BLINCYTO 38.5 µg - Powder for concentrate and solution for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, други моноклонални антитела и конюгати антитяло-лекарство, ATC код: L01FX07.

Механизъм на действие

Блинатумомаб е биспецифична молекула, ангажираща Т-клетките, която се свързва специфично със CD19, експресирани по повърхността на клетките с произход от В-клетъчната линия и CD3, експресирани по повърхността на Т-клетките. Тя активира ендогенните Т-клетки чрез свързване с CD3 в Т-клетъчния рецепторен (TCR) комплекс с CD19 на доброкачествените и злокачествените В-клетки. Антитуморната активност на имунотерапията с блинатумомаб не зависи от Т-клетките, носещи специфичен TCR или от пептидните антигени, представени от раковите клетки, а е поликлонална по своето естество и е независима от човешки левкоцитен антиген (HLA) молекулите на прицелните клетки. Блинатумомаб медиира образуването на цитолитичен синапс между Т-клетките и туморните клетки, освобождавайки протеолитични ензими за унищожаване на прицелните пролифериращи клетки и клетки в покой.

Блинатумомаб е свързан с преходна възходяща регулация на клетъчните адхезионни молекули, образуване на цитолитични протеини, освобождаване на възпалителни цитокини и пролиферация на Т-клетките и води до елиминиране на CD19+ клетките.

Фармакодинамични ефекти

При изпитваните пациенти е наблюдаван постоянен имунофармакодинамичен отговор. По време на непрекъсната интравенозна инфузия в продължение на 4 седмици, фармакодинамичният отговор се характеризира с Т-клетъчна активация и начално преразпределение, бързо изчерпване на периферните В-клетки и преходно повишение на цитокините.

Преразпределението на периферните Т-клетки (т.е. адхезия на Т-клетките към ендотела на кръвоносните съдове и/или трансмиграция в тъканите) се наблюдава след началото на инфузията с блинатумомаб или повишаването на дозата. Броят на Т-клетките първоначално намалява в рамките на 1 до 2 дни и след това се връща до изходните нива в рамките на 7 до

14 дни при повечето от пациентите. При няколко пациенти е наблюдавано повишаване на броя на Т-клетките над изходните стойности (Т-клетъчна експанзия).

При повечето пациенти, броят на периферните В-клетки бързо се понижава до неоткриваемо ниво по време на лечението в дози ≥ 5 µg/m²/дневно или ≥ 9 µg/дневно. Не се наблюдава възстановяване на броя на периферните В-клетки по време на 2-седмичния период без лечение между терапевтичните цикли. При няколко неповлияли се от лечението във високи дози пациенти е наблюдавано непълно изчерпване на В-клетките при дози 0,5 µg/m²/дневно

и 1,5 µg/m²/дневно.

При педиатрични участници не са измерени периферните лимфоцити.

Измерени са цитокините, включително IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, TNF-α и IFN-γ, като най-повишени са IL-6, IL-10 и IFN-γ. Преходно повишаване на цитокините се наблюдава през първите 2 дни от началото на инфузията с блинатумомаб. Повишените нива на цитокините се

връщат до изходните стойности в рамките на 24 до 48 часа по време на инфузията.

В следващите цикли на лечение, покачване на цитокините се наблюдава при по-малко пациенти с по-малка интензивност, в сравнение с началните 48 часа от първия цикъл на лечение.

Клинична ефикасност и безопасност

Рецидивирала или рефрактерна прекурсорна В-клетъчна ОЛЛ, отрицателна за Филаделфийска хромозома

Общо 456 пациенти на възраст ≥ 18 години с рецидивирала или рефрактерна прекурсорна В-клетъчна ОЛЛ са били с експозиция на BLINCYTO по време на клиничните проучвания фаза II и фаза III, описани по-долу.

Безопасността и ефикасността на BLINCYTO в сравнение със стандартна (SOC) химиотерапия са оценени в рандомизирано, отворено, многоцентрово изпитване фаза III (TOWER).

Подходящите за участие пациенти са били на възраст ≥ 18 години и със статус по ECOG ≤ 2 с рецидивирала или рефрактерна прекурсорна В-клетъчна ОЛЛ (наличие на > 5% бласти в костния мозък и рецидив по всяко време след алогенна HSCT, нелекуван първи рецидив с продължителност на първата ремисия < 12 месеца или рефрактерна на последната терапия).

Пациентите са рандомизирани 2:1 да получават BLINCYTO или 1 от 4 предварително определени, избрани от изследователя основни схеми на SOC химиотерапия. Рандомизацията е стратифицирана по възраст (< 35 години спрямо ≥ 35 години), предшестваща спасителна терапия („да“ спрямо „не“), и предшестваща алогенна HSCT („да“ спрямо „не“), оценена по време на съгласието. Демографските и характеристиките на изходно ниво са добре балансирани между двете групи (вж. таблица 7).

Таблица 7. Демографски и характеристики на изходното ниво в изпитването фаза III (TOWER)

аlloHSCT = алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки

SOC = стандартно лечение

BLINCYTO е прилаган като непрекъсната интравенозна инфузия. В първия цикъл, началната доза е 9 µg/ден за седмица 1, а след това 28 µg/дневно за останалите 3 седмици. Целевата доза от 28 µg/дневно се прилага в цикъл 2 и следващите цикли, започвайки от ден 1 на всеки цикъл.

Коригиране на дозата е възможно в случай на нежелани реакции. От 267 пациенти, получавали BLINCYTO, средният брой на завършените цикли на лечение е 2,0; от 109 пациенти, които са получавали SOC химиотерапия, средният брой на циклите на лечение е 1,3.

Първичната крайна точка е общата преживяемост (overall survival, OS). Медианата на OS е 4,0 месеца (95% CI: 2,9; 5,3) в рамото на SOC химиотерапия, в сравнение със 7,7 месеца

(95% CI: 5,6; 9,6) в рамото на BLINCYTO. Коефициентът на риск (95% CI) е 0,71 (0,55; 0,93) в рамената на лечение е в полза на BLINCYTO, което показва 29% намаление на степента на риск в рамото на BLINCYTO (p-стойност = 0,012 (стратифициран log-rank тест)), вижте фигура 1. Подгрупите по стратификационни фактори показват съответствие в резултатите за OS.

Наблюдавани са постоянни резултати след цензуриране по време на HSCT; медианата на OS, цензурирана по време на HSCT, е 6,9 месеца (95% CI, 5,3 до 8,8) в групата на BLINCYTO и

3,9 месеца (95% CI: 2,8; 4,9) в групата на SOC (HR, 0,66; 95% CI: 0,50; 0,88; p-стойност = 0,004). Степента на смъртност след алогенна HSCT при всички пациенти, които не са получавали антилевкемична терапия, е 10/38 (26,3%; 95% CI: 13,4; 43,1) в групата на BLINCYTO и 3/12 (25%; 95% CI: 5,5; 57,2) в групата на SOC; така степента на смъртност 100 дни след алогенна HSCT е 4/38 (12,4%; 95% CI: 4,8%; 29,9%) в групата на BLINCYTO и 0/12 (0%; 95% CI: не е

оценен) в групата на SOC. Резултатите за ефикасност от други основни крайни точки в изпитването са обобщени в таблица 8.

Вероятност за преживяемост

Фигура 1. Криви на Kaplan-Meier за общата преживяемост

Месеци

Брой пациенти в риск

Цензурираният пациент е обозначен с вертикална черта l.

Таблица 8. Резултати за ефикасност при пациенти на възраст ≥ 18 години с рецидивирала или рефрактерна прекурсорна В-клетъчна ОЛЛ, отрицателна за Филаделфийска хромозома (TOWER)

a CR се определя като ≤ 5% бласти в костния мозък, без данни за заболяване и пълно възстановяване на броя на клетките в периферната кръв (тромбоцити > 100 000/микролитър и абсолютен брой на неутрофилите [ANC] > 1 000/микролитър).

б CRh* (пълна ремисия с частично хематологично възстановяване) се определя като ≤ 5% бласти в костния мозък, без данни за заболяване и частично възстановяване на броя на клетките в периферната кръв (тромбоцити > 50 000/микролитър и ANC > 500/микролитър).

в CRi (пълна ремисия с непълно хематологично възстановяване) се определя като ≤ 5% бласти в костния мозък, без данни за заболяване и непълно възстановяване на броя на клетките в периферната кръв (тромбоцити > 100 000/микролитър или ANC > 1 000/микролитър).

г Времето на EFS се изчислява от момента на рандомизация до датата на оценка на болестта, показваща рецидив след постигане на CR/CRh*/CRi или смърт, което настъпи по-рано. Участниците, които не успеят да постигнат CR/CRh*/CRi в рамките на 12 седмици от началото на лечението, се считат за такива с неуспех от лечението и им се определя продължителност на EFS 1 ден.

д MRD отговор (минимална резидуална болест) се определя като MRD чрез PCR или поточна цитометрия < 1 × 10-4.

е Пациенти, които са постигнали CR/CRh*/Cri и са имали оценяемо MRD след изходната оценка.

Качество на живот, свързано със здравето

В това отворено изпитване, качеството на живот, свързано със здравето (Health related quality of life, HRQoL), съобщено от пациентите, е измерено с помощта на Въпросник за оценка на качеството на живот на Европейската организация за изследване и лечение на рака (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire - Core 30, EORTC QLQ-C30). В post-hoc анализ на чувствителността, в сравнение със SOC, BLINCYTO системно забавя времето до клинично значимо влошаване по HRQoL (влошаване с ≥ 10 точки спрямо изходното ниво) за общ здравен статус [медиана BLINCYTO спрямо SOC: 8,1 месеца спрямо 1,0 месец; HR = 0,60 (95% CI = 0,42, 0,85)], функционални скали, скали на симптомите и

отделни точки. Tъй като резултатите за качеството на живот, свързано със здравето, се основават на post-hoc анализ на чувствителността, те трябва да се интерпретират внимателно.

BLINCYTO е оценяван също и в отворено, многоцентрово изпитване фаза II с едно рамо при 189 пациенти (MT103-211). Подходящите за участие пациенти са били на възраст

≥ 18 години с отрицателна за Филаделфийска хромозома рецидивирала или рефрактерна прекурсорна В-клетъчна ОЛЛ (рецидивирала с продължителност на първа ремисия ≤ 12 месеца при първа спасяваща терапия, или рецидивирала или рефрактерна след първа спасяваща терапия, или рецидивирала в рамките на 12 месеца след алогенна HSCT, с ≥ 10% бласти в костния мозък).

Премедикацията, дозата BLINCYTO за цикъл на лечение и начинът на приложение са идентични с тези в изпитването фаза III. Пациентите са премедикирани със задължителна профилактика на гръбначно-мозъчната течност, състояща се от интратекална схема според институционални или национални ръководства в рамките на 1 седмица преди началото на лечението с BLINCYTO. BLINCYTO е прилаган като непрекъсната интравенозна инфузия. В първия цикъл, началната доза е 9 µg/ден за седмица 1, а след това 28 µg/дневно за останалите

3 седмици. Таргетната доза 28 µg/дневно се прилага в цикъл 2 и следващите цикли, започвайки от ден 1 на всеки цикъл. Коригиране на дозата е възможно в случай на нежелани реакции. В лекуваната популация са включени 189 пациенти, които са получили поне 1 инфузия с BLINCYTO; средният брой на циклите при пациент е 1,6. Пациентите, които са отговорили на BLINCYTO, но по-късно са развили рецидив, са имали възможност да се подложат повторно на лечение с BLINCYTO. Сред лекуваните пациенти, медианата на възрастта е 39 години (граници: 18 до 79 години, включително 25 пациенти ≥ 65-годишна възраст), 64 от 189 (33,9%) са претърпели HSCT преди получаване на BLINCYTO, а 32 от 189 (16,9%) са получили повече от 2 предшестващи животоспасяващи терапии.

Първичната крайна точка е степента на пълна ремисия/пълна ремисия с частично хематологично възстановяване (CR/CRh*) през първите 2 цикъла на лечение с BLINCYTO. Осемдесет и един от 189 (42,9%) пациенти са постигнали CR/CRh* в рамките на първите

2 цикъла на лечение, като по-голямата част от отговорите (64 от 81) са наблюдавани през

1-вия цикъл на лечение. При популацията в старческа възраст (≥ 65 години), 11 от 25 пациенти (44,0%) са постигнали CR/CRh* в рамките на първите 2 цикъла на лечение (вж. точка 4.8 за безопасността в старческа възраст). Четирима пациенти са постигнали CR по време на циклите на консолидиращо лечение, в резултат на което кумулативната степен на CR е 35,4% (67/189; 95% CI: 28,6% - 42,7%). Тридесет и двама от 189 (17%) пациенти са били подложени на алогенна HSCT при CR/CRh*, индуцирана с BLINCYTO (вж. таблица 9).

Таблица 9. Резултати за ефикасност при пациенти на възраст ≥ 18 години с отрицателна за Филаделфийска хромозома рецидивирала или рефрактерна прекурсорна В-клетъчна ОЛЛ (MT103-211)

1 CR се определя като наличие на ≤ 5% бласти в костния мозък, без данни за заболяване и пълно възстановяване на броя на периферните кръвни клетки (тромбоцити > 100 000/микролитър и абсолютен брой на неутрофилите [ANC] > 1 000/микролитър).

2 CRh* се определя като наличие на ≤ 5% бласти в костния мозък, без данни за заболяване и частично възстановяване на броя на периферните кръвни клетки (тромбоцити > 50 000/микролитър и ANC > 500/микролитър).

3 Изчистен от бласти хипопластичен или апластичен костен мозък се определя като наличие на бласти в костния мозък ≤ 5%, без данни за заболяване, недостатъчно възстановяване на броя на периферните кръвни клетки: тромбоцити ≤ 50 000/микролитър и/или ANC ≤ 500/микролитър.

4 Частична ремисия се определя като наличие на бласти в костния мозък от 6% до 25% с най-малко 50% намаление от изходното ниво.

5 Рецидивът се определя като хематологичен рецидив (бласти в костния мозък повече от 5% след CR) или екстрамедуларен рецидив.

В предварително определен експлораторен анализ, 60 от 73 от оценяемите за MRD пациенти с CR/CRh* (82,2%) също са имали MRD отговор (определен като MRD чрез PCR < 1 × 10^-4).

Пациентите с предшестваща алогенна HSCT са имали подобна степен на отговор като тези без предшестваща HSCT, по-старите пациенти са имали подобна степен на отговор като по-младите пациенти и не е наблюдавана съществена разлика в честотата на ремисия въз основа на броя на курсовете на предшестваща животоспасяваща терапия.

При пациенти с екстрамедуларно заболяване извън ЦНС/извън тестисите (определено като най-малко 1 лезия ≥ 1,5 см) при скрининга (N = 8/189), степента на клиничен отговор

(25% [95% CI: 3,2-65,1]) е била по-ниска, в сравнение с пациентите без данни за екстрамедуларно заболяване (N = 181, 43,6% [95% CI: 36,3–51,2]) (вж. фигура 2).

Пациентите с най-високия туморен товар, измерен чрез процентното съдържание на бластни клетки в костния мозък на изходно ниво (≥ 90%) все още са имали клинично значим отговор със степен на CR/CRh* 21,6% (95% CI: 12,9 – 32,7) (вж. фигура 2). Пациентите с нисък туморен товар (< 50%), са отговорили най-добре на лечението с BLINCYTO със степен на CR/CRh* 72,9% (95% CI: 59,7 – 83,6).

Фигура 2. Forest plot на степента на CR/CRh* по време на първите 2 цикъла на изпитване MT103-211 (първичен анализ)

Степен и 95% доверителен интервал (CI)

GRH0148v3

n = брой на пациентите, постигнали CR или CRh* в първите 2 цикъла на лечение в определената подгрупа.

N = общ брой на пациентите в определената подгрупа.

Рецидивирала или рефрактерна прекурсорна В-клетъчна ОЛЛ, положителна за Филаделфийска хромозома, при възрастни пациенти

Безопасността и ефикасността на BLINCYTO са оценени в открито, многоцентрово изпитване фаза II с едно рамо (ALCANTARA). Пациентите, отговарящи на изискванията, са на възраст

≥ 18 години с рецидивирала или рефрактерна В-клетъчна прекурсорна ОЛЛ: положителна за Филаделфийска хромозома, към поне 1 второ поколение или по-нов тирозинкиназен инхибитор (ТКИ); или непоносимост към второ поколение ТКИ, и непоносимост или рефрактерни към иматиниб мезилат.

BLINCYTO е прилаган като непрекъсната интравенозна инфузия. В първия цикъл, началната доза е 9 µg/ден за седмица 1, а след това 28 µg/дневно за останалите 3 седмици. Дозата от

28 µg/дневно се прилага в цикъл 2 и следващите цикли, започвайки от ден 1 на всеки цикъл. Коригиране на дозата е възможно в случай на нежелани реакции. Лекуваната популация включва 45 пациенти, които получават поне една инфузия с BLINCYTO; средният брой на циклите на лечение е 2,2 (вж. таблица 10 за демографските и характеристиките на изходно ниво).

Таблица 10. Демографски характеристики на изходното ниво в изпитването фаза II (ALCANTARA)

a Брой на пациентите с неуспешен понатиниб = 23 (51,1%)

б alloHSCT = алогенна трансплантация на хемопоетични стволови клетки

в централна оценка

Първичната крайна точка е степен на CR/CRh* в рамките на 2 цикъла на лечение с BLINCYTO. Шестнадесет от 45 (35,6%) пациенти постигат CR/CRh* в рамките на първите 2 цикъла на лечение. От 16 пациенти с CR/CRh* в първите 2 цикъла, 12 от 14 (85,7%) пациенти с CR и 2 от 2 (100%) пациенти с CRh* също постигат MRD пълен отговор (вж. таблица 11).

Двама пациенти са постигнали CR по време на последващи цикли, в резултат на което кумулативната степен на CR е 35,6% (16/45; 95% CI: 21,9 – 51,2). Пет от 16 (31,3%) пациенти са били подложени на алогенна HSCT при CR/CRh*, индуцирана с BLINCYTO.

Таблица 11. Резултати за ефикасност при пациенти на възраст ≥ 18 години с рецидивирала или рефрактерна прекурсорна В-клетъчна остра лимфобластна левкемия (ОЛЛ), положителна за Филаделфийска хромозома, (ALCANTARA)

a.CR се определя като ≤ 5% бласти в костния мозък, без данни за заболяване и пълно възстановяване на броя на периферните кръвни клетки (тромбоцити > 100 000/микролитър и абсолютен брой на неутрофилите [ANC] > 1 000/микролитър).

б.CRh* се определя като наличие на ≤ 5% бласти в костния мозък, без данни за заболяване и частично възстановяване на броя на периферните кръвни клетки (тромбоцити > 50 000/микролитър и ANC > 500/микролитър).

в.CRi (пълна ремисия с непълно хематологично възстановяване) се определя като ≤ 5% бласти в костния мозък, без данни за заболяване и непълно възстановяване на броя на клетките в периферната кръв (тромбоцити > 100 000/микролитър или ANC > 1 000/микролитър).

г.Изчистен от бласти хипопластичен или апластичен костен мозък се определя като наличие на бласти в костния мозък ≤ 5%, без данни за заболяване, недостатъчно възстановяване на броя на периферните кръвни клетки: тромбоцити ≤ 50 000/микролитър и/или ANC ≤ 500/микролитър.

д Частична ремисия се определя като наличие на бласти в костния мозък от 6% до 25% с най-малко 50% намаление от изходното ниво.

е Пълният MRD отговор се дефинира като отсъствие на установима MRD, потвърдено чрез тест с минимална чувствителност 10-4.

ж Рецидивът се определя като хематологичен рецидив (бласти в костния мозък повече от 5% след CR) или екстрамедуларен рецидив.

з NE = не е оценен.

Пациентите с по-високия туморен товар, измерен чрез процентното съдържание на бластни клетки в костния мозък на изходно ниво (≥ 50%) все още са имали клинично значим отговор със степен на CR/CRh* 26,5% (95% CI: 12,9 – 44,4). Пациентите с нисък туморен товар (< 50%), са отговорили най-добре на лечението с BLINCYTO със степен на CR/CRh* 63,6%

(95% CI: 30,8 – 89,1). При пациентите с висок брой на белите кръвни клетки в периферна кръв (≥ 3,0 × 10⁹/l), степента на отговор е 27,3% (95% CI: 10,7 – 50,2), докато процентът на отговор при тези с по-нисък брой на белите кръвни клетки (< 3,0 × 10⁹/l) е 43,5% (95% CI: 23,2 - 65,5).

Ефектите не лечение в подгрупите за оценка (напр. статус по отношение на мутация, брой предходни ТКИ, предходен HSCT статус и рецидив без предходна HSCT) като цяло съответстват на резултатите в цялата популация. При пациентите с T315I мутация, други мутации или допълнителни цитогенетични аномалии отговорите са със същата степен като в сравнение с тези, при които няма мутации или аномалии.

MRD положителна, прекурсорна B-клетъчна ОЛЛ

Безопасността и ефикасността на BLINCYTO при възрастни пациенти с MRD положителна, прекурсорна B-клетъчна ОЛЛ са оценени в отворено, многоцентрово клинично изпитване фаза II с едно рамо (BLAST). Пациентите, отговарящи на изискванията, са на възраст

≥ 18 години без предходна HSCT, получили са поне 3 блока стандартно индукционно лечение за ОЛЛ, в пълна хематологична ремисия (дефинирана като < 5% бласти в костния мозък, абсолютен брой на неутрофилите ≥ 1 000/микролитра, тромбоцити ≥ 50 000/микролитра и ниво на хемоглобин ≥ 9 g/dl) и имат молекулярен неуспех или молекулярен рецидив (дефиниран като MRD ≥ 10^-3), вижте таблица 12. При скрининга статусът на MRD е определен от аспирации на костен мозък с използване на поточна цитометрия или полимеразна верижна реакция (PCR) при минимална чувствителност 10^-4 въз основа на оценките на локалния център. След това централна лаборатория е потвърдила нивата на MRD чрез PCR. Окончателната интерпретация на резултатите за MRD е съгласно указанията на консорциума EuroMRD.

Таблица 12. Демографски характеристики на изходното ниво в MRD изпитване (BLAST)

* Оценено централно чрез тест с минимална чувствителност 10^-4

BLINCYTO е прилаган като непрекъсната интравенозна инфузия. Пациентите получават BLINCYTO в постоянна доза от 15 µg/m²/на ден (еквивалентно на препоръчителната дозировка от 28 µg/на ден) за всички цикли на лечение. Пациентите получават до 4 цикъла на лечение.

Коригиране на дозата е възможно в случай на нежелани реакции. Лекуваната популация включва 116 пациенти, които са получили поне една инфузия с BLINCYTO; средният брой на завършените цикли на лечение е 1,8 (диапазон: 1 до 4).

Първичната крайна точка е частта на пациентите, които постигат пълен MRD отговор в рамките на един цикъл на лечение с BLINCYTO. Осемдесет и осем от 113 (77,9%) оценявани пациенти постигат пълен MRD отговор след един цикъл на лечение; вижте таблица 13. Двама участници постигат пълен MRD отговор с 1 допълнителен цикъл с BLINCYTO. Степените на MRD отговор по възраст и нивото на MRD при определяне на изходното ниво по подгрупи съответстват на резултатите за общата популация. RFS при пациенти с прекурсорна В-клетъчна ОЛЛ, отрицателна за Филаделфийска хромозома за 18 месеца, цензурирани за HSCT или химиотерпия след BLINCYTO, е 54% (33%, 70%). RFS за 18 месеца при пациенти, нецензурирани за HSCT или химиотерапия след BLINCYTO е 53% (44%, 62%).

Таблица 13. Резултати за ефикасност при пациенти на възраст ≥ 18 години с MRD положителна, прекурсорна В-клетъчна ОЛЛ (BLAST)

а Пълният MRD отговор се дефинира като отсъствие на установима MRD, потвърдено чрез тест с минимална чувствителност 10-4.

б Сто и тринадесет пациенти (97,4%; 113/116) са включени в набора за пълен анализ на първичната крайна точка.

Прекурсорна B-клетъчна ОЛЛ в консолидиращата фаза

Ефикасността на BLINCYTO при лечение в консолидиращата фаза на прекурсорна B-клетъчна ОЛЛ при възрастни и педиатрични пациенти е оценена в проучване E1910 и

проучване 20120215. Резултатите за ефикасност от проучване E1910 са описани по-долу, а проучванията при педиатрични и млади възрастни са описани в точката за педиатричната популация.

В проучване E1910 (20129152) безопасността и ефикасността на BLINCYTO са оценени в рандомизирано, контролирано проучване фаза III при възрастни пациенти с новодиагностицирана отрицателна за Филаделфийска хромозома прекурсорна B-клетъчна ОЛЛ. Пациентите, които отговарят на критериите, получават индукционна химиотерапия. След индукцията пациентите в хематологична пълна ремисия (complete remission, CR) или CR с непълно възстановяване на броя на периферните кръвни клетки (incomplete peripheral blood count recovery, CRi) продължават в проучването и получават интензифицирана химиотерапия. След интензифицираната терапия 286 пациенти са рандомизирани или разпределени да получават BLINCYTO, редувайки се с консолидираща химиотерапия (n = 152) или стандартна (SOC) консолидираща химиотерапия самостоятелно (n = 134). Схемите на химиотерапия, използвани в проучване E1910, са базирани на протокол UKALL12/ECOG2993. Всяко рамо получава поддържаща терапия при обща продължителност на лечението 2,5 години след започване на интензифициране. Рандомизирането е стратифицирано по статус на MRD (като отрицателна за MRD се дефинира като < 1 × 10^-4), възраст (< 55 години спрямо ≥ 55 години), статус за CD20, употреба на ритуксимаб и намерение за алогенна трансплантация на стволови клетки (SCT).

Лечението по проучването в рамото на BLINCYTO се състои от 4 цикъла с блинатумомаб и 4 цикъла химиотерапия в последователността, описана по-долу. То включва 2 цикъла с BLINCYTO (като всеки цикъл се състои от 28 μg/ден BLINCYTO, приложени като непрекъсната интравенозна инфузия за 28 дни, с 14-дневен интервал без лечение между циклите), последвани от 3 цикъла консолидираща химиотерапия, трети цикъл с BLINCYTO,

последван от допълнителен цикъл консолидираща химиотерапия и след това четвърти цикъл с BLINCYTO. При post-hoc анализа при участниците, които не са получили HSCT, е наблюдавана цифрово по-висока OS при пациентите, получили 4 цикъла, спрямо 1-2 цикъла с BLINCYTO при първоначалната консолидация. Пациентите получават средно 3,04 цикъла с BLINCYTO. Ако пациент продължава към алогенна SCT, силно се препоръчва пациентите, рандомизирани на блинатумомаб, да получат два цикъла на лечение с блинатумомаб, преди да продължат към алогенна SCT. Рамото на стандартно лечение включва 4 цикъла на консолидираща химиотерапия. Пациентите във всяко рамо получават същия брой цикли и дози консолидираща химиотерапия. Пациентите, рандомизирани в рамото на стандартно лечение, могат да продължат направо към алогенна SCT или консолидираща химиотерапия.

Изходните демографски данни и характеристики са сходни при отделните терапевтични рамена. Информация за демографските данни и характеристики е предоставена в таблица 14.

Таблица 14. Демографски данни и характеристики (E1910)

a SOC = стандартно лечение.

б алогенна SCT = алогенна трансплантация на стволови клетки.

Първичната крайна точка е общата преживяемост (OS) при пациентите, които са MRD-отрицателни. Вторичните крайни точки включват преживяемост без рецидив (RFS) при пациентите, които са MRD-отрицателни, OS и RFS при пациентите, които са MRD-положителни.

Проучването показва подобрение по отношение на OS и RFS. Стратифицираните коефициенти на риска и оценките по Kaplan-Meier за OS и RFS при пациентите, които са MRD-отрицателни, MRD-положителни и всички пациенти, комбинирано, независимо от статуса по отношение на MRD, са предоставени в таблица 15. Кривата на Kaplan Meier за OS при пациенти, които са MRD-отрицателни, е представена на фигура 3. Кривата на Kaplan Meier за OS при всички пациенти, комбинирано, независимо от статуса по отношение на MRD, е представена на фигура 4.

6)

Вероятност за преживяемост

Фигура 3. Kaplan-Meier за обща преживяемост при пациентите, които са MRD-отрицателни при рандомизирането (преди започване на консолидацията) (E1910)

Лечение (N = xx): 5 години KM оценка % (95% CI)

1: Blincyto (N = 112): 82,4 (73,7; 88,4)

2: SOC химиотерапия (N = 112) 62,5 (52,0; 71,3)

Години

SOC = стандартно лечение, KM = Kaplan-Meier, CI = доверителен интервал, N = брой пациенти в групата за анализ, Цензурирани данни, посочени чрез вертикална черта.

Коефициент на риск (95% CI) от стратифицирана Cox регресия: 0,47 (0,30; 0,74)

Брой пациенти в риск:

Вероятност за преживяемост

Фигура 4. Kaplan-Meier за обща преживяемост при пациентите, които са MRD-положителни и MRD-отрицателни при рандомизирането (преди започване на консолидацията) (E1910)

Години

SOC = стандартно лечение, KM = Kaplan-Meier, CI = доверителен интервал, N = брой пациенти в групата за анализ, Цензурирани данни, посочени чрез вертикална черта.

Таблица 15. Обща преживяемост и преживяемост без рецидив при MRD-отрицателни и

MRD-положителни пациенти (E1910)

Цялата група за анализ включва всички рандомизирани или разпределени пациенти, които са оценени от централна лаборатория като MRD-отрицателни или MRD-положителни след индукционна и интензифицирана химиотерапия. CI = доверителен интервал. Преживяемостта без рецидив (RFS) е изчислена от момента на рандомизирането или регистрацията до рецидив или смърт поради каквато и да е причина. Общата преживяемост (OS) е изчислена от момента на рандомизирането или регистрацията до смърт поради каквато и да е причина.

MRD-положителен се дефинира като MRD стойност ≥ 1 × 10^-4, а MRD-отрицателен се дефинира като MRD стойност < 1 × 10^-4.

a Годините са изчислени като дни от датата на рандомизирането до датата на събитие/цензурирани данни, разделено на 365,25.

б Времето до цензуриране измерва времето на проследяване, изчислено чрез обръщане на индикатора за статус за цензурирани данни и събития.

в Оценките на коефициента на риск са получени от стратифициран регресионен модел на Cox. Коефициент на риск < 1,0 посочва по-ниска средна смъртност и по-дълга преживяемост за пациентите в рамото на BLINCYTO в сравнение с пациентите в рамото на SOC.

г Оценките на коефициента на риск са получени от стратифициран регресионен модел на Cox. Коефициент на риск < 1,0 показва по-ниска средна честота на събитие и по-дълга преживяемост без рецидив при пациентите в рамото на BLINCYTO в сравнение с пациентите в рамото на SOC.

д Годините са изчислени като дни от датата на рандомизирането или регистрацията до датата на събитие/цензурирани данни, разделено на 365,25.

е Оценките на коефициента на риск са получени от стратифициран модел на пропорционални рискове на Cox. Коефициент на риск < 1,0 посочва по-ниска средна смъртност и по-дълга преживяемост за пациентите в рамото на BLINCYTO в сравнение с пациентите в рамото на SOC.

ж Оценките на коефициента на риск са получени от стратифициран модел на пропорционални рискове на Cox. Коефициент на риск < 1,0 показва по-ниска средна честота на събитие и по-дълга преживяемост без рецидив при пациентите в рамото на BLINCYTO в сравнение с пациентите в рамото на SOC.

Педиатрична популация

Безопасността и ефективността на BLINCYTO са установени при педиатрични пациенти с рецидивирала или рефрактерна прекурсорна B-клетъчна ОЛЛ, отрицателна за Филаделфийска хромозома в две отворени проучвания: проучване фаза I/II с едно рамо (MT103-205) и рандомизирано, контролирано проучване фаза III (20120215).

Безопасността и ефикасността на BLINCYTO в сравнение със стандартна (SOC) консолидираща химиотерапия са оценени в рандомизирано, контролирано, отворено, многоцентрово проучване (20120215). Пациентите, отговарящи на изискванията, са на възраст между 28 дни и 18 години с първи рецидив на високорискова прекурсорна B-клетъчна ОЛЛ, отрицателна за Филаделфийска хромозома, и имат < 25% бласти в костния мозък.

Високорисковите пациенти са дефинирани съгласно критериите на IntReALL. Пациентите с клинично значима патология на ЦНС, изискваща лечение (напр. нестабилна епилепсия) или данни за настоящо засягане на ЦНС от ОЛЛ са изключени от проучването. Пациентите са включени и рандомизирани след индукция и 2 блока консолидираща химиотерапия.

Пациентите са рандомизирани 1:1 да получават BLINCYTO или трети блок SOC консолидираща химиотерапия (високорискова консолидация 3, (High-risk consolidation 3) HC3). Пациентите в рамото на BLINCYTO получават един цикъл с BLINCYTO като непрекъсната интравенозна инфузия при 15 µg/m²/ден в продължение на 4 седмици (максималната дневна доза не трябва да превишава 28 µg/ден). Коригиране на дозата е възможно в случай на нежелани реакции. Рандомизирането е стратифицирано по възраст (< 1 година, от 1 до 9 години и > 9 години), състояние на костния мозък, определено в края на втория блок консолидираща химиотерапия и статус по отношение на MRD, определен в края на индукцията (бласти < 5% с ниво на MRD < 10^-3, бласти < 5% с ниво на MRD ≥ 10^-3 и бласти ≥ 5% и < 25%). Демографските и характеристиките на изходно ниво са добре балансирани между двете групи (вж. таблица 16). Няма участници с предходна HSCT.

Таблица 16. Демографски характеристики на изходно ниво в проучване 20120215

N = брой пациенти в групата за анализ; n = брой пациенти с наблюдавани данни; MRD = минимална резидуална болест; PCR = полимеразна верижна реакция.

Първичната крайна точка е преживяемост без събитие (EFS). Проучването показва статистически значимо подобрение на EFS при пациентите, лекувани с BLINCYTO, в сравнение със SOC консолидираща химиотерапия. Ефектите нa лечението в подгрупите (напр. възраст, статус по отношение на туморен товар/MRD, време от първата диагноза до рецидив) по принцип са консистентни с резултатите в общата популация. Вижте фигура 5 и таблица 17 за резултатите за ефикасност от първичния анализ от проучване 20120215.

Брой пациенти в риск

Месеци

Вероятност за преживяемост

GRH2386 v1

Фигура 5. Крива на Kaplan-Meier на преживяемост без събития

CI = доверителен интервал, HC3 = високорискова консолидация 3, N = брой на пациентите в групата за анализ, NE = не е оценимо.

Таблица 17. Резултати за ефикасност при педиатрични пациенти с първи рецидив на високорискова прекурсорна B-клетъчна ОЛЛ (20120215)

Забележка: Резултати за ефикасност от първичния анализ (дата на заключване на данните

17 юли 2019 г.).

a Времето на EFS е изчислено от времето на рандомизиране до датата на рецидив или туморен товар

≥ 5% и < 25% бласти след постигане на пълна ремисия (CR), невъзможност за постигане на CR в края на лечението, вторично злокачествено заболяване или смърт, дължаща се на каквато и да било причина, което възникне първо.

б NE = не е оценимо

в Въз основа на стратифициран модел на Cox.

г Обновеният коефициент на риск за OS (дата на заключване на данните 14 септември 2020 г.) е 0,33

(95% CI: 0,15 до 0,72).

д p-стойността е получена с използване на стратифициран log-rank тест.

е Крайната точка не е официално тествана. p-стойността не е коригирана за множественост.

ж MRD (минимална резидуална болест) отговор се определя като MRD чрез PCR < 1 × 10-4.

з n1: брой на пациентите, които постигат MRD отговор след изходен MRD ≥ 10-4 или < 10-4; n2: брой на оценените пациенти.

и p-стойността е получена чрез използване на тест на Cochran Mantel Haenszel.

Общата медиана на времето за проследяване за EFS е 51,9 месеца (95% CI: 47,2; 62,1). При пациентите, които са получили SOC консолидираща химиотерапия (HC3), 5-годишната оценка по Kaplan-Meier на EFS е 27,6% (95% CI: 16,2, 40,3) в сравнение с 57,8% (95% CI: 42,5; 70,4) при пациенти, които получават BLINCYTO, а коефициентът на риска (95% CI) е 0,35 (0,20, 0,61).

Медианата на времето за проследяване за OS е 55,2 месеца за цялата популация и е сходна за различните рамена на лечение. 5-годишната оценка по Kaplan-Meier на OS е 41,4% (95% CI: 26,3 до 55,9) в рамото на химиотерапия (HC3) и 78,4% (95% CI: 64,2 до 87,4) в рамото на BLINCYTO, а коефициентът на риска (95% CI) е 0,33 (0,16, 0,66). Медианата на времето до трансплантация е 1,7 месеца (диапазон: 1 до 4 месеца) в рамото на HC3 и 1,9 месеца (диапазон: 1 до 3 месеца) в рамото на BLINCYTO.

В рамото на BLINCYTO е съобщена числено по-висока честота на алогенна HSCT след изходното ниво в сравнение с рамото на HC3; 82,5% от участниците (47 от 57) в рамото на HC3 и 94,4% от участниците (51 от 54) в рамото на BLINCYTO. В рамото на HC3 39 от 57 участници (68,4%) са получили трансплантация, докато са в пълна ремисия, докато в рамото на BLINCYTO 51 от 54 участници (94,4%) са получили трансплантация, докато са в пълна ремисия.

След като са изминали 100 дни след трансплантацията честотата на смъртност достига 3,9% (95% CI: 1,0 до 14,8) в рамото на BLINCYTO и 5,1% (95% CI: 1,3 до 19,0) в рамото на химиотерапия (HC3). Медианата на времето до настъпване на смърт по Kaplan-Meier е

1 558,0 дни в рамото на HC3 (95% CI: 431,0 дни до NE) и не е достигната в рамото на блинатумомаб (95% CI: NE, NE).

Безопасността и ефикасността на BLINCYTO са оценени и в отворено, многоцентрово изпитване с едно рамо при 93 педиатрични пациенти с рецидивирала или рефрактерна прекурсорна B-клетъчна ОЛЛ (втори или по-късен рецидив в костния мозък след алогенна HSCT, или рефрактерна към други лечения, както и с > 25% бласти в костния мозък) (MT103-205). Това е изпитване с две части – част за установяване на дозата за определяне на подходящата схема на дозиране, последвана от част за ефикасност с едно рамо с използване на тази схема.

BLINCYTO е прилаган като непрекъсната интравенозна инфузия. В частта за установяване на дозата в това изпитване са оценени дози до 30 µg/m²/ден. Препоръчителната доза в частите за фармакокинетика (ФК) разширение и ефикасност в изпитването е определена като 5 µg/m²/ден на дни 1 - 7 и 15 µg/m²/ден на дни 8 - 28 за цикъл 1, и 15 µg/m²/ден на дни 1 - 28 за следващите цикли. Коригиране на дозата е възможно в случай на нежелани реакции. Пациентите, които са отговорили на BLINCYTO, но по-късно са развили рецидив, са имали възможност да се подложат повторно на лечение с BLINCYTO.

Лекуваната популация (в частите за установяване на дозата, ФК разширение и ефикасността) включва 70 пациенти, които получават поне 1 инфузия BLINCYTO с препоръчителна доза; средният брой на циклите на лечение е 1,5. Сред лекуваните пациенти, медианата на възрастта е 8 години (диапазон: 7 месеца до 17 години), 40 от 70 (57,1%) са с алогенна HSCT преди получаването на BLINCYTO, а 39 от 70 (55,7%) са с рефрактерно заболяване. Повечето пациенти са с висок туморен товар (≥ 50% левкемични бласти в костния мозък) на изходното ниво с медиана на бласти в костния мозък 75,5%.

Двадесет от 70 (28,6%) пациенти са постигнали CR/CRh* в рамките на първите 2 цикъла на лечение, като 17 от 20 (85%) от отговорите са наблюдавани през 1-вия цикъл на лечение.

Четирима пациенти постигат костен мозък M1, но не удовлетворяват критерия за възстановяване на броя на периферните кръвни клетки за CR или CRh*. Единадесет от 20 пациенти (55%), които постигат CR/CRh*, получават алогенна HSCT. CR/CRh* при пациентите на възраст под 2 години е 40,0% (4/10), а при пациентите на възраст от 2 до 6 години е 30,0% (6/20); при пациентите на възраст от 7 до 17 години е 25,0% (10/40).

Трима пациенти на възраст < 1 година, рефрактерни към предходно лечение и без предишна алогенна HSCT, получават един цикъл с BLINCYTO с доза от 5 - 15 µg/m²/ден. Никой от 3-мата участници на възраст < 1 година не постига CR/CRh*, 1 пациент е с прогресивно заболяване (OS 2,3 месеца) и при 2 не се получава отговор (OS съответно 1,1 месеца и 8,7 месеца). Видът на нежеланите реакции, наблюдавани при деца, е сходен с тези при общата педиатрична популация. Вижте таблица 18 за резултатите за ефикасност.

Таблица 18. Резултати за ефикасност при пациенти на възраст < 18 години с рецидивирала или рефрактерна прекурсорна В-клетъчна ОЛЛ (MT103-205)

a CR се определя като костен мозък M1 (≤ 5% бласти в костния мозък), без данни за циркулиращи бласти или екстрамедуларно заболяване и пълно възстановяване на броя на периферните кръвни клетки (тромбоцити > 100 000/микролитър и абсолютен брой на неутрофилите [ANC] > 1 000/микролитър) и отсъствие на рецидив в рамките на 28 дни.

б CRh* се дефинира като костен мозък M1 (≤ 5% бласти в костния мозък), липса на доказателства за циркулиращи бласти или екстрамедуларно заболяване и частично възстановяване на броя на периферните кръвни клетки (тромбоцити > 50 000/микролитър и ANC > 500/микролитър) и отсъствие на рецидив в рамките на 28 дни.

в Пълен MRD отговор. Без установим сигнал за левкемични клетки както чрез PCR, така и чрез поточна цитометрия.

г n1: брой на пациентите, които постигат MRD отговор и съответно състояние на ремисия; n2: брой на пациентите, които постигат съответния статус на ремисия. Един пациент с отговор CR/CRh* с липсващи MRD данни се счита за пациент без отговор за MRD.

д Рецидивът се определя като хематологичен рецидив (бласти в костния мозък повече от 25% след CR) или екстрамедуларен рецидив.

е Включени са само пациенти с HSCT в CR/CRh* ремисия (без използване на антилевкемични средства преди HSCT).

Фармакокинетиката на блинатумомаб е линейна в дозовия диапазон от 5 до 90 µg/m²/дневно (приблизително еквивалентни на 9-162 µg/дневно) при възрастни пациенти. След непрекъсната ^{интравенозна инфузия, серумната концентрация в стационарно състояние (C}ss^{) се достига в рамките на един ден и остава стабилна с течение на времето. Повишаването на средните C}ss стойности е приблизително пропорционално на дозата в изпитвания диапазон. В клинични дози 9 µg/дневно и 28 µg/дневно за лечение на рецидивирала или рефрактерна ОЛЛ, средната (SD) Css е съответно 228 (356) pg/ml и 616 (537) pg/ml. Фармакокинетиката на блинатумомаб при пациентите с MRD положителна, прекурсорна B-клетъчна ОЛЛ е сходна с тази при пациентите с рецидивирала или рефрактерна ОЛЛ. Фармакокинетиката на блинатумомаб в консолидиращата фаза при възрастни с прекурсорна B-клетъчна ОЛЛ, включително пациенти с новодиагностицирана ОЛЛ и ОЛЛ с първи рецидив, е сходна с тази при възрастни пациенти с рецидивирала или рефрактерна ОЛЛ.

Разпределение

Изчисленият среден (SD) обем на разпределение въз основа на терминална фаза (Vz) е

5,27 (4,37) l при непрекъсната интравенозна инфузия на блинатумомаб. Биотрансформация

Метаболитният път на блинатумомаб не е характеризиран. Подобно на други терапевтични протеини, блинатумомаб се разгражда до малки пептиди и аминокиселини чрез катаболни пътища.

Елиминиране

Изчислената средна стойност (SD) на системния клирънс при непрекъсната интравенозна инфузия при пациенти, получаващи блинатумомаб в клинични изпитвания е 3,10 (2,94) l/час. Средният (SD) полуживот е 2,20 (1,34) часа. Незначителни количества блинатумомаб се екскретират в урината при изпитваните клинични дози.

Специфични популации

Не са наблюдавани клинично значими разлики във фармакокинетиката на блинатумомаб въз основа на възрастта, пола, расата, етническата принадлежност, статуса по отношение на Филаделфийска хромозома или леко (общ билирубин ≤ горна граница на нормата [ULN] и AST > ULN или общ билирубин > 1 до 1,5 × ULN и каквато и да е AST) или умерено чернодробно увреждане (общ билирубин > 1,5 до 3 × ULN и каквато и да е AST). Телесната повърхност (0,4 до 2,9 m²) оказва влияние върху фармакокинетиката на блинатумомаб, поддържащо базирано на ТП дозиране при пациенти с тегло < 45 kg.

Бъбречно увреждане

Не са провеждани специални фармакокинетични проучвания на блинатумомаб при пациенти с бъбречно увреждане.

Фармакокинетичните анализи показват приблизително 2-кратна разлика в средните стойности на клирънса на блинатумомаб между пациенти с умерена бъбречна дисфункция и нормална бъбречна функция. Тъй като е наблюдавана висока вариабилност между пациентите (CV% до 98,4%) и стойностите на клирънса при пациенти с бъбречно увреждане са основно в границите, наблюдавани при пациенти с нормална бъбречна функция, като не се очаква клинично значимо влияние на бъбречната функция върху клиничните резултати. Ефектът на тежко бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на блинатумомаб не е проучен.

Чернодробно увреждане

Не са провеждани специални фармакокинетични проучвания за употребата на блинатумомаб при пациенти с чернодробно увреждане. Ефектът на чернодробно увреждане върху клирънса на блинатумомаб е оценен чрез популационен фармакокинетичен анализ при пациенти с леко и умерено нарушена чернодробна функция в сравнение с нормална чернодробна функция с използване на критериите, дефинирани от Работната група по органна дисфункция на Националния онкологичен институт (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group). Не са наблюдавани клинично значими разлики в клирънса на блинатумомаб между пациентите с леко и умерено нарушена чернодробна функция и пациентите с нормална функция. Ефектът на тежко чернодробно увреждане върху фармакокинетиката на блинатумомаб не е проучена.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на блинатумомаб е линейна в дозовия диапазон от 5 до 30 µg/m²/ден при педиатрични пациенти. При препоръчителните дози 5 и 15 µg/m²/ден за лечение на рецидивирала или рефрактерна В-клетъчна прекурсорна ОЛЛ стойностите на средната ^{концентрация (SD) в стационарно състояние (C}ss^{) са съответно 162 (179) и}

533 (392) pg/ml. Изчисленият среден (SD) обем на разпределение (Vz), клирънсът (CL) и терминалният полуживот (t1/2,z) са съответно 4,14 (3,32) l/m²; 1,65 (1,62) l/h/m² и 2,14 (1,44) часа.

Фармакокинетиката на блинатумомаб в консолидиращата фаза при педиатрични пациенти с прекурсорна B-клетъчна ОЛЛ, включително пациенти с първи рецидив на B-клетъчна ОЛЛ, е сходна с тази при педиатрични пациенти с рецидивирала или рефрактерна прекурсорна

B-клетъчна ОЛЛ.

Прах

Лимонена киселина монохидрат (E330) Трехалоза дихидрат

Лизин хидрохлорид Полисорбат 80 (E433)

Натриев хидроксид (за корекция на pH) Разтвор (стабилизатор)

Лимонена киселина монохидрат (E330) Лизин хидрохлорид

Полисорбат 80 (E433)

Натриев хидроксид (за корекция на pH) Вода за инжекции

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти, освен тези, посочени в точка 6.6.

Неотворени флакони

5 години Реконституиран разтвор

Химичната и физичната стабилност при употреба е доказана за 24 часа при 2°C - 8°C или 4 часа при или под 27°C.

От микробиологична гледна точка, освен ако методът на реконституиране не допуска риск от микробно замърсяване, приготвеният разтвор трябва да се разреди веднага. Ако не се разреди веднага, времето и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя.

Разреден разтвор (приготвен инфузионен сак)

Химичната и физичната стабилност при употреба е доказана за 10 дни при 2°C - 8°C или

96 часа при или под 27°C.

От микробиологична гледна точка, приготвените инфузионни сакове трябва да се използват веднага. Ако не се използват веднага, времето и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и не трябва да надхвърлят 24 часа при 2°C - 8°C, освен ако разреждането не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.

Да се съхранява и транспортира в хладилник (2°C – 8°C).

Да не се замразява.

Флаконите да се съхраняват в оригиналната опаковка, за да се предпазят от светлина.

За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

Всяка опаковка BLINCYTO съдържа 1 флакон прах за концентрат за инфузионен разтвор и 1 флакон разтвор (стабилизатор):

• 38,5 микрограма блинатумомаб прах във флакон (стъкло тип I) със запушалка (еластомерна гума), обкатка (алуминий) и отчупващо се капаче, и

• 10 ml разтвор във флакон (стъкло тип I) със запушалка (еластомерна гума), обкатка (алуминий) и отчупващо се капаче.

Асептично приготвяне

Трябва да се осигурят асептични условия на работа при приготвяне на инфузията. Приготвянето на BLINCYTO трябва да бъде:

• извършено при асептични условия, от обучен персонал в съответствие с правилата на добрата практика, особено по отношение на асептичното приготвяне на продукти за парентерално приложение.

• извършено в ламинарен поточен бокс или обезопасен биологичен кабинет при използване на стандартни предпазни мерки за безопасна работа с интравенозни продукти.

  Много е важно инструкциите за приготвяне и приложение, дадени в този раздел да се спазват стриктно, за да се сведат до минимум лекарствените грешки (включително недостатъчна доза и предозиране).

  Други указания

  • BLINCYTO е съвместим с полиолефин, PVC не-диетилхексилфталат (не DEHP) или етил винил ацетат (EVA) инфузионни сакове/помпени касети.

  • В края на инфузията неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.

    Приготвяне на инфузионния разтвор

    Тези консумативи също са необходими, но не са включени в опаковката:

  • Стерилни спринцовки за еднократна употреба

  • Игла(и) с размер 21-23 (препоръчително)

  • Вода за инжекции

  • Инфузионен сак с 250 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор;

    • За да се намали броя на асептичните прехвърляния, използвайте 250 ml

      предварително напълнен инфузионен сак. Изчисляването на дозата на

      BLINCYTO се базира на обичаен обем на препълване от 265 до 275 ml натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор.

    • Използвайте само полиолефин, PVC не-диетилхексилфталат (не-DEHP) или етилвинилацетат (EVA) инфузионни сакове/помпени касети.

  • Полиолефинова, PVC не-DEHP или EVA интравенозна система със стерилен, апирогенен, вграден филтър с ниска степен на свързване с протеини, с размер 0,2 микрона.

    • Уверете се, че системата е съвместима с инфузионната помпа.

  Реконституирайте BLINCYTO с вода за инжекции. Не реконституирайте флаконите BLINCYTO с разтвора (стабилизатор).

  За да напълните интравенозната система, използвайте само разтвора в сака, съдържащ КРАЙНИЯ приготвен инфузионен разтвор BLINCYTO. Не пълнете с натриев хлорид

  9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор.

  Реконституиране на BLINCYTO

  1. Определете броя на флаконите BLINCYTO, необходими за дозата и продължителността на инфузията.

  2. С помощта на спринцовка реконституирайте всеки флакон BLINCYTO прах за концентрат, като използвате 3 ml вода за инжекции. Насочете водата по стените на флакона BLINCYTO, а не директно върху лиофилизирания прах.

     • Не реконституирайте BLINCYTO прах за концентрат с разтвора (стабилизатор).

     • Добавянето на вода за инжекции към праха за концентрат води до общ обем 3,08 ml

       с крайна концентрация на BLINCYTO 12,5 µg/ml.

  3. Внимателно завъртете флакона, за да се избегне прекомерно образуване на пяна.

     • Не разклащайте.

  4. Проверете визуално реконституирания разтвор за видими частици и промяна на цвета по време на реконституирането и преди приготвянето на инфузионния сак. Полученият разтвор трябва да е бистър до леко опалесцентен, безцветен до бледожълт.

     • Да не се използва, ако разтворът е мътен или има утайка.

       Приготвяне на инфузионен сак BLINCYTO

       Проверете предписаната доза и времето за инфузия за всеки инфузионен сак BLINCYTO. За свеждане на грешките до минимум, за приготвяне на инфузионен сак BLINCYTO използвайте конкретните обеми, описани в таблици 19 и 20.

     • Таблица 19 за пациенти с тегло, по-голямо или равно на 45 kg

     • Таблица 20 за пациенти с тегло под 45 kg

  1. Използвайте инфузионен сак, предварително напълнен с 250 ml натриев хлорид 9 mg/ml

     (0,9%) инжекционен разтвор, който обикновено съдържа общ обем от 265 до 275 ml.

  2. За да защитите инфузионния сак, с помощта на спринцовка асептично прехвърлете 5,5 ml от разтвора (стабилизатор) към инфузионния сак. Внимателно смесете съдържанието на сака, за да се избегне образуването на пяна. Изхвърлете останалия разтвор (стабилизатор).

  3. С помощта на спринцовка прехвърлете асептично необходимия обем от реконституирания разтвор BLINCYTO в инфузионния сак, съдържащ натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор и разтвора (стабилизатор). Внимателно смесете съдържанието на сака, за да се избегне образуването на пяна.

     • Вижте таблица 19 за пациентите с тегло, по-голямо или равно на 45 kg, за конкретния обем реконституиран BLINCYTO.

     • Вижте таблица 20 за пациентите с тегло под 45 kg (доза въз основа на ТП) за конкретния обем реконституиран BLINCYTO.

     • Изхвърлете флакона, съдържащ неизползван реконституиран разтвор BLINCYTO.

  4. Отстранете въздуха от инфузионния сак. Това е особено важно при употреба с амбулаторна инфузионна помпа.

  5. При асептични условия прикачете интравенозната тръбичка към инфузионния сак със стерилния вграден филтър с размер 0,2 микрона. Уверете се, че интравенозната система е съвместима с инфузионната помпа.

  6. Напълвайте интравенозната инфузионна система само с разтворa в сака, съдържащ КРАЙНИЯ приготвен инфузионен разтвор BLINCYTO.

  7. Да се съхранява в хладилник при 2°C – 8°C, ако не се използва веднага.

  Таблица 19. За пациенти с телесно тегло, пo-голямо или равно на 45 kg: обеми натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, разтвор (стабилизатор) и реконституиран BLINCYTO, които трябва да се добавят в инфузионния сак

  Натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор (начален обем)			250 ml(обичаен обем излишък от 265 до275 ml)
  Разтвор (стабилизатор) (фиксиран обем за 24, 48, 72 и 96-часова продължителност на инфузията)			5,5 ml
  Продължителност на инфузията	Доза	Скорост на инфузията	Реконституиран BLINCYTO
  			Обем	Флакони
  24 часа	9 µg/ден	10 ml/час	0,83 ml	1
  	28 µg/ден	10 ml/час	2,6 ml	1
  48 часа	9 µg/ден	5 ml/час	1,7 ml	1
  	28 µg/ден	5 ml/час	5,2 ml	2
  72 часа	9 µg/ден	3,3 ml/час	2,5 ml	1
  	28 µg/ден	3,3 ml/час	8 ml	3
  96 часа	9 µg/ден	2,5 ml/час	3,3 ml	2
  	28 µg/ден	2,5 ml/час	10,7 ml	4

  Таблица 20. За пациенти с телесно тегло по-малко от 45 kg: обеми натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор, разтвор (стабилизатор) и реконституиран BLINCYTO, които трябва да се добавят в инфузионния сак

  Натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор (начален обем)				250 ml(обичаен обем излишък от 265 до 275 ml)
  Разтвор (стабилизатор) (фиксиран обем за 24, 48, 72 и96-часова продължителност на инфузията)				5,5 ml
  Продължителност на инфузията	Доза	Скорост на инфузията	ТП (m2)*	Реконституиран BLINCYTO
  				Обем	Флакони
  24 часа	5 µg/m2/ден	10 ml/час	1,5 – 1,59	0,7 ml	1
  			1,4 – 1,49	0,66 ml	1
  			1,3 – 1,39	0,61 ml	1
  			1,2 – 1,29	0,56 ml	1
  			1,1 – 1,19	0,52 ml	1
  			1 – 1,09	0,47 ml	1
  			0,9 – 0,99	0,43 ml	1
  			0,8 – 0,89	0,38 ml	1
  			0,7 – 0,79	0,33 ml	1
  			0,6 – 0,69	0,29 ml	1
  			0,5 – 0,59	0,24 ml	1
  			0,4 – 0,49	0,2 ml	1
  24 часа	15 µg/m2/ден	10 ml/час	1,5 – 1,59	2,1 ml	1
  			1,4 – 1,49	2 ml	1
  			1,3 – 1,39	1,8 ml	1
  			1,2 – 1,29	1,7 ml	1
  			1,1 – 1,19	1,6 ml	1
  			1 – 1,09	1,4 ml	1
  			0,9 – 0,99	1,3 ml	1
  			0,8 – 0,89	1,1 ml	1
  			0,7 – 0,79	1 ml	1
  			0,6 – 0,69	0,86 ml	1
  			0,5 – 0,59	0,72 ml	1
  			0,4 – 0,49	0,59 ml	1

  Натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор (начален обем)				250 ml(обичаен обем излишък от 265 до 275 ml)
  Разтвор (стабилизатор) (фиксиран обем за 24, 48, 72 и96-часова продължителност на инфузията)				5,5 ml
  Продължителност на инфузията	Доза	Скорост на инфузията	ТП (m2)*	Реконституиран BLINCYTO
  				Обем	Флакони
  48 часа	5 µg/m2/ден	5 ml/час	1,5 – 1,59	1,4 ml	1
  			1,4 – 1,49	1,3 ml	1
  			1,3 – 1,39	1,2 ml	1
  			1,2 – 1,29	1,1 ml	1
  			1,1 – 1,19	1 ml	1
  			1 – 1,09	0,94 ml	1
  			0,9 – 0,99	0,85 ml	1
  			0,8 – 0,89	0,76 ml	1
  			0,7 – 0,79	0,67 ml	1
  			0,6 – 0,69	0,57 ml	1
  			0,5 – 0,59	0,48 ml	1
  			0,4 – 0,49	0,39 ml	1
  48 часа	15 µg/m2/ден	5 ml/час	1,5 – 1,59	4,2 ml	2
  			1,4 – 1,49	3,9 ml	2
  			1,3 – 1,39	3,7 ml	2
  			1,2 – 1,29	3,4 ml	2
  			1,1 – 1,19	3,1 ml	2
  			1 – 1,09	2,8 ml	1
  			0,9 – 0,99	2,6 ml	1
  			0,8 – 0,89	2,3 ml	1
  			0,7 – 0,79	2 ml	1
  			0,6 – 0,69	1,7 ml	1
  			0,5 – 0,59	1,4 ml	1
  			0,4 – 0,49	1,2 ml	1

  Натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор (начален обем)				250 ml(обичаен обем излишък от 265 до 275 ml)
  Разтвор (стабилизатор) (фиксиран обем за 24, 48, 72 и96-часова продължителност на инфузията)				5,5 ml
  Продължителност на инфузията	Доза	Скорост на инфузията	ТП (m2)*	Реконституиран BLINCYTO
  				Обем	Флакони
  72 часа	5 µg/m2/ден	3,3 ml/час	1,5 – 1,59	2,1 ml	1
  			1,4 – 1,49	2 ml	1
  			1,3 – 1,39	1,8 ml	1
  			1,2 – 1,29	1,7 ml	1
  			1,1 – 1,19	1,6 ml	1
  			1 – 1,09	1,4 ml	1
  			0,9 – 0,99	1,3 ml	1
  			0,8 – 0,89	1,1 ml	1
  			0,7 – 0,79	1 ml	1
  			0,6 – 0,69	0,86 ml	1
  			0,5 – 0,59	0,72 ml	1
  			0,4 – 0,49	0,59 ml	1
  72 часа	15 µg/m2/ден	3,3 ml/час	1,5 – 1,59	6,3 ml	3
  			1,4 – 1,49	5,9 ml	3
  			1,3 – 1,39	5,5 ml	2
  			1,2 – 1,29	5,1 ml	2
  			1,1 – 1,19	4,7 ml	2
  			1 – 1,09	4,2 ml	2
  			0,9 – 0,99	3,8 ml	2
  			0,8 – 0,89	3,4 ml	2
  			0,7 – 0,79	3 ml	2
  			0,6 – 0,69	2,6 ml	1
  			0,5 – 0,59	2,2 ml	1
  			0,4 – 0,49	1,8 ml	1

  Натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор (начален обем)				250 ml(обичаен обем излишък от 265 до 275 ml)
  Разтвор (стабилизатор) (фиксиран обем за 24, 48, 72 и96-часова продължителност на инфузията)				5,5 ml
  Продължителност на инфузията	Доза	Скорост на инфузията	ТП (m2)*	Реконституиран BLINCYTO
  				Обем	Флакони
  96 часа	5 µg/m2/ден	2,5 ml/час	1,5 – 1,59	2,8 ml	1
  			1,4 – 1,49	2,6 ml	1
  			1,3 – 1,39	2,4 ml	1
  			1,2 – 1,29	2,3 ml	1
  			1,1 – 1,19	2,1 ml	1
  			1 – 1,09	1,9 ml	1
  			0,9 – 0,99	1,7 ml	1
  			0,8 – 0,89	1,5 ml	1
  			0,7 – 0,79	1,3 ml	1
  			0,6 – 0,69	1,2 ml	1
  			0,5 – 0,59	0,97 ml	1
  			0,4 – 0,49	0,78 ml	1
  96 часа	15 µg/m2/ден	2,5 ml/час	1,5 – 1,59	8,4 ml	3
  			1,4 – 1,49	7,9 ml	3
  			1,3 – 1,39	7,3 ml	3
  			1,2 – 1,29	6,8 ml	3
  			1,1 – 1,19	6,2 ml	3
  			1 – 1,09	5,7 ml	3
  			0,9 – 0,99	5,1 ml	2
  			0,8 – 0,89	4,6 ml	2
  			0,7 – 0,79	4 ml	2
  			0,6 – 0,69	3,4 ml	2
  			0,5 – 0,59	2,9 ml	2
  			0,4 – 0,49	2,3 ml	1

  ТП = телесна повърхност

  *Безопасността на прилагането на BLINCYTO при ТП под 0,4 m² не е установена.