). При пациенти със съпътстващи заболявания, включително сърдечносъдови нарушения, може да има повишен риск от последствия, свързани със CRS.

Лечението с тебентафусп не е проучвано при пациенти с клинично значимо сърдечно заболяване (вж. точка 5.1). В зависимост от персистирането и тежестта на CRS, лечението с тебентафусп трябва да се спре временно или да се прекрати (вж. точка 4.2, таблица 1).

Остри кожни реакции

Има съобщения за остри кожни реакции при инфузия на тебентафусп, които може да са на основата на неговия механизъм на действие и на експресията на gp100 в нормалните меланоцити в кожата. Острите кожни реакции включват основно обрив, пруритус, еритем и кожен едем (вж. точка 4.8).

Острите кожни реакции обикновено възникват след всяка от първите три инфузии на тебентафусп и тежестта и честотата им намаляват с времето. Повечето симптоми отшумяват без да се прилагат системни кортикостероиди и без да има каквито и да било дългосрочни последствия.

Острите кожни реакции могат да се лекуват с антихистамини и локални кортикостероиди. При персистиращи или тежки симптоми трябва да се обмисли приложение на системни кортикостероиди. Лечението на признаците и симптомите на кожни реакции може да наложи временно отлагане на приложението на следващите дози тебентафусп (вж. точка 4.2, таблица 2).

Сърдечно заболяване

Наблюдавани са сърдечни събития, като синусова тахикардия и аритмия, при пациенти, които са получавали лечение с тебентафусп (вж. точка 4.8). Пациенти с вече съществуващи сърдечносъдови нарушения може да са с повишен риск от последствия, свързани с CRS, и трябва да бъдат наблюдавани внимателно. Всеки пациент с признаци или симптоми, съответстващи на сърдечни събития, трябва да бъде оценен и лекуван незабавно. Освен това трябва да се приложи подходящо лечение за подлежащ CRS като провокиращ фактор.

Има съобщения за случаи на удължен QT интервал след лечение с тебентафусп (вж. точка 4.8). Лечението с тебентафусп трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с анамнеза за предиспозиция към удължен QT интервал и при пациенти, които приемат лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала.

На всички пациенти трябва да се прави електрокардиограма (ЕКГ) преди и след лечението с тебентафусп през първите 3 седмици от лечението, а след това, както е клинично показано. Ако QTcF превишава 500 msec или има увеличение с ≥ 60 msec от изходната стойност лечението с тебентафусп трябва да се спре временно и пациентите трябва да бъдат лекувани за подлежащите провокиращи фактори, включително електролитни нарушения. Лечението с тебентафусп трябва да се възобнови, щом като QTcF интервалът се възстанови до < 500 msec или е < 60 msec от изходната стойност. В зависимост от персистирането и тежестта на сърдечното събитие и свързаните със CRS признаци и симптоми, лечението с тебентафусп трябва да се спре временно или да се прекрати (вж. точка 4.2, таблица 1).

Контрацепция

Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение и в продължение на най-малко 1 седмица след последната доза от лечението с тебентафусп (вж. точка 4.6).

Помощни вещества

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на ml, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

Не са провеждани проучвания за взаимодействията с тебентафусп.

Започването на лечение с тебентафусп води до преходно освобождаване на цитокини, което може да потисне ензимите CYP450. Най-висок риск от лекарствени взаимодействия съществува през първите 24 часа след приложение на първите три дози тебентафусп при пациенти, които

получават съпътстващо субстрати на CYP450, особено такива с тесен терапевтичен индекс. Тези пациенти трябва да се наблюдават за прояви на токсичност (напр. варфарин) или да се проследяват концентрациите на лекарствата (напр. циклоспорин). Дозата на съпътстващите лекарства трябва се коригира според необходимостта.

Жени с детероден потенциал/контрацепция

Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечение с тебентафусп и в продължение на най-малко 1 седмица след последната доза тебентафусп.

Бременност

Липсват данни от употребата на тебентафусп при бременни жени. Не са провеждани проучвания за репродуктивна токсичност с тебентафусп при животни (вж. точка 5.3).

Тебентафусп не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Статусът по отношение на бременност при жени с репродуктивен потенциал трябва да се потвърди преди започване на лечение с тебентафусп.

Кърмене

Има недостатъчна информация за екскрецията на тебентафусп/метаболитите в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечението с тебентафусп.

Фертилитет

Не са провеждани проучвания на фертилитета с тебентафусп (вж. точка 5.3). Ефектът на тебентафусп върху фертилитета при мъже и жени е неизвестен.

Тебентафусп не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

Обобщение на профила на безопасност

Най-честите нежелани лекарствени реакции при пациенти, лекувани с KIMMTRAK, са синдром на освобождаване на цитокини (88%), обрив (85%), пирексия (79%), пруритус (72%), умора

(66%), гадене (56 %), втрисане (55%), болка в корема (49%), едем (49%),

хипо-/хиперпигментация (48%), хипотония (43%), суха кожа (35%), главоболие (32%) и

повръщане (34%).

Нежелани реакции са довели до трайно прекратяване на лечението при 4% от пациентите, лекувани с KIMMTRAK. Най-честата нежелана реакция, водеща до прекратяване на лечението с KIMMTRAK, е синдром на освобождаване на цитокини.

Нежелани реакции, които са станали причина за прекъсване приложението на поне една доза, са възникнали при 26% от пациентите, лекувани с KIMMTRAK (получаващи доза ежеседмично) и са довели до пропускане на приложението с медиана от една доза. Нежеланите реакции, наложили прекъсване на приложението на дози при ≥ 2% от пациентите, включват умора (3%; степен 1-3), пирексия (2,7%; степен 1-3), повишена аланин аминотрансфераза (2,4%;

степен 1-4), повишена аспартат аминотрансфераза (2,4%; степен 1-3), болка в корема (2,1%;

степен 1-3) и повишена липаза (2,1%; степен 1-3).

Нежелани реакции, водещи до промяна най-малко на една доза, са възникнали при 4,2% от пациентите в групата на лечение с KIMMTRAK. Нежеланите реакции, наложили промяна на дозата при ≥ 1% от пациентите, са синдром на освобождаване на цитокини (1,9%; степен 1-3) и хипотония (1,1%; степен 2-4).

Табличен списък на нежеланите реакции

В таблица 3 са обобщени нежеланите реакции, възникнали при 378 пациенти с метастатичен увеален меланом от две клинични проучвания (IMCgp100-102 и IMCgp100-202), които са получавали KIMMTRAK по препоръчителната схема на прилагане - 20 микрограма в Ден 1, 30 микрограма в Ден 8, 68 микрограма в Ден 15 и по 68 микрограма ежеседмично след това.

Честотата на нежеланите лекарствени реакции е изброена по системо-органен клас (СОК) по MedDRA на ниво предпочитан термин. Честотите на възникване на нежелани реакции са дефинирани по следния начин: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥ 1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000). Във всяка от групите според честотата, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

1 CRS се потвърждава като се използват консенсусните критерии за определяне на степента на CRS на ASTCT (Lee et al. 2019). Предоставена е честотата на потвърдените случаи на CRS вместо на случаите на CRS, съобщени от изследователите.

2 Някои от събитията могат да бъдат свързани със CRS или могат да бъдат отделно съобщени събития.

3 Включва умора и астения.

4 Включва придобита ахромотрихия, ефелиди, промяна в оцветяването на миглите, хипопигментация на миглите, промени в цвета на косата, лентиго, нарушение на пигментацията, депигментация на ретината, депигментация на кожата, промяна в цвета на кожата, хиперпигментация на кожата, хипопигментация на кожата, соларно лентиго, витилиго. 5 Включва едем на очите, оток на очите, едем на клепачите, периорбитален оток, периорбитален едем, оток на клепачите, фарингеален едем, едем на устните, оток на устните, едем на лицето, генерализиран едем, локализиран едем, едем, периферен едем, периферен оток, оток, оток на лицето.

Описание на избрани нежелани реакции

Синдром на освобождаване на цитокини (CRS)

В клиничното проучване IMCgp100-202, синдром на освобождаване на цитокини (потвърден на базата на консенсуса за определяне на тежестта на ASTCT от 2019 г.) е възникнал при 89% от пациентите, лекувани с KIMMTRAK. Общата честота на CRS включва 12% събития степен 1, 76% степен 2 и 0,8% степен 3. Най-често наблюдаваните симптоми при CRS включват втрисане, гадене, повръщане, умора, хипотония и главоболие. Събития степен 3, които могат да се наблюдават във връзка със CRS включват тахикардия, хипоксия, стенокардия, предсърдно трептене и левокамерна дисфункция.

Повечето епизоди (84%) на CRS започват в деня на инфузията. Медианата на времето до отшумяване на CRS е 2 дни. CRS рядко (1,2%) води до прекратяване на лечението. Всички симптоми на CRS са обратими и в повечето случаи са лекувани с интравенозно приложение на течности, антипиретици или единична доза кортикостероид. Двама пациенти (0,8%) са получили тоцилизумаб.

Относно клиничното лечение на CRS, вижте точка 4.2, таблица 1.

Остри кожни реакции

В проучването IMCgp100-202 остри кожни реакции са възникнали при 91% от пациентите, лекувани с KIMMTRAK, включително обрив от каквато и да било степен (83%), пруритус (69%), еритем (25%) и кожен едем (27%). Повечето кожни реакции са степен 1 (28%) или 2 (44%), а някои пациенти, лекувани с KIMMTRAK, са имали събития степен 3 (21%).

Пациентите с наблюдаван обрив често са съобщавали за обрив (55%), за макуло-папулозен обрив (31%) и кожна ексфолиация (21%). Нежеланата реакция обрив степен 3 е съобщена при 5% от пациентите и включва обрив (2,4%) и макуло-папулозен обрив (1,6%).

Остри кожни реакции обикновено са възниквали след всяка от първите три инфузии на KIMMTRAK, с намаляваща честота на реакциите ≥ степен 3 (доза 1; 17%, доза 2; 10%, доза 3; 8%, доза 4; 3%). Медианата на времето до възникване на остри кожни реакции е 1 ден при пациентите, лекувани с KIMMTRAK, а медианата на времето до подобрение до ≤ степен 1 е

6 дни.

Относно клиничното лечение на остри кожни реакции вижте точка 4.2, таблица 2.

Повишени чернодробни ензими

В проучването IMCgp100-202, в което 95% от пациентите вече са имали чернодробни метастази, повишаване на АЛАТ/АСАТ до ≥ степен 1 е наблюдавано при 65 % от пациентите, лекувани с KIMMTRAK. Повишаване на билирубина е съобщено при 27% от пациентите и тези случаи са свързани основно с увеличаване на размера на чернодробните метастази. Повечето случаи на повишаване на АЛАТ/АСАТ до степен 3 или 4 по принцип са възникнали в рамките на първите 3 инфузии на KIMMTRAK. Повечето пациенти, получили повишаване на АЛАТ/АСАТ до степен 3 или 4, са имали подобрение до ≤ степен 1 в рамките на 7 дни.

Имуногенност

Антилекарствени антитела срещу тебентафусп вследствие на лечението (ADA) са открити съответно при 33% и 29% от пациентите, получаващи тебентафусп във всички дози в проучване IMCgp100-102 и проучване IMCgp100-202. Медианата на времето до започване на образуване на ADA е 6 до 9 седмици след началото на лечение с тебентафусп.

Няма данни за влияние на ADA върху безопасността или ефикасността на тебентафусп, въпреки че малкият брой пациенти, които са развили висок титър ADA, не позволяват да се направят категорични заключения относно клиничното им влияние.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Няма информация за случаи на предозиране с тебентафусп. При предозиране пациентите трябва да се наблюдават внимателно за признаци или симптоми на нежелани реакции и веднага трябва да се започне подходящо симптоматично лечение.