Caprelsa 300 mg - Film-coated tablet

Caprelsa е показан за лечение на пациенти с агресивен и симптомен нерезектабилен локално авансирал или метастатичен медуларен карцином на щитовидната жлеза (МКЩЖ) с пренаредена при трансфекция (RET) мутация.

Caprelsa e показан при възрастни, деца и юноши на 5 и повече години.

Лечението трябва да се започва и провежда под наблюдението на лекар с опит в лечението на МКЩЖ и в употребата на антинеопластични лекарствени средства, и с опит в разчитането на електрокардиограма (ЕКГ).

Статус по отношение на пренареденa при трансфекция (RET) мутация

Тъй като действието на Caprelsa, въз основа на наличните данни, се счита за недостатъчно при пациенти, при които не е установена RET мутация, наличието на RET мутация трябва да се потвърди чрез валидиран тест преди започване на лечение с Caprelsa. Тъканни проби за установяване на RET-мутационния статус трябва да се вземат, ако е възможно, в момента на започване на лечението, а не в момента на поставяне на диагнозата.

Дозировка за МКЩЖ при възрастни пациенти

Препоръчителната доза е 300 mg веднъж дневно, приемана със или без храна по приблизително едно и също време всеки ден.

Ако се пропусне доза, тя трябва да се приеме веднага щом пациентът си спомни. Ако остават по-малко от 12 часа до следващата доза, пациентът не трябва да приема пропуснатата доза.

Пациентите не трябва да приемат двойна доза (две дози по едно и също време), за да компенсират пропуснатата доза.

Коригиране на дозата при възрастни пациенти с МКЩЖ

Преди започване на лечението трябва внимателно да се оцени QTc-интервалът. В случай на токсичност от 3-а или по-висока степен по общите терминологични критерии за нежелани събития (common terminology criteria for adverse events, CTCAE) или удължаване на QTc-интервала в ЕКГ, приемът на вандетаниб трябва поне временно да се спре и да се възобнови с намалена доза след отзвучаване на проявите на токсичност или подобряването им до степен 1 по CTCAE (вж. точка 4.4). Дневната доза от 300 mg може да се намали при необходимост до 200 mg (две таблетки от 100 mg), след което до 100 mg. Пациентът трябва да бъде съответно проследяван. Тъй като полуживотът на вандетаниб е 19 дни, нежеланите реакции, включително и удължаването на QTc-интервала, може да не отзвучат бързо (вж. точка 4.4).

Дозировка при педиатрични пациенти с МКЩЖ

Дозировката за педиатрични пациенти трябва да бъде въз основа на (BSA) в mg/m². На педиатричните пациенти, лекувани с Caprelsa, и на лицата, които ги обгрижват трябва да бъдат дадени указанията за дозиране и да бъдат информирани за прилагането на правилната доза при първоначално изписване и всяко следващо коригиране на дозата. Препоръчителните схеми на прилагане и изменения на дозата са представени в Таблица 1.

Таблица 1: Номограма за дозиране при педиатрични пациенти с МКЩЖ

a Начална доза е дозата, при която трябва да започне лечението

^б По-високи дози вандетаниб от 150 mg/m² не са били използвани в клинични изпитвания при педиатрични пациенти ^в Пациенти с нежелана лекарствена реакция, изискваща намаляване на дозата, трябва да спрат приема на вандетаниб поне за 1 седмица. Прилагането може да се възобнови с по-ниска доза след пълно възстановяване от нежеланите лекарствени реакции

Коригиране на дозата при педиатрични пациенти с МКЩЖ

• В случай на степен 3 по CTCAE или по-висока токсичност, или удължаване на QTc интервала в ЕКГ, прилагането на вандетаниб трябва поне временно да бъде спряно и възобновено в по-ниска доза, след като токсичността е преодоляна или намалена до степен 1 по CTCAE.

• Пациенти, които са били на лечение с началната доза (^a в Таблица 1), трябва да започнат отново с редуцирана доза (^в в Таблица 1).

• Пациенти, които са били на увеличена доза (^б Таблица 1), трябва да започнат отново с началната доза (^а в Таблица 1). Ако възникне друго събитие степен 3 по общите терминологични критерии за нежелани събития (CTCAE) или по-висока токсичност, или настъпи удължаване на QTc интервала в ЕКГ, прилагането на Caprelsa трябва поне

  временно да бъде спряно и възобновено в по-ниска доза (^в в Таблица 1), след като токсичността е преодоляна или намалена до степен 1 по CTCAE.

• Ако възникне допълнително събитие степен 3 по CTCAE, или по-висока токсичност, или се появи удължаване на QTc интервала в ЕКГ, прилагането на вандетаниб трябва окончателно да се преустанови.

  Пациентът трябва да бъде адекватно наблюдаван. Поради 19-дневния полуживот, нежеланите лекарствени реакции, включително удължен QTc интервал, може да не отзвучават бързо (вж. точка 4.4).

  Продължителност

  Вандетаниб може да бъде прилаган до прогресия на заболяването или докато ползите от продължаването на лечението вече не превишават риска, като се вземе предвид тежестта на нежеланите реакции (вж. точка 4.8) в зависимост от степента на клиничното стабилизиране на туморния статус.

  Специални популации Педиатрична популация

  Caprelsa не трябва да се прилага при деца под 5 години. Безопасността и ефикасността на

  Caprelsa при деца на възраст под 5 години не са установени. Липсват данни.

  Липсва опит при педиатрични пациенти с наследствен МКЩЖ на възраст под 9 години (вж. точка 5.1). Пациенти на възраст от 5 до 18 години трябва да бъдат лекувани в съответствие с номограмата в Таблица 1. Дози на вандетаниб, по-високи от 150 mg/m², не са били използвани в клинични проучвания при педиатрични пациенти.

  Старческа възраст

  При пациенти в старческа възраст не е необходима корекция на началната доза. Клиничните данни при пациенти на възраст над 75 години с МКЩЖ са ограничени.

  Бъбречно увреждане при възрастни пациенти с МКЩЖ

  Фармакокинетично проучване при доброволци с леко, умерено и тежко бъбречно увреждане показва, че експозицията на вандетаниб след еднократно прилагане се повишава съответно 1,5, 1,6 и 2 пъти при пациенти с леко, умерено (креатининов клирънс ≥ 30 до < 50 ml/min) и тежко (клирънс под 30 l/min) бъбречно увреждане на изходно ниво (вж. точка 5.2). Клиничните данни предполагат, че при пациенти с леко бъбречно увреждане не е необходима промяна на началната доза. Данните за дозата от 300 mg при пациенти с умерено бъбречно увреждане са ограничени: при 5 от 6 пациенти се е наложило намаляване на дозата на 200 mg поради нежелана реакция - удължаване на QT-интервала. При пациенти с умерено бъбречно увреждане началната доза трябва да се намали до 200 mg; безопасността и ефикасността на дозата от

  200 mg обаче не са установени (вж. точка 4.4). Не се препоръчва употребата на вандетаниб при пациенти с тежко бъбречно увреждане, тъй като данните при пациенти с тежко бъбречно увреждане са ограничени, а безопасността и ефикасността не са установени.

  Бъбречно увреждане при педиатрични пациенти с МКЩЖ

  Липсва опит с употребата на вандетаниб при педиатрични пациенти с бъбречно увреждане. Имайки предвид наличните данни при възрастни пациенти с бъбречно увреждане:

  • Не се препоръчва промяна в началната доза при педиатрични пациенти с леко бъбречно увреждане

  • Намалената доза, както е посочено в Таблица 1, трябва да се използва при педиатрични пациенти с умерено бъбречно увреждане. Лекарят ще изисква индивидуализирано лечение, особено при педиатрични пациенти с ниска BSA.

  • Вандетаниб не се препоръчва при педиатрични пациенти с тежко бъбречно увреждане.

  Чернодробно увреждане

  Не се препоръчва употребата на вандетаниб при възрастни и педиатрични пациенти с чернодробно увреждане (серумен билирубин над 1,5 пъти горната граница на референтните стойности (ГГРС), като този критерий не се отнася за пациенти с болестта на Gilbert и

  повишения на аланин аминотрансфераза (ALT), аспартат аминотрансфераза (AST), или алкална фосфатаза (ALP) повече от 2,5 пъти над ГГРС, или повече от 5 пъти над ГГРС, ако по преценка на лекаря това е свързано с чернодробни метастази), тъй като данните при пациенти с чернодробно увреждане са ограничени, а безопасността и ефикасността не са установени (вж. точка 4.4).

  Фармакокинетичните данни при доброволци предполагат, че при пациенти с леко, умерено или тежко чернодробно увреждане не е необходима корекция на началната доза (вж. точка 5.2).

  Начин на приложение

  Caprelsa е за перорално приложение. Пациентите със затруднено преглъщане могат да диспергират таблетката вандетаниб в половин чаша негазирана питейна вода. Не трябва да се използват други течности. Таблетката се пуска във водата, без да се разчупва, като водата се разбърква, докато таблетката се диспергира (за което са необходими приблизително

  10 минути), след което така получената дисперсия се изпива веднага. Остатъците в чашата се смесват с половин чаша вода и се изпиват. Течността може да се прилага и през назогастрална сонда или гастростомна тръба.

• Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Синдром на вроден удължен QTc-интервал.

• Пациенти с QTc-интервал над 480 msec.

• Едновременна употреба на вандетаниб със следните лекарствени продукти, за които е известно, че също удължават QTс-интервала и/или индуцират torsades de pointes: арсен, цизаприд, интравенозен еритромицин, торемифен, мизоластин, моксифлоксацин, антиаритмични средства от клас IA и III (вж. точка 4.5).

• Кърмене (вж. точка 4.6).

Предвид свързаните с употребата на вандетаниб рискове, е важно лечението да се ограничи до пациенти, които наистина се нуждаят от него, т.е. със заболяване със симптомно-агресивен ход. Само по себе си, нито симптомното заболяване, нито прогресиращото заболяване е достатъчно, за да налага лечение с вандетаниб. Темпът на промяна на стойностите на биомаркерите като калцитонин (CTN) и/или карциноембрионален антиген (CEA), както и на туморния обем в хода на изчакването под наблюдение, могат да помогнат за идентифицирането не само на нуждаещи се от лечение пациенти, но също и на оптималния за започване на лечението с вандетаниб момент.

Удължаване на QTc и torsades de pointes

Употребата на вандетаниб в доза 300 mg е свързана със значимо и зависимо от концентрацията удължаване на QTc (средно 28 msec, медиана 35 msec). Първите случаи на удължаване на QTc настъпват най-често през първите 3 месеца от лечението, но такива настъпват и след този период. Полуживотът на вандетаниб (19 дни) прави това удължаване на QTc-интервала особено проблемно (вж. точка 4.8). В клинично проучване фаза ІІІ, при прием на доза от 300 mg дневно за лечение на МКЩЖ, удължаване на QTc в ЕКГ над

500 msec е наблюдавано при 11% от пациентите. Изглежда, че удължаването на QTc в ЕКГ е дозозависимо. Има нечести съобщения за torsades de pointes и камерна тахикардия при пациенти, приемащи вандетаниб 300 mg дневно. Рискът за torsades de pointes може да е повишен при пациенти с електролитен дисбаланс (вж. точка 4.8).

При пациенти с QTc-интервал в ЕКГ над 480 msec не трябва да се започва лечение с вандетаниб. Вандетаниб не трябва да се използва при пациенти с анамнеза за torsades de pointes. Вандетаниб не е проучван при пациенти с камерна аритмия или пресен инфаркт на миокарда.

Трябва да се прави ЕКГ и да се изследва серумната концентрация на калий, калций, магнезий и тиреостимулиращ хормон (TSH) на изходно ниво, на 1-ва, 3-а, 6-а и 12-а седмица от започване на лечението, и на всеки 3 месеца в продължение на поне 1 година след това. Тази схема трябва да се прилага и през периода след намаляване на дозата поради удължаване на QTc-интервала, както и при спиране на приема за повече от 2 седмици. През този период, както и след това, ЕКГ и кръвни изследвания трябва да се правят по клинични показания.

Честото ЕКГ проследяване на QTc-интервала трябва да продължи.

Серумната концентрация на калий, серумната концентрация на магнезий и серумната концентрация на калций трябва да се поддържат в границите на нормата, за да се намали рискът за удължаване на QTc-интервала в ЕКГ. Необходимо е допълнително проследяване на QTc, електролитите и бъбречната функция, особено в случай на диария, влошаване на диария/дехидратация, електролитен дисбаланс и/или нарушена бъбречна функция. Ако QTc подчертано се удължи, но остане под 500 msec, трябва да се потърси консултация с кардиолог.

Приложението на вандетаниб с вещества, за които е известно, че удължават QTc-интервала в ЕКГ е противопоказано или не се препоръчва (вж. точки 4.3 и 4.5).

Едновременна употреба на вандетаниб и ондансетрон не се препоръчва (вж. точка 4.5).

Пациентите, при които се наблюдава еднократна стойност на QTc-интервала 500 msec и повече, трябва да спрат приема на вандетаниб. Приложението може да бъде възобновено с намалена доза след като бъде потвърдено, че QTc-интервалът се е върнал до стойностите преди лечението и бъде коригиран евентуалният електролитен дисбаланс.

Синдром на обратима задна енцефалопатия, PRES (синдром на обратима задна левкоенцефалопатия, RPLS)

PRES е синдром на субкортикален вазогенен оток, който се диагностицира с ЯМР на главния мозък и се наблюдава рядко при лечение с вандетаниб в комбинация с химиотерапия. PRES е наблюдаван и при пациенти, получавали вандетаниб като монотерапия. Този синдром трябва да се има предвид при всеки пациент с гърчове, главоболие, зрителни нарушения, объркване или промененa психична функция. При всеки пациент с гърчове, объркване или променено психично състояние трябва да се прави ЯМР на главния мозък.

Тежки кожни нежелани реакции (SCARs) и други кожни реакции

SCARs, включително токсична епидермална некролиза (TEN) синдром на Stevens-Johnson (SJS), които могат да бъдат животозастрашаващи или летални, са съобщени във връзка с

лечението с вандетаниб. При предписването пациентите трябва да бъдат уведомени за признаците и симптомите и да бъдат внимателно наблюдавани за кожни реакции. При съмнение за SJS или TEN вандетаниб трябва да бъде спрян и пациентът трябва да бъде насочен към специализирано отделение за оценка и лечение. Ако се потвърди SJS или TEN, вандетаниб трябва да бъде окончателно спрян и да се обмисли алтернативно лечение (както е подходящо).

Реакции на фоточувствителност са наблюдавани при пациенти, които са получавали вандетаниб. Поради потенциалния риск за развитие на реакции на фототоксичност във връзка с лечението с вандетаниб, трябва да се подхожда с предпазливост към излагането на слънце, например чрез използване на защитно облекло и/или слънцезащитен крем.

Леки до умерени кожни реакции могат да бъдат лекувани симптоматично, или чрез намаляване на дозата или прекъсване на приема.

Диария

Диарията е симптом на заболяване, както и известна нежелана лекарствена реакция на вандетаниб. За лечение на диарията се препоръчва използването на рутинни антидиарийни лекарствени средства. Налага се по-често проследяване на QTc и серумните електролити. Ако се развие тежка диария (степен 3 - 4 по CTCAE), приемът на вандетаниб трябва да бъде спрян до подобрението на диарията. След като диарията се подобри, лечението трябва да се възобнови с намалена доза (вж. точки 4.2 и 4.8).

Кръвоизлив

При приложение на вандетаниб при пациенти с мозъчни метастази трябва да се подхожда с повишено внимание, защото има съобщения за вътречерепни кръвоизливи.

Сърдечна недостатъчност

При пациенти, приемащи вандетаниб, е наблюдавана сърдечна недостатъчност. При пациенти със сърдечна недостатъчност може да е необходимо временно или окончателно спиране на лечението. Сърдечната недостатъчност може да не е обратима след спирането на приема на вандетаниб. Някои случаи са били с летален изход.

Артериална хипертония

При лекувани с вандетаниб пациенти е наблюдавана артериална хипертония, включително и хипертонични кризи. Пациентите трябва да бъдат следени за развитие на артериална хипертония, която да бъде подходящо контролирана. Ако високото артериално налягане не може да бъде контролирано медикаментозно, лечението с вандетаниб не трябва да се възобновява, преди постигането на контрол. Може да е необходимо намаляване на дозата (вж. точка 4.8).

Усложнения при зарастването на раните

Не са провеждани официални проучвания за ефекта на вандетаниб върху зарастването на раните. Нарушено зарастване на раните може да възникне при пациенти, които получават лекарства, инхибиращи сигналния път на VEGF, и се съобщава при пациенти, получаващи вандетаниб. Въпреки че данните за оптимална продължителност на прекъсване на лечението преди планирана операция са много ограничени, трябва да се обмисли временно прекъсване на вандетаниб най-малко 4 седмици преди плановата операция въз основа на съотношението полза-риск. Решението за възобновяване на вандетаниб след голяма операция трябва да се основава на клиничната преценка за нормално зарастване на раната.

Остеонекроза

Случаи на остеонекроза, включително случаи на остеонекроза на челюстта, са съобщени при пациенти, лекувани с вандетаниб. Някои случаи са съобщени при пациенти, които са получили предходно или съпътстващо лечение с антирезорбтивна костна терапия. Трябва да се извърши преглед на устната кухина преди започване на вандетаниб и периодично по време на терапията с вандетаниб. Пациентите трябва да бъдат съветвани относно спазването на орална хигиена.

Ако е възможно, лечението с вандетаниб трябва да се проведе поне 4 седмици преди планирана

стоматологична операция или инвазивни стоматологични процедури, особено при пациенти, получаващи средства, свързани с остеонекроза, като бифосфонати. Прекратяване на приема на вандетаниб трябва да се обмисли при пациенти, които развият остеонекроза (вж. точка 4.8).

Аневризми и артериални дисекации

Използването на инхибитори на пътя на VEGF при пациенти със или без хипертония може да подпомогне образуването на аневризми и/или артериални дисекации. Преди да се започне лечение с вандетаниб, трябва внимателно да се прецени този риск при пациенти с рискови фактори като хипертония или анамнеза за аневризма.

Бъбречна недостатъчност

За бъбречна недостатъчност се съобщава при пациенти, лекувани с вандетаниб (вж. точка 4.8). Може да са необходими прекъсвания на приема, корекции на дозата или прекратяване на приема (вж. точка 4.2).

Експозицията на вандетаниб се увеличава при пациенти с нарушена бъбречна функция. Началната доза вандетаниб трябва да бъде намалена до 200 mg при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≥30 до <50 mL/min) и трябва да се следи внимателно QT-интервала.

Употребата на вандетаниб при пациенти с тежко бъбречно увреждане не се препоръчва (клирънс под 30 mL/min) (вж. точки 4.2, 5.1 и 5.2). Липсва информация за пациенти с терминална бъбречна недостатъчност, при които е необходима диализа.

Пациенти с чернодробно увреждане

Не се препоръчва употребата на вандетаниб при пациенти с чернодробно увреждане (серумен билирубин над 1,5 пъти горната граница на нормата), тъй като данните при пациенти с чернодробно увреждане са ограничени, а безопасността и ефикасността не са установени.

Фармакокинетичните данни при доброволци предполагат, че при пациенти с леко, умерено или тежко чернодробно увреждане не е необходима корекция на началната доза (вж.

точки 4.2 и 5.2).

Повишаване на аланинаминотрансферазата

Повишаването на аланинаминотрансферазата е често при лекуваните с вандетаниб пациенти. В повечето случаи повишаването отзвучава при продължаване на лечението, в други отзвучава

1 - 2 седмици след прекъсване на лечението. Препоръчва се периодично мониториране на аланинаминотрансферазата.

Интерстициална белодробна болест

При пациенти, получаващи вандетаниб, е наблюдавана интерстициална белодробна болест (ИББ), като някои случаи са били с летален изход. При пациент със симптоми от страна на дихателната система като диспнея, кашлица и фебрилитет, лечението с вандетаниб трябва да се спре и веднага да се започнат съответните изследвания. Ако се потвърди ИББ, приемът на вандетаниб трябва да се спре окончателно и да се започне съответното лечение на пациента.

Индуктори на CYP3A4

Едновременната употреба на вандетаниб с мощни индуктори на CYP3A4 (като рифампицин, жълт кантарион, карбамазепин, фенобарбитал) трябва да се избягва (вж. точка 4.5).

CTN под 500 pg/ml

Ползата от лечението с вандетаниб при пациенти със стойности на CTN под 500 pg/ml не е установена, следователно употребата му при пациенти със стойности на CTN < 500 pg/ml трябва да се прецени внимателно поради свързаните с лечението с вандетаниб рискове.

Педиатрична популация

Въз основа на измерванията на ръста на всяка визита, всички деца и юноши в педиатричното проучване са демонстрирали линеен растеж по време на лечение с вандетаниб. Въпреки това, липсват дългосрочни данни за безопасността при педиатрични пациенти.

Сигнална карта на пациента

Всички лекари, предписващи Caprelsa, трябва да са запознати с информацията за лекари и указанията за поведение. Лекарите, предписващи Caprelsa, трябва да обсъдят рисковете от лечението с Caprelsa с пациента. При всяко предписване на Caprelsa, на пациента ще бъде предоставена сигнална карта.

Фармакокинетични взаимодействия

Ефекти на вандетаниб върху други лекарствени продукти

При здрави лица, експозицията на мидазолам (субстрат на CYP3A4) не се повлиява, когато се дава заедно с единична доза от 800 mg вандетаниб.

Вандетаниб е инхибитор на транспортера на органични катиони-2 (ОАТ2). При здрави лица с

„див тип” за ОАТ2, AUC(0-t) и Cmax на метформин (ОАТ2 субстрат) се увеличават съответно със 74% и 50%, а CLR на метформин намалява с 52%, когато се прилага заедно с вандетаниб.

Препоръчват се подходящи клинично и/или лабораторно проследяване при пациенти, приемащи едновременно метформин и вандетаниб, и тези пациенти може да се нуждаят от по-ниска доза метформин.

При здрави лица, AUC(0-t) и Cmax за дигоксин (P-gp субстрат) се увеличават съответно с 23% и 29%, когато се прилагат заедно, което се дължи на P-gp инхибиране от вандетаниб. Освен това, брадикардният ефект на дигоксин може да увеличи риска от удължаване на QTc-интервала от вандетаниб и torsades de pointes. Следователно се препоръчва подходящо клинично (напр. ЕКГ) и/или лабораторно проследяване при пациенти, приемащи едновременно дигоксин и вандетаниб, като тези пациенти може да се нуждаят от по-ниска доза дигоксин. (За мониториране на вандетаниб, вижте точки 4.2 и 4.4).

Що се отнася до другите P-gp субстрати като дабигатран, се препоръчва клинично наблюдение, в случай на комбинация с вандетаниб.

Ефект на други лекарствени продукти върху вандетаниб

При здрави лица, не се проявява клинично значимо взаимодействие между вандетаниб (еднократна доза от 300 mg) и мощния инхибитор на CYP3A4 итраконазол (многократно прилагане на 200 mg веднъж дневно). При здрави лица от мъжки пол, експозицията на вандетаниб е намалена с 40%, когато се прилага заедно с мощния индуктор на CYP3A4 - рифампицин. Приложението на вандетаниб с мощни индуктори на CYP3A4 трябва да се избягва.

При здрави лица, Cmax на вандетаниб е намалена с 15%, докато AUC (0-t) на вандетаниб не е засегната, когато се прилага заедно с омепразол. Нито Cmax нито AUC (0-t) на вандетаниб са засегнати, когато се прилага заедно с ранитидин. Ето защо не се налага промяна в дозата на вандетаниб, когато вандетаниб се дава с омепразол или ранитидин.

Фармакодинамични взаимодействия

Единият от пътищата за екскреция на вандетаниб е екскрецията с жлъчката на непроменен вандетаниб. Вандетаниб не е субстрат на MRP2, Pgp или BCRP.

Лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QTc-интервала

Има данни, че вандетаниб удължава QTc-интервала в ЕКГ; има нечести съобщения за torsades de pointes. Ето защо, едновременната употреба на вандетаниб с лекарствени продукти, за които е известно, че също удължават QTc-интервала и/или индуцират torsades de pointes, или е

противопоказана, или не се препоръчва – в зависимост от наличните алтернативни възможности за лечение.

• Противопоказани комбинации (вж. точка 4.3): цизаприд, интравенозен еритромицин, торемифен, мизоластин, моксифлоксацин, арсен, антиаритмични средства от клас IA и III.

• Комбинации, които не се препоръчват: метадон, халоперидол, амисулприд, хлорпромазин, сулпирид, цуклопентиксол, халофантрин, пентамидин и лумефантрин.

Ако няма подходящо алтернативно лечение, към комбинации, които не се препоръчват с вандетаниб може да се пристъпва при допълнителен ЕКГ проследяване на QTc-интервала, оценка на електролитите и допълнителен контрол при поява или влошаване на диария.

Резултатите от проучване за фармакодинамични и фармакокинетични взаимодействия говорят, че изглежда при здрави пациенти едновременното приложение с ондансетрон оказва малък ефект върху фармакокинетиката на вандетаниб, но е с малък адитивен ефект върху удължаването на QTc-интервала – приблизително с 10 ms. Ето защо, не се препоръчва едновременната употреба на ондансетрон и вандетаниб. Ако ондансетрон се прилага заедно с вандетаниб, се изисква стриктно проследяване на серумните електролити и ЕКГ и агресивно овладяване на всяко отклонение.

Антагонисти на витамин К

Поради повишения риск за тромбози при пациенти с карцином, употребата на антикоагуланти е честа. Като се има предвид голямата интраиндивидуална вариабилност в отговора към антикоагуланти, както и възможността за взаимодействие между антагонистите на витамин К и химиотерапевтиците, се препоръчва по-често проследяване на INR (международно нормализирано отношение), ако се вземе решение за лечение на пациента с антагонисти на витамин К.

Жени с детероден потенциал/Контрацепция при мъже и жени

Жени с детероден потенциал и фертилни мъже трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и поне четири месеца след последната доза.

Бременност

Има ограничени данни от употребата на вандетаниб по време на бременност. Както се очаква от фармакологичното му действие, при женски плъхове вандетаниб показва значими ефекти върху всички етапи на репродукцията (вж. точка 5.3).

Ако вандетаниб се използва по време на бременност или пациентка забременее по време на приема на вандетаниб, тя трябва да бъде информирана за възможността за малформации на фетуса или за загуба на бременността. При бременни жени лечението следва да бъде продължено само тогава, когато ползата за майката надвишава риска за фетуса.

Кърмене

Липсват данни от употребата на вандетаниб при кърмещи жени. Вандетаниб и/или метаболитите му се екскретират в млякото при плъхове и след приложението му при кърмещи плъхове се откриват в плазмата на малките (вж. точка 5.3).

Кърменето е противопоказано по време на лечението с вандетаниб. Фертилитет

Няма данни за ефекта на вандетаниб върху фертилитета при хора. Резултатите от проучвания при животни показват, че вандетаниб може да наруши мъжкия и женския фертилитет (вж. точка 5.3).

Ефектите върху репродукцията при педиатрични пациенти, лекувани с вандетаниб, са неизвестни.

Не са провеждани проучвания за определяне на ефектите на вандетаниб върху способността за шофиране и работа с машини. Все пак, тъй като има съобщения за отпадналост и замъглено виждане, пациентите, при които се развият тези симптоми, трябва да подхождат с внимание при шофиране или работа с машини.

Резюме на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани лекарствени реакции са диария, обрив, гадене, артериална хипертония и главоболие.

Табличен списък на нежеланите реакции

Дадените по-долу нежелани лекарствени реакции са идентифицирани в клинични проучвания при пациенти, лекувани с вандетаниб за МКЩЖ и по време на постмаркетингова употреба.

Честотите им са представени в Таблица 2 – Нежелани лекарствени реакции, групирани по честота съгласно Съвет на международните организации за медицинска наука (Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS III) и изброени по системо-органни класове (СОК) по MedDRA, и на ниво предпочитан термин. Честотите на поява на нежелани реакции се дефинират като: много чести (≥ 1/10); чести (> 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

* 13,4% от пациентите на вандетаниб са с QTc (по Bazett) ≥ 500 ms в сравнение с 1,0% от пациентите на плацебо. Удължаването на QTcF е > 20 ms при над 91% от пациентите, > 60 ms при 35%, > 100 ms при 1,7%. Осем процента от пациентите са с редукция на дозата поради удължаване на QTc.

** Включително два смъртни случая при пациенти с QTc > 550 ms (един поради сепсис и един поради сърдечна недостатъчност).

*** Вижте точка 4.4

Описание на избрани нежелани реакции

При пациенти, лекувани с вандетаниб като монотерапия, има случаи на torsades de pointes, интерстициална белодробна болест (понякога с фатален изход) и PRES (RPLS). Очаква се, те да са нечести нежелани реакции при пациенти, приемащи вандетаниб за лечение на МКЩЖ.

При пациентите, приемащи вандетаниб за лечение на МКЩЖ, нарушенията от страна на очите, като замъглено виждане, са чести. При планова офталмоскопия на лекувани пациенти е установявано помътняване на роговицата (vortex кератопатия); все пак, при пациентите на лечение с вандетаниб не са необходими рутинни изследвания с биомикроскоп.

При експозиции с различна продължителност, средната концентрация на хемоглобина при лекувани с вандетаниб пациенти се повишава с 5 - 15 g/l в сравнение с изходната стойност.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Педиатрична популация

Данните от клинично изпитване с вандетаниб при МКЩЖ (вж. точка 5.1), получени при разработването на лекарството, са ограничени до 16 пациенти на възраст от 9 до 17 години с наследствен медуларен карцином на щитовидната жлеза (Проучване IRUSZACT0098). Въпреки малкия брой пациенти в проучването поради ниската честота на МКЩЖ при деца, то се счита за представителна извадка на таргетната популация. Данните за безопасност в това проучване са в съотвествие с профила на безопасност на вандетаниб при възрастни пациенти с МКЩЖ. Дългосрочни данни за безопасността при педиатрични пациенти не са налични.

В случай на предозиране на вандетаниб няма специфично лечение, като възможните симптоми на предозирането не са установени. При многократно прилагане на дози от 300 mg и повече при здрави доброволци, както и при пациенти, е наблюдавано повишаване на честотата и тежестта

на някои нежелани лекарствени реакции като обрив, диария и артериална хипертония. Освен това трябва да се има предвид и възможността за удължаване на QTc-интервала и развитие на torsades de pointes. В клинични проучвания дози на вандетаниб, по-високи от 150 mg/m², не са били използвани при педиатрични пациенти.

Нежеланите реакции, свързани с предозиране, трябва да се лекуват симптоматично; в частност, тежката диария трябва да се лекува адекватно. В случай на предозиране трябва да се спре

по-нататъшният прием и да се вземат мерки да се установи, дали не се е развила нежелана реакция, т.е. в рамките на 24 часа да се направи ЕКГ, за да се определи има ли удължаване на QTc. Нежеланите реакции, свързани с предозиране, могат да персистират дълго време поради дългия полуживот на вандетаниб (вж. точка 5.2).