Skilarence 120 mg - Gastro-resistant tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Skilarence 120 mg
Skilarence е показан за лечение на умерено тежък до тежък плакатен псориазис при възрастни, които се нуждаят от системна лекарствена терапия.
Skilarence е предназначен за употреба под ръководството и наблюдението на лекар с опит в диагностицирането и лечението на псориазис.
Дозировка
За да се подобри поносимостта на Skilarence, се препоръчва да се започне лечение с ниска първоначална доза и последващо постепенно увеличение на дозата. През първата седмица се приема доза 30 mg веднъж дневно (1 таблетка вечер). През втората седмица се приема доза 30 mg два пъти дневно (1 таблетка сутрин и 1 вечер). През третата седмица се приема доза
30 mg три пъти дневно (1 таблетка сутрин, 1 на обяд и 1 вечер). От четвъртата седмица се преминава към лечение с доза 120 mg като прием само на 1 таблетка от 120 mg вечер. Тази доза след това се увеличава с по една таблетка от 120 mg на седмица, по различно време на деня, през следващите 5 седмици, както е показано в таблицата по-долу.
Разрешената максимална дневна доза е 720 mg (шест 120 mg таблетки).
| Седмица | Брой таблетки | Обща дневна доза (mg)диметилфумарат | ||
| Сутрин | Обед | Вечер | ||
| Skilarence 30 mg | ||||
| 1 | 0 | 0 | 1 | 30 |
| 2 | 1 | 0 | 1 | 60 |
| 3 | 1 | 1 | 1 | 90 |
| Skilarence 120 mg | ||||
| 4 | 0 | 0 | 1 | 120 |
| 5 | 1 | 0 | 1 | 240 |
| 6 | 1 | 1 | 1 | 360 |
| 7 | 1 | 1 | 2 | 480 |
| 8 | 2 | 1 | 2 | 600 |
| 9+ | 2 | 2 | 2 | 720 |
Ако увеличението на дадена доза не се понася, тя може временно да се намали до последната поносима доза.
Ако лечението е успешно преди достигане на максималната доза, не е необходимо
по-нататъшно увеличаване на дозата. След постигане на клинично значимо подобрение на кожните лезии трябва да се обмисли постепенно намаляване на дневната доза Skilarence до необходимата индивидуална поддържаща доза.
Промени в дозата може да са необходими и ако се наблюдават отклонения в лабораторните показатели (вж. точка 4.4).
Пациенти в старческа възраст
Клиничните проучвания на Skilarence не включват достатъчен брой пациенти на възраст 65 и повече години, за да се определи дали те отговарят различно на лечението в сравнение с пациентите под 65 години (вж. точка 5.2). На база на фармакологията на диметилфумарат не се очаква да се наложи коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст.
Бъбречно увреждане
При пациенти с леко до умерено тежко бъбречно увреждане не се налага коригиране на дозата (вж. точка 5.2). Skilarence не е проучен при пациенти с тежко бъбречно увреждане и при тези пациенти употребата на Skilarence е противопоказана (вж. точка 4.3).
Чернодробно увреждане
При пациенти с леко до умерено тежко чернодробно увреждане не се налага коригиране на дозата (вж. точка 5.2). Skilarence не е проучен при пациенти с тежко чернодробно увреждане и при тези пациенти употребата на Skilarence е противопоказана (вж. точка 4.3).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Skilarence при деца на възраст под 18 години не са установени. Липсват данни за употребата на Skilarence при педиатрична популация.
Начин на приложение
За перорално приложение.
Таблетките трябва да се поглъщат цели с течност по време на или веднага след хранене. Покритието на стомашно-устойчивите таблетки е създадено да предотвратява дразнене на стомаха. Затова таблетките не трябва да се раздробяват, разделят, разтварят или дъвчат.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Тежки стомашно-чревни нарушения.
-
Тежко чернодробно или бъбречно увреждане.
-
Бременност и кърмене.
Хематология
Skilarence може да доведе до намаляване броя на левкоцитите и лимфоцитите (вж. точка 4.8). Той не е проучен при пациенти, които вече имат нисък брой левкоцити или лимфоцити.
Преди лечението
Преди започване на лечение трябва да има на разположение резултати от актуално изследване на пълна кръвна картина (включително диференциална кръвна картина и брой тромбоцити). Лечението не трябва да се започва, ако се открият левкопения под 3,0x109/l, лимфопения под 1,0x109/l или други патологични резултати.
По време на лечението
По време на лечението се препоръчва на всеки 3 месеца да се прави изследване на пълна кръвна картина с диференциално броене. Трябва да се вземат мерки при следните обстоятелства:
Левкопения
Ако се открие явно намаление в общия брой левкоцити, състоянието трябва внимателно да се проследява и лечението трябва да се прекрати при нива под 3,0x109/l.
Лимфопения
Ако броят на лимфоцитите падне под 1,0x109/l, но е ≥0,7x109/l, проследяването на кръвта трябва да се извършва ежемесечно, докато нивата се върнат на 1,0x109/l или по-високи при два последователни кръвни теста, на който етап проследяването отново може да се прави на всеки 3 месеца.
Ако броят на лимфоцитите падне под 0,7x109/l, кръвният тест трябва да бъде повторен и ако се потвърди, че нивата са под 0,7x109/l, тогава лечението трябва незабавно да се прекрати.
Пациентите, които развият лимфопения, трябва да се проследяват след спиране на лечението до връщане на броя на лимфоцитите в нормални граници (вж. точка 4.8).
Други хематологични нарушения
Терапията трябва да се прекрати и се препоръчва повишено внимание, ако се появят други патологични резултати. Във всеки случай кръвната картина трябва да се следи до връщане на стойностите в нормални граници.
Инфекции
Skilarence е имуномодулатор и може да повлияе на начина, по който имунната система реагира на инфекция. За пациенти със съществуващи преди това клинично значими инфекции, лекарят трябва да реши дали лечение трябва да се започне само след като се излекува инфекцията. Ако даден пациент развие инфекция по време на лечението със Skilarence, трябва да се обмисли
прекъсване на лечението, както и отново да се преценят ползите и рисковете преди повторното стартиране на терапията. Пациентите, които получават този лекарствен продукт, трябва да бъдат инструктирани да съобщават симптомите на инфекция на лекар.
Опортюнистични инфекции/прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML) Съобщава се за случаи на опортюнистични инфекции, особено за прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) при други продукти,
съдържащи диметилфумарат (вж. точка 4.8). PML е опортюнистична инфекция, причинявана от вируса на Джон Кънингам (John-Cunningham virus, JCV), която може да е летална или да доведе до тежка инвалидност. PML вероятно се причинява от комбинация от фактори.
Предишна инфекция с JCV се счита за предпоставка за развитие на PML. Рисковите фактори могат да включват предишно имуносупресиращо лечение и наличието на някои съпътстващи заболявания (като някои автоимунни заболявания или злокачествени хематологични заболявания). Модифицираната или отслабена имунна система, както и генетичните фактори или факторите на околната среда също може да представляват рискови фактори.
Персистиращата умерена или тежка лимфопения по време на лечението с диметилфумарат също се счита за рисков фактор за PML. Пациенти, които развият лимфопения, трябва да бъдат проследявани за признаци и симптоми на опортюнистични инфекции, особено за симптоми, показателни за PML. Типичните симптоми, свързани с PML са разнообразни, влошават се с дни до седмици и включват прогресираща слабост в една част на тялото или непохватност на крайниците, нарушаване на зрението и промени в мисленето, паметта и ориентацията, които водят до обърканост и личностни промени. Ако има съмнение за PML, лечението трябва незабавно да се прекрати и да се извършат допълнителни подходящи неврологични и рентгенологични прегледи.
Предишно и съпътстващо лечение с имуносупресиращи или имуномодулиращи терапии
Има ограничени данни относно ефикасността и безопасността на Skilarence при пациенти, които преди това са били лекувани с други имуносупресиращи или имуномодулиращи терапии. Когато пациентите преминават от подобни терапии към Skilarence трябва да се вземе под внимание полуживота и начина на действие на другата терапия, за да се избегнат адитивни ефекти върху имунната система.
Липсват данни относно ефикасността и безопасността на Skilarence, когато се приема едновременно с други имуносупресиращи или имуномодулиращи терапии (вж. точка 4.5).
Съществуващо пред това стомашно-чревно заболяване
Skilarence не е проучено при пациенти със съществуващо преди това стомашно-чревно заболяване. То е противопоказано за употреба при пациенти с тежко стомашно-чревно заболяване (вж. точка 4.3). Стомашно-чревната поносимост може да се подобри чрез спазване на графика за титриране на дозата при започване на лечението и чрез приемане на
стомашно-устойчивата(ите) таблетка(и) с храна (вж. точки 4.2 и 4.8). Бъбречна функция
По време на плацебо-контролирано клинично проучване фаза III не е наблюдавано влошаване на бъбречната функция по време на терапия в лечебните групи. Skilarence, обаче, не е проучван при пациенти с тежко бъбречно увреждане и се съобщава за няколко случая на бъбречна токсичност при постмаркетингово наблюдение с естери на фумарова киселина. Затова Skilarence е противопоказен при пациенти с тежко бъбречно увреждане (вж. точка 4.3).
Бъбречната функция (напр. креатинин, уреен азот в кръвта и анализ на урина) трябва да се проверява преди започване на лечението и на всеки 3 месеца след това. В случай на клинично значима промяна в бъбречната функция, особено при липса на алтернативни обяснения, трябва
да се обмисли намаляване на дозата или прекратяване на лечението.
Синдром на Fanconi
Ранното диагностициране на синдрома на Fanconi и прекратяването на лечението със Skilarence са от значение за предотвратяване появата на бъбречно увреждане и остеомалация, тъй като синдромът обикновенно е обратим. Най-важните признаци са: протеинурия, глюкозурия (с нормални нива на кръвната захар), хипераминоацидурия и фосфатурия (вероятно едновременно с хипофосфатемия) (вж. точка 4.8). Прогресията може да включва симптоми като полиурия, полидипсия и проксимална мускулна слабост. В редки случаи може да се появят хипофосфатемична остеомалация с нелокализирана болка в костите, повишена алкална фосфатаза в серума и стрес фрактури. Важното е, че синдромът на Fanconi може да се появи без повишени нива на креатинина или ниска скорост на гломеруларна филтрация. При неясни симптоми трябва да се има предвид синдром на Fanconi и да се извършат съответните прегледи.
Чернодробна функция
Skilarence не е проучен при пациенти с тежко чернодробно увреждане и е противопоказан при тези пациенти (вж. точка 4.3).
Препоръчва се да се следят показателите на чернодробната функция (SGOT, SGPT, gamma-GT, AP), преди започване на лечението и на всеки 3 месеца след това, тъй като при някои пациенти се наблюдава повишаване на чернодробните ензими в проучването Фаза III (вж. точка 4.8). В случай на клинично значима промяна в чернодробните показатели, особено при липса на алтернативни обяснения, трябва да се обмисли намаляване на дозата или прекратяване на лечението (вж. точка 4.2).
Зачервяване на лицето или тялото
Пациентите трябва да знаят, че през първите седмици от лечението има вероятност да получат зачервяване на лицето или тялото (вж. точка 4.8).
Помощни вещества
Лактоза
Този лекарствен продукт съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на непоносимост към галактоза, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат това лекарство.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията.
Skilarence трябва да се прилага внимателно в комбинация с друга системна антипсориатична терапия (напр. метотрексат, ретиноиди, псоралени, циклоспорин, имуносупресори или цитостатици) (вж. точка 4.4). По време на лечението трябва да се избягва едновременната употреба на други производни на фумарова киселина (локални или системни).
Едновременната терапия с нефротоксични вещества (напр. метотрексат, циклоспорин, аминогликозиди, диуретици, нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) или литий) може да увеличи възможността за нежелани реакции от страна на бъбреците (напр. протеинурия) при пациенти, които приемат Skilarence.
В случаи на тежка или продължителна диария по време на лечението със Skilarence, може да
бъде засегната абсорбцията на други лекарствени продукти. Трябва да се внимава при предписването на лекарствени продукти с тесен терапевтичен индекс, които изискват абсорбция в чревния тракт. Ефикасността на пероралните контрацептиви може да се намали и се препоръчва използването на алтернативен бариерен метод на контрацепция за предотвратяване на евентуален неуспех на контрацепцията (вж. информацията за предписване на пероралния контрацептив).
Консумирането на големи количества силни алкохолни напитки (с над 30% алкохол в обемно изражение) трябва да се избягва, защото може да доведе до увеличена скорост на разтваряне на Skilarence и, следователно, може да увеличи честотата на стомашно-чревните нежелани реакции.
Ваксинирането по време на лечението със Skilarence не е проучено. Имуносупресията е рисков фактор за употребата на живи ваксини. Рискът от ваксинация трябва да се прецени спрямо ползата.
Няма данни за взаимодействие с цитохром P450 и най-често срещаните ефлуксни и ъптейк транспортери, следователно не се очакват взаимодействия с лекарствени продукти, метаболизирани или транспортирани от тези системи (вж. точка 5.2).
Жени с детероден потенциал
Skilarence не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват подходяща контрацепция. Може да е необходимо използването на допълнителни методи на контрацепция в случай на стомашни и чревни проблеми, които биха могли да намалят ефективността на пероралните контрацептиви (вж. точка 4.5).
Бременност
Има ограничени данни от употребата на диметилфумарат при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Skilarence е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3).
Кърмене
Не е известно дали диметилфумарат или неговите метаболити се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за новородените или кърмачетата. Следователно, Skilarence е противопоказан в периода на кърмене (вж. точка 4.3).
Фертилитет
Липсват данни за ефектите на Skilarence върху фертилитета при хора или животни.
Skilarence може да повлияе в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Могат да се появят замаяност и умора след приложение на Skilarence (вж. точка 4.8).
Резюме на профила на безопасност
Най-често срещаните нежелани реакции, наблюдавани във връзка със Skilarence, са стомашно- чревни събития, последвани от зачервяване на лицето или тялото, и лимфопения.
Табличен списък на нежеланите реакции
По-долу е даден списък на нежеланите реакции, появили се при пациенти, лекувани със Skilarence по време на клиничното разработване, постмаркетинговия опит и опита с Fumaderm, подобен лекарствен продукт, съдържащ диметилфумарат заедно с други естери на фумаровата киселина.
Честотата на нежеланите реакции се определя, като се използва следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до
<1/1 000); много редки (<1/10 000); и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
| Системо-органен клас | Нежелани реакции | Честота |
| Инфекции и инфестации | Херпес зостер | С неизвестна честота** |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Лимфопения Левкопения Еозинофилия ЛевкоцитозаОстра лимфобластна левкeмия*Необратима панцитопения* | Много чести Много чести ЧестиЧести Много редки Много редки |
| Метаболитни и хранителни нарушения | Намален апетит | Чести |
| Нарушения на нервната система | Главоболие Парестезия Замаяност*Прогресираща многоогнищна левкоенцефалопатия | Чести Чести Нечести Неизвестни |
| Съдови нарушения | Зачервяване на лицето или тялото | Много чести |
| Стомашно-чревни нарушения | ДиарияПодуване на корема Коремни болки ГаденеПовръщане Диспепсия ЗапекКоремен дискомфорт Флатуленция | Много чести Много чести Много чести Много чести ЧестиЧести Чести Чести Чести |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | ЕритемаУсещане за парене по кожата ПруритусАлергична кожна реакция | Чести Чести Чести Редки |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | ПротеинурияБъбречна недостатъчност Синдром на Fanconi* | Нечести Неизвестни Неизвестни |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | УмораЧувство на горещина Астения | Чести Чести Чести |
| Изследвания | Повишени чернодробни ензимиПовишен серумен креатинин | ЧестиНечести |
* Допълнителни нежeлани реакции, съобщени при Fumaderm, сроден лекарствен продукт, който съдържа диметилфумарат заедно с други естери на фумаровата киселина.
**Нежелани реакции, съобщавани при постмаркетинговия опит.
Описание на избрани нежелани реакции
Стомашно-чревни смущения
Данни от клинично проучване Фаза III, както и от литературата, показват, че
стомашно-чревните нарушения при употреба на продукти, съдържащи диметилфумарат, най- често се появяват през първите 2 до 3 месеца след започване на лечението. Не могат да бъдат установени забележима връзка с дозата и рисковите фактори за появата на тези нежелани реакции. Честа нежелана реакция е диарията (36,9%) сред пациентите, които приемат Skilarence, което води до спиране на лекарствения продукт при около 10% от пациентите.
Повече от 90% от тези събития на диария са леки до тежки по тежест (вж. точка 4.4). Единствените нежелани реакции, които са довели до прекратяване на лечението при >5% от пациентите са стомашно-чревни реакции. Относно препоръките за наблюдение и клиничното овладяване на нежеланите реакции, вижте точка 4.4.
Зачервяване на лицето или тялото
На базата на наблюденията в клиничното проучване от Фаза III, както и на литературните данни, зачервяването на лицето или тялото може да се случи най-вече в първите седмици на лечението и има тенденция да намалява с времето. В клиничното проучване общо 20,8% от пациентите, които получават Skilarence, изпитват зачервяване на лицето и тялото, което в повечето случаи е леко (вж. точка 4.4). Публикуван клиничен опит с продукти, съдържащи диметилфумарат показва, че отделни епизоди на зачервяване на лицето или тялото обикновено започват малко след приема на таблетките и преминават в рамките на няколко часа.
Хематологични промени
Данни от клиничното проучване Фаза III, както и от литературата, показват, че промените в хематологичните показатели по всяка вероятност се появят през първите 3 месеца след започване на лечението с диметилфумарат. По-специално, в клиничното проучване има леко намаление на средния брой на лимфоцитите, което започва между седмици 3 и 5 и достига своя максимум на седмица 12, когато приблизително една трета от пациентите имат стойности на лимфоцитите под 1,0x109/l. Средните стойности и медианата на стойностите на лимфоцитите остават в нормални граници по време на клиничното проучване. На седмица 16 (край на лечението) няма допълнителен спад в броя на лимфоцитите. На седмица 16 от лечението, при 13/175 (7,4%) от пациентите е отбелязано, че имат нива на лимфоцитите <0,7x 109/l. Вземане на кръвни проби за клинични лабораторни тестове с оглед на безопасността при визитите за проследяване е правено само в случаи на аномалии при предишната визита. По време на проследяването след лечението, нива на лимфоцитите <0,7x 109/l са наблюдавани при 1/29 (3,5%) от пациентите на 6-тия месец и при 0/28 (0%) на 12-тия месец след спиране на лечението. На 12-тия месец след спиране на лечението 3/28 (10,7%) от пациентите са имали стойности на лимфоцитите под 1,0x109/l, което би представлявало 3/279 (1,1%) от пациентите, започнали лечение със Skilarence.
За общия брой на левкоцитите има явен спад на седмица 12 от лечението; той бавно се повишава отново на седмица 16 (край на лечението); и 12 месеца след спиране на лечението всички пациенти имат стойности над 3,0x109/l.
Забелязва се преходно увеличение на средните стойности на еозофилите още на седмица 3, които достигат своя максимум на седмица 5 и 8 и се връщат към стойностите на
изходното ниво на седмица 16.
За препоръки относно проследяването и за клиничното овладяване на хематологичните нежелани реакции вижте точка 4.4.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за
лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Skilarence 120 mg
Фармакотерапевтична група: Имуносупресанти, други имуносупресанти, ATC код: L04AX07.
Механизъм на действие
Противовъзпалителните и имуномодулиращите ефекти на диметилфумарат и неговия метаболит монометилфумарат не са напълно изяснени, но се смята, че се дължат предимно на взаимодействието с вътреклетъчния редуциран глутатион на клетки, пряко свързани с патогенезата на псориазиса. Това взаимодействие с глутатиона води до инхибирането на транслокацията в ядрото и транскрипционната активност на ядрения фактор капа, усилващ леката верига на активирани B-клетки (NF-κB).
Счита се, че основното действие на диметилфумарат и монометилфумарат е имуномодулиращо, което води до промяна в Т-хелперните клетки (Th) от Th1 и Th17 профил на Th2 фенотип. Производството на възпалителен цитокин е намалено с индуциране на проапоптотични събития, инхибиране на кератиноцитната пролиферация, намалена експресия на адхезионни молекули и намален възпалителен инфилтрат в псориатичните плаки.
Клинична ефикасност и безопасност
Безопасността и ефикасността на Skilarence е оценена в едно двойносляпо, контролирано с плацебо и активен компаратор, проучване Фаза III (1102) с 3 рамена при пациенти с умерено тежък до тежък плакатен псориазис (Проучване 1102). 704 пациента са рандомизирани да получават Skilarence, активен компаратор (Fumaderm, комбиниран продукт със същото съдържание на диметилфумарат плюс 3 моноетил фумаратни соли) и плацебо в съотношение 2:2:1. Пациентите започват лечение с дневен прием на таблетки, съдържащи 30 mg/ден диметилфумарат или плацебо, титрирани до максимум 720 mg/ден в двете рамена на активно лечение, както е описано в точка 4.2. Ако лечението е било успешно, преди достигане на максималната доза диметилфумарат 720 mg/ден, не е било необходимо по-нататъшно увеличаване на дозата и тя е трябвало постепенно да се намалява до индивидуална поддържаща доза. В случай на индивидуална непоносимост към увеличената доза през Седмици 4 до 16, пациентът е трябвало да се върне към последната поносима доза, приета от началото на Седмица 4, която е трябвало да се поддържа до края на периода на лечение (Седмица 16).
Пациентите са получавали лечение в продължение на до 16 седмици и са били планирани визити за проследяване в продължение на до 12 месеца след спиране на лечението.
Демографските и изходните характеристики са били добре балансирани между групите на лечение. От 699 пациента повечето са били от европеидната (кавказка) раса (99%) и от мъжки пол (65%), а средната възраст е била 44 години. Повечето пациенти (91%) са били на възраст
<65 години. Повечето пациенти са имали умерено тежък псориазис въз основа на скоровете за Индекса на тежестта и степента на засягане при псориазис (PASI) и Общата оценка на лекаря (PGA) на изходно ниво: средният PASI скор на изходно ниво е бил 16,35 и 60% от пациентите са били оценени като имащи умерено тежък псориазис въз основа на скора от общата оценка на лекаря (PGA). По-голямата част от пациентите съобщават за „много голямо” или
„изключително голямо” въздействие на псориазиса върху техния живот въз основа на Дерматологичния индекс за качеството на живот (Dermatology Life Quality Index, DLQI) със среден DLQI скор 11,5.
След 16-седмично лечение се установява, че Skilarence превъзхожда плацебо (p<0,0001) въз основа на PASI 75 и PGA скор, даващ основание за оценка „чисти” или „почти чисти” и „не по-малко ефективен“ (като се използва граница за „не по-малка ефективност” от 15 %) спрямо активния компаратор (p<0,0003) въз основа на PASI 75.
Резюме на клиничната ефикасност след 16 седмично лечение в проучване 1102| Оценка | Skilarence | Плацебо | Fumaderm |
| N=267 | N=131 | N=273 | |
| Тест за превъзходство спрямо плацебо | |||
| PASI 75, n (%) | 100 (37.5) | 20 (15.3) | 110 (40.3) |
| p-стойност | <0.0001a | <0.0001a | |
| Двустранно 99.24% CI | 10.7, 33.7a | 13.5, 36.6a | |
| PGA скор, даващ основание за оценка„чист” или „почти чист” (%) | 88 (33.0) | 17 (13.0) | 102 (37.4) |
| p-стойност | <0.0001a | <0.0001a | |
| Двустранно 99.24% CI | 9.0, 31.0 a | 13.3, 35.5 a | |
| Skilarence | Fumaderm | ||
| N=267 | N=273 | ||
| Не по-малка ефективност на Skilarence спрямо Fumaderm | |||
| PASI 75, n (%) | 100 (37.5) | 110 (40.3) | |
| p-стойност | 0.0003b | ||
| Едностранно 97.5% повтарящ се CI (долна граница) | -11.6b | ||
| PGA скор, даващ основание за оценка „чист” или„почти чист”, n (%) | 88 (33.0) | 102 (37.4) | |
| p-стойност | 0.0007b | ||
| Едностранно 97.5% повтарящ се CI (долна граница) | -13.0b | ||
Fumaderm = Активен компаратор, комбиниран продукт със същото съдържание на диметилфумарат плюс 3 моноетил хидрогенфумаратни соли; n=брой на пациентите с налични данни; N=брой на пациентите в популация; PASI= Индекс за тежестта и степента на засягане при псориазис; PGA= Обща оценка на лекаря; a Превъзходство на Skilarence спрямо плацебо с разлика 22,2% за PASI 75 и 20,0% за PGA скор, даващ основание за оценка „чист” или „почти чист”, превъзходство на Fumaderm спрямо плацебо с разлика 25,0% за PASI 75 и 24,4% за PGA скора „чист” или „почти чист”; b Не по-малка ефективност на Skilarence спрямо Fumaderm с разлика -2,8% за PASI 75 и -4,4% за PGA скор, даващ основание за оценка „чист” или „почти чист”.
Има тенденция в средната % промяна от изходно ниво въз основа на PASI скор в крайната точка за ефикасност, която показва появата на клиничен отговор към Skilarence още на седмица 3 (-11,8%), което става статистически значимо в сравнение с плацебо до седмица 8 (-30,9%). По-нататъшно подобрение се наблюдава до седмица 16 (-50,8%).
Ползите от лечението със Skilarence са подкрепени и от подобрението според самооценката на пациентите в качеството им на живот. На седмица 16 пациентите, лекувани със Skilarence, имат по-нисък среден DLQI в сравнение с плацебо (5,4 спрямо 8,8).
Оценка за поява на ребаунд ефект (дефиниран като влошаване от ≥125% от PASI стойност на изходно ниво) е направена 2 месеца след лечението и е показано, че не е от клинично значение при естерите на фумаровата киселина, тъй като е документиран при много малко пациенти (Skilarence – 1,1% и активен компаратор – 2,2, в сравнение с 9,3 в групата на плацебо).
Наблюдава се поддържане на ефикасността по време на дългосрочно лечение с продукти,
съдържащи диметилфумарат. Във фармакокинетични и клинични проучвания е показано, че системната експозиция, ефикасността и безопасността на Skilarence са сравними с тези на активния компаратор, съдържащ диметилфумарат. Следователно, логично е да се очаква дългосрочната ефикасност на Skilarence също да е сравнима с тази на продукти, съдържащи диметилфумарат.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Skilarence във всички подгрупи на педиатричната популация при псориазис (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След перорално приложение диметилфумарат не се открива в плазмата, защото се хидролизира бързо от естерази до неговия активен метаболит монометилфумарат. След перорално приложение на една таблетка Skilarence от 120 mg при здрави пациенти, монометилфумарат достига пикови плазмени концентрации от около 1325 ng/ml и 1311 ng/ml съответно на гладно или след хранене. Приемът на Skilarence с храна забавя tмакс на монометилфумарат от 3,5 до
9,0 часа.
Разпределение
Свързването с плазмените протеини на монометилфумарат е около 50%. Диметилфумарат не показва никаква свързващ афинитет по отношение на серумните протеини, което може допълнително да допринесе за бързото му елиминиране от кръвообръщението.
Биотрансформация
Биотрансформацията на диметилфумарат не включва цитохром Р450 изоензими. In vitro проучвания показват, че монометилфумарат при терапевтичната доза не инхибира или индуцира нито един от цитохром P450 ензимите, не е субстрат или инхибитор на
Р-гликопротеина и не е инхибитор на най-често срещаните ефлуксни и ъптейк транспортери. In vitro проучвания показват, че диметилфумарат в терапевтична доза не инхибира CYP3A4/5 и BCRP и е слаб P-гликопротеинов инхибитор.
In vitro проучвания показват, че хидролизата на диметилфумарат до монометилфумарат настъпва бързо при рН 8 (рН в тънките черва), но не и при рН 1 (рН в стомаха). Една част от общия диметилфумарат се хидролизира чрез естеразите и алкалната среда на тънките черва, а останалата част преминава в кръвта на порталната вена. Допълнителни проучвания показват, че диметилфумарат (и в по-малка степен монометилфумарат) реагира частично с редуциран глутатион, като се образува глутатион-адукт. Тези адукти се откриват при проучвания при животни в чревната лигавица на плъхове и в по-малка степен в кръвта на порталната вена.
Неконюгиран диметилфумарат, обаче, не може да бъде открит в плазмата на животни или пациенти с псориазис след перорално приложение. От друга страна, неконюгиран монометилфумарат се открива в плазмата. Допълнителен метаболизъм се осъществява чрез окисление посредством цикъла на трикарбоксиловата киселина като се образуват въглероден диоксид и вода.
Елиминиране
Издишването на CO2, отделен в резултат на метаболизма на монометилфумарат е основният път на елиминиране; само малки количества монометилфумарат се отделят с урината или фекалиите в непроменен вид. Частта от диметилфумарат, която реагира с глутатион като се образува глутатион-адукт, се метаболизира допълнително до неговата меркаптурова киселина,
която се отделя в урината.
Привидният терминален елиминационен полуживот на монометилфумарат е около 2 часа. Линейност/нелинейност
Въпреки големите различия при отделните пациенти, експозицията, измерена като AUC и Cмакс, по принцип е пропорционална на дозата след прием на единични дози 4 таблетки х 30 mg диметилфумарат (обща доза от 120 mg) и 2 таблетки х 120 mg диметилфумарат (обща доза от 240 mg).
Бъбречно увреждане
Не са провеждани специфични проучвания при пациенти с бъбречно увреждане. Въпреки това, тъй като бъбречното елиминиране играе незначителна роля в общия клирънс от плазмата, малко e вероятно бъбречното увреждане да може да повлияе фармакокинетичните характеристики на Skilarence (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Не са провеждани специфични проучвания при пациенти с чернодробно увреждане. Въпреки това, тъй като диметилфумарат се метаболизира от естерази и алкалната среда на тънките черва без участието на цитохром Р450, не се очаква чернодробното увреждане да повлияе експозицията (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - Skilarence 120 mg
Skilarence 30 mg и 120 mg стомашно-устойчиви таблетки
Ядро
Лактоза монохидрат Микрокристална целулоза Кроскармелоза натрий
Колоиден безводен силициев диоксид Магнезиев стеарат
Skilarence 30 mg стомашно-устойчиви таблетки
Обвивка
Метакрилова киселина-етил акрилат кополимер (1:1) Талк
Триетилов цитрат Титанов диоксид (Е171) Симетикон
Skilarence 120 mg стомашно-устойчиви таблетки
Обвивка
Метакрилова киселина - етил акрилат кополимер (1:1) Талк
Триетилов цитрат Титанов диоксид (Е171) Симетикон
Индиго кармин (E132) Натриев хидроксид
Skilarence 30 mg стомашно-устойчиви таблетки
42, 70 и 210 стомашно-устойчиви таблетки в блистери от PVC/PVDC-алуминиево фолио.
Skilarence 120 mg стомашно-устойчиви таблетки
40, 70, 90, 100, 120, 180, 200, 240, 300, 360 и 400 стомашно-устойчиви таблетки в блистери от PVC/PVDC-алуминиево фолио.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.