Apexelsin 5 mg/ml - Powder for dispersion for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Apexelsin 5 mg/ml
Apexelsin като монотерапия е показан за лечение на метастатичен карцином на гърдата при възрастни пациенти, при които има неуспех от първа линия на лечение на метастатично заболяване и за които не е показано стандартното лечение, включващо антрациклин
(вж. точка 4.4).
Apexelsin в комбинация с гемцитабин е показан за първа линия на лечение на възрастни пациенти с метастатичен аденокарцином на панкреаса.
Apexelsin в комбинация с карбоплатин е показан като първа линия на лечение на недребноклетъчен карцином на белия дроб при възрастни пациенти, които не са кандидати за потенциално куративна хирургия и/или лъчетерапия.
Apexelsin трябва да се прилага само под наблюдението на квалифициран онколог в отделения, специализирани в приложението на цитотоксични средства. Не трябва да се заменя за или с други лекарствени форми на паклитаксел.
Дозировка
Карцином на гърдата
Препоръчителната доза Apexelsin е 260 mg/m2, прилагана интравенозно в продължение на
30 минути на всеки 3 седмици.
Адаптиране на дозата по време на лечение на карцином на гърдата
Дозата при пациенти с тежка неутропения (брой на неутрофилите < 500 клетки/mm3 за седмица или повече) или тежка сензорна невропатия по време на лечение с Apexelsin трябва да бъде намалена до 220 mg/m2 при следващите курсове. При повторен случай на тежка неутропения
или тежка сензорна невропатия, дозата трябва да бъде допълнително намалена до 180 mg/m2. Apexelsin не трябва да се прилага докато броят на неутрофилите не се възстанови до
> 1 500 клетки/mm3. В случай на сензорна невропатия 3-та степен, лечението трябва да бъде преустановено до отзвучаване на симптомите до 1-ва или 2-ра степен, след което дозата трябва да бъде намалена в следващите курсове.
Аденокарцином на панкреаса
Препоръчителната доза Apexelsin в комбинация с гемцитабин е 125 mg/m2, приложена интравенозно в продължение на 30 минути в ден 1, 8 и 15 от всеки 28-дневен цикъл.
Препоръчителна доза за едновременно приложение на гемцитабин е 1 000 mg/m2, приложена интравенозно в продължение на 30 минути веднага след завършване на приложението на Apexelsin в ден 1, 8 и 15 от всеки 28-дневен цикъл.
Адаптиране на дозата по време на лечение на аденокарцином на панкреаса
Таблица 1: Дозови нива за намаляване на дозата за пациенти с аденокарцином на панкреаса
| Дозово ниво | Доза Apexelsin (mg/m2) | Доза гемцитабин (mg/m2) |
| Пълна доза | 125 | 1 000 |
| 1во дозово ниво за намаляване | 100 | 800 |
| 2ро дозово ниво за намаляване | 75 | 600 |
| Ако се налага допълнително намаляване на дозата | Преустановете лечението | Преустановете лечението |
Таблица 2: Промяна на дозите при неутропения и/или тромбоцитопения в началото на цикъла или в продължение на един цикъл за пациенти с аденокарцином на панкреаса
| Ден отцикъла | АБН(клетки/mm3) | Брой тромбоцити(клетки/mm3) | Доза Apexelsin | Дозагемцитабин | |
| Ден 1 | < 1 500 | ИЛИ | < 100 000 | Отложете приложението надозите до възстановяване | |
| Ден 8 | ≥ 500 но < 1 000 | ИЛИ | ≥ 50 000 но < 75 000 | Намалете дозите с 1 дозово ниво | |
| < 500 | ИЛИ | < 50 000 | Временно спрете приложението на дозите | ||
| Ден 15: Ако дозите за ден 8 са дадени без промяна: | |||||
| Ден 15 | ≥ 500 но < 1 000 | ИЛИ | ≥ 50 000 но < 75 000 | Лекувайте с дозовото ниво за ден 8, последвано от растежни фактори за БККИЛИНамалете дозите с 1 дозово ниво от дозите за ден 8 | |
| < 500 | ИЛИ | < 50 000 | Временно спрете приложениетона дозите | ||
| Ден 15: Ако дозите за ден 8 са намалени: | |||||
| Ден 15 | ≥ 1 000 | И | ≥ 75 000 | Върнете се към дозовите нива за ден 1, последвано от растежни фактори за БККИЛИЛекувайте със същите дози като за ден 8 | |
| ≥ 500 но < 1 000 | ИЛИ | ≥ 50 000 но < 75 000 | Лекувайте с дозовите нива за ден 8, последвано от растежни фактори за БККИЛИНамалете дозите с 1 дозово ниво от дозите за ден 8 | ||
| < 500 | ИЛИ | < 50 000 | Временно спрете приложението на дозите | |
| Ден 15: Ако дозите за ден 8 са били временно спрени: | ||||
| Ден 15 | ≥ 1 000 | И | ≥ 75 000 | Върнете се към дозовите нива за ден 1, последвано от растежни фактори за БККИЛИНамалете дозите с 1 дозово ниво от дозите за ден 1 |
| ≥ 500 но < 1 000 | ИЛИ | ≥ 50 000 но < 75 000 | Намалете с 1 дозово ниво, последвано от растежни фактори за БККИЛИНамалете дозите с 2 дозови нива от дозите за ден 1 | |
| < 500 | ИЛИ | < 50 000 | Временно спрете приложениетона дозите | |
Съкращения: АБН = абсолютен брой неутрофили (ANC = Absolute Neutrophil Count); БКК = бели кръвни клетки
(WBC = white blood cell)
Таблица 3: Промяна на дозите при други нежелани лекарствени реакции при пациенти с аденокарцином на панкреаса
| Нежелана лекарствена реакция (НЛР) | Доза Apexelsin | Доза гемцитабин |
| Фебрилна неутропения:3-та или 4-та степен | Временно спрете приложението на дозите, докато трескатапремине и АБН ≥ 1 500; възобновете лечението на следващото по-ниско дозово нивоa | |
| Периферна невропатия:3-та или 4-та степен | Временно спрете приложението на дозатадо постигане на подобрение≤ 1-ва степен; възобновете лечението наследващото по-ниско дозово нивоa | Лекувайте със същата доза |
| Кожна токсичност:2-ра или 3-та степен | Намалете до следващото по-ниско дозово нивоa; преустановете лечението, ако НЛР персистира | |
| Стомашно-чревна токсичност:3-та степен мукозит или диария | Временно спрете приложението на дозите до постигане на подобрение ≤ 1-ва степен;възобновете лечението на следващото по-ниско дозово нивоa | |
aВижте Таблица 1 за дозовите нива за намаляване на дозата
Недребноклетъчен карцином на белия дроб:
Препоръчителната доза Apexelsin е 100 mg/m2, прилаган под формата на интравенозна инфузия в продължение на 30 минути в ден 1, 8 и 15 от всеки 21-дневен цикъл. Препоръчителната доза карбоплатин е AUC = 6 mg•min/ml в ден 1 от всеки 21-дневен цикъл, веднага след завършване на приложението на Apexelsin.
Адаптиране на дозата по време на лечението на недребноклетъчен карцином на белия дроб: Apexelsin не трябва да се прилага в ден 1 от даден цикъл, докато абсолютният брой неутрофили (АБН) не достигне ≥ 1 500 клетки/mm3, а броят на тромбоцитите не достигне
≥ 100 000 клетки/mm3. За всяка последваща седмична доза Apexelsin пациентите трябва да имат АБН ≥ 500 клетки/mm3 и тромбоцити > 50 000 клетки/mm3 или приложението трябва временно да се спре до възстановяване на съответния брой. Когато броят се възстанови, подновете дозата на следващата седмица в съответствие с критериите от Таблица 4. Намалете последващата доза,
само ако са изпълнени критериите от Таблица 4.
Таблица 4: Намаляване на дозата при хематологична токсичност при пациентите с недребноклетъчен карцином на белия дроб
| Хематологична токсичност | Възникване | Доза Apexelsin(mg/m2)1 | Доза карбоплатин(AUC mg•min/ml)1 |
| Надир на АБН < 500/mm3 при неутропенична треска > 38 °CИЛИОтлагане на следващия цикъл поради персистираща неутропения2 (надир на АБН < 1 500/mm3)ИЛИНадир на АБН < 500/mm3 за> 1 седмица | Първо | 75 | 4,5 |
| Второ | 50 | 3,0 | |
| Трето | Преустановете лечението | ||
| Надир на тромбоцитите < 50 000/mm3 | Първо | 75 | 4,5 |
| Второ | Преустановете лечението | ||
1В ден 1 от 21-дневния цикъл намалете дозата Apexelsin и карбоплатин едновременно. В дни 8 или 15 от 21-дневния цикъл намалете дозата Apexelsin; намалете дозата карбоплатин в следващия цикъл.
2Максимум 7 дни след определената по график доза за ден 1 от следващия цикъл.
При кожна токсичност 2-ра или 3-та степен, диария 3-та степен или мукозит 3-та степен прекъснете лечението, докато токсичността се подобри до ≤ 1-ва степен, след което възобновете лечението в съответствие с насоките от Таблица 5. При периферна невропатия
≥ 3-та степен преустановете лечението, докато симптомите отзвучат до ≤ 1-ва степен. Лечението може да бъде възобновено при следващото по-ниско дозово ниво в следващите цикли в съответствие с насоките от Таблица 5. При всякаква друга нехематологична токсичност 3-та или 4-та степен прекъснете лечението, докато токсичността се подобри до ≤ 2-ра степен, след което възобновете лечението в съответствие с насоките от Таблица 5.
Таблица 5: Намаляване на дозата при нехематологична токсичност при пациентите с недребноклетъчен карцином на белия дроб
| Нехематологична токсичност | Възникване | Доза Apexelsin (mg/m2)1 | Доза карбоплатин(AUC mg•min/mL)1 |
| Кожна токсичност 2-ра или 3-та степен Диария 3-та степенМукозит 3-та степенПериферна невропатия ≥ 3-та степен Всякаква друга нехематологична токсичност 3-та или 4-та степен | Първо | 75 | 4,5 |
| Второ | 50 | 3,0 | |
| Трето | Преустановете лечението | ||
| Кожна токсичност, диария или мукозит4-та степен | Първо | Преустановете лечението | |
1В ден 1 от 21-дневния цикъл намалете дозата Apexelsin и карбоплатин едновременно. В дни 8 или 15 от 21-дневния цикъл намалете дозата Apexelsin; намалете дозата карбоплатин в следващия цикъл.
Специални популации
Чернодробно увреждане
При пациенти с леко чернодробно увреждане (общ билирубин > 1 до ≤ 1,5 x горната граница на нормата (ГГН) и аспартат аминотрансфераза [AST] ≤ 10 x ГГН), не се изискват корекции на дозата, независимо от показанието. Лекувайте със същите дози, както пациентите с нормална чернодробна функция.
При пациенти с метастатичен карцином на гърдата и пациенти с недребноклетъчен карцином на белия дроб с умерено до тежко чернодробно увреждане (общ билирубин > 1,5 до ≤ 5 x ГГН и AST ≤ 10 x ГГН) се препоръчва да се намали дозата с 20%. Намалената доза може да бъде
увеличена постепенно до дозата за пациенти с нормална чернодробна функция, ако пациентът понася лечението за поне два цикъла (вж. точки 4.4 и 5.2).
При пациенти с метастатичен аденокарцином на панкреаса, които имат умерено до тежко чернодробно увреждане, няма достатъчно данни, които да позволят препоръчване на дозировка (вж. точки 4.4 и 5.2).
При пациенти с общ билирубин > 5 x ГГН или AST > 10 x ГГН, няма достатъчно данни, които да позволят препоръчване на дозировка, независимо от показанието (вж. точки 4.4 и 5.2).
Бъбречно увреждане
Не се изисква коригиране на началната доза Apexelsin за пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (изчислен креатининов клирънс ≥ 30 до < 90 ml/min). Няма достатъчно данни за препоръчване на промяна на дозата на Apexelsin при пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност (изчислен креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж.
точка 5.2).
Старческа възраст
За пациенти на 65 години и по-възрастни не се препоръчва допълнително намаляване на дозата, различно от това за всички пациенти.
От 229-те пациенти в рандомизираното проучване, които са получили наночастици с човешки серумен паклитакселов албумин човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици като монотерапия за карцином на гърдата, 13% са на 65 години и по-възрастни, а
< 2% са на 75 и повече години. Токсичните ефекти не са имали значително по-висока честота при пациенти на най-малко 65-годишна възраст, получили човешки серумен албумин- паклитаксел под формата на наночастици. Но един последващ анализ при 981 пациенти, получаващи монотерапия с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици за метастатичен карцином на гърдата, от които 15% на ≥ 65 годишна възраст и 2% на ≥ 75 годишна възраст, показва по-висока честота на епистаксис, диария, дехидратация, умора и периферен едем при пациенти на ≥ 65 години.
От всичките 421 пациенти с аденокарцином на панкреаса в рандомизираното проучване, които получават човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици в комбинация с гемцитабин, 41% са на 65 години и по-възрастни, а 10% са на 75 години и по-възрастни. При пациентите на възраст 75 години и по-възрастни, получавали човешки серумен албумин- паклитаксел под формата на наночастици и гемцитабин, има по-голяма честота на сериозни нежелани реакции и нежелани реакции, водещи до прекратяване на лечението (вж. точка 4.4). Пациенти с аденокарцином на панкреаса на възраст 75 години и по-възрастни трябва да бъдат внимателно оценени преди да се обмисли лечение (вж. точка 4.4).
От всичките 514 пациенти с недребноклетъчен карцином на белия дроб в рандомизираното проучване, които получават човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици в комбинация с карбоплатин, 31% са на 65 години или по-възрастни, а 3,5% са на 75 години или по-възрастни.Случаите на миелосупресия, случаите на периферна невропатия и артралгия са по-чести при пациентите на 65 години или по-възрастни в сравнение с пациентите под 65-годишна възраст. Съществува ограничен опит от употребата на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици /карбоплатин при пациенти на 75 години или по-възрастни.
Фармакокинетичното/фармакодинамично моделиране с използване на данни от 125 пациенти с напреднали солидни тумори показва, че пациентите на ≥ 65 годишна възраст може би са
по-податливи на развитие на неутропения в рамките на първия лечебен цикъл.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици при деца и юноши на възраст 0 до под 18 години все още не са установени.
Наличните понастоящем данни са описани в точки 4.8, 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени. Няма съответна употреба на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици в педиатричната популация за показанието метастатичен карцином на гърдата или аденокарцином на панкреаса или недребноклетъчен карцином на белия дроб.
Начин на приложение
Apexelsin е за интравенозно приложение. Реконституираната дисперсия Apexelsin трябва да се прилага интравенозно, като използвате набор за инфузия, включващ 15 µm филтър. След приложението се препоръчва интравенозната система да се промие с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, за да се гарантира приложението на пълната доза.
За указания относно реконституирането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Кърмене (вж. точка 4.6).
Пациенти с изходен брой на неутрофилите < 1500 клетки/mm3.
Apexelsin е лекарствена форма на паклитаксел, която представлява паклитаксел, свързан с албумин, под формата на наночастици и може да има съществено различни фармакологични свойства в сравнение с други лекарствени форми на паклитаксел (вж. точки 5.1 и 5.2). Не трябва да замества или да се замества с други лекарствени форми на паклитаксел.
Свръхчувствителност
Съобщава се за редки случаи на тежки реакции на свръхчувствителност, включително много редки случаи на анафилактични реакции с летален изход. Ако се появи реакция на свръхчувствителност, лекарственият продукт трябва да бъде спрян веднага, трябва да се започне симптоматично лечение и паклитаксел да не се прилага отново на пациента.
Хематология
Човешкият серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици често предизвикват супресия на костния мозък (главно неутропения). Неутропенията е дозо-зависима и
дозо-лимитираща токсичност. По време на лечението с Apexelsin често трябва да се извършва проследяване на кръвната картина. Пациентите не трябва да получават следващите курсове на лечение с Apexelsin, докато броят на неутрофилите не бъде възстановен до > 1500 клетки/mm3 и броят на тромбоцитите не бъде възстановен до > 100 000 клетки/mm3 (вж. точка 4.2).
Невропатия
Сензорна невропатия се наблюдава често при прилагането на човешки серумен албумин- паклитаксел под формата на наночастици, въпреки че тежки симптоми се развиват по-рядко. Появата на сензорна невропатия 1-ва или 2-ра степен обикновено не налага намаляване на дозата. Когато Apexelsin се прилага като монотерапия, ако се развие сензорна невропатия 3-та степен, се препоръчва лечението да бъде преустановено до отзвучаване на симптомите до 1-ва или 2-ра степен, след което дозата трябва да бъде намалена при следващите курсове с Apexelsin (вж. точка 4.2). При комбинирана употреба на Apexelsin и гемцитабин, ако се развие периферна невропатия 3-та или по-висока степен, временно прекратете Apexelsin; продължете лечението с гемцитабин при същата доза. Възобновете Apexelsin при намалена доза, когато периферната невропатия се подобри до степен 0 или 1 (вж. точка 4.2). При комбинираната употреба на Apexelsin и карбоплатин, ако се развие периферна невропатия 3-та или по-висока степен, лечението трябва временно да се прекрати, докато настъпи подобрение до степен 0 или 1-ва, последвано от намаляване на дозата за всички следващи курсове Apexelsin и карбоплатин (вж.
точка 4.2).
Сепсис
Сепсис се съобщава с честота 5% при пациенти със или без неутропения, получавали Apexelsin в комбинация с гемцитабин. Усложненията, дължащи се на подлежащия карцином на панкреаса, особено жлъчна обструкция или наличие на жлъчен стент, се определят като значими допринасящи фактори. Ако някой пациент стане фебрилен (независимо от броя неутрофили), започнете лечение с широкоспектърни антибиотици. При фебрилна
неутропения временно прекратете Apexelsin и гемцитабин, докато треската премине и АБН ≥ 1 500 клетки/mm3, след което възобновете лечението при намалени дозови нива (вж. точка 4.2).
Пневмонит
Пневмонит възниква при 1% от пациентите, когато човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици се прилагат като монотерапия, и при 4% от пациентите, когато Apexelsin се прилага в комбинация с гемцитабин. Наблюдавайте внимателно всички пациенти за признаци и симптоми на пневмонит. След като изключите инфекциозна етиология и поставите диагноза пневмонит, окончателно преустановете лечението с Apexelsin и гемцитабин и незабавно започнете подходящо лечение и поддържащи мерки (вж. точка 4.2).
Чернодробно увреждане
Тъй като токсичността на паклитаксел може да се увеличи при чернодробно увреждане, прилагането на Apexelsin на пациенти с чернодробно увреждане трябва да се извършва предпазливо. Пациентите с чернодробно увреждане могат да бъдат изложени на повишен риск от токсичност, особено миелосупресия; такива пациенти трябва да бъдат внимателно следени за развитие на тежка миелосупресия.
Apexelsin не се препоръчва при пациенти, които имат общ билирубин > 5 x ГГН или AST > 10 x ГГН. Освен това, Apexelsin не се препоръчва при пациенти с метастатичен аденокарцином на панкреаса, които имат умерено до тежко чернодробно увреждане (общ билирубин > 1,5 x ГГН и AST ≤ 10 x ГГН) (вж. точка 5.2).
Кардиотоксичност
Редки случаи на конгестивна сърдечна недостатъчност и левокамерна дисфункция се наблюдават сред лицата, получаващи човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици. Повечето лица са били преди това експонирани на кардиотоксични лекарствени продукти, например антрациклини, или са имали подлежащо сърдечно заболяване.
Следователно, лекарите трябва стриктно да следят пациентите на лечение с Apexelsin за появата на сърдечни събития.
Метастази в централната нервна система (ЦНС)
Ефикасността и безопасността на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици при пациенти с метастази в централната нервна система (ЦНС) не е оценявана. Метастазите в ЦНС, обикновено, не се контролират добре със системна химиотерапия.
Стомашно-чревни симптоми
Пациенти получаващи гадене, повръщане и диария след прилагане на Apexelsin могат да бъдат лекувани с обичайно използваните антиеметични и антидиарични средства.
Нарушения на очите
Има съобщения за кистоиден макулен едем (КМЕ) при пациенти, лекувани с Apexelsin. Пациентите с нарушено зрение трябва незабавно да бъдат подложени на пълен офталмологичен преглед. В случай, че се диагностицира КМЕ, лечението с Apexelsin трябва да се прекрати и да се започне подходящо лечение (вж. точка 4.8).
Пациенти на 75 години и по-възрастни
При пациенти на възраст 75 години и по-възрастни не е доказана полза от комбинираното
лечение с Apexelsin и гемцитaбин в сравнение с монотерапията с гемцитабин. При много възрастни пациенти (≥ 75 години), които получават Apexelsin и гемцитабин, се наблюдава
по-висока честота на сериозни нежелани реакции и нежелани реакции, водещи до прекратяване на лечението, включително хематологична токсичност, периферна невропатия, намален апетит и дехидратация. Пациентите с аденокарцином на панкреаса на възраст 75 години и
по-възрастни трябва да бъдат внимателно оценени за способността им да понесат Apexelsin в комбинация с гемцитабин, като се обърне специално внимание на тяхното функционално състояние, съпътстващи заболявания и повишен риск от инфекции (вж. точка 4.2 и 4.8).
Друго
Макар че има ограничени данни, не е доказана ясна полза от гледна точка на удължена обща преживяемост при пациенти с аденокарцином на панкреаса с нормални CA 19-9 нива преди започване на лечението с Apexelsin и гемцитабин (вж. точка 5.1).
Ерлотиниб не трябва да се прилага едновременно с Apexelsin и гемцитабин (вж. точка 4.5).
Помощни вещества
Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на флакон, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.
Метаболизмът на паклитаксел се катализира отчасти чрез изоензимите от цитохром P450 изоензимите CYP2C8 и CYP3A4 (вж. точка 5.2). Следователно, в отсъствие на ФК проучване за лекарствените взаимодействия, е необходимо повишено внимание при прилагането на паклитаксел едновременно с лекарствени продукти, за които е известно, че инхибират или CYP2C8, или CYP3A4 (напр. кетоконазол и други имидазолови противогъбични продукти, еритромицин, флуоксетин, гемфиброзил, клопидогрел, циметидин, ритонавир, саквинавир, индинавир и нелфинавир), тъй като токсичността на паклитаксел може да бъде повишена поради повишената експозиция на паклитаксел. Прилагането на паклитаксел със съпътстващи лекарства, за които е известно, че индуцират или CYP2C8, или CYP3A4 (напр. рифампицин, карбамазепин, фенитоин, ефавиренц, невирапин) не се препоръчва, тъй като ефикасността може да бъде компрометирана поради намалената експозиция на паклитаксел.
Паклитаксел и гемцитабин нямат общ метаболитен път. Клирънсът на паклитаксел преди всичко се определя от CYP2C8 и CYP3A4 медииран метаболизъм, последван от жлъчна екскреция, докато гемцитабин се инактивира от цитидин деаминаза, последвано от екскреция с урината.
Фармакокинетичните взаимодействия между Apexelsin и гемцитабин не са оценени при хора.
Проведено е едно фармакокинетично проучване с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици и карбоплатин при пациенти с недребноклетъчен карцином на белия дроб. Няма клинично значими фармакокинетични взаимодействия между човешкия серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици и карбоплатин.
Apexelsin е показан като монотерапия за карцином на гърдата или в комбинация с гемцитабин за аденокарцином на панкреаса или в комбинация с карбоплатин за недребноклетъчен карцином на белия дроб (вж. точка 4.1). Apexelsin не трябва да се използва в комбинация с други противоракови средства.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Контрацепция при мъже и жени
Жени с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и за най-малко шест месец след последната доза Apexelsin. На пациентите от мъжки пол, които имат партньорки с детероден потенциал, се препоръчва да използват ефективна контрацепция и да избягват зачеването на деца по време на лечението с Apexelsin и за най- малко три месеца след последната доза Apexelsin.
Бременност
Има много ограничени данни от употребата на паклитаксел по време на бременност при хора. Подозира се, че паклитаксел причинява сериозни вродени малформации, когато се прилага по време на бременност. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). При жените с детероден потенциал трябва да се направи тест за бременност, преди да започнат лечение с Apexelsin. Apexelsin не трябва да се прилага по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция, освен ако клиничното състояние на майката не изисква лечение с паклитаксел.
Кърмене
Паклитаксел и/или неговите метаболити се екскретират в млякото на плъхове в период на лактация (вж. точка 5.3). Не е известно дали паклитаксел се екскретира в кърмата. Поради потенциалните сериозни нежелани реакции при кърмене, Apexelsin е противопоказан в периода на кърмене. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечението.
Фертилитет
Човешкият серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици причиняват безплодие у мъжките плъхове (вж. точка 5.3). Въз основа на резултатите при животни, мъжкият и женският фертилитет могат да бъдат компрометирани. Пациентите от мъжки пол трябва да се консултират относно замразяването на сперма преди лечението, поради възможността за необратима стерилност в резултат от терапията с Apexelsin.
Apexelsin повлиява в малка или умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Apexelsin може да причини нежелани реакции като умора (много чести) и замаяност (чести), които могат да окажат влияние върху способността за шофиране и работа с машини.
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да не шофират и да не работят с машини, ако се чувстват изморени или замаяни.
Резюме на профила на безопасност
Най-честите клинично значими нежелани реакции, свързвани с употребата на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици, са неутропения, периферна невропатия, артралгия/миалгия и стомашно-чревни нарушения.
Нежелани лекарствени реакции в табличен вид
В Таблица 6 са изброени нежеланите реакции, свързани с монотерапия с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици при всички дози при всички показания по време на клиничните проучвания (N = 789), човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици в комбинация с гемцитабин за аденокарцином на панкреаса от клинично проучване фаза III (N = 421), човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици в комбинация с карбоплатин за недребноклетъчен карцином на белия дроб от клинично проучване фаза III (N = 514) и от постмаркетинговата употреба.
Честотата е дефинирана като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране по честота
нежеланите реакции са изброени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 6: Нежелани реакции, съобщени при човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици
| Монотерапия (N = 789) | Комбинирана терапия с гемцитабин(N = 421) | Комбинирана терапия с карбоплатин(N = 514) | |
| Инфекции и инфестации | |||
| Чести: | Инфекция, инфекция на пикочните пътища, фоликулит, инфекция на горните дихателни пътища, кандидоза, синузит | Сепсис, пневмония, кандидоза на устната кухина | Пневнония, бронхит, инфекция на горните дихателни пътища, инфекция напикочните пътища |
| Нечести: | Сепсис1, неутропеничен сепсис1, пневмония, кандидоза на устната кухина, назофарингит, целулит, херпес симплекс, вирусна инфекция, херпес зостер, гъбична инфекция, инфекция, свързана с катетъра, инфекция на мястото наинжектиране | Сепсис, кандидоза на устната кухина | |
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи) | |||
| Нечести: | Туморна некроза, метастатична болка | ||
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |||
| Много чести: | Супресия на костния мозък, неутропения, тромбоцитопения,анемия, левкопения, лимфопения | Неутропения, тромбоцитопения,анемия | Неутропения3, тромбоцитопения3,анемия3, левкопения3 |
| Чести: | Фебрилна неутропения | Панцитопения | Фебрилна неутропения,лимфопения |
| Нечести: | Тромботична тромбоцитопеничнапурпура | Панцитопения | |
| Редки: | Панцитопения | ||
| Нарушения на имунната система | |||
| Нечести: | Свръхчувствителност | Лекарствена свръхчувствителност,свръхчувствителност | |
| Редки: | Тежка свръхчувствителност1 | ||
| Нарушения на метаболизма и храненето | |||
| Много чести: | Анорексия | Обезводняване, намален апетит,хипокалиемия | Намален апетит |
| Чести: | Обезводняване, намален апетит, хипокалиемия | Обезводняване | |
| Нечести: | Хипофосфатемия, задържане на течности, хипоалбуминемия, полидипсия, хипергликемия, хипокалциемия, хипогликемия,хипонатриемия | ||
| С неизвестна честота | Синдром на туморен разпад1 | ||
| Монотерапия (N = 789) | Комбинирана терапия с гемцитабин(N = 421) | Комбинирана терапия с карбоплатин(N = 514) | |
| Психични нарушения | |||
| Много чести: | Депресия, инсомния | ||
| Чести: | Депресия, инсомния, тревожност | Тревожност | Инсомния |
| Нечести: | Безпокойство | ||
| Нарушения на нервната система | |||
| Много чести: | Периферна невропатия, невропатия, хипоестезия, парестезия | Периферна невропатия, замаяност, главоболие,дизгеузия | Периферна невропатия |
| Чести: | Периферна сензорна невропатия, замаяност, периферна моторна невропатия, атаксия, главоболие, сетивно смущение,сомнолентност, дизгеузия | Замаяност, главоболие, дизгеузия | |
| Нечести: | Полиневропатия, арефлексия, синкоп, замайване при изправяне, дискинезия, хипорефлексия, невралгия, невропатична болка,тремор, загуба на сетивност | Парализа на Bell | |
| С неизвестна честота: | Множествени парализи на краниални нерви1 | ||
| Нарушения на очите | |||
| Чести: | Замъглено зрение, повишеналакримация, сухо око, сух кератоконюнктивит, мадароза | Повишена лакримация | Замъглено зрение |
| Нечести: | Намалена острота на зрението, променено зрение, дразнене в очите, болка в очите, конюнктивит,нарушено зрение, пруритус на очите, кератит | Кистоиден макулен едем | |
| Редки: | Кистоиден макулен едем1 | ||
| Нарушения на ухото и лабиринта | |||
| Чести: | Световъртеж | ||
| Нечести: | Тинитус, болка в ухото | ||
| Сърдечни нарушения | |||
| Чести: | Аритмия, тахикардия, суправентрикуларна тахикардия | Конгестивна сърдечна недостатъчност,тахикардия | |
| Редки: | Сърдечен арест, конгестивна сърдечна недостатъчност, левокамерна дисфункция, атриовентрикуларен блок1,брадикардия | ||
| Съдови нарушения | |||
| Чести: | Хипертония, лимфоедем,зачервяване, горещи вълни | Хипотония,хипертония | Хипотония,хипертония |
| Нечести: | Хипотония, ортостатична хипотония, периферна студенина | Зачервяване | Зачервяване |
| Редки: | Тромбоза | ||
| Монотерапия (N = 789) | Комбинирана терапия с гемцитабин(N = 421) | Комбинирана терапия с карбоплатин(N = 514) | |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |||
| Много чести: | Диспнея,епистаксис, | Диспнея | |
| Чести: | Интерстициален пневмонит2, диспнея, епистаксис, фаринго- ларингеална болка, кашлица,ринит, ринорея | Пневмонит, назална конгестия | Хемоптиза, епистаксис, кашлица |
| Нечести: | Белодробна емболия, белодробен тромбоемболизъм, плеврален излив, диспнея при усилие, конгестия на синусите, намалени дихателни звуци, продуктивна кашлица, алергичен ринит, пресипналост, назална конгестия, сухота в носа, хрипове | Сухо гърло, сухота в носа | Пневмонит |
| С неизвестна честота: | Пареза на гласните струни1 | ||
| Стомашно-чревни нарушения | |||
| Много чести: | Диария, повръщане, гадене, запек, стоматит | Диария, повръщане, гадене, запек, коремна болка, болка в горната частна корема | Диария, повръщане, гадене, запек |
| Чести: | Гастроезофагеална рефлуксна болест, диспепсия, коремна болка, абдоминална дистензия, болка в горната част на корема, оралнахипоестезия | Чревна обструкция, колит, стоматит, сухота в устата | Стоматит, диспепсия, дисфагия, коремна болка |
| Нечести: | Ректално кървене, дисфагия, флатуленция, глосодиния, сухота в устата, болка във венците, кашави изпражнения, езофагит, болка в долната част на корема, улцерациив устата, болка в устата | ||
| Хепатобилиарни нарушения | |||
| Чести: | Холангит | Хипербилирубинемия | |
| Нечести: | Хепатомегалия | ||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |||
| Много чести: | Алопеция, обрив | Алопеция, обрив | Алопеция, обрив |
| Чести: | Пруритус, суха кожа, нарушение на ноктите, еритема, пигментация/промяна в цвета на ноктите, хиперпигментация на кожата, онихолиза, промени наноктите | Пруритус, суха кожа, нарушение на ноктите | Пруритус, нарушение на ноктите |
| Монотерапия (N = 789) | Комбинирана терапия с гемцитабин(N = 421) | Комбинирана терапия с карбоплатин(N = 514) | |
| Нечести: | Реакция на фоточувствителност, уртикария, болка по кожата, генерализиран пруритус, сърбящ обрив, нарушения на кожата, нарушение на пигментацията, хиперхидроза, онихомадеза, еритематозен обрив, генерализиран обрив, дерматит, нощно потене, макуло-папулозен обрив, витилиго, хипотрихоза, болезненост на нокътното легло, дискомфорт в областта на ноктите, макулозен обрив, папулозенобрив, кожна лезия, отичане на лицето | Ексфолиация на кожата, алергичен дерматит, уртикария | |
| Много редки: | Синдром на Stevens-Johnson1,токсична епидермална некролиза1 | ||
| С неизвестна честота: | Синдром на палмарно-плантарна еритродисестезия1,4, склеродермия1 | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |||
| Много чести: | Артралгия, миалгия | Артралгия, миалгия, болка в крайник | Артралгия, миалгия |
| Чести: | Болка в гърба, болка в крайник, болка в костите, мускулни крампи, болка в крайник | Мускулна слабост, болка в костите | Болка в гърба, болка в крайник, мускулно- скелетна болка |
| Нечести: | Болка в гръдната стена, мускулна слабост, болка във врата, болка в слабините, мускулни спазми, мускулно-скелетна болка, болка в хълбока, дискомфорт вкрайниците, слабост в мускулите | ||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |||
| Чести: | Остра бъбречнанедостатъчност | ||
| Нечести: | Хематурия, дизурия, полакиурия,ноктурия, полиурия, уринарна инконтиненция | Хемолитично- уремичен синдром | |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | |||
| Нечести: | Болка в гърдата | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |||
| Много чести: | Умора, астения, пирексия | Умора, астения,пирексия, периферен едем, | Умора, астения, периферен едем |
| Чести: | Неразположение, летаргия, слабост, периферен едем, възпаление на лигавиците, болка, вкочаняване, едем, нарушен функционален статус, болкав областта на гърдите,грипоподобно състояние, хиперпирексия | Реакция на мястото на инфузията | Пирексия, болка в областта на гърдите |
| Монотерапия (N = 789) | Комбинирана терапия с гемцитабин(N = 421) | Комбинирана терапия с карбоплатин(N = 514) | |
| Нечести: | Дискомфорт в областта на гърдите, нарушена походка, подуване, реакция на мястото на инжектиране | Възпаление на лигавиците, екстравазация на мястото на инфузията, възпаление на мястото наинфузията, обрив на мястото на инфузията | |
| Редки: | Екстравазация | ||
| Изследвания | |||
| Много чести: | Понижено тегло,повишена аланин аминотрансфераза, | ||
| Чести: | Понижено тегло, повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, понижен хематокрит, понижен брой еритроцити, повишена телесна температура, повишена гама-глутамилтрансфераза, повишено ниво на алкалната фосфатаза в кръвта | Повишена аспартат аминотрансфераза, повишен билирубин в кръвта, повишен креатинин в кръвта | Понижено тегло, повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишена алкална фосфатаза в кръвта |
| Нечести: | Повишено кръвно налягане, повишено тегло, повишена лактат дехидрогеназа в кръвта, повишен креатинин в кръвта, повишено ниво на глюкоза в кръвта, повишено ниво на фосфор в кръвта, понижено ниво на калийв кръвта, повишен билирубин | ||
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | |||
| Нечести: | Контузия | ||
| Редки: | Феномен на радиационната памет, радиационен пневмонит | ||
1 Както е съобщено при постмаркетинговото наблюдение на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици.
2 Честотата на пневмонита е изчислена въз основа на сборните данни от 1 310 пациенти в клинични проучвания, получаващи човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици като монотерапия за карцином на гърдата и за други показания.
3 На базата на лабораторни оценки: максимална степен на миелосупресия (лекуваната популация).
4 При някои пациенти с предишна експозиция на капецитабин
Описание на избрани нежелани реакции
Тази точка съдържа най-честите и клинично значими нежелани реакции, свързани с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици.
Нежеланите реакции са оценени при 229 пациенти с метастатичен карцином на гърдата, лекувани с 260 mg/m2 човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици веднъж на всеки три седмици в основното фаза III клинично проучване (монотерапия с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици).
Нежеланите реакции са оценени при 421 пациенти с метастатичен рак на панкреаса, които са лекувани с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици в комбинация с
гемцитабин (125 mg/m2 човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици в комбинация с гемцитабин при доза 1000 mg/m2, прилагана в ден 1, 8 и 15 от всеки 28-дневен цикъл) и при 402 пациенти, лекувани с гемцитабин като монотерапия, получаващи първа линия на системно лечение за метастатичен аденокарцином на панкреаса (човешки серумен албумин- паклитаксел под формата на наночастици/гемцитабин).
Оценени са нежелани реакции при 514 пациенти с недребноклетъчен карцином на белия дроб, които са лекувани с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици в комбинация с карбоплатин (100 mg/m2 човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици, прилагани на ден 1, 8 и 15 от всеки 21-дневен цикъл в комбинация с карбоплатин, прилаган на ден 1 от всеки цикъл) в рандомизирано, контролирано клинично изпитване фаза III (човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици/карбоплатин).
Съобщената от пациентите таксанова токсичност е оценена с помощта на 4-те подскали на въпросника за Функционална оценка на противораковата терапия – таксани (Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT)-Taxane). С помощта на анализ с многократни измервания 3 от 4-те подскали (периферна невропатия, болка в ръцете/стъпалата и слух) са в полза на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици и карбоплатин (p ≤ 0,002). За останалата подскала (едем) няма разлика в рамената на лечение.
Инфекции и инфестации
Човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици/гемцитабин
Сепсис се съобщава с честота 5% при пациенти със или без неутропения, получавали човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици в комбинация с гемцитабин, по време на провеждането на изпитване при панкреатичен аденокарцином. От 22 случая на сепсис, съобщени при пациенти, лекувани с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици в комбинация с гемцитабин, 5 имат летален изход.Усложненията, дължащи се на подлежащия карцином на панкреаса, особено жлъчна обструкция или наличие на жлъчен стент, се определят като значими допринасящи фактори. Ако някой пациент стане фебрилен (независимо от броя неутрофили), започнете лечение с широкоспектърни антибиотици. При фебрилна неутропения временно спрете приложението на човешки серумен албумин- паклитаксел под формата на наночастици и гемцитабин, докато треската премине и
АБН ≥ 1 500 клетки/mm3, след което възобновете лечението при намалени дозови нива (вж. точка 4.2).
Нарушения на кръвта и лимфната система
Монотерапия с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици – метастатичен карцином на гърдата
При пациенти с метастатичен карцином на гърдата най-изявеният значим хематологичен токсичен ефект е неутропения (съобщена при 79% от пациентите), но е била бързо обратима и дозозависима; левкопения е съобщена при 71% от пациентите. Неутропения 4-та степен
(< 500 клетки/mm3) се появява при 9% от пациентите, лекувани с човешки серумен албумин- паклитаксел под формата на наночастици. Фебрилна неутропения се появява при четирима пациенти на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици. Анемия (Hb
< 10 g/dl) е наблюдавана при 46% от пациентите на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици и е била тежка (Hb < 8 g/dl) в три от случаите. Лимфопения е наблюдавана при 45% от пациентите.
Човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици /гемцитабин
В Таблица 7 са дадени честотата и тежестта на хематологичните лабораторно открити аномалии при пациенти, лекувани с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици в комбинация с гемцитабин или с гемцитабин.
Таблица 7: Хематологични лабораторно открити аномалии в изпитването при аденокарцином на панкреаса
| Човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици(125 mg/m2)/ гемцитабин | Гемцитабин | |||
| Степени 1-4(%) | Степен 3-4(%) | Степени 1-4(%) | Степен 3-4(%) | |
| Анемияa,б | 97 | 13 | 96 | 12 |
| Неутропенияa,б | 73 | 38 | 58 | 27 |
| Тромбоцитопенияб,в | 74 | 13 | 70 | 9 |
a 405 пациенти, оценени в групата, лекувана с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици
/гемцитабин
б 388 пациенти, оценени в групата, лекувана с гемцитабин
в 404 пациенти, оценени в групата, лекувана с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици
/гемцитабин
Човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици /карбоплатин
По-често се съобщава за анемия и тромбоцитопения в рамото на човешки серумен албумин- паклитаксел под формата на наночастици и карбоплатин, отколкото на Taxol и карбоплатин (съответно 54% спрямо 28% и 45% спрямо 27%).
Нарушения на нервната система
Монотерапия с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици – метастатичен карцином на гърдата
Общо взето, честотата и тежестта на невротоксичност при пациентите, лекувани с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици, е дозозависима. Периферна невропатия (предимно 1-ва или 2-ра степен сензорна невропатия) e наблюдавана при 68% от пациентите, лекувани с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици, като 10% са 3-та степен и не е имало случаи 4-та степен.
Човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици /гемцитабин
За пациенти, лекувани с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици в комбинация с гемцитабин, медианата на времето до първото възникване на 3-та степен периферна невропатия е 140 дни. Медианата на времето до подобрение с поне 1 степен е
21 дни, а медианата на времето до подобрение от 3-та степен периферна невропатия до степен 0
или 1 е 29 дни. От пациентите с лечение, прекъснато поради периферна невропатия, 44% (31/70 пациенти) са били в състояние да възобновят приложението на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици при намалена доза. Няма пациенти,
лекувани с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици в комбинация с гемцитабин, с 4-та степен периферна невропатия.
Човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици /карбоплатин
При пациенти с недребноклетъчен карцином на белия дроб, лекувани с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици и карбоплатин, медианата на времето до първо възникване на свързана с лечението периферна невропатия 3-та степен е 121 дни, а медианата на времето до подобрение от свързана с лечението периферна невропатия 3-та степен до 1-ва степен е 38 дни. Няма пациенти, лекувани с човешки серумен албумин- паклитаксел под формата на наночастици и карбоплатин, получили периферна невропатия 4-та степен.
Нарушения на очите
По време на постмаркетинговото наблюдение има редки съобщения за намалена острота на зрението, дължаща се на кистоиден макулен едем, по време на лечението с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици (вж. точка 4.4).
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици /гемцитабин Пневмонит се съобщава с честота 4% при употреба на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици в комбинация с гемцитабин. От 17-те случая на пневмонит, съобщени при пациенти, лекувани с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици н в комбинация с гемцитабин, 2 имаха летален изход. Наблюдавайте внимателно пациентите за признаци и симптоми на пневмонит. След като изключите инфекциозна етиология и поставите диагноза пневмонит, окончателно преустановете лечението с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици и гемцитабин и незабавно започнете подходящо лечение и поддържащи мерки (вж. точка 4.2).
Стомашно-чревни нарушения
Монотерапия с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици – метастатичен карцином на гърдата
Гадене се появява при 29% от пациентите, а диария при 25% от пациентите.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Монотерапия с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици – метастатичен карцином на гърдата
Алопеция се наблюдава при > 80% от пациентите, лекувани с човешки серумен албумин- паклитаксел под формата на наночастици. Повечето от проявите на алопеция възникват
по-малко от един месец след започване на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици. Очевиден косопад ≥ 50% се очаква при мнозинството пациенти, които получат алопеция.
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Монотерапия с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици – метастатичен карцином на гърдата
Артралгия се появява при 32% от пациентите на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици и е била тежка при 6% от случаите. Миалгия се появява при 24% от пациентите на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици и е била тежка при 7% от случаите. Симптомите обикновено са преходни, най-често се появяват три дни след прилагане на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици и отзвучават в рамките на седмица.
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Монотерапия с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици – метастатичен карцином на гърдата
Астения/Умора е съобщена при 40% от пациентите.
Педиатрична популация
Проучването включва 106 пациенти, 104 от които са педиатрични пациенти на възраст от
6 месеца до под 18 години (вж. точка 5.1). Всеки пациент е изпитал поне 1 нежелана реакция. Най-често съобщаваните нежелани реакции са неутропения, анемия, левкопения и пирексия. Сериозни нежелани реакции, съобщени при повече от 2 пациенти са пирексия, болка в гърба, периферен оток и повръщане. Не са установени нови сигнали за безопасност в ограничения брой на педиатрични пациенти, лекувани с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици, и профилът на безопасност е сходен с този на възрастната популация.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Apexelsin 5 mg/ml
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, растителни алкалоиди и други природни продукти, таксани, ATC код: L01CD01
Механизъм на действие
Паклитаксел е антимикротубулно средство, което допринася за събиране на микротубулите от димери на тубулина и стабилизира микротубулите като възпрепятства деполимеризацията.
Тази стабилност води до инхибиране на нормалното динамично реорганизиране на микротубулната мрежа, което е жизнено важно за интерфазата и митотичните клетъчни функции. Освен това паклитаксел предизвиква образуване на анормални редове или „снопове” от микротубули по време на клетъчния цикъл и множество астерни образувания от микротубули по време на митозата.
Apexelsin съдържа човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици с приблизителен размер 130 nm, където паклитаксел присъства в некристално, аморфно състояние. При интравенозно приложение наночастиците се разпадат бързо на разтворими, свързани с албумин комплекси паклитаксел с приблизителен размер 10 nm. Известно е, че албуминът медиира ендотелната кавеоларна трансцитоза на плазмените съставки и in vitro проучванията показват, че наличието на албумин в Apexelsin увеличава транспорта на паклитаксел през ендотелните клетки. Предполага се, че така увеличеният трансендотелен кавеоларен транспорт се медиира от gp-60 албумин рецептора и че става увеличено кумулиране на паклитаксел в зоната на тумора, дължащо се на албумин-свързващия протеин – секретиран кисел протеин, богат на цистеин (Secreted Protein Acidic Rich in Cysteine, SPARC).
Клинична ефикасност и безопасност
Карцином на гърдата
Данните от 106 пациенти, подложени на две отворени проучвания с едно терапевтично рамо и от 454 пациенти, лекувани в рандомизирано, Фаза III сравнително проучване, подкрепят прилагането на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици за метастатичен карцином на гърдата. Тази информация е представена по-долу.
Отворени проучвания с едно терапевтично рамо
При едното от проучванията, човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици e прилаган като 30-минутна инфузия в доза 175 mg/m2 на 43 пациенти с метастатичен карцином на гърдата. При второто изпитване е използвана доза от 300 mg/m2 като 30-минутна инфузия при 63 пациенти с метастатичен карцином на гърдата. Пациентите са лекувани без предварително стероидно лечение или планирана поддържаща терапия с (G-CSF). Циклите на лечение са прилагани на 3-седмични интервали. Степента на отговора при всички пациенти, съответно, е била 39,5% (95% ДИ: 24,9%-54,2%) и 47,6% (95% ДИ: 35,3%-60,0%).
Медианата на времето до прогресия на заболяването е 5,3 месеца (175 mg/m2; 95% ДИ:
4,6-6,2 месеца) и 6,1 месеца (300 mg/m2; 95% ДИ: 4,2-9,8 месеца).
Рандомизирано сравнително проучване
Това многоцентрово изпитване е проведено при пациенти с метастатичен карцином на гърдата, които са лекувани всеки 3 седмици с паклитаксел, самостоятелно, или като паклитаксел
разтвор 175 mg/m2, прилаган като 3-часова инфузия с премедикация, за да се избегне свръхчувствителност (N = 225), или човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици 260 mg/m2, прилагани като 30-минутна инфузия без премедикация (N = 229).
Шестдесет и четири процента от пациентите са имали увредено общо състояние (ECOG 1 или 2) при включване в проучването; 79% са имали висцерални метастази, а 76% са имали > 3 места с метастази. Четиринадесет процента от пациентите не са получавали преди това химиотерапия; 27% са получавали химиотерапия само адювантно, 40% са получавали химиотерапия само за метастази, а 19% и за метастази, и адювантно. Петдесет и девет процента от пациентите са получавали проучвания лекарствен продукт като втора или следваща след втората линия на лечение. Седемдесет и седем процента от пациентите са били преди това с експозиция на антрациклини.
Резултатите за обща честота на отговор на лечението и време до прогресия на заболяването, както и преживяемост без прогресия и преживяемост за пациенти, които са получавали
> 1валиния на лечение са показани по-долу.
Таблица 8: Резултати за обща честота на отговор на лечението, медиана на времето до прогресия на заболяването и преживяемост без прогресия, според оценката на изследователя
| Променлива за ефикасност | Човешки серумен албумин- паклитаксел под формата на наночастици (260 mg/m2) | Паклитаксел разтвор(175 mg/m2) | p-стойност |
| Честота на отговор на лечението [95% ДИ] (%) | |||
| > 1-ва линия на лечение | 26,5 [18,98; 34,05] (n = 132) | 13,2 [7,54; 18,93] (n = 136) | 0,006a |
| *Медиана на времето до прогресия на заболяването [95% ДИ] (седмици) | |||
| > 1-ва линия на лечение | 20,9 [15,7; 25,9] (n = 131) | 16,1 [15,0; 19,3] (n = 135) | 0,011b |
| *Медиана на преживяемост без прогресия [95% ДИ] (седмици) | |||
| > 1-ва линия на лечение | 20,6 [15,6; 25,9] (n = 131) | 16,1 [15,0; 18,3] (n = 135) | 0,010b |
| *Преживяемост [95% ДИ] (седмици) | |||
| > 1-ва линия на лечение | 56,4 [45,1; 76,9] (n = 131) | 46,7 [39,0; 55,3] (n = 136) | 0,020b |
*Тези данни се основават на доклада от клиничното проучване: Адендум CA012-0, с окончателна дата (23 март 2005 г.)
a Хи-квадрат тест
b Логаритмично трансформиран ренков тест
Двеста двадесет и девет пациенти, лекувани с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици в рандомизираното, контролирано клинично изпитване, са оценявани за безопасност. Невротоксичността на паклитаксел е оценявана посредством подобрение от една степен при пациенти, които са имали периферна невропатия 3-та степен, в който и да е момент от периода на лечението. Не е оценяван и по тази причина остава неизвестен естественият ход на периферната невропатия до отзвучаването й до изходното ниво, вследствие на кумулативна токсичност на човешкия серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици след > 6 курса на лечение.
Аденокарцином на панкреаса
Проведено е многоцентрово, многонационално, рандомизирано, открито проучване при
861 пациенти за сравняване на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици/гемцитабин спрямо монотерапия с гемцитабин като първа линия на лечение при пациенти с метастатичен аденокарцином на панкреаса. Човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици е прилаган на пациентите (N = 431) като интравенозна инфузия в
продължение на 30-40 минути с доза 125 mg/m2, последвана от гемцитабин като интравенозна инфузия в продължение на 30-40 минути с доза 1000 mg/m2, прилагана в ден 1, 8 и 15 от всеки 28-дневен цикъл. В рамото на лечение със сравнителния продукт, гемцитабин като монотерапия е прилаган на пациентите (N = 430) в съответствие с препоръчителните доза и схема. Лечението е прилагано до прогресия на заболяването или развитие на неприемлива токсичност. От всичките 431 пациенти с аденокарцином на панкреаса, рандомизирани да получават човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици в комбинация с гемцитабин, мнозинството (93%) са бели, 4% са чернокожи и 2% са азиатци. 16% имат функционален статус по Карнофски (Karnofsky Performance Status, KPS) 100; 42% имат ФСК 90; 35% имат ФСК 80; 7% имат ФСК 70; и < 1% от пациентите имат ФСК под 70. Пациенти с висок сърдечно-съдов риск, анамнеза за периферно артериално заболяване и/или нарушения на съединителната тъкан, и/или интерстициално белодробно заболяване са изключени от проучването.
Пациентите получават лечение с медиана на продължителност 3,9 месеца в рамото на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици/гемцитабин и 2,8 месеца в рамото на гемцитабин. 32% от пациентите в рамото на наночастици с човешки серумен паклитакселов албчовешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастициумин/гемцитабин в сравнение с 15% от пациентите в рамото на гемцитабин получават 6 или повече месеца лечение. За лекуваната популация медианата на относителния интензитет на дозата за гемцитабин е 75% в рамото на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици/гемцитабин и 85% в рамото на гемцитабин. Медианата на относителния интензитет на дозата човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици е 81%. Медианата на кумулативната доза гемцитабин, приложена в рамото на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици/гемцитабин (11 400 mg/m2), е по-висока в сравнение с рамото на гемцитабин (9000 mg/m2).
Първичната крайна точка за ефикасност е общата преживяемост (ОП). Основните вторични крайни точки са преживяемост без прогресия (ПБП) и обща честота на отговор (ОЧО), като и двете са оценени чрез независим, централен, заслепен радиологичен преглед с прилагане на насоките на RECIST (версия 1.0).
Таблица 9: Резултати за ефикасност от рандомизирано проучване при пациенти с аденокарцином на панкреаса (популация intent-to-treat)
| Човешки серумен албумин- паклитаксел под формата на наночастици(125 mg/m2)/гемцитабин(N = 431) | Гемцитабин(N = 430) | |
| Обща преживяемост | ||
| Брой смъртни случаи (%) | 333 (77) | 359 (83) |
| Медиана на общата преживяемост, месеци(95% ДИ) | 8,5 (7,89; 9,53) | 6,7 (6,01; 7,23) |
| КРA+G/G (95% ДИ)a | 0,72 (0,617; 0,835) | |
| P-стойностб | < 0,0001 | |
| Процент на преживяемост %(95% ДИ) на | ||
| 1-ва година | 35% (29,7; 39,5) | 22% (18,1; 26,7) |
| 2-ра година | 9% (6,2; 13,1) | 4% (2,3; 7,2) |
| Обща преживяемост на 75типерсентил (месеци) | 14,8 | 11,4 |
| Преживяемост без прогресия | ||
| Смърт или прогресия, n (%) | 277 (64) | 265 (62) |
| Медиана на преживяемостта без прогресия, месеци (95% ДИ) | 5,5 (4,47; 5,95) | 3,7 (3,61; 4,04) |
| КРA+G/G (95% ДИ)a | 0,69 (0,581; 0,821) | |
| P-стойностб | < 0,0001 | |
| Обща честота на отговор | ||
| Потвърден пълен или частичен общ отговор, n (%) | 99 (23) | 31 (7) |
| 95% ДИ | 19,1; 27,2 | 5,0; 10,1 |
| pA+G/pG (95% ДИ) | 3,19 (2,178; 4,662) | |
| P-стойност (хи-квадрат тест) | < 0,0001 | |
ДИ = доверителен интервал, КР+G/G = коефициент на риск на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици+гемцитабин/гемцитабин, pA+G /pG = съотношение на честотата на отговор на човешки серумен албумин- паклитаксел под формата на наночастици+гемцитабин/гемцитабин
a стратифициран модел на Cox за пропорционално нарастване на риска
b стратифициран логаритмично трансформиран ренков тест, стратифициран по географски региони (Северна Америка спрямо други), KPS (70 до 80 спрямо 90 до 100), и наличие на чернодробни метастази (да спрямо не).
Има статистически значимо подобрение на ОП при пациентите, лекувани с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици/гемцитабин, спрямо гемцитабин самостоятелно, с 1,8 месеца повишение на медианата на ОП, 28% общо намаление на риска от смърт, 59% подобрение на степента на едногодишната преживяемост и 125% подобрение на степента на двугодишната преживяемост.
Ефектите на лечението върху ОП са в полза на рамото на човешки серумен албумин- паклитаксел под формата на наночастици/гемцитабин при повечето от предварително определените подгрупи (включително пол, KPS, географски регион, първично местонахождение на карцинома на панкреаса, етап при поставянето на диагнозата, наличие на чернодробни метастази, наличие на перитонеална карциноматоза, предхождаща процедура по Whipple, наличие на жлъчен стент на изходното ниво, наличие на белодробни метастази и брой места с метастази). За пациенти ≥ 75-годишна възраст в рамената на човешки серумен албумин- паклитаксел под формата на наночастици/гемцитабин и гемцитабин съотношението на риска (HR) на преживяемост е 1,08 (95% ДИ 0,653; 1,797). За пациенти с нормални изходни CA 19-9
нива HR на преживяемост е 1,07 (95% ДИ 0,692; 1,661).
Има статистически значимо подобрение на ПБП при пациенти, лекувани с човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици/гемцитабин, спрямо гемцитабин самостоятелно, с 1,8 месеца повишение на медианата на ПБП.
Недребноклетъчен карцином на белия дроб
Проведено е едно многоцентрово, рандомизирано, открито проучване при 1052 нелекувани с химиотерапия пациенти с недребноклетъчен карцином на белия дроб стадий IIIb/IV.
Проучването сравнява човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици в комбинация с карбоплатин спрямо паклитаксел разтвор в комбинация с карбоплатин като първа линия на лечение на пациенти с напреднал недребноклетъчен карцином на белия дроб. Над 99% от пациентите имат функционално състояние по ECOG (Източна кооперативна онкологична група – Eastern Cooperative Oncology Group) 0 или 1. Пациентите със съществуваща невропатия степен ≥ 2 или сериозни медицински рискови фактори, засягащи някои от основните органни системи, са изключени. Човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици е прилаган на пациентите (N = 521) под формата на интравенозна инфузия в продължение на 30 минути с доза 100 mg/m2 в дни 1, 8 и 15 от всеки 21-дневен цикъл без премедикация със стероиди и без профилактика с гранулоцит-колониостимулиращ фактор. Веднага след завършване на приложението на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици е приложен интравенозно карбоплатин с доза AUC = 6 mg•min/ml само
в ден 1 от всеки 21-дневен цикъл. Паклитаксел разтвор е прилаган на пациентите (N = 531) с доза 200 mg/m2 под формата на интравенозна инфузия в продължение на 3 часа със стандартна премедикация, последван веднага от карбоплатин, приложен интравенозно при
AUC = 6 mg•min/ml. Всеки лекарствен продукт е прилаган в ден 1 от всеки 21-дневен цикъл. И при двете рамена на проучването лечението е прилагано до прогресия на заболяването или до развитие на неприемлива токсичност. Пациентите получават средно 6 цикъла на лечение и в двете рамена на проучването.
Първичната крайна точка за ефикасност е общата честота на отговор, дефиниран като процента от пациентите, които са получили обективно потвърден пълен отговор или частичен отговор на базата на независим, централен, заслепен радиологичен преглед с използване на RECIST (версия 1.0). Пациентите в рамото на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици/карбоплатин имат значимо по-висока обща честота на отговор в сравнение с пациентите в контролното рамо: 33% спрямо 25%, p = 0,005 (Таблица 10). Налице е значителна разлика в общата честота на отговор в рамото на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици/карбоплатин в сравнение с контролното рамо при пациентите с недребноклетъчен карцином на белия дроб със сквамозна хистология (N = 450, 41% спр. 24%, p< 0,001), но тази разлика не се изразява в разлика в ПБП или ОП. Няма разлика в ОЧО между рамената за лечение при пациенти с несквамозна хистология (N = 602, 26% спр. 25%, p = 0,808).
Таблица 10: Обща честота на отговор в рандомизирано изпитване при недребноклетъчен карцином на белия дроб (популация intent-to-treat)
| Параметър за ефикасност | Човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици(100 mg/m2/седмица) + карбоплатин (N = 521) | Паклитаксел разтвор (200 mg/m2 на всеки 3 седмици) + карбоплатин (N = 531) |
| Обща честота на отговор (независим преглед) | ||
| Потвърден пълен или частичен отговор, n (%) | 170 (33%) | 132 (25%) |
| 95% ДИ (%) | 28,6, 36,7 | 21,2, 28,5 |
| pA/pT (95,1% ДИ) | 1,313 (1,082, 1,593) | |
| P-стойностa | 0,005 | |
ДИ = доверителен интервал; HRA/T = коефициент на риск на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици/карбоплатин спрямо паклитаксел разтвор/карбоплатин; pA/pT = съотношение на честотата на отговор на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици/карбоплатин спрямо паклитаксел разтвор/карбоплатин.
a P-стойността е базирана на хи-квадрат тест.
Няма статистически значима разлика между преживяемостта без прогресия (по заслепена радиологична оценка) и на общата преживяемост между двете рамена на лечение. Извършен е анализ за неинфериорност по отношение на ПБП и ОП с предварително определена граница на неинфериорност 15%. Както ПБП, така и ОП отговарят на критерия за неинфериорност, като горната граница на 95% доверителен интервал за свързаните коефициенти на риск е под 1,176 (Таблица 11).
Таблица 11: Анализи за неинфериорност на преживяемостта без прогресия и общата преживяемост в рандомизирано изпитване при недребноклетъчен карцином на белия дроб (популация intent-to-treat)
| Параметър за ефикасност | Човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици(100 mg/m2/седмица) + карбоплатин (N = 521) | Паклитаксел разтвор (200 mg/m2 на всеки 3 седмици) + карбоплатин (N = 531) |
| Преживяемост без прогресияa (независим преглед) | ||
| Смърт или прогресия, n (%) | 429 (82%) | 442 (83%) |
| Медиана на ПБП (95% ДИ) (месеци) | 6,8 (5,7, 7,7) | 6,5 (5,7, 6,9) |
| HRA/T (95% ДИ) | 0,949 (0,830, 1,086) | |
| Обща преживяемост | ||
| Брой смъртни случаи, n (%) | 360 (69%) | 384 (72%) |
| Медиана на ОП (95% ДИ) (месеци) | 12,1 (10,8, 12,9) | 11,2 (10,3, 12,6) |
| HRA/T (95,1% ДИ) | 0,922 (0,797, 1,066) | |
ДИ = доверителен интервал; HRA/T = коефициент на риск на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици/карбоплатин спрямо паклитаксел разтвор/карбоплатин; pA/pT = съотношение на честотата на отговор на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици/карбоплатин спрямо паклитаксел разтвор/карбоплатин.
a По методологични съображения на EMA за крайна точка ПБП, липсващи наблюдения или иницииране на последваща нова терапия не са използвани за цензуриране.
Педиатрична популация
Безопасността и ефективността при педиатрични пациенти не са установени (вж. точка 4.2).
Проучване ABI-007-PST-001, фаза 1/2, многоцентрово, открито проучване за определяне на дозата, за оценяване на безопасността, поносимостта и предварителната ефикасност на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици, прилаган всяка седмица при педиатрични пациенти с рецидивиращи или рефрактерни солидни тумори, включва общо 106 пациенти на възраст ≥ 6 месеца до ≤ 24 години.
Фаза 1 частта на проучването включва общо 64 пациенти на възраст от 6 месеца до под 18 години и определя максималната поносима доза (МПД) като 240 mg/m2, прилагана под формата на интравенозна инфузия за 30 минути в дни 1, 8 и 15 на всеки 28-дневен цикъл.
Фаза 2 частта включва общо 42 пациенти, като се използва двуетапен дизайн на Simon с минимум и максимум, като пациентите са на възраст от 6 месеца до 24 години с рецидивиращ или рефрактерен сарком на Ewing, невробластом или рабдомиосарком за оценка на антитуморната активност, оценена чрез общата честота на отговор (ORR). От 42-мата пациенти, 1 пациент е < 2 години, 27 са на възраст ≥ 2 до < 12, 12 са на възраст ≥ 12 до < 18 и 2 възрастни пациента са на ≥ 18 до 24-годишна възраст.
Пациентите са лекувани за 2 цикъла (медиана на броя цикли) с МПД. От 41 пациенти, които са подходящи за оценка на ефикасността във фаза 1, 1 пациент в групата с рабдомиосарком
(N = 14) има потвърден частичен отговор (PR), което води до общ отговор (ORR) от 7,1% (95% ДИ: 0,2, 33,9). Не са наблюдавани пълен отговор (CR) или PR нито в групата със сарком на Ewing (N = 13) нито в групата с невробластом (N = 14). Нито едно от рамената на
проучването не продължава в етап 2, защото изискването, определено в протокола ≥ 2 пациенти да имат потвърден отговор, не е достигнато.
Резултатите за медианата на общата преживяемост, включително 1-годишния период на проследяване са 32,1 седмици (95% ДИ: 21,4, 72,9), 32,0 седмици (95% ДИ: 12, не е установена) и 19,6 седмици (95% ДИ: 4, 25,7) съответно за групите със сарком на Ewing, невробластом и рабдомиосарком.
Общият профил на безопасност на човешкия серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици при педиатрични пациенти съответства на известния профил на безопасност на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици при възрастни (вж. точка 4.8). На базата на тези резултати, е заключено, че човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици като монотерапия няма съществена клинична активност или полза за преживяемостта, които да дават основание за допълнително разработване в педиатричната популация.
Фармакокинетиката на общия паклитаксел, след 30- и 180-минутни инфузии на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици при дозови нива от 80 до 375 mg/m2, е определена при клинични проучвания. Експозицията на паклитаксел (AUC) нараства линейно от 2 653 до 16 736 ng.час/ml след прилагане на 80 до 300 mg/m2.
При проучване на пациенти с напреднали солидни тумори, фармакокинетичните характеристики на паклитаксел след интравенозно прилагане на човешки серумен албумин- паклитаксел под формата на наночастици 260 mg/m2 в продължение на 30 минути, са сравнени с тези след прилагане на 175 mg/m2 инжекция паклитаксел разтвор, приложена в продължение на 3 часа. Въз основа на некомпартиментен РК анализ плазменият клирънс на паклитаксел като човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици е по-висок (43%) от този на паклитаксел инжекционен разтвор и обемът му на разпределение е също по-висок (53%).
Няма разлики в терминалните полуживоти.
При проучване с многократна доза при 12 пациенти, получаващи 260 mg/m2 човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици, прилаган интравенозно, вариабилността между пациентите AUC е 19% (диапазон = 3,21%-37,70%). Няма данни за кумулиране на паклитаксел при многократни курсове на лечение.
Разпределение
След прилагане на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици на пациенти със солидни тумори паклитаксел се разпределя равномерно в кръвните клетки и плазмата и в голяма степен е свързан с плазмените протеини (94%).
Свързването на паклитаксел с протеините след прилагане на човешки серумен албумин- паклитаксел под формата на наночастици е оценено чрез ултрафилтрация в сравнително проучване сред пациенти. Фракцията свободен паклитаксел е значително по-висока при човешкия серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици (6,2%), отколкото при разтвора на паклитаксел (2,3%). Това води до значително по-висока експозиция на свободен паклитаксел при човешкия серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици в сравнение с разтвора на паклитаксел, въпреки че общата експозиция е сравнима. Това вероятно се дължи на факта, че паклитаксел не се захваща от Cremophor EL мицелите, както при разтвора на паклитаксел.
На базата на публикуваната литература, in vitro проучвания на свързване с човешки серумни протеини (използващи паклитаксел в концентрации, вариращи от 0,1 до 50 µg/ml), показват, че наличието на циметидин, ранитидин, дексаметазон или дифенхидрамин не оказва влияние върху свързването на паклитаксел с протеините.
Въз основа на популационен фармакокинетичен анализ общият обем на разпределение е приблизително 1741 l; големият обем на разпределение показва екстензивно разпределение в извънсъдовото пространство и/или свързване на паклитаксел в тъканите.
Биотрансформация и елиминиране
Въз основа на публикувани литературни данни, in vitro проучванията с човешки чернодробни микрозоми и тъканни материали показват, че паклитаксел се метаболизира главно до
6α-хидроксипаклитаксел; и до два по-второстепенни метаболита, 3’-p-хидроксипаклитаксел и 6α-3’-p-дихидроксипаклитаксел. Образуването на тези хидроксилирани метаболити се катализира от CYP2C8, CYP 3A4 и съответно и от двата изоензима CYP 2C8 и CYP 3A4.
При пациенти с метастатичен карцином на гърдата, след 30-минутна инфузия на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици в доза 260 mg/m2, средната стойност на кумулативна екскреция в урината на непромененото активно вещество съставлява 4% от общата приложена доза с по-малко от 1% метаболитите 6α-хидроксипаклитаксел и
3’-p-хидроксипаклитаксел, което показва екстензивен небъбречен клирънс. Паклитаксел се елиминира предимно чрез чернодробен метаболизъм и чрез жлъчна екскреция.
В клиничния дозов диапазон от 80 до 300 mg/m2 средният плазмен клирънс на паклитаксел варира от 13 до 30 l/h/m2, а средният терминален полуживот варира от 13 до 27 часа.
Чернодробно увреждане
Ефектът на чернодробното увреждане върху популационната фармакокинетика на човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици е проучен при пациенти с напреднали солидни тумори. Този анализ включва пациенти с нормална чернодробна функция (n = 130) и съществуващо леко (n = 8), умерено (n = 7) или тежко (n = 5) чернодробно увреждане (според критериите на NCI Organ Dysfunction Working Group). Резултатите показват, че лекото чернодробно увреждане (общ билирубин > 1 до ≤ 1,5 x ГГН) няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на паклитаксел. Пациенти с умерено (общ билирубин > 1,5
до ≤ 3 x ГГН) или тежко (общ билирубин > 3 до ≤ 5 x ГГН) чернодробно увреждане имат 22% до 26% намаление на максималната степен на елиминиране на паклитаксел и приблизително 20% увеличение на средната AUC на паклитаксел в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция. Чернодробното увреждане няма никакъв ефект върху средното Cmax на паклитаксел. Освен това, елиминирането на паклитаксел показва обратно съотношение с общия билирубин и положително съотношение със серумния албумин.
Фармакокинетичното/фармакодинамичното моделиране показва, че няма корелация между чернодробната функция (демонстрирана от албумина на изходната линия или нивото на общия билирубин) и неутропенията след коригиране за експозицията на човешки серумен албумин- паклитаксел под формата на наночастици.
Липсват фармакокинетични данни за пациенти с общ билирубин > 5 x ГГН или за пациенти с метастатичен аденокарцином на панкреаса (вж. точка 4.2).
Бъбречно увреждане
Популационният фармакокинетичен анализ включва пациенти с нормална бъбречна функция (n = 65) и съществуващо леко (n = 61), умерено (n = 23) или тежко (n = l) бъбречно увреждане (според критериите от проекта за насоки на FDA от 2010 г.). Лекото до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≥ 30 до < 90 ml/min) няма никакъв клинично значим ефект върху максималната степен на елиминиране и системна експозиция (AUC и Cmax) на паклитаксел.
Фармакокинетичните данни са недостатъчни за пациенти с тежко бъбречно увреждане и липсват за пациенти с терминална бъбречна недостатъчност.
Старческа възраст
Популационният фармакокинетичен анализ за човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици включва пациенти на възраст в диапазона от 24 до 85 години и показва, че възрастта не повлиява значително максималната степен на елиминиране и системната експозиция (AUC и Cmax) на паклитаксел.
Фармакокинетичното/фармакодинамично моделиране с използване на данни от 125 пациенти с напреднали солидни тумори показва, че пациентите на ≥ 65-годишна възраст може би са
по-податливи на развитие на неутропения в рамките на първия лечебен цикъл, въпреки че експозицията на плазмен паклитаксел не се влияе от възрастта.
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на паклитаксел след 30 минути интравенозно приложение при дозови нива
от 120 mg/m2 до 270 mg/m2 е определена при 64 пациенти (от 2 до ≤ 18 години) във фаза 1 на проучването фаза 1/2 при педиатрични пациенти с рецидивиращи или рефрактерни солидни тумори. След увеличаване на дозата от 120 на 270 mg/m2средната стойност на AUC(0-inf) и Cmax за паклитаксел е съответно в диапазона от 8867 до 14361 ng*hr/ml и от 3488 до 8078 ng/ml.
Доза-нормализираните пикови стойности на експозиция на лекарството са сравними в проучвания дозов диапазон; въпреки това, доза-нормализираните стойности на общата експозиция на лекарството са сравними само за диапазона от 120 mg/m2 до 240 mg/m2; с по-ниска доза-нормализирана AUC∞ при дозово ниво 270 mg/m2. При МПД от 240 mg/m2 средният клирънс (КЛ) е 19,1 l/h, а средният терминален полуживот е 13,5 часа.
При деца и юноши, експозицията на паклитаксел се увеличава при по-високи дози, а седмичните експозиции на лекарството са по-високи, отколкото при възрастни пациенти.
Други присъщи фактори
Популационните фармакокинетични анализи за човешки серумен албумин-паклитаксел под формата на наночастици, че полът, расовата принадлежност (азиатска спр. бяла) и видът солидни тумори нямат клинично значим ефект върху системната експозиция (AUC и Cmax) на паклитаксел. Пациентите с тегло 50 kg имат AUC на паклитаксел приблизително 25% по-малко от тези с тегло 75 kg. Клиничната значимост на този факт не е ясна.
Фармацевтични данни - Apexelsin 5 mg/ml
Човешки албумин, разтвор (съдържа натриев каприлат и N-ацетил-L-триптофан).
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, с изключение на посочените в точка 6.6.
Неотворени флакони
3 години
Стабилност на реконституираната дисперсия във флакона
Продуктът е химически и физически стабилен в периода на използване за 24 часа при 2°C - 8°C
в оригиналната картонена опаковка, защитен от светлина.
Стабилност на реконституираната дисперсия в инфузионния сак
Продуктът е химически и физически стабилен в периода на използване за 24 часа при 2°C - 8°C,
а след това – за 4 часа при 25°C, защитен от светлина.
От микробиологична гледна точка обаче, освен ако методът на реконституиране и пълнене на инфузионния сак изключва риск от микробно замърсяване, продуктът трябва да се използва незабавно след реконституирането и пълненето на инфузионните сакове.
Ако не се използва незабавно, времето и условията на съхранение в периода на използване са отговорност на потребителя.
Общото комбинирано време за съхранение на реконституирания лекарствен продукт във флакона и в инфузионния сак, когато е в хладилник и защитен от светлина, е 24 часа. Това може да бъде последвано от съхранение в инфузионния сак в продължение на 4 часа при температура под 25°C.
Неотворени флакони
Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина. Замразяването или съхраняването в хладилник не повлияват неблагоприятно стабилността на продукта. Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение.
Реконституирана дисперсия
За условията на съхранение след реконституиране на лекарствения продукт, вижте точка 6.3.
Флакон с обем 50 ml (стъкло тип І) със запушалка 20 mm (бромобутилова гума) и капачка
20 mm (алуминий) с обкатка, съдържащ 100 mg паклитаксел, свързан с албумин, под формата на наночастици.
Опаковка с един флакон.
Предпазни мерки при приготвяне и приложение
Паклитаксел е цитотоксичен противораков лекарствен продукт и, както и при други потенциално токсични вещества, при работа с Apexelsin е необходимо повишено внимание. Препоръчва се използване на ръкавици, очила и защитно облекло. Ако дисперсията попадне върху кожата, кожата трябва да се измие незабавно и обилно с вода и сапун. Ако попадне върху лигавица, лигавицата трябва да се промие обилно с вода. Apexelsin трябва да се приготвя и прилага само от персонал, подходящо обучен за работа с цитотоксични вещества. Бременни жени не трябва да работят с Apexelsin.
Като се има предвид възможността от екстравазация, препоръчително е внимателно да се наблюдава мястото на инфузията за възможна инфилтрация при прилагане на лекарствения продукт. Ограничаването до 30 минути на вливането на Apexelsin, както е указано, намалява
вероятността от свързани с инфузията реакции.
Реконституиране и приложение на продукта
Apexelsin е под формата на стерилен лиофилизиран прах за реконституиране преди употреба. След реконституиране всеки ml от дисперсията съдържа 5 mg паклитаксел, свързан с албумин, под формата на наночастици.
С помощта на стерилна спринцовка трябва бавно да се инжектира 20 ml инфузионен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) във флакона, съдържащ Apexelsin, в продължение на поне
1 минута.
Разтворът трябва да бъде насочен така, че да се стича по вътрешната стена на флакона. Разтворът не трябва да бъде инжектиран направо върху праха, тъй като това ще доведе до образуването на пяна.
След като добавянето завърши, флаконът трябва да бъде оставен да престои най-малко
5 минути, за да се осигури подходящо овлажняване на твърдата съставка. След това флаконът трябва леко и бавно да се разклаща с кръгообразни движения и/или обръща за поне 2 минути до повторно диспергиране на праха. Трябва да се избягва образуването на пяна. Ако се образуват пяна или бучки, дисперсията трябва да бъде оставена да престои поне 15 минути до изчезване на пяната.
Приготвената дисперсия трябва да бъде подобна на мляко и хомогенна, без видими преципитати. Може да се получи известно утаяване на приготвената дисперсия. Ако има видими преципитати или утайка, флаконът трябва да бъде отново внимателно обръщан, за да се осигури повторно диспергиране преди употреба.
Проверете дисперсията във флакона за видими частици. Не прилагайте приготвената дисперсия, ако във флакона се наблюдават видими частици.
Трябва да се изчисли точния общ обем за прилагане от дисперсията 5 mg/ml, необходим за пациента, и съответното определено количество от Apexelsin да се инжектира в празен, стерилен, PVC или не-PVC сак за интравенозна инфузия.
Употребата на медицински изделия, съдържащи силиконово масло като лубрикант (напр. спринцовки и интравенозни сакове) за реконституиране и прилагане на Apexelsin, може да доведе до образуването на белтъчни нишки тип „прозрачна панделка”. Прилагайте Apexelsin като използвате набор за инфузия, включващ 15 µm филтър, за да избегнете прилагането на тези нишки. При използване на 15 µm филтър, нишките се отстраняват без да се променят физичните и химични свойства на реконституирания продукт.
Употребата на филтри с размер на порите по-малък от 15 µm може да доведе до запушване на филтъра.
За приготвянето или прилагането на инфузии с Apexelsin не е необходима употребата на специални опаковки за съхранение на разтвори без съдържание на ди(2-етилхексил)фталат (DEHP) или на набори за прилагане.
След приложението се препоръчва интравенозната система да се промие с натриев хлорид
9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, за да се гарантира приложението на пълната доза.
Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C25.1: Тяло на панкреаса,
C25.2: Опашка на панкреаса,
C25.3: Панкреатичен канал,
C25.4: Ендокринна част на панкреаса,
C25.7: Други части на панкреаса,
C25.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на панкреаса,
C25.9: Злокачествено новообразувание на панкреас, неуточнено,
C34.0: Главни бронхи,
C34.1: Горен лоб, бронх или бял дроб,
C34.2: Среден лоб, бронх или бял дроб,
C34.3: Долен лоб, бронх или бял дроб,
C34.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на бронха или белия дроб,
C34.9: Бронх или бял дроб, с неуточнена локализация,
C50.0: Мамила и ареола,
Източници
Подобни
Бързи връзки
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
Получете повече от информация за лекарства с PRO
Разрешавайте взаимодействия, преглеждайте ограничения за употреба и намирайте всички други отговори с Вашия AI асистент Elly.