Constella 290 µg - Capsule, hard
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Constella 290 µg
Constella е показан за симптоматично лечение на умерен до тежък синдром на раздразненото черво със запек (СРЧ-З) при възрастни.
Дозировка
Препоръчителната доза е една капсула (290 микрограма), един път дневно.
Лекарите трябва периодично да оценяват необходимостта от продължаващо лечение. Ефикасността на линаклотид е установена в двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания с продължителност до 6 месеца. Ако пациентите нямат подобрение на техните симптоми след 4 седмици лечение, пациентът трябва да бъде прегледан отново и да се направи нова преценка на ползата и риска от продължаване на лечението.
Специални популации
Пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане
Не се изисква корекция на дозата за пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Пациенти в старческа възраст
При пациенти в старческа възраст, въпреки че не се налага корекция на дозата, лечението трябва да бъде внимателно наблюдавано и периодично преоценявано (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Constella при деца на възраст до под 18 години все още не е установена. Липсват данни.
Constella не трябва да се използва при деца и юноши (вж. точки 4.4 и 5.1). Начин на приложение
Перорално приложение. Капсулата трябва да се приема най-малко 30 минути преди хранене (вж. точка 4.5).
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Пациенти с доказана или предполагаема механична гастроинтестинална обструкция.
Constella трябва да се използва след изключване на органично заболяване и e установeна диагнозата „умерена до тежка СРЧ-З” (вж. точка 5.1).
Пациентите трябва да са информирани за евентуална поява на диария и кървене от долните отдели на стомашно-чревния тракт по време на лечението. Те трябва да са инструктирани да уведомят своя лекар, ако възникне тежка или продължителна диария или кървене от долните отдели на стомашно-чревния тракт (вж. точка 4.8).
Ако се развие продължителна (напр. повече от 1 седмица) или тежка диария, трябва да се обмисли временно спиране на приложението на линаклотид до преминаване на диарийния епизод и да се потърси съвет от лекар. Допълнително внимание трябва да се обръща на пациенти, които имат склонност към нарушение на водното и електролитно равновесие (напр. в старческа възраст, пациенти със сърдечносъдови (СС) заболявания, диабет, хипертония), като трябва да се обмисли осигуряването на контрол на електролитите.
Получени са съобщения за случаи на чревна перфорация след приложение на линаклотид при пациенти със състояния, които може да са свързани с локализирана или дифузна слабост на чревната стена. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да търсят незабавна медицинска помощ в случай на тежка, персистираща или влошаваща се коремна болка; линаклотид трябва да се прекрати при поява на тези симптоми.
Линаклотид не е проучван при пациенти с хронични възпалителни състояния на чревния тракт, като болест на Crohn и улцерозен колит; поради това, употреба на Constella при такива пациенти не се препоръчва.
Пациенти в старческа възраст
Данните за пациенти в старческа възраст са ограничени (вж. точка 5.1). Поради по-високия риск от диария, наблюдаван в клинични изпитвания (вж. точка 4.8), на тези пациенти трябва да се отдели специално внимание и внимателно и периодично да се оценява съотношението полза-риск.
Не са провеждани проучвания за взаимодействия. Линаклотид рядко се открива в плазмата след приложение на препоръчителните клинични дози, а проучвания in vitro показват, че линаклотид не е нито субстрат, нито инхибитор/индуктор на ензимната система цитохром P450 и не взаимодейства с редица разпространени трансмембранни системи (транспортери) за ефлукс и поемане в клетката (вж. точка 5.2).
Клинично проучване за взаимодействие с храни при здрави участници показва, че при терапевтични дози линаклотид не се открива в плазмата както след хранене, така и на гладно. Приемането на Constella след хранене, води до по-чести и кашави изхождания, както и повече стомашно-чревни нежелани събития, в сравнение с приема на гладно (вж. точка 5.1). Капсулата трябва да се приема 30 минути преди хранене (вж. точка 4.2).
Съпътстващо лечение с инхибитори на протонната помпа, лаксативи или НСПВС, може да повиши риска от диария. Едновременното прилагане на Constellaс такива лекарства трябва да се извършва внимателно.
В случаи на тежка и продължителна диария, може да се повлияе на абсорбцията на други перорално прилагани лекарствени продукти. Ефикасността на перорални контрацептиви може да бъде намалена и се препоръчва използване на други контрацептивни методи, за предотвратяване на евентуален неуспех на пероралната контрацепция (вж. информация за пероралния контрацептив, предназначена за предписващите). Трябва да се внимава при назначаване на лекарствени продукти, които се абсорбират в стомашно-чревния тракт и имат тесен терапевтичен индекс като левотироксин, тъй като тяхната ефикасност може да бъде намалена.
Бременност
Има ограничени данни от употребата на линаклотид при бременни жени. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти, свързани с репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка, за предпочитане е да се избягва употребата на Constella по време на бременност.
Кърмене
Constella се абсорбира минимално след перорално приложение. В проучване при кърмене само с мляко при седем кърмачки, които вече са приемали линаклотид за лечение, в кърмата не се открива нито линаклотид, нито активният му метаболит. Следователно не се очаква кърменето да доведе до експозиция на кърмачето на линаклотид и Constella може да се използва по време на кърмене.
Ефектите на линаклотид или негов метаболит върху образуването на кърма при кърмачки не са проучвани.
Фертилитет
Проучванията при животни показват, че няма ефект върху мъжкия или женски фертилитет.
Резюме на профила на безопасност
Линаклотид е прилаган перорално на 1 166 пациенти с СРЧ-З в контролирани клинични проучвания. От тези пациенти, 892 получават линаклотид в препоръчителната доза
290 микрограма дневно. Общата експозиция в плана за клинично разработване надвишава 1 500 пациент-години. Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции, свързани с лечението с Constella, са диария, основно лека до умерена по тежест, възникваща при по-малко от 20 % от пациентите. В редки и по-тежки случаи това може – като последствие – да доведе до развитие на дехидратиране, хипокалиемия, намаляване на бикарбонатите в кръвта, замайване и ортостатична хипотония.
Други чести нежелани лекарствени реакции (>1 %) са коремна болка, подуване на корема и метеоризъм.
Таблично представяне на нежеланите лекарствени реакции
В клиничните проучвания и постмаркетинговия опит (Таблица 1) при препоръчителна доза от 290 микрограма дневно се съобщават следните нежелани лекарствени реакции с честота, съответна на: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000) и много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1 Нежелани реакции, съобщени в клинични проучвания и постмаркетинговия опит при препоръчителна доза от 290 микрограма дневно
| MedDRa системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | Редки | С неизвестна честота |
| Инфекции и инфестации | Вирусен гастроентерит | ||||
| Нарушения на имуннатасистема | Анафилактична реакция | ||||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хипокалиемия ДехидратацияНамален апетит | ||||
| Нарушения на нервнатасистема | Замайване | ||||
| Съдови нарушения | Ортостатична хипотония | ||||
| Стомашно-чревни нарушения | Диария | Коремна болка Метеоризъм подуване на корема | Фекална инконтиненция Силни позиви за дефекация Кръвоизлив в долните отдели на стомашно-чревния тракт, включително кръвоизлив от хемороиди и ректален кръвоизливГадене Повръщане | Стомашно-чревна перфорация | |
| Нарушения на кожата и подкожнататъкан | Уртикария | Обрив | |||
| Изследвания | Намаление на бикарбонатите в кръвта |
Описание на избрани нежелани лекарствени реакции
Диария е най-честата нежелана лекарствена реакция и е в съответствие с фармакологичното действие на активното вещество. В клинични изпитвания, 2 % от лекуваните пациенти имат тежка диария, а 5 % прекратяват лечението поради диария.
Повечето от съобщаваните случаи на диария са леки (43 %) до умерени (47 %); 2 % от лекуваните пациенти получават тежка диария. Приблизително половината от случаите на диария започват през първата седмица на лечението.
Диарията преминава в рамките на седем дни при приблизително една трета от пациентите, но 80 пациенти (50%) са имали диария в продължение на повече от 28 дни (представляващи 9,9 % от всички пациенти, лекувани с линаклотид).
В клинични изпитвания, 5 % прекратяват лечението поради диария. При пациенти, при които диарията е довела до прекратяване на лечението, тя преминава няколко дни след прекратяването на лечението.
Пациентите в старческа възраст (>65 години) с хипертония и с диабет съобщават по-често за диария, в сравнение с общата популация с СРЧ-З, включена в клиничните изпитвания.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Предозиране може да доведе до симптоми в резултат на агравация на известни фармакодинамични ефекти на лекарствения продукт, основно диария. В проучване със здрави доброволци, получили единична доза от 2 897 микрограма (до 10 пъти препоръчителната терапевтична доза), профилът за безопасност на тези участници съответства на този при общата популация, като диария е най-често съобщаваната нежелано събитие.
При предозиране, пациентът трябва да бъде лекуван симптоматично и с поддържащи мерки, прилагани при необходимост.
Фармакологични свойства - Constella 290 µg
Фармакотерапевтична група: Лекарства при запек, други лекарства при запек, ATC код: A06AX04.
Механизъм на действие
Линаклотид е агонист на рецептора за гуанилат циклаза-C (Guanylate Cyclase-C receptor agonist, GCCA) и има аналгетично за висцералните органи и секреторно действие.
Линаклотид е синтетичен пептид с 14 аминокиселини, принадлежащ по структура към семейството на ендогенния пептид гуанилин. Както линаклотид, така и активният му метаболит се свързват с GC-C рецептора върху луменната повърхност на чревния епител. Чрез действието си върху GC-C, линаклотид доказано редуцира висцералната болка и ускорява СЧ пасаж при модели при животни, както и пасажа в дебелото черво при хора. Активирането на GC-C води до повишена екстра- и интарцелуларна концентрация на цикличен гуанозин монофосфат (cGMP). Екстрацелуларният cGMP понижава ефекта на болката върху мускулните влакна, което води до намаляване на висцералната болка при модели при животни. Интрацелуларният cGMP причинява секреция на хлорид и бикарбонат в чревния лумен, чрез активиране на трансмембранния регулатор на проводимостта при кистозна фиброза (CFTR), което води до увеличаване на чревната течност и ускоряване на пасажа.
Фармакодинамични ефекти
В кръстосано проучване за взаимодействие с храни на 18 здрави участници са приложени
290 микрограма Constella за 7 дни както на гладно, така и след хранене. Приемане на Constella непосредствено след богата на мазнини закуска, води до по-чести и по-кашави изхождания, както и до повече стомашно-чревни нежелани събития, в сравнение с прием на гладно.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на линаклотид е установена в две рандомизирани, двойнослепи, контролирани с плацебо клинични проучвания фаза 3 при пациенти с СРЧ-З. В едното клинично проучване (проучване 1), 802 пациенти са лекувани с Constella 290 микрограма или плацебо един път дневно, в продължение на 26 седмици. Във второто клинично проучване (проучване 2), 800 пациенти са лекувани 12 седмици, след което са рандомизирани отново за допълнителен лечебен период от 4 седмици. По време на 2-седмичния период преди лечението до изходното ниво, пациентите имат средна оценка за коремна болка 5,6 (по скала 0 – 10) с 2,2 % дни без коремна болка, средна оценка за подуване на корема 6,6 (по скала 0 – 10) и средно 1,8 спонтанни изхождания (SBM)/седмица.
Характеристиките на популацията на пациентите, включени в клиничните изпитвания фаза 3, са следните: средна възраст 43,9 години [диапазон 18 – 87 години с 5,3 % на възраст ≥ 65 години], 90,1 % жени. Всички пациенти отговарят на критериите Rome II за СРЧ-З и от тях се иска да съобщават средна оценка за коремна болка ≥ 3 по цифрова скала за оценка 0 – 10 (критерии, които съответстват на популация с умерен до тежък СРЧ), < 3 пълни спонтанни изхождания и ≤ 5 SBM на седмица през 2-седмичния период до изходно ниво.
Копървичните крайни точки в двете клинични проучвания са честота на отговорилите съсстепен на облекчаване на СРЧ за 12 седмици и честота на отговорилите с коремна болка/дискомфорт за 12 седмици. Отговорил със степен на облекчаване на СРЧ е пациент, който получава значително или пълно облекчение през 50 % от лечебния период; отговорил с коремна болка/дискомфорт е пациент, който е имал подобрение от 30 % или повече през най-малко 50 % от лечебния период.
Данните към 12 седмица за проучване 1 показват, че 39 % от пациентите, лекувани с линаклотид, в сравнение със 17 % от пациентите на плацебо, показват отговор със степен на облекчаване на СРЧ (p<0,0001), а 54 % от пациентите, лекувани с линаклотид, в сравнение с 39 % от пациентите, третирани с плацебо, показват отговор с коремна болка/дискомфорт (p<0,0001). Проучване 2 показва, че 37 % от пациентите, лекувани с линаклотид, в сравнение с 19 % от пациентите, третирани с плацебо, показват отговор със степен на облекчение на СРЧ (p<0,0001), а 55 % от пациентите лекувани с линаклотид, в сравнение с 42 % от пациентите третирани с плацебо показват отговор с коремна болка/дискомфорт (p=0,0002).
Данните към 26 седмица показват, че в проучване 1 37 % и 54 % от пациентите, лекувани с линаклотид, в сравнение със 17 % и 36 % от пациентите на плацебо, показват отговор съответно със степен на облекчаване на СРЧ (p<0,0001) и коремна болка/дискомфорт (p<0,0001).
И в двете проучвания тези подобрения се наблюдават към седмица 1 и се задържат през целия период на лечение (Фигури 1 и 2). Доказано е, че при линаклотид няма ребаунд ефект (възвръщане на предишното състояние), когато лечението е спряно след 3 месеца непрекъснато лечение.
Fig. 1 IBS Degree of Relief Responder Fig 2. Abdominal Pain/Discomfort Responder Фиг. 1 Отговорили с със степен на облекчение на СРЧ Фиг. 2 Отговорили с коремна болка/дискомфорт* p value < 0.0001
290 µg
Placebo
70 * p стойност < 0,0001 70
* p стойност < 0,0001
Responders (%)Отговорили (%)
60
50
* *
40 *
*
30
*
20
10
0
* p value < 0.0001
* * * * * *
*
60 * *
Responders (%)Отговорили (%)
* *
50 *
290 µg
Placebo
290 µg
Плацебо
40 *
30
20
10
0
* * * ** *
290 µg
Плацебо
Pooled Phase III Efficacy clinical studies (Study 1 and 2) OC Approach (ITT Population)
Pooled Phase III Efficacy clinical studies (Study 1 and 2) OC Approach (ITT Population)
Седмица от изпитването
Сборни данни от клинични проучвания за ефикасност фаза III (проучване 1 и 2)
OC подход (ITT популация)
Седмица от изпитването
Обобщени клинични проучвания за ефикасност фаза III (проучване 1 и 2)
OC подход (ITT популация)
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
Другите признаци и симптоми на СРЧ-З, включително подуване на корема, честота на пълно спонтанно изхождане (CSBM), напъни, консистенция на изпражненията, се подобряват при пациенти, лекувани с линаклотид, в сравнение с плацебо (p<0,0001), както се вижда на следващата таблица. Тези ефекти се достигат през 1-та седмица и се задържат през целия период на лечение.
Ефекти на линаклотид върху симптомите на СРЧ-З през първите 12 седмици на лечение в обобщени клинични проучвания за ефикасност от фаза 3 (проучвания 1 и 2).
| Основни вторичнипараметри за ефикасност | Плацебо (N =797) | Линаклотид (N =805) | |||||
| Изходнасредна | 12седмицисредна | Промяна спрямо изходнасредна | Изходнасредна | 12 седмицисредна | Промяна спрямо изходнасредна | LS средна разлика | |
| Подуване на корема (11-точкова NRS) | 6,5 | 5,4 | –1,0 | 6,7 | 4,6 | –1,9 | –0,9* |
| CSBM/седмица | 0,2 | 1,0 | 0,7 | 0,2 | 2,5 | 2,2 | 1,6* |
| Консистенция на изпражненията(оценка по BSFS) | 2,3 | 3,0 | 0,6 | 2,3 | 4,4 | 2,0 | 1,4* |
| Напъни (5-точкова поредна скала) | 3,5 | 2,8 | – 0,6 | 3,6 | 2,2 | –1,3 | –0,6* |
*p<0,0001, линаклотид спрямо плацебо. LS: метод на най-малките квадрати (Least Square) CSBM: пълно спонтанно изхождане
Лечението с линаклотид води и до значително подобрение във валидирано и специфично за СРЧ определяне на качеството на живот (IBS-QoL; p<0,0001) и EuroQoL (p = 0,001). Клинично значим отговор в общата оценка за IBS-QoL (> 14 точки разлика), се постига при 54 % от лекуваните с линаклотид пациенти спрямо 39 % при третираните с плацебо.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с Constella във всички подгрупи на педиатричната популация при функционален запек (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Като цяло линаклотид се открива в минимални количества в плазмата след терапевтични перорални дози и, поради това, стандартните фармакокинетични параметри не могат да бъдат изчислени.
След единична доза до 966 микрограма и многократно прилагане на дози до 290 микрограма линаклотид, не се установяват откриваеми нива в плазмата на основното съединение или неговия активен метаболит (дез-тирозин). Когато 2897 микрограма се приложат в ден 8 след 7-дневен курс с 290 микрограма/ден, линаклотид се открива само при 2 от 18 участници в концентрации малко над долната граница за количествена оценка 0,2 ng/ml (концентрации в диапазона от 0,212 до 0,735 ng/ml). В двете основни проучвания фаза 3, в които пациентите получават доза от 290 микрограма линаклотид един път дневно, линаклотид се открива само при 2 от 162 пациенти, приблизително 2 часа след началната доза линаклотид (концентрациите са от 0,241 ng/ml до 0,239 ng/ml) и при нито един от 162 пациенти след 4 седмици лечение.
Активният метаболит не се открива при нито един от 162 пациенти в нито една времева точка.
Разпределение
Тъй като линаклотид рядко се открива в плазмата след терапевтични дози, не са провеждани стандартни проучвания за разпределението. Очаква се линаклотид да бъде с пренебрежимо или несистемно разпределение.
Биотрансформация
Линаклотид се метаболизира локално в стомашно-чревния тракт до своя активен първичен метаболит дез-тирозин. Както линаклотид, така и активният метаболит дез-тирозин се редуцират и подлагат в стомашно-чревния тракт на ензимна протеолиза до по-малки пептиди и естествено срещащи се аминокиселини.
Потенциалната инхибиторна активност на линаклотид и неговия първичен метаболит MM-419447 върху човешките ефлукс-транспортери BCRP, MRP2, MRP3 и MRP4 и човешките ъптейк-транспортери OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 и OCTN1 са проучени in vitro. Резултатите от това проучване показват, че нито един пептид не е инхибитор на най-често срещаните ефлукс- и ъптейк-транспортери, проучени при клинично значими концентрации.
Ефектът на линаклотид и неговите метаболити за инхибиране на най-честите чревни (CYP2C9 и CYP3A4) и чернодробни ензими (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4) или за индуциране на чернодробни ензими (CYP1A2, 2B6 и 3A4/5) е проучен in vitro. Резултатите от тези проучвания показват, че линаклотид и метаболитът дез-тирозин не са инхибитори или индуктори на ензимната система цитохром P450.
Елиминиране
След единична перорална доза от 2897 микрограма линаклотид в ден 8, приложена след 7-дневен курс от 290 микрограма/ден при 18 здрави доброволци, приблизително 3 до 5 % от дозата се открива във фекалиите, практически изцяло под форма на активния метаболит дез-тирозин.
Възраст и пол
Клинични проучвания за определяне на ефекта на възрастта и пола върху клиничната фармакокинетика на линаклотид не са провеждани, тъй като той рядко се може да се открие в плазмата. Не се очаква полът да имат ефект върху дозирането. За информация, свързана с възрастта, вижте точки 4.2., 4.4. и 4.8.
Бъбречно увреждане
Constella не е проучван при пациенти с бъбречно увреждане. Линаклотид рядко се установява в плазмата, поради което не се очаква бъбречно увреждане да повлияе върху клирънса на основното съединение или неговия метаболит.
Чернодробно увреждане
Constella не е проучван при пациенти с чернодробно увреждане. Линаклотид рядко се установява в плазмата и не се метаболизира от чернодробните цитохром P450 ензими, поради това не се очаква чернодробно увреждане да повлияе върху метаболизма или клирънса на изходното лекарство или неговия метаболит.
Фармацевтични данни - Constella 290 µg
Капсулно съдържимо Микрокристална целулоза
Хипромелоза 4-6 mPa – тип заместване 2910 Калциев хлорид дихидрат
Левцин
Състав на капсулата Титанов диоксид (E171) Желатин
Червен железен оксид (E172) Жълт железен оксид (E172) полиетиленгликол
Мастило на капсулата Шеллак Пропиленгликол
Концентриран разтвор на амоняк Калиев хидроксид
Титанов диоксид (E171) Черен железен оксид (E172)
Неотворена бутилка за 28, 90 и мултипак, съдържащ 112 (4 опаковки по 28) капсули: 3 години. Неотворена бутилка за 10 капсули: 2 години.
След първо отваряне: 18 седмици.
Да не се съхранява над 30ºC. Съхранявайте бутилката плътно затворена, за да се предпази от влага.
Бутилката съдържа една или повече запечатани опаковки със силикагел, за да се запазят капсулите сухи. Опаковките да се държат в бутилката.
Бутилка от бял полиетилен с висока плътност (HDPE) със запечатване, гарантиращо установяване на нарушаването на целостта и със защитена от деца запушалка, заедно с една или повече опаковки със сушител силикагел.
Видове опаковки: 10, 28 или 90 капсули и групови опаковки, съдържащи 112 (4 опаковки по 28) капсули.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.