BLENREP 100 mg - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - BLENREP 100 mg
Blenrep е показан при възрастни за лечение на рецидивиращ или рефрактерен множествен миелом:
-
в комбинация с бортезомиб и дексаметазон при пациенти, които са получили поне една предходна терапия, и
-
в комбинация с помалидомид и дексаметазон при пациенти, които са получили поне една предходна терапия, включваща леналидомид.
Лечението с BLENREP се започва и проследява от лекари с опит в лечението на множествен миелом.
Препоръчителни поддържащи грижи
Пациентите трябва да бъдат подложени на офталмологичен преглед (включиващ зрителна острота и преглед със слит лампа (биомикроскоп)) от специалист по очни болести преди прилагането на всяка от първите 4 дози Blenrep и както е клинично показано по-нататък (вж. точка 4.4).
Дозировка
Приложението на Blenrep трябва да продължи по препоръчителната схема до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Blenrep се прилага в комбинация с други лекарства (вж. Таблица 1). За другите лекарствени продукти, които се прилагат с Blenrep, вижте точка 5.1 и съответните актуални кратки характеристики на продуктите.
Таблица 1: Препоръчителна начална дозова схема за Blenrep в комбинация с други лекарства
| Комбиниран режим | Препоръчителна начална дозова схема |
| С бортезомиб и дексаметазон (BVd)а(Дължина на цикъла = 3 седмици) | 2,5 mg/kg, прилагани веднъж на всеки 3 седмици |
| С помалидомид и дексаметазон (BPd) (Дължина на цикъла = 4 седмици) | Цикъл 1: 2,5 mg/kg, приложени само веднъж Цикъл 2 и следващи: 1,9 mg/kg, прилагани веднъжна всеки 4 седмици |
a Бортезомиб и дексаметазон се прилагат през първите 8 цикъла.
Ако планирана доза Blenrep е пропусната по причини, различни от нежелани реакции, се препоръчва приложението на Blenrep да се възобнови с прилагане в началото на следващия планиран цикъл.
Ако планирана доза Blenrep е пропусната поради нежелани реакции, се препоръчва приложението на Blenrep да се възобнови с прилагане в началото на следващия планиран цикъл след възстановяване от нежеланите реакции (вж. Таблица 3).
Корекции на дозата
При почти всички пациенти се налагат корекции на дозата с оглед на безопасността и поносимостта. Нивата на намаляване на дозата Blenrep са представени в Таблица 2.
Препоръчителните корекции за овладяване на нежелани реакции са представени в Таблица 3.
Таблица 2: Схема за намаляване на дозата Blenrep
| Комбинация с бортезомиб и дексаметазон | Комбинация с помалидомид и дексаметазон | |
| Препоръчителна начална дозова схема | 2,5 mg/kg на всеки 3 седмици | 2,5 mg/kg веднъж в цикъл 1, а след това 1,9 mg/kg на всеки 4 седмици,започвайки с цикъл 2 |
| Намалена доза – ниво 1 | 1,9 mg/kg на всеки 3 седмици | 1,9 mg/kg на всеки 8 седмици |
| Намалена доза – ниво 2 | НПа | 1,4 mg/kg на всеки 8 седмици |
НП = неприложимо
а Няма ниво 2 на намаление на дозата.
Нежелани реакции от страна на очите
Събитията, засягащи очите, са степенувани въз основа на констатациите от офталмологичния преглед, включващ комбинация от находките от прегледа на роговицата и най-добре коригираната зрителна острота (best corrected visual acuity, BCVA). Констатациите от офталмологичния преглед на пациента трябва да се преглеждат от лекуващия лекар преди определяне на дозата Blenrep.
Находките от прегледа на роговицата може да се съпътстват или да не се съпътстват от промени в BCVA. Тежестта на нежеланите реакции от страна на очите се определя от по-тежко засегнатото око, като се има предвид, че двете очи може да не са засегнати в еднаква степен.
При преценката за отлагане и намаляване на дозата е важно лекарите да взимат предвид не само находките от прегледа на роговицата, но и промените в зрителната острота и съобщените симптоми.
Дозата не трябва да бъде повишавана отново след намалението ѝ поради нежелани реакции от страна на очите. Повишаването на дозата след като е била намалена поради незасягащи очите нежелани реакции, трябва да се основава на клинична преценка, ако е подходящо.
Таблица 3: Препоръчителни корекции на дозата при нежелани реакции
| Нежелана реакция | Тежеста | Препоръчителни корекции на дозата |
| Нежелани реакции от страна на очитеб(вж. точка 4.4) | Леки (Степен 1) Находка(и) от прегледа на роговицатаЛека повърхностна точковидна кератопатия с влошаване спрямо изходното ниво, със или без симптоми. | Лечението трябва да продължи с настоящата доза. |
| Промяна в BCVA Намаление на зрителната остротa с 1 ред по Snellen еквивалент спрямоизходното ниво. |
| Умерено тежки(Степен 2)Находка(и) от прегледа на роговицатаУмерена повърхностна точковидна кератопатия, петнисти, наподобяващи микрокисти отлагания, периферно субепително помътняване или нова периферна стромална мътнина. | Спрете лечението до подобряване на находките от прегледа на роговицата и на BCVA до категория на тежест „леки“ или по-добра. Възобновете лечението с намалена доза ниво 1 по Таблица 2. Ако се установи токсичност преди цикъл 2 на BPd, намалете дозата Blenrep на 1,9 mg/kg на всеки4 седмици за цикъл 2 и всички следващи цикли. | |
| Промяна в BCVA Намаление с 2 или 3 реда спрямо изходното ниво (и зрителна острота по Snellen еквивалент, не по-лоша от 20/200). | ||
| или | ||
| Тежкки (Степен 3) Находка(и) от прегледа на роговицатаТежка повърхностна точковидна кератопатия, дифузни, наподобяващи микрокисти отлагания, засягащи централната област на роговицата, централно субепително помътняване или нова централна стромална мътнина. | ||
| Промяна в BCVA Намаление с повече от 3 реда спрямо изходното ниво (и зрителна острота по Snellen еквивалент, не по-лоша от20/200). |
| Нежелана реакция | Тежеста | Препоръчителни корекции на дозата |
| Дефект на роговичния епител, като напр. язви на роговицата, или промяна в BCVA,по-лоша от 20/200 (Степен 4)Находка(и) от прегледа на роговицатаДефект на роговичния епител, като напр. язви на роговицата.бПромяна в BCVA Намаление до зрителна острота по Snellen еквивалент,по-лоша от 20/200. | Спрете приложението до подобряване на находките от прегледа на роговицата и на BCVA до категория на тежест „леки“ или по-добра. Ако е приложимо, възобновете лечението при намалена доза по Таблица 2 – ниво 1 при BVd или ниво 2 при BPd.При влошаващи се симптоми, които не се повлияват от подходящите мерки за овладяване, обмислете окончателно прекратяване на приложението. | |
| Тромбоцитопенияв(вж. точка 4.4) | Степен 3 | Без кървене:С кървене:1,9 mg/kg. При пациенти, които са били на доза 1,9 mg/kg или по-ниска, възобновете приложението без промяна на дозата.Обмислете допълнително поддържащолечение (напр. трансфузия) според клиничните показания и местната практика. |
| Степен 4 | Отложете приложението. Обмислете възобновяване при подобрение до Степен 3 или по-голямо и само ако няма активно кървене към момента на възобновяване на приложението. При пациенти, които са били на доза 2,5 mg/kg, възобновете приложението на Blenrep при доза 1,9 mg/kg. При пациенти, които са били на доза1,9 mg/kg или по-ниска, възобноветеприложението без промяна на дозата. |
-
При пациенти на доза 2,5 mg/kg намалете дозата Blenrep на 1,9 mg/kg. При BVd може да се обмисли връщане към предишната доза, ако е подходящо, след подобрение на тромоцитопенията до Степен 2 или по-голямо.
-
При пациенти на доза 1,9 mg/kg или по-ниска продължете със същата доза.
-
Спрете Blenrep до подобрение на тромбоцитопенията до Степен 2 или по-голямо. При пациенти, които са били на доза 2,5 mg/kg, възобновете приложението на Blenrep при доза
| Нежелана реакция | Тежеста | Препоръчителни корекции на дозата |
| Реакции, свързани с инфузията(вж. точка 4.4) | Степен 2 | Прекъснете инфузията и приложете поддържащо лечение. След подобрение на симптомите до Степен 1 или по-добро, възобновете инфузията при скорост, намалена с поне 50%, като може даобмислите премедикация. |
| Степен 3 | Прекъснете инфузията и приложете поддържащо лечение. След отшумяване на реакцията възобновете приложението при по-ниска скорост на инфузията. Обмислетепремедикация за следващите инфузии. | |
| Степен 4 | Прекратете окончателно лечението сBlenrep.спешно лечение. | |
| Пневмонит(вж. точка 4.8) | Степен ≥ 3 | Прекратете окончателно лечението сBlenrep. |
| Други нежелани реакции(вж. точка 4.8) | Степен 3 | Спрете Blenrep до подобрение до Степен 1 или по-голямо. При пациенти, които са били на доза 2,5 mg/kg, възобновете приложението на Blenrep при доза 1,9 mg/kg. При пациенти, които са били на доза1,9 mg/kg или по-ниска, възобноветеприложението без промяна на дозата. |
| Степен 4 | Обмислете окончателно прекратяване на лечението с Blenrep.Ако прецените да продъжите лечението, спрете Blenrep до подобрение до Степен 1 или по-голямо. При пациенти, които са били на доза 2,5 mg/kg, възобновете приложението на Blenrep при доза 1,9 mg/kg. При пациенти, които са били на доза1,9 mg/kg или по-ниска, възобноветеприложението без промяна на дозата. |
-
При анафилактична или животозастрашаваща реакция, свързана с инфузията, окончателно прекратете инфузията и приложете подходящо
BCVA = най-добре коригирана зрителна острота (best corrected visual acuity); BPd = Blenrep с помалидомид и дексаметазон;
BVd = Blenrep с бортезомиб и дексаметазон.
а Нежеланите реакции, които не засягат очите, са степенувани въз основа на Общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт на САЩ (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, СТСАЕ).
б Дефект на роговицата може да доведе до язви на роговицата. Те трябва своевременно да се лекуват от офталмолог, както е клинично показано. Съгласно определението язва на роговицата означава епителен дефект с подлежаща инфилтрация на стромата.
в Ако се смята, че тромбоцитопенията се дължи на заболяването, не се съпътства от кървене и с трансфузия се постига възстановяване на тромбоцитите до > 25 ×109/l, може да се обмисли продължаване на лечението с досегашната доза.
Специални популации
Старческа възраст
Не се препоръчва корекция на дозата за пациенти на възраст 65 или повече години (вж. точки 4.8 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва корекция на дозата за пациенти с лека (eGFR 60 – 89 ml/min), умерена (eGFR 30 – 59 ml/min), тежка степен на бъбречно увреждане (eGFR < 30 ml/min, при които не е необходима диализа) или терминален стадий на бъбречна болест (eGFR < 15 ml/min, налагаща диализа) (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се препоръчва корекция на дозата за пациенти с лека степен на чернодробно увреждане (общ билирубин над горната граница на нормата [ГГН] до ≤ 1,5 × ГГН при каквато и да е стойност на аспартатаминотрансферазата [АСАТ] или общ билирубин ≤ ГГН при
АСАТ > ГГН). Има ограничени данни при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (общ билирубин над 1,5 × ГГН, но ≤ 3,0 × ГГН, и каквато и да е стойност на АСАТ) или пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (общ билирубин > 3,0 × ГГН при каквато и да е стойност на АСАТ) в подкрепа на препоръка за дозата; при тези пациенти Blenrep трябва да се използва само ако потенциалните ползи надвишават възможните рискове (вж. точка 5.2).
Телесно тегло
Blenrep се дозира въз основа на действителното телесно тегло при започване на лечението и е проучван при пациенти с телесно тегло 37 до 170 kg (вж. точка 5.2). Ако по време на лечението настъпи промяна на телесното тегло с > 10%, изчислете наново дозата въз основа на действителното телесно тегло в момента на прилагане.
Педиатрична популация
Няма съответна употреба на Blenrep в педиатричната популация за лечение на рецидивиращ или рефрактерен множествен миелом.
Начин на приложение
Blenrep е само за интравенозна инфузия и се прилага в продължение на около 30 минути посредством инфузионна помпа, като се използва инфузионна система от поливинилхлорид или полиолефин. В случай на реакция, свързана с инфузията (РСИ), времето за прилагане може да се удължи над 30 минути, при условие че общото време в периода на използване, включващо приготвянето и прилагането на цялата доза, не надвишава допустимото време (общо 6 часа).
Blenrep не трябва да се прилага като интравенозна инжекция или болус. Преди приложение Blenrep трябва да се разрежда.
Не е необходимо филтриране на разредения разтвор. Ако все пак разреденият разтвор се филтрира, се препоръчва филтър на основата на полиетерсулфон (polyethersulfone, PES) с размер на порите 0,2 µm или 0,22 µm.
За указания относно разреждането, предпазни мерки преди работа със или приложение на лекарствения продукт, работа със и изхвърляне на флаконите вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Нежелани реакции от страна на очите
При употреба на Blenrep са съобщавани нежелани реакции от страна на очите (напр. замъглено зрение, сухо око, дразнене на очите и фотофобия). Най-често съобщаваните находки от преглед на роговицата включват повърхностна точковидна кератопатия, наподобяващи микрокисти изменения в епитела и помътняване, със или без промени в зрителната острота или симптоми. Клинично значимите промени в зрителната острота може да бъдат свързани с временно затруднение при шофиране или работа с машини (вж. точки 4.7 и 4.8). Пациентите трябва да бъдат съветвани временно да се въздържат от дейности като шофиране и работа с машини, ако се появят симптоми, засягащи зрението (вж. точка 4.7), и да съобщават веднага всички промени в зрението. Препоръчват се редовни офталмологични прегледи.
Лекарите трябва също така да подканват пациентите да ги информират за всякакви симптоми от страна на очите. Трябва да се извършват офталмологични прегледи, включително оценка на зрителната острота и преглед със слит лампа, преди всяка от първите 4 дози Blenrep и както е клинично показано през цялото време на лечението.
Пациентите трябва да се съветват да прилагат изкуствени сълзи без консервант поне 4 пъти дневно по време на лечението. Пациентите трябва да избягват носенето на контактни лещи до края на лечението. По указание на офталмолог може да се използват терапевтични контактни лещи.
При пациентите с поява на находки при преглед на роговицата (кератопатии като напр. повърхностна точковидна кератопатия или наподобяващи микрокисти отлагания) със или без промени в зрителната острота може да е необходима корекция на дозата (отлагане и/или намаляване) или прекратяване на лечението в зависимост от тежестта на находките (вж.
Таблица 3).
Съобщавани са случаи с промени в суббазалния нервен сплит на роговицата (напр. фрагментация на нервните влакна и загуба на нервни влакна), водещи до хипестезия на роговицата, и случаи на язва на роговицата (улцерозен и инфекциозен кератит) (вж. точка 4.8). Те трябва да се лекуват незабавно от специалист по очни болести според клиничните показания. Лечението с Blenrep трябва да се прекъсне до излекуване на язвата на роговицата (вж. Таблица 3).
Тромбоцитопения
При употреба на Blenrep са съобщавани тромбоцитопенични събития (тромбоцитопения и понижен брой тромбоцити). Тромбоцитопенията може да доведе до сериозни кръвоизливи, включително стомашно-чревни и вътречерепни (вж. точка 4.8).
През цялото време на лечение трябва да се правят чести изследвания на пълна кръвна картина (ПКК) с диференциално броене, включително брой на тромбоцитите. При пациенти с тромбоцитопения Степен 3 или 4, както и пациенти със съпътстващо антикоагулантно лечение може да е необходимо по-често изследване и може да се подходи с отлагане на приложението или намаляване на дозата (вж. Таблица 3). Може да се прилага поддържащо лечение (напр. трансфузии на тромбоцити) в съответствие със стандартната медицинска практика.
Реакции, свързани с инфузията
При приложение на Blenrep са съобщавани реакции, свързани с инфузията (РСИ). Повечето РСИ са Степен 1 или 2 и са отшумели в същия ден (вж. точка 4.8). Ако по време на приложението настъпи реакция, свързана с инфузията, Степен 2 или по-висока, намалете скоростта на инфузията или спрете инфузията в зависимост от тежестта на симптомите.
Приложете подходящо лечение и ако състоянието на пациента е стабилно, възобновете инфузията с по-малка скорост. В случай на РСИ Степен 2 или по-висока, обмислете премедикация за следващите инфузии (вж. Таблица 3).
Пневмонит
При Blenrep са наблюдавани случаи на пневмонит, включително с летален изход. Трябва да се извършва преглед на пациентите с новопоявили се или влошаващи се белодробни симптоми с неизяснена причина (напр. кашлица, задух), за да се изключи възможен пневмонит. В случай на подозиран или потвърден пневмонит Степен 3 или по-висока, се препоръчва употребата на Blenrep да се прекрати и да се започне подходящо лечение.
Реактивация на вируса на хепатит B
При пациенти, лекувани с лекарствени продукти, насочени срещу B-клетките, включително Blenrep, може да настъпи реактивация на вируса на хепатит B (HBV), което в някои случаи може да доведе до фулминантен хепатит, чернодробна недостатъчност и смърт. Пациентите, които са серопозитивни за HBV, трябва да се следят за клинични и лабораторни признаци на реактивация на HBV съгласно клиничните ръководства. При пациентите, при които по време на лечение с Blenrep настъпи реактивация на HBV, лечението с Blenrep трябва да се спре и пациентите да се лекуват съгласно клиничните ръководства.
Помощни вещества с известно действие
Полисорбат 80
Този лекарствен продукт съдържа полисорбат 80 (E433), който може да причини алергични реакции. Всеки флакон от 70 mg съдържа 0,28 mg полисорбат 80 (E433) в 1,4 ml реконституиран разтвор, който може да бъде изтеглен от флакона, а всеки флакон от 100 mg съдържа 0,4 mg полисорбат 80 (E433) в 2 ml реконституиран разтвор, който може да бъде изтеглен от флакона.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Въз основа на наличните in vitro и клинични данни за белантамаб мафодотин съществува нисък риск от фармакокинетични или фармакодинамични лекарствени взаимодействия. Клинични фармакокинетични оценки на белантамаб мафодотин в комбинация с бортезомиб, леналидомид, помалидомид и/или дексаметазон не показват клинично значимо взаимодействие от типа лекарство-лекарство между белантамаб мафодотин и тези нискомолекулни лекарствени продукти.
Жени с детеродeн потенциал/Контрацепция при жени и при мъже
Жени
Преди започване на лечение с Blenrep при жените с детероден потенциал трябва да бъде проверен статусът по отношение на бременност. Жените с детероден потенциал трябва да
прилагат ефективни контрацептивни мерки по време на лечението си с Blenrep и в продължение на най-малко 4 месеца след последната доза.
Мъже
Мъжете с партньорка с детероден потенциал трябва да прилагат ефективни контрацептивни мерки по време на лечението си с Blenrep и в продължение на най-малко 6 месеца след последната доза.
Бременност
Липсват данни от употребата на белантамаб мафодотин при бременни жени. С оглед на механизма на действие на цитотоксичната съставка монометилауристатин F (MMAF) при приложение на бременна жена белантамаб мафодотин може да причини увреждане на ембриона и фетуса (вж. точка 5.3). Известно е, че човешките имуноглобулини (IgG) преминават през плацентарната бариера, и затова белантамаб мафодотин, който представлява IgG, има потенциала да се предава от майката към развиващия се фетус.
Blenrep не се препоръчва по време на бременност, освен ако ползата за майката надвишава възможните рискове за фетуса. Ако лечението е необходимо за бременна жена, трябва да ѝ бъде обяснен ясно възможният риск за плода.
Кърмене
Не е известно дали белантамаб мафодотин се екскретира в кърмата. Имуноглобулин G (IgG) се съдържа в малки количества в кърмата. Доколкото белантамаб мафодотин е хуманизирано моноклонално антитяло от клас IgG и с оглед на механизма му на действие, той би могъл да причини сериозни нежелани реакции при новородени или кърмачета, кърмени от лекувани майки.
Blenrep не трябва да се използва в периода на кърмене и кърменето трябва да се избягва в продължение на най-малко 3 месеца след последната доза Blenrep.
Фертилитет
Въз основа на находките при животни и механизма на действие белантамаб мафодотин може да засегне фертилитета при жени и мъже с репродуктивен потенциал (вж. точка 5.3).
По тази причина лекарите може да предоставят консултации относно запазването на фертилитета на жените с детероден потенциал и мъжете на лечение с Blenrep, които искат в бъдеще да имат деца.
Blenrep повлиява в умерена степен способността за шофиране и работа с машини.
Пациентите трябва да бъдат съветвани да внимават при шофиране и работа с машини по време на лечението с Blenrep, тъй като той може да засегне зрението и способността за шофиране или работа с машини поради ефект върху зрителната острота и други нежелани реакции от страна на очите (вж. точки 4.4 и 4.8).
Обобщение на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции (от всякаква степен) са били находки при преглед на роговицата (включително кератопатия) (84%), намалена зрителна острота (81%), тромбоцитопения (62%), замъглено зрение (52%), сухо око (36%), усещане за чуждо тяло в окото (32%),
фотофобия (30%), дразнене на очите (28%), неутропения (27%), анемия (23%), диария (23%),
невропатии (23%) и болка в окото (21%).
Най-честите сериозни нежелани реакции (от всякаква степен) са били пневмония (9%),
пирексия (4%), COVID-19 (3%), COVID-19 пневмония (3%) и тромбоцитопения (2%).
Делът на пациентите, при които лечението е преустановено поради нежелани реакции, е 24%. Най-честите нежелани реакции, водещи до преустановяване на лечението, са събития, засягащи очите (7%).
Честотата на намаляване на дозата поради нежелани реакции е 63%. Най-честите нежелани реакции, водещи до намаляване на дозата, са събития, засягащи очите (39%), тромбоцитопения (12%), понижен брой тромбоцити (6%), безсъние (5%), периферна сетивна невропатия (5%),
периферна невропатия (5%), неутропения (4%), умора (3%) и понижен брой неутрофили (2%).
Честотата на отлагане на прилагането на доза поради нежелани реакции е 83%. Най-честите нежелани реакции, водещи до отлагане на прилагането, са били събития, засягащи очите (67%), тромбоцитопения (16%), COVID-19 (11%), понижен брой тромбоцити (8%), неутропения (8%),
инфекция на горните дихателни пътища (7%), пневмония (7%), диария (4%), пирексия (4%), понижен брой неутрофили (4%), периферна сетивна невропатия (4%), бронхит (3%), COVID-19 пневмония (3%), катаракта (3%), периферна невропатия (3%) и повишена аланинаминотрансфераза (3%).
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Честотата на нежеланите реакции е определена въз основа на честотата на нежелани събития с каквато и да е причина при пациенти с множествен миелом, на които е прилаган
белантамаб мафодотин, за които след цялостна оценка се смята, че причинно-следствена връзка между лекарствения продукт и нежеланото събитие най-малкото е възможно да съществува.
Безопасността на белантамаб мафодотин е оценена при повече от 7 500 пациенти с множествен миелом, включващи 516 пациенти, на които белантамаб мафодотин е прилаган като част от тройна комбинация в проучванията DREAMM-6 (открито проучване фаза 1/2 за установяване на дозата), DREAMM-7 и DREAMM-8, 312 пациенти, на които белантамаб мафодотин е прилаган като монотерапия в проучванията DREAMM-2 и DREAMM-3, и пациенти, на които е прилаган в постмаркетинговия период.
Нежеланите реакции са изброени в Таблица 4 по системо-органен клас и честота.
Във всяка група по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по сериозност. Честотата е дефинирана като:
Много чести: ≥ 1/10
Чести: ≥ 1/100 до < 1/10 Нечести: ≥ 1/1 000 до < 1/100 Редки: ≥ 1/10 000 до < 1/1 000 Много редки: < 1/10 000
С неизвестна честота: от наличните данни не може да бъде направена оценка на честотата
Таблица 4: Нежелани реакции при пациенти с множествен миелом, лекувани с белантамаб мафодотин в клинични изпитвания и в постмаркетинговия период
| Системо-органен клас (СОК) | Нежелана реакция | Честота | Честота (%) | |
| Всички степени | Степен3 – 4 | |||
| Инфекции и инфестации | COVID-19 | много чести | 18 | 3 |
| инфекция на горните дихателни пътища | много чести | 15 | < 1 | |
| Системо-органен клас (СОК) | Нежелана реакция | Честота | Честота (%) | |
| Всички степени | Степен3 – 4 | |||
| пневмония | много чести | 13 | 7 | |
| инфекция на пикочните пътища | чести | 9 | 2 | |
| бронхит | чести | 5 | < 1 | |
| COVID-19 пневмония | чести | 3 | 2 | |
| реактивация на хепатит B | нечести | < 1 | < 1 | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | тромбоцитопенияа | много чести | 62 | 47 |
| неутропенияб | много чести | 27 | 22 | |
| анемия | много чести | 23 | 12 | |
| лимфопенияв | много чести | 10 | 7 | |
| левкопенияг | чести | 9 | 4 | |
| фебрилна неутропения | чести | 1 | 1 | |
| Нарушения на имунната система | хипогамаглобулинемия | чести | 2 | < 1 |
| Нарушения на метаболизма и храненето | понижен апетит | чести | 8 | < 1 |
| Психични нарушения | безсъние | много чести | 13 | 1 |
| Нарушения на нервната система | невропатиид | много чести | 23 | 2 |
| Нарушения на очите | находки при преглед на роговицата (включително кератопатия)е,ж | много чести | 84 | 62 |
| намалена зрителна остротае | много чести | 81 | 50 | |
| замъглено зрение | много чести | 52 | 13 | |
| сухо око | много чести | 36 | 5 | |
| усещане за чуждо тяло в окото | много чести | 32 | 2 | |
| фотофобия | много чести | 30 | 1 | |
| дразнене на очите | много чести | 28 | 3 | |
| болка в окото | много чести | 21 | < 1 | |
| катаракта | много чести | 13 | 4 | |
| нарушение на зрението | чести | 8 | 5 | |
| повишено сълзене | чести | 5 | < 1 | |
| диплопия | чести | 3 | < 1 | |
| сърбеж в окото | чести | 2 | < 1 | |
| очен дискомфорт | чести | 1 | < 1 | |
| язва на роговицатаз | чести | 1 | < 1 | |
| хипестезия на роговицата | с неизвестна честота | - | - | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | кашлица | много чести | 11 | < 1 |
| задух | чести | 9 | 1 | |
| пневмонит | нечести | < 1 | < 1 | |
| Системо-органен клас (СОК) | Нежелана реакция | Честота | Честота (%) | |
| Всички степени | Степен3 – 4 | |||
| Стомашно-чревни нарушения | диария | много чести | 23 | 2 |
| гадене | много чести | 17 | < 1 | |
| запек | много чести | 15 | < 1 | |
| повръщане | чести | 7 | < 1 | |
| Хепатобилиарни нарушения | повишена аспартатаминотрансфераза | много чести | 15 | 2 |
| повишена аланинаминотрансфераза | много чести | 13 | 3 | |
| повишена гама-глутамилтрансфераза | много чести | 11 | 5 | |
| порто-синусоидална съдова болести | нечести | < 1 | < 1 | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | обрив | чести | 4 | < 1 |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | артралгия | много чести | 11 | < 1 |
| болка в гърба | много чести | 11 | < 1 | |
| повишена креатинфосфокиназа | чести | 3 | 1 | |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | албуминурияй | чести | 3 | < 1 |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | умора | много чести | 19 | 3 |
| пирексия | много чести | 18 | < 1 | |
| астения | чести | 6 | 1 | |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | реакции, свързани с инфузиятак | много чести | 11 | < 1 |
а Включва тромбоцитопения и понижен брой тромбоцити.
б Включва неутропения и понижен брой неутрофили.
в Включва лимфопения и понижен брой лимфоцити.
г Включва левкопения и понижен брой бели кръвни клетки.
д Включва периферна сетивна невропатия, периферна невропатия, невралгия, полиневропатия, периферна моторна невропатия, загуба на сетивност, периферна сетивна и моторна невропатия
е Според констатациите от офталмологичен преглед.
ж Включва повърхностна точковидна кератопатия, наподобяващи микрокисти изменения в епитела, вихрообразно точковидно оцветяване, субепително помътняване, дефекти на роговичния епител и стромална мътнина със или без промени в зрителната острота.
з Включва инфекциозен кератит и улцерозен кератит.
и Признаците или симптомите може да включват отклонения от нормата в резултатите от изследвания на функцията на черния дроб, портална хипертония, варици и асцит.
й Включва албуминурия, наличие на албумин в урината, повишено албумин-креатининово отношение в урината и микроалбуминурия.
к Включва нежелани реакции, определени като свързани с инфузията. Реакциите, свързани с инфузията, може да включват, но не са ограничени до пирексия, втрисане, диария, гадене, астения, хипертония, летаргия и тахикардия.
Описание на избрани нежелани реакции
Нежелани реакции от страна на очите
Според сборните данни от 3 изпитвания на белантамаб мафодотин в комбинация с друго лечение (n = 516) – DREAMM-6 (открито проучване фаза 1/2 за установяване на дозата), DREAMM-7 и DREAMM-8, са съобщавани събития, засягащи очите, и те включват находки при офталмологичен преглед и нежелани реакции от страна на очите. Най-честите (> 25%) са намалена зрителна острота (90%), находки от прегледа на роговицата въз основа на констатациите от офталмологичния преглед (89%), замъглено зрение (62%), сухо око (44%), усещане за чуждо тяло в окото (40%), фотофобия (37%), дразнене на очите (35%) и болка в окото (27%).
Находките от прегледа на роговицата (кератопатии като напр. повърхностна точковидна кератопатия и наподобяващи микрокисти отлагания) са съобщени според констатациите от офталмологичния преглед като Степен 1 при 5% от пациентите, Степен 2 при 14%, Степен 3 при 59% и Степен 4 при 12%. Случаи на язва на роговицата (улцерозен и инфекциозен кератит) са съобщени при < 1% от пациентите (n = 5). При 86% от пациентите е съобщено поне
1 събитие, включващо находка при преглед на роговицата или свързано с BCVA (Степен ≥ 2).
Таблица 5 включва обобщение на намаленото зрение при пациенти с нормално изходно зрение (зрителна острота по Snellen еквивалент 20/25 или по-добро в поне едното око) и находките при преглед на роговицата от сборни данни за белантамаб мафодотин, прилаган в комбинация с друго лечение.
Таблица 5: Медиана на времетраене и отшумяване на първо събитие, засягащо очите, в клинични изпитвания (DREAMM-6, DREAMM-7, DREAMM-8; n = 516)
| Двустранно намалена BCVA | Находки при преглед на роговицата (събития Степен 2 илипо-висока) | ||
| 20/50 или по-лоша | 20/200 или по-лоша | ||
| Пациенти със събитие, n (%) | 161 (31) | 8 (2) | 423 (82) |
| Медиана на времето до първа поява (дни) | 85 | 99 | 43 |
| Подобрение на първото събитиеа, n (%) | 155 (96) | 8 (100) | НП |
| Отшумяване на първото събитиеб, n (%) | 145 (90)в | 6 (75)в | 355 (84)г |
| Медиана на времeто до отшумяване напървото събитие, дни (диапазон) | 57 (8; 908) | 86,5 (22; 194) | 106 (8; 802) |
| Продължаващо първо събитиеб, n (%) | 16 (10) | 2 (25) | 68 (16) |
| Терапията продължава и проследяването продължава, n (%) | 3 (2) | - | 4 (< 1) |
| Терапията е прекратена ипроследяването продължава, n (%) | 2 (1) | - | 8 (2) |
| Терапията е прекратена ипроследяването е приключило, n (%) | 11 (7) | 2 (25) | 56 (13) |
НП = неприложимо
а Подобрението е дефинирано като поне едно око, при коeто вече няма намалена BCVA 20/50, 20/200 или по-лоша.
б Към датата на заключване на данните (DREAMM-6: 28.02.2023 г.; DREAMM-7: 02.10.2023 г.; DREAMM-8: 29.01.2024 г.).
в За BCVA „отшумяване“ е дефинирано като 20/25 или по-добра в поне едното око.
г За находките при преглед на роговицата „отшумяване“ е дефинирано като Степен 1 или по-добра според констатациите от офталмологичния преглед.
Реакции, свързани с инфузията
Общо честотата на РСИ в DREAMM-6, DREAMM-7 и DREAMM-8 (n = 516) е 6%. Почти всички РСИ са съобщени като Степен 1 (2%) и Степен 2 (4%), а < 1% от пациентите са развили РСИ Степен 3. При един пациент лечението е прекратено поради РСИ. Честотата на РСИ е 4% по време на първата инфузия, < 1% по време на втората ирфузия и 2% по време на следващите инфузии. РСИ при 3% от засегнатите пациенти са овладeни с намаляване на дозата, при 41% – с отлагане на прилагането на дозата, а при 50% е било необходимо да се добави премедикация.
Тромбоцитопения
Общо в DREAMM-6, DREAMM-7 и DREAMM-8 (n = 516) тромбоцитопенични събития (тромбоцитопения и понижен брой тромбоцити) са настъпили при 74% от пациентите. Тромбоцитопенични събития Степен 2 са настъпили при 10% от пациентите, Степен 3 при 26% и Степен 4 при 33%. Клиничнозначимо кървене (≥ Степен 2) е настъпило при 5% от пациентите, съпътствано от ниски нива на тромбоцитите (Степени 3 до 4). Тези събития с клиничнозначимо кървене включват: тромбоцитопения, понижен брой тромбоцити, кръвотечение от носа, кръвоизлив в пикочните пътища, хемороиден кръвоизлив, стомашно-чревен кръвоизлив, кръвоизлив в устата, мозъчен кръвоизлив и хематурия, и са от Степен 2 при
< 1%, Степен 3 при 2%, Степен 4 при 3% и Степен 5 при < 1% от пациентите. Медианата на времето до първа поява на тромбоцитопения е 8 дена (диапазон: 1; 659). Медианата на продължителността на първата настъпила тромбоцитопения е 15 дена (диапазон: 1; 361).
Тромбоцитопенията при 35% от засегнатите пациенти е овладяна с намаляване на дозата, при 44% – с отлагане на прилагането на доза, а при 2% се е наложило окончателно прекратяване на Blenrep.
Инфекции
Общо в DREAMM-6, DREAMM-7 и DREAMM-8 (n = 516) случаи на COVID-19 са съобщени при 23% от пациентите, като при 4% е Степен 3, а при < 1% – Степен 4. Летален изход има при
< 1% от пациентите, при 16% е имало събитие, довело до отглагане на прилагането, а при 1% се е наложило окончателно прекратяване на Blenrep.
Общо в DREAMM-6, DREAMM-7 и DREAMM-8 (n = 516) пневмония е съобщена при 18% от пациентите, като при 9% е Степен 3, а при < 1% – Степен 4. От случаите на пневмония 2% са с летален изход, < 1% са довели до намаляване на дозата, 11% са довели до отлагане на прилагането, а 2% са наложили окончателно прекратяване на Blenrep.
Общо в DREAMM-6, DREAMM-7 и DREAMM-8 (n = 516) случаи на COVID-19 пневмония са съобщени при 5% от пациентите, като при 3% са Степен 3, а при < 1% – Степен 4. Летален изход има при 1% от пациентите, при 4% е имало събитие, довело до отглагане на прилагането, а при < 1% се е наложило окончателно прекратяване на Blenrep.
Старческа възраст
Общо в DREAMM-6, DREAMM-7 и DREAMM-8 (n = 516) 226 пациенти са на възраст под 65 години, 211 пациенти – на възраст 65 до под 75 години и 79 пациенти на възраст 75 или повече години. Сериозни нежелани събития са настъпили при 45% от пациентите на възраст под 65 години, при 60% от тези на възраст 65 до под 75 години и при 56% от тези на възраст 75 и повече години. Най-честата сериозна нежелана реакция е пневмония – при 9% от пациентите във възрастовата група под 65 години, 17% в групата на възраст 65 до под 75 години и 9% в групата на 75 и повече години.
Събития, засягащи очите (Степен 3 или 4), са настъпили при 76% от пациентите на възраст под 65 години, при 79% от тези на възраст 65 до под 75 години и при 71% от тези на 75 или повече години.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - BLENREP 100 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, моноклонални антитела и конюгати антитяло-лекарство, ATC код: L01FX15.
Механизъм на действие
Белантамаб мафодотин е хуманизирано IgG1-капа моноклонално антитяло, конюгирано с цитотоксично вещество – mcMMAF. Белантамаб мафодотин се свързва с BCMA на клетъчната повърхност и бързо навлиза в клетката. След проникването в туморната клетка цитотоксичното вещество (cys-mcMMAF) се освобождава и разрушава микротубулната мрежа, което води до блокиране на клетъчния цикъл и апоптоза. Освен това антитялото усилва привличането и активирането на ефекторни клетки на имунната система, които убиват туморните клетки посредством антитялозависима клетъчна цитотоксичност и фагоцитоза. Апоптозата, предизвикана от белантамаб мафодотин се придружава от маркери на имуногенна клетъчна смърт, която е възможно да допринася за адаптивен имунен отговор срещу туморните клетки.
Фармакодинамични ефекти
Сърдечна електрофизиология
Белантамаб мафодотин и cys-mcMMAF не водят до значимо удължаване (> 10 ms) на QTc интервала при дози до 3,4 mg/kg веднъж на всеки 3 седмици.
Имуногенност
Рядко са откривани антилекарствени антитела. Не са установени данни, показващи наличие на ефект на тези антитела върху фармакокинетиката, ефикасността или безопасността.
Клинична ефикасност и безопасност
DREAMM-7: белантамаб мафодотин в комбинация с бортезомиб и дексаметазон Ефикасността и безопасността на белантамаб мафодотин в комбинация с бортезомиб и дексаметазон (BVd) са изследвани в многоцентрово рандомизирано (1:1) открито проучване фаза 3, проведено при пациенти с множествен миелом (ММ), рецидивирал след лечение с поне една предходна линия на терапия.
В рамото на BVd (N = 243) на пациентите се прилагат белантамаб мафодотин 2,5 mg/kg като интравенозна инфузия на всеки 3 седмици – в ден 1 на всеки цикъл; бортезомиб 1,3 mg/m2 (подкожно) в дни 1, 4, 8 и 11 на първите 8 цикъла (21-дневни цикли); и дексаметазон 20 mg (интравенозна инфузия или перорално) в дните на прилагане на бортезомиб и на следващия ден след прилагането на бортезомиб. В рамото на даратумумаб, бортeзомиб и дексаметазон (DVd) (N = 251) на пациентите се прилага даратумумаб 16 mg/kg (i.v.) всяка седмица в първите
3 цикъла, веднъж на всеки 3 седмици за цикли 4 до 8 и на всеки 4 седмици за цикли ≥9. Схемите на прилагане на дексаметазон и бортезомиб са еднакви в двете рамена. В двете рамена лечението е продължило до прогресия на заболяването, смърт, неприемлива токсичност, оттегляне на съгласието на пациента или до края на проучването. Пациентите са стратифицирани по Ревизираната международна стадийна система (Revised International Staging System, R-ISS), предходна експозиция на бортезомиб и брой предходни линии на терапия.
Ключовите критерии за включване в проучването са потвърдена диагноза ММ според критериите на Международната работна група по миелом (International Myeloma Working Group, IMWG), предходно лечение с поне 1 линия на терапия за ММ и документирана прогресия на заболяването, настъпила по време на или след най-скорошната терапия. До участие не са допуснати пациенти с непоносимост към бортезомиб, пациенти, рефрактерни към бортезомиб, прилаган два пъти седмично, пациенти, на които преди е прилагана BCMA-таргетна терапия, пациенти с настояща периферна невропатия или невропатна болка ≥ Степен 2 или с настоящо заболяване на роговичния епител, с изключение на лека точковидна кератопатия.
Първичният измерител на резултатите за ефикасността е преживяемостта без прогресия (progression-free survival, PFS) според оценката на заслепена независима комисия за преглед на резултатите (Independent Review Committee, IRC) по критериите на IMWG за ММ.
Общо 494 пациенти са оценени по отношение на ефикасност в DREAMM-7. Изходните демографски данни и характеристики в двете рамена са сходни и включват: медиана на възрастта: 65 години (36% на възраст 65 – 74 години и 14% на възраст 75 и повече години);
55% мъже, 45% жени; 83% от бялата раса, 12% от азиатски произход, 4% чернокожи, < 1% от смесен расов произход; стадий по R-ISS към момента на скрининга: I (41%), II (53%), III (5%); 28% с висок цитогенетичен риск, медиана на броя предходни линии на терапия: 1; 8% с наличие на екстрамедуларна болест; функционално състояние по ECOG (ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group, Източна кооперативна група по онкология) на пациентите, на които е приложено лечение в изпитването (N = 488): 0 (48%), 1 (48%) или 2 (4%). В рамото на BVd 90% от пациентите са били с предходна терапия с протеазомен инхибитор (бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб), 81% от пациентите са били с предходна терапия с имуномодулатор (леналидомид, талидомид, помалидомид), а 67% от пациентите са били с предходна автоложна трансплантация на стволови клетки (ASCT – autologous stem cell transplantation). 9% от пациентите са били рефрактерни към терапия с протеазомен инхибитор и 39% – рефрактерни към терапия с имуномодулатор. В рамото на DVd 86% от пациентите са били с предходна терапия с протеазомен инхибитор (бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб), 86% от пациентите са били с предходна терапия с имуномодулатор (леналидомид, талидомид, помалидомид), а 69% от пациентите са били с предходна автоложна трансплантация на стволови клетки (ASCT). Десет процента от пациентите са били рефрактерни към терапия с протеазомен инхибитор и 41% – рефрактерни към терапия с имуномодулатор.
При пациентите, лекувани с белантамаб мафодотин в комбинация с бортезомиб и дексаметазон, има статистически значимо подобрение на PFS, общата преживяемост (overall survival – OS) и честотата на негативност по отношение на минимално остатъчно заболяване (minimal residual disease, MRD) в сравнение с пациентите на даратумумаб, бортезомиб и дексаметазон. В Таблица 6 и Фигури 1 и 2 са представени резултатите за ефикасност към момента на първия междинен анализ (дата на заключване на данните 2 октомври 2023 г.), с изключение на OS, за
която са представени данните към датата на заключване на данните за втория междинен анализ
(7 октомври 2024 г.).
Таблица 6: Резултати за ефикасност в DREAMM-7
| Белантамаб мафодотшн плюс бортезомиб и дексаметазон(BVd)аN = 243 | Даратумумаб плюс бортезомиб и дексаметазон (DVd)аN = 251 | |
| Първична крайна точка | ||
| Преживяемост без прогресия (PFS)б | ||
| Брой (%) пациенти със събитие | 91 (37) | 158 (63) |
| Медиана в месеци (95% CI)в | 36,6 (28,4; НД) | 13,4 (11,1; 17,5) |
| Коефициент на риск (95% CI)г | 0,41 (0,31; 0,53) | |
| p-стойностд | < 0,00001 | |
| Вторични крайни точки | ||
| Обща преживяемост (OS) | ||
| Брой (%) пациенти със събитие | 68 (28) | 103 (41) |
| Медиана в месеци (95% CI)в | НД (НД; НД) | НД (41; НД) |
| Коефициент на риск (95% CI)г | 0,58 (0,43; 0,79) | |
| p-стойност | 0,00023 | |
| Негативност по отношение на минимално остатъчно заболяване (MRD)б,е,ж | ||
| Процент пациенти, (95% CI) | 24,7 (19,4; 30,6) | 9,6 (6,2; 13,9) |
| p-стойностз | < 0,00001 | |
CI = доверителен интервал (confidence interval); НД = не е достигната.
а Данните за ефикасност се основават на intent to treat (ITT) популацията.
б Отговорът е определен въз основа на оценката на IRC по критериите на IMWG.
в По метода на Brookmeyer и Crowley.
г На базата на стратифициран регресионен модел на Cox.
д Едностранна p-стойност на базата на стратифициран log-rank тест.
e За пациентите с пълен отговор или по-добър.
ж Оценена чрез Next Generation Sequencing (NGS) с прагова стойност 10-5.
з Двустранна p-стойност на базата на стратифициран Cochran-Mantel-Haenszel тест.
Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия според IRC в
DREAMM-7
Вероятност за преживяемост без прогресия1,0
Лечение
белантамаб мафодотин + бортезомиб/дексаметазон даратумумаб + бортезомиб/дексаметазон
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0 2 4 6
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
Брой в риск (Брой събития)белантамаб мафодотин +
бортезомиб/дексаметазон
даратумумаб +
бортезомиб/дексаметазон
Време след рандомизацията (месеци)Фигура 2: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост в DREAMM-7
Лечение
Вероятност за обща преживяемостбелантамаб мафодотин + бортезомиб/дексаметазон даратумумаб + бортезомиб/дексаметазон
Брой в риск (Брой събития)белантамаб мафодотин +
бортезомиб/дексаметазон
даратумумаб +
бортезомиб/дексаметазон
Време след рандомизацията (месеци)DREAMM-8: белантамаб мафодотин в комбинация с помалидомид и дексаметазон Ефикасността и безопасността на белантамаб мафодотин в комбинация с помалидомид и дексаметазон (BPd) са изследвани в многоцентрово рандомизирано (1:1) открито проучване фаза 3, проведено при пациенти с множествен миелом (ММ), рецидивирал след лечение с поне една предходна линия на терапия, включваща леналидомид.
В рамото на BPd (N = 155) на пациентите се прилага белантамаб мафодотин 2,5 mg/kg като интравенозна инфузия еднократно в ден 1 на цикъл 1 (28-дневен цикъл), а по-нататък белантамаб мафодотин 1,9 mg/kg като интравенозна инфузия на всеки 4 седмици в ден 1 на цикъл 2 и следващите цикли (28-дневни цикли); помалидомид 4 mg (перорално [p.o.]) в дни 1 до 21; и дексаметазон 40 mg p.o. в дни 1, 8, 15 и 22 във всички цикли (28-дневни цикли).
В рамото на помалидомид, бортeзомиб и дексаметазон (PVd) (N = 147) помалидомид 4 mg p.o. се прилага на всеки 3 седмици в дни 1 до 14 във всички цикли (21-дневни цикли); бортезомиб 1,3 mg/m2 се прилага подкожно в дни 1, 4, 8 и 11 на първите 8 цикъла и в дни 1 и 8 на цикъл 9 и следващите цикли (21-дневни цикли). Дексаметазон 20 mg p.o. се прилага в дните на прилагане на бортезомиб и на следващия ден след прилагането на бортезомиб. Дозата дексаметазон при пациентите на възраст 75 и повече години във всяко рамо е намалена наполовина. В двете рамена лечението е продължило до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност, оттегляне на съгласието на пациента, започване на друго противораково лечение или до края на проучването/смърт. Пациентите са стратифицирани по брой предходни линии на терапия, предходна експозиция на бортезомиб, предходна анти-CD38 терапия и състояние по Международната стадийна система (International Staging System, ISS).
Ключовите критерии за включване в проучването са потвърдена диагноза ММ според критериите на IMWG, предходно лечение с поне 1 линия на терапия за ММ, включваща леналидомид, и документирана прогресия на заболяването, настъпила по време на или след най-скорошната терапия. До участие не са допуснати пациенти, които преди това са лекувани с помалидомид или имат непоносимост към помалидомид, пациенти, на които е прилагана BCMA-таргетна терапия, и пациенти с настоящо заболяване на роговицата, с изключение на лека точковидна кератопатия.
Първичният измерител на резултатите за ефикасността е PFS според оценката на заслепените данни, извършена от IRC по критериите на IMWG за ММ.
Общо 302 пациенти са оценени по отношение на ефикасност в DREAMM-8. Изходните демографски данни и характеристики в двете рамена са сходни и включват: медиана на възрастта: 67 години (43% на възраст 65 – 74 години и 18% на възраст 75 и повече години); 60% мъже, 40% жени; 86% от бялата раса, 12% от азиатски произход, < 1% с произход от коренното население на Хавайските и други Тихоокеански острови, < 1% от смесен произход; стадий по ISS към момента на скрининга: I (59%), II (26%), III (15%); 33% с висок цитогенетичен риск, медиана на броя предходни линии на терапия: 1; 10% с наличие на екстрамедуларна болест; функционално състояние по ECOG на пациентите, на които след включване в изпитването е приложено лечение (N = 295): 0 (55%), 1 (42%) или 2 (3%). В рамото на BPd 100% от пациентите са били с предходна терапия с имуномодулатор (леналидомид, талидомид), 90% от пациентите са били с предходна терапия с протеазомен инхибитор (бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб), 25% от пациентите са били с предходна предходна анти-CD38 терапия (даратумумаб, изатуксимаб), а 64% от пациентите са били с предходна ASCT. 82% от пациентите са били рефрактерни към терапия с имуномодулатор, 26% от пациентите са били рефрактерни към терапия с протеазомен инхибитор и 23% – рефрактерни към анти-CD38 терапия. В рамото на PVd 100% от пациентите са били с предходна терапия с имуномодулатор (леналидомид, талидомид), 93% от пациентите са били с предходна терапия с протеазомен инхибитор (бортезомиб, карфилзомиб, иксазомиб), 29% от пациентите са били с предходна анти-CD38 терапия (даратумумаб, изатуксимаб, анти-CD38), а 56% от пациентите са били с предходна ASCT. 76% от пациентите са били рефрактерни към терапия с имуномодулатор, 24% – рефрактерни към терапия с протеазомен инхибитор и 24% – рефрактерни към анти-CD38 терапия.
При пациентите, лекувани с белантамаб мафодотин в комбинация с помалидомид и дексаметазон, има статистически значимо подобрение на PFS в общата популация в сравнение с пациентите на помалидомид, бортезомиб и дексаметазон. Резултатите за ефикасност към момента на първия междинен анализ (дата на заключване на данните 29 януари 2024 г.) са представени в Таблица 7 и Фигури 3 и 4.
Таблица 7: Резултати за ефикасност в DREAMM-8
| Белантамаб мафодотин плюс помалидомид и дексаметазон(BPd)аN = 155 | Помалидомид плюс бортезомиб и дексаметазон (PVd)аN = 147 | |
| Първична крайна точка | ||
| Преживяемост без прогресия (PFS)б | ||
| Брой (%) пациенти със събитие | 62 (40) | 80 (54) |
| Медиана в месеци (95% CI)в,г,д | НД (20,6; НД) | 12,7 (9,1; 18,5) |
| Коефициент на риск (95% CI)е | 0,52 (0,37; 0,73) | |
| p-стойностж | < 0,001 | |
| Вторични крайни точкиз | ||
| Обща преживяемост (OS) | ||
| Брой (%) пациенти със събитие | 49 (32) | 56 (38) |
| Медиана в месеци (95% CI)в | НД (33; НД) | НД (25,2; НД) |
| Коефициент на риск (95% CI)е | 0,77 (0,53; 1,14) | |
| Негативност по отношение на минимално остатъчно заболяване (MRD)б,и,й | ||
| Процент пациенти (95% CI) | 23,9 (17,4; 31,4) | 4,8 (1,9; 9,6) |
CI = доверителен интервал; НД = не е достигната.
а Данните за ефикасност се основават на intent to treat (ITT) популацията.
б Отговорът е определен въз основа на оценката на IRC по критериите на IMWG.
в По метода на Brookmeyer и Crowley.
г Медиана на времето на проследяване 21,8 месеца.
д Към датата на заключване на данните (29 януари 2024 г.).
е На базата на стратифициран регресионен модел на Cox.
ж Едностранна p-стойност на базата на стратифициран log-rank тест.
з Резултатите не покриват критерия за статистическа значимост.
и За пациентите с пълен отговор или по-добър.
й Оценена чрез NGS с прагова стойност 10-5.
Фигура 3: Криви на Kaplan-Meier за преживяемост без прогресия според IRC в
DREAMM-8
1,0
Лечение
белантамаб мафодотин + помалидомид/дексаметазон помалидомид + бортезомиб/дексаметазон
Вeроятност за преживяемост без прогресия0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0 2 4 6
Брой в риск (Брой събития)белантамаб мафодотин +
помалидомид/дексаметазон
помалидомид +
бортезомиб/дексаметазон
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38
Време след рандомизацията (месеци)Фигура 4: Криви на Kaplan-Meier за обща преживяемост в DREAMM-8
1,0
Лечение
белантамаб мафодотин + помалидомид/дексаметазон помалидомид + бортезомиб/дексаметазон
Вероятност за обща преживяемост0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0 2 4 6
8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
Брой в риск (Брой събития)белантамаб мафодотин +
помалидомид/дексаметазон
помалидомид +
бортезомиб/дексаметазон
Време след рандомизацията (месеци)Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Blenrep във всички подгрупи на педиатричната популация за множествен миелом (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Максимална концентрация на ADC белантамаб мафодотин се наблюдава в момента на или малко след края на инфузията, а cys-mcMMAF достига пикова концентрация приблизително 24 часа след прилагането.
Таблица 8 описва фармакокинетиката на белантамаб мафодотин в края на първия 3-седмичен интервал при доза 2,5 mg/kg в ден 1 на цикъл 1.
Таблица 8: Фармакокинетика на белантамаб мафодотин в края на първия 3-седмичен интервала
| AUCб | Cср21 | Cmax | Cτ | |
| ADC(%) | 3 950 μg•h/ml(30,6) | 7,83 μg/ml(30,6) | 43,7 μg/ml(22,1) | 2,03 μg/ml(62,5) |
| cys-mcMMAF (%) | 94,2 ng•h/ml(42,3) | 0,243 ng/ml(42,4) | 0,976 ng/ml(45,3) | – |
ADC = конюгат антитяло-лекарство (antibody-drug conjugate); AUC = площ под кривата концентрация-време; Cср21 = средна концентрация на белантамаб мафодотин за 21-дневния период; Cmax = максимална плазмена концентрация; Cτ = концентрация в края на дозовия интервал.
а Данните са представени като средногеометрична стойност (% CV) на базата на популационни фармакокинетични модели.
б AUC е AUC(0 – 21ден) за ADC и AUC(0 – 7ден) за cys-mcMMAF.
Кумулирането на белантамаб мафодотин (ADC) е минимално до умерено (съотношението от цикъл 3 спрямо цикъл 1 е 1,13 за Cmax и 1,58 за AUC), а кумулирането на cys-mcMMAF е пренебрежимо малко според наблюденията от клиничните изпитвания със схема на прилагане веднъж на всеки 3 седмици.
Разпределение
In vitro cys-mcMMAF се свързва в малка степен с протеини (70% несвързан при концентрация
5 ng/ml) в човешка плазма, като свързването е зависимо от концентрацията.
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ средногеометричният обем на разпределение на белантамаб мафодотин в стационарно състояние е 10,8 l (геометричен CV% 22%).
Биотрансформация
Очаква се частта на белантамаб мафодотин, представляваща моноклонално антитяло, да претърпява протеолиза до малки пептиди и отделни аминокиселини посредством протеолитични ензими, налични навсякъде в организма. В проучвания с инкубация с човешка чернодробна фракция S9 cys-mcMMAF има ограничен метаболитен клирънс.
Лекарствени взаимодействия
Проучвания in vitro показват, че cys-mcMMAF не е инхибитор, нито индуктор или чувствителен субстрат на цитохром P450 ензими, но е субстрат на полипептида транспортер на органични аниони (organic anion transporting polypeptide, OATP) 1B1 и OATP1B3, протеина, свързан с множествена лекарствена резистентност (multidrug resistance-associated protein, MRP)1, MRP2, MRP3, експортната помпа за жлъчни соли (bile salt export pump, BSEP) и е възможно да е субстрат на P-гликопротеина (P-gp). Не се очакват клинично значими взаимодействия с лекарства, които са инхибитори или индуктори на тези ензими и транспортери.
Елиминиране
Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ при пациенти, лекувани с белантамаб мафодотин като монотерапия или в комбинация с други лекарствени продукти, средногеометричният (геометричен CV %) начален системен клирънс (CL) на
белантамаб мафодотин (ADC) e 0,901 l/ден (40%), а елиминационният полуживот е 13 дена (26%). След лечение CL в стационарно състояние е 0,605 l/ден (43%) или приблизително с 33% по-малък от началния системен CL, с елиминационен полуживот 17 дена (31%).
Екскрецията на непроменен cys-mcMMAF в урината след прилагане на дозата в цикъл 1 не е значителна (приблизително 18% от дозата), като не се откриват други метаболити, произхождащи от MMAF.
Линейност/нелинейност
Белантамаб мафодотин показва пропорционална на дозата фармакокинетика в препоръчителния дозов диапазон, с намаляване на клирънса с течение на времето.
Специални популации
Старческа възраст
Въз основа на популация пациенти на възраст от 32 до 89 години възрастта не е значима ковариата в популационните фармакокинетични анализи.
Бъбречно увреждане
При пациенти с бъбречно увреждане, което включва тежка степен на увреждане
(eGFR 15 – 29 ml/min, n = 8) или краен стадий на бъбречно заболяване (eGFR < 15 ml/min) на диализа (n = 8) или без диализа (n = 5), стойностите на Cmax и AUC(0 – τ) на
белантамаб мафодотин се отличават с приблизително 20% от стойностите, наблюдавани при пациенти с нормална бъбречна функция или с лека степен на бъбречно увреждане
(eGFR ≥ 60 ml/min, n = 8). За cys-mcMMAF промените на Cmax и AUC(0 – 168h) са по-вариабилни (до приблизително 2 пъти). Като цяло бъбречното увреждане няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на белантамаб мафодотин или cys-mcMMAF.
Бъбречната функция (eGFR 12 – 150 ml/min) не е значима ковариата в популационните фармакокинетични анализи, включващи пациенти с нормална бъбречна функция, лека
(eGFR 60 – 89 ml/min), умерена (eGFR 30 – 59 ml/min) или тежка (eGFR < 30 ml/min, при която не е необходима диализа) степен на бъбречно увреждане.
Поради големината на молекулата не се очаква белантамаб мафодотин да се отстранява чрез диализа. Въпреки че свободният cys-mcMMAF може да се отстранява чрез диализа, системната експозиция на cys-mcMMAF е много малка и въз основа на анализ експозиция-отговор не е установено да е свързана с ефикасността или безопасността.
Чернодробно увреждане
Не са провеждани официални проучвания при пациенти с чернодробно увреждане. Чернодробната функция по класификацията на Работната група по органна дисфункция на Националния онкологичен институт на САЩ (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group) не е значима ковариата в популационните фармакокинетични анализи, включващи пациенти с нормална чернодробна функция, лека (общ билирубин > ГГН до
≤ 1,5 × ГГН при каквато и да е стойност на АСАТ или общ билирубин ≤ ГГН при АСАТ > ГГН) или умерена (общ билирубин над 1,5 × ГГН, но ≤ 3,0 × ГГН, и каквато и да е стойност на АСАТ) степен на чернодробно увреждане. Налични са ограничени данни при пациенти с умерена (n = 5) или тежка степен на чернодробно увреждане (n = 1, общ билирубин > 3,0 × ГГН при каквато и да е стойност на АСАТ) в популационните фармакокинетични анализи.
Телесно тегло
Телесното тегло (37 до 170 kg) е значима ковариата в популационните фармакокинетични анализи, но този ефект ще бъде коригиран чрез пропорционалната на теглото дозировка (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - BLENREP 100 mg
Натриев цитрат дихидрат
Лимонена киселина монохидрат (E330)
Трехалоза дихидрат Динатриев едетат Полисорбат 80 (E433)
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Неотворен флакон
4 години Реконституиран разтвор
Реконституираният разтвор може да се съхранява до 4 часа при стайна температура
(20 ºC – 25 ºC) или да се съхранява в хладилник (2 ºC – 8 ºC) до 4 часа. Да не се замразява. Разреден разтвор
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва веднага.
Ако не се използва веднага, разреденият разтвор преди приложение може да се съхранява в хладилник (2 ºC – 8 ºC) до 24 часа. Да не се замразява. Ако е съхраняван в хладилник, преди прилагане разреденият разтвор трябва да се остави да достигне стайна температура.
Разреденият инфузионен разтвор може да стои на стайна температура (20 ºC – 25 ºC) максимум
6 часа (включващи и времето на прилагане на инфузията).
Да се съхранява в хладилник (2 ºC – 8 ºC).
За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Blenrep 70 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
Флакон от стъкло тип 1 с обем 6 ml, съдържащ 70 mg прах, запечатан със запушалка от бромобутилова гума и алуминиева обкатка с пластмасово отчупващо се капаче.
Опаковка: 1 флакон
Blenrep 100 mg прах за концентрат за инфузионен разтвор
Флакон от стъкло тип 1 с обем 6 ml, съдържащ 100 mg прах, запечатан със запушалка от бромобутилова гума и алуминиева обкатка с пластмасово отчупващо се капаче.
Опаковка: 1 флакон
Необходимо е особено внимание по време на работа и приготвяне на Blenrep. Спазвайте процедурите за правилна работа със и изхвърляне на противоракови лекарствени продукти.
Приготвяне на инфузионен разтвор
Blenrep е цитотоксичен противораков лекарствен продукт. Трябва да се спазват съответни процедури за правилна работа. Трябва да се прилага асептична техника за реконституиране (разтваряне) и разреждане на разтвора за прилагане.
Изчислете дозата (mg), необходимия общ обем (ml) разтвор и брой флакони на базата на действителното телесно тегло на пациента (kg).
Реконституиране (разтваряне)
-
Извадете флакона/флаконите Blenrep от хладилника и ги оставете приблизително за
10 минути да достигнат стайна температура.
-
Реконституирайте всеки флакон от 70 mg с 1,4 ml вода за инжекции, за да се получи концентрация 50 mg/ml. Леко въртете флакона, за да улесните разтварянето, без да го обръщате. Не разклащайте.
Реконституирайте всеки флакон от 100 mg с 2 ml вода за инжекции, за да се получи концентрация 50 mg/ml. Леко въртете флакона, за да улесните разтварянето, без да го обръщате. Не разклащайте.
-
Прегледайте визуално реконституирания разтвор за видими частици и промяна в цвета. Реконституираният разтвор трябва да е бистра до опалесцентна, безцветна до жълта или кафява течност. Изхвърлете реконституирания разтвор, ако се виждат чужди частици, които не са прозрачни до бели белтъчни частици.
Разреждане
-
Изтеглете от всеки флакон необходимия обем за изчислената доза.
-
В инфузионния сак, съдържащ 250 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, добавете необходимото количество Blenrep. Смесете разредения разтвор чрез внимателно обръщане. Крайната концентрация на разредения разтвор трябва да е от 0,2 mg/ml до
2 mg/ml. Не разклащайте.
-
Изхвърлете неизползвания реконституиран разтвор Blenrep, останал във флакона.
Ако разреденият разтвор не се използва веднага, той може да се съхранява в хладилник
(2º C – 8 ºC) не повече от 24 часа преди прилагането. Ако е съхраняван в хладилник, оставете разредения разтвор да достигне стайна температура преди прилагането. Разреденият разтвор може да стои на стайна температура (20 ºC – 25 ºC) максимум 6 часа (включващи и времето на прилагане на инфузията).
Прилагане
-
Прилагайте разредения разтвор само като интравенозна инфузия в продължение на приблизително 30 минути, като използвате инфузионна система от поливинилхлорид или
полиолефин. В случай че времето на прилагане бъде удължено над 30 минути, не надвишавайте допустимия 6-часов период на употреба, включващ приготвянето и прилагането на цялата доза.
-
Не е необходимо филтриране на разредения разтвор. Ако все пак разреденият разтвор се филтрира, се препоръчва филтър на основата на полиетерсулфон (PES) с размер на порите 0,2 µm или 0,22 µm.
Изхвърляне
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.