Signifor 60 mg - Powder and solvent for suspension for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Signifor 60 mg
Лечение на възрастни пациенти с акромегалия, при които не е подходящо оперативно лечение или при които оперативното лечение не е довело до излекуване и които имат незадоволителен контрол върху заболяването при лечение с друг соматостатинов аналог.
Лечение на възрастни пациенти с болест на Cushing, при които не е подходящо оперативно лечение или при които оперативното лечение е било неуспешно.
Опаковката от 60 mg се използва само за лечение на акромегалия.
Дозировка
Акромегалия
Препоръчителната начална доза при лечение на акромегалия е 40 mg пазиреотид на всеки
4 седмици.
Дозата може да се повиши до максимум 60 mg при пациенти, при които не е постигнат задоволителен контрол върху нивата на растежния хормон (РХ) и/или инсулиноподобния растежен фактор-1 (IGF-1) след 3 месеца лечение със Signifor 40 mg.
Овладяването на подозирани нежелани реакции или прекалено силния отговор към лечението (IGF-1 < долна граница на нормата) може да наложи временно намаляване на дозата на Signifor. Дозата може да се намали временно или трайно.
Болест на Cushing
Препоръчителната начална доза при лечение на болест на Cushing е 10 mg пазиреотид, приложени като дълбока интрамускулна инжекция на всеки 4 седмици.
Трябва да се направи оценка дали пациентът има клинични ползи след първия месец от лечението и периодично след това. Дозата може да се титрира на всеки 2 до 4 месеца в зависимост от отговора и поносимостта. Максималната доза Signifor при болест на Cushing е 40 mg на всеки 4 седмици. Ако не се наблюдават клинични ползи при пациента, трябва да се обмисли преустановяване на лечението.
Лечението на подозираните нежелани реакции или наличието на свръхотговор към лечението (кортизолови нива < долна граница на нормата) може да изисква намаляване на дозата, прекъсване или преустановяване на приема на Signifor.
Преминаване от подкожно към интрамускулно приложение при болест на Cushing
Липсват клинични данни за преминаването от подкожно към интрамускулно приложение на пазиреотид. Ако се изисква такова преминаване, препоръчителната начална доза при лечение на болест на Cushing е 10 mg пазиреотид, приложени като дълбока интрамускулна инжекция на всеки 4 седмици. Пациентът трябва да бъде наблюдаван как се повлиява и каква е поносимостта му към лечението, като може да се наложат допълнителни корекции на дозата.
Пропусната доза
Ако се пропусне една доза Signifor, пропуснатата инжекция трябва да се постави колкото се може по-скоро. Следващата доза трябва да се планува за 4 седмици след поставяне на инжекцията, за да се възстанови нормалната схема на приложение от една доза на всеки
4 седмици.
Специални популации
Пациенти в старческа възраст (≥65 години)
Данните относно употребата на Signifor при пациенти на възраст над 65 години са ограничени, но няма доказателства, които да предполагат необходимост от коригиране на дозата при тези пациенти (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с нарушена бъбречна функция (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не е необходимо коригиране на дозата при пациентите с леко увредена чернодробна функция (клас А по Child Pugh).
Акромегалия: препоръчителната начална доза при пациенти с акромегалия с умерено тежка степен на чернодробно увреждане (клас В по Child Pugh) е 20 mg на всеки 4 седмици, а максималната препоръчителна доза при тези пациенти е 40 mg на всеки 4 седмици (вж. точка 5.2).
Болест на Cushing: препоръчителната начална доза при пациенти с болест на Cushing и умерено тежка степен на чернодробно увреждане (клас В по Child Pugh) е 10 mg на всеки 4 седмици, а максималната препоръчителна доза при тези пациенти е 20 mg на всеки 4 седмици (вж.
точка 5.2).
Signifor не трябва да се прилага при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по Child Pugh) (вж. точки 4.3 и 4.4).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Signifor при деца и юноши на възраст 0 до 18 години не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
Signifor се прилага чрез дълбока интрамускулна инжекция от обучен медицински специалист. Signifor суспензия трябва да се приготвя само непосредствено преди приложението.
Като място за поставяне на последователните интрамускулни инжекции трябва да се редуват лявата и дясната глутеална мускулатура.
За указания относно разтварянето на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Тежко чернодробно увреждане (клас С по Child Pugh).
Глюкозен метаболизъм
Често се съобщава за промяна в нивата на кръвната захар при здрави доброволци и пациенти, лекувани с пазиреотид. При участници в клинични проучвания с пазиреотид са наблюдавани хипергликемия и по-рядко хипогликемия (вж. точка 4.8).
При пациенти, които са развили хипергликемия, състоянието като цяло се повлиява добре от антидиабетната терапия. Случаите на намаляване на дозата или спиране на лечението с пазиреотид поради хипергликемия са били нечести по време на клиничните проучвания с пазиреотид.
Развитието на хипергликемия изглежда, че е свързано с намаляване на секрецията на инсулин и на инкретиновите хормони (т.е. глюкагон- подобен пептид-1 [GLP-1] и глюкозозависим инсулинотропен полипептид [GIP]).
Гликемичния статус (кръвна захар на гладно/хемоглобин A1c [КЗГ/HbA1c]) трябва да бъде оценен преди започване на лечението с пазиреотид. Проследяването на КЗГ/HbA1c по време на лечението трябва да става съгласно установените препоръки. Пациентът сам трябва да проследява стойностите на кръвната си захар и/или да се изследва КЗГ всяка седмица през първите три месеца и периодично след това в зависимост от клиничните нужди, както и в рамките на първите четири до шест седмици при всяко повишаване на дозата. Освен това трябва да се проследява КЗГ в продължение на четири седмици и нивата на HbA1c в продължение на 3 месеца след края на лечението.
Ако се развие хипергликемия при пациент на лечение със Signifor, се препоръчва започване или коригиране на провежданото антидиабетно лечение, като се следват съответните терапевтични
ръководства за лечение на хипергликемия. Ако не може да бъде постигнат контрол върху хипергликемията, въпреки съответното медикаментозно лечение, дозата на Signifor трябва да бъде намалена или лечението със Signifor да бъде спряно (вж. също точка 4.5).
През постмаркетинговия период има съобщени случаи на кетоацидоза, свързани със Signifor, при пациенти със или без анамнеза за диабет. Пациентите, които получат признаци и симптоми, съответстващи на тежка метаболитна ацидоза, трябва да бъдат оценени за наличие на кетоацидоза, независимо от анамнезата за диабет.
При пациентите с лош гликемичен контрол (дефиниран като стойност на HbA1c >8% при провеждане на антидиабетна терапия), лечението на диабета и проследяването трябва да се интензифицират преди започване на лечението и по време на лечението с пазиреотид.
Чернодробни тестове
При пациентите, лекувани с пазиреотид, често се наблюдава леко преходно повишаване на аминотрансферазите. В редки случаи е наблюдавано успоредно повишаване на АЛАТ (аланин аминотрансферазата) над 3 х ГГН и на билирубина над 2 х ГГН (вж. точка 4.8). Препоръчва се проследяване на чернодробната функция преди започване на лечението с пазиреотид за интрамускулно приложение и след първите две до три седмици след започване на лечението, след което всеки месец в рамките на трите месеца лечение. След това чернодробната функция трябва да се проследява по клинични показания.
Пациентите, при които се установят повишени стойности на трансаминазите, трябва да бъдат проследени на по-чести интервали, докато трансаминазите не спаднат до стойностите преди започване на лечението. Лечението с пазиреотид трябва да се прекрати, ако пациентът развие жълтеница или други признаци, предполагащи клинично значима чернодробна дисфункция, в случай на трайно повишаване на АСАТ (аспартат аминотрансферазата) или АЛАТ (аланин аминотрансферазата) 5 х ГГН или повече, или ако се появи повишаване на АЛАТ или АСАТ
3 х ГГН успоредно с повишаване на билирубина над 2 х ГГН. След прекратяване на лечението с пазиреотид пациентите трябва да бъдат проследени до обратно развитие на симптомите.
Лечението не трябва да се подновява, ако отклоненията в чернодробната функция се подозира, че са свързани с пазиреотид.
Сърдечносъдови събития
Съобщава се за поява на брадикардия по време на употребата на пазиреотид (вж. точка 4.8). Препоръчва се внимателно проследяване на пациентите със сърдечно заболяване и/или рискови фактори за развитие на брадикардия като анамнеза за клинично значима брадикардия или остър миокарден инфаркт, висока степен на сърдечен блок, застойна сърдечна недостатъчност
(Клас III или IV по NYHA), нестабилна стенокардия, продължителна камерна тахикардия, камерно мъждене. Може да се наложи коригиране на дозата на лекарствени продукти като бета блокери, калциеви антагонисти или на лекарствени продукти, контролиращи електролитния баланс (вж. също точка 4.5).
В две въвеждащи проучвания при здрави доброволци, проведени с формата за подкожно приложение, е установено, че пазиреотид удължава QT интервала на ЕКГ. Клиничната значимост на това удължаване не е установена. Фаза III клиничните проучвания при пациенти с акромегалия, не установяват някакви клинично значими различия в случаите на удължаване на QT между пазиреотид за интрамускулно приложение и соматостатиновите аналози, изпитвани като сравнително лекарство. Всички събития, свързани с удължаване на QT интервала, са били преходни и са отминавали без прилагане на лечение.
Не са наблюдавани епизоди на torsade de pointes в клиничните проучвания с пазиреотид.
Пазиреотид трябва да се използва с повишено внимание и след внимателна преценка на съотношението полза/риск при пациенти със значителен риск от поява на удължаване на QT,
като например такива:
-
с вроден синдром на удължен QT интервал.
-
с неконтролирано или значимо сърдечно заболяване, включително скорошен миокарден инфаркт, застойна сърдечна недостатъчност, нестабилна стенокардия или клинично значима брадикардия.
-
приемащи антиаритмични лекарствени продукти или други вещества, за които е известно, че водят до удължаване на QT интервала (вж. точка 4.5).
-
с хипокалиемия и/или хипомагнезиемия.
Препоръчва се да се направи изходно ЕКГ преди започване на лечението със Signifor. Проследяване на ефекта от лечението върху QT интервала е препоръчително да се направи 21 дни след започване на лечението и след това, в зависимост от клиничните показания.
Хипокалиемията и/или хипомагнезиемията трябва да се коригират преди прилагането на Signifor и да се проследяват периодично в хода на лечението.
Хипокортизолизъм
Потискането на секрецията на ACTH (адренокортикотропния хормон) може да доведе до хипокортизолизъм при пациентите, лекувани със Signifor. Поради тази причина е необходимо проследяване и информиране на пациентите за признаците и симптомите, свързани с хипокортизолизъм (напр. слабост, умора, анорексия, гадене, повръщане, хипотония, хиперкалиемия, хипонатриемия, хипогликемия). В случай на доказан хипокортизолизъм може да се наложи временно провеждане на заместителна терапия с екзогенен стероид (глюкокортикоид) и/или намаляване на дозата, или спиране на лечението със Signifor. Бързото спадане на кортизоловите нива може да бъде свързано с намаляване на броя на белите кръвни клетки.
Жлъчен мехур и свързани събития
Холелитиазата (жлъчнокаменна болест) е позната нежелана реакция, свързана с употребата на соматостатинови аналози, и е често съобщавана по време на клиничните проучвания с пазиреотид (вж. точка 4.8). Има постмаркетингови случаи на холангит при пациенти, приемащи Signifor, като в повечето случаи се съобщава за усложнение на жлъчнокаменната болест.
Поради тази причина се препоръчва ехографско изследване на жлъчния мехур преди и на 6- месечни до 12-месечни интервали по време на лечението със Signifor. Наличието на жлъчни камъни при пациенти на лечение със Signifor е предимно асимптоматично; симптоматичните камъни трябва да бъдат третирани съгласно клиничната практика.
Хипофизни хормони
Тъй като фармакологичната активност на пазиреотид наподобява тази на соматостатин, не може да бъде изключено потискането на останалите хипофизни хормони освен РХ и/или IGF-1 при пациентите с акромегалия и ACTH/кортизол при пациентите с болест на Cushing. В зависимост от клиничните показания трябва да се има предвид проследяване на функцията на хипофизата (напр. TSH/свободен T4) преди и периодично по време на лечението със Signifor.
Влияние върху женския фертилитет
Терапевтичните ползи от понижаване на стойностите на растежния хормон (РХ) и нормализиране на концентрацията на инсулиноподобния растежен фактор 1 (IGF-1), при жени с акромегалия, и понижаването на стойностите или нормализирането на нивото на серумния кортизол при пациентките с болест на Cushing, биха могли да възстановят фертилитета. По време на лечението със Signifor, жените с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани, да използват при необходимост адекватни методи за контрацепция (вж. точка 4.6).
Коагулационни нарушения
Пациентите със значително удължени стойности на протромбиновото време (PT) и парциалното тромбопластиново време (PTT) или пациентите, получаващи антикоагуланти от групата на кумариновите производни или на хепариновите производни са изключени от клиничните проучвания с пазиреотид, тъй като безопасността на комбинацията с тези антикоагуланти не е установена. Ако едновременната употреба на антикоагуланти от групата на кумариновите производни или на хепариновите производни и Signifor за интрамускулно приложение не може да се избегне, пациентите трябва да бъдат редовно проследявани за отклонения в техните коагулационни показатели (PT и PTT) и дозата на антикоагуланта да бъде съответно коригирана.
Бъбречно увреждане
Поради повишаване на експозицията на несвързания лекарствен продукт, Signifor трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане или терминална бъбречна недостатъчност (вж. точка 5.2).
Съдържание на натрий
Този лекарствен продукт съдържа натрий по-малко от 1 mmol (23 mg) на доза, т.е. практически не съдържа натрий.
Очаквани фармакокинетични взаимодействия, оказващи влияние върху пазиреотид
Влиянието на P-gp инхибитора верапамил върху фармакокинетиката на подкожно приложения пазиреотид е изследвано в проучване за лекарствени взаимодействия при здрави доброволци. Не е наблюдавана промяна във фармакокинетиката (степента или продължителността на експозицията) на пазиреотид.
Очаквани фармакокинетични взаимодействия, оказващи влияние върху други лекарствени продукти
Пазиреотид може да намали относителната бионаличност на циклоспорин. Едновременното прилагане на пазиреотид и циклоспорин може да изисква коригиране на дозата на циклоспорин, за да се поддържат терапевтичните нива.
Очаквани фармакодинамични взаимодействия
Лекарствени продукти, които удължават QT интервала
Пазиреотид трабва да се прилага с повишено внимание при пациенти, които едновременно с него приемат лекарствени продукти, които удължават QT интервала, като антиаритмици клас Ia (напр. хинидин, прокаинамид, дизопирамид), антиаритмици клас III (напр. амиодарон, дронедарон, соталол, дофетилид, ибутилид), някои антибактериални средства (интравенозен еритромицин, инжекционен пентамидин, кларитромицин, моксифлоксацин), определени антипсихотици (напр. хлорпромазин, тиоридазин, флуфеназин, пимозид, халоперидол, тиаприд, амисулприд, сертиндол, метадон), определени антихистамини (напр. терфенадин, астемизол, мизоластин), антималарийни средства (напр. хлорохин, халофантрин, лумефантрин), определени противогъбични средства (кетоконазол, с изключение на шампоан) (вж. също
точка 4.4).
Лекарствени продукти, които предизвикват брадикардия
Препоръчва се клинично проследяване на сърдечната честота, особено при започване на лечението, при пациенти приемащи пазиреотид едновременно с лекарствени продукти, които предизвикват брадикардия, като бета блокери (напр. метопролол, картеолол, пропранолол,
соталол), инхибитори на ацетилхолинестеразата (напр. ривастигмин, физостигмин), определени калциеви антагонисти (напр. верапамил, дилтиазем, бепридил), определени антиаритмици (вж. също точка 4.4).
Инсулин и антидиабетни лекарствени продукти
Може да е необходимо коригиране на дозата (намаляване или повишаване) на инсулина и на антидиабетните лекарствени продукти (напр. метформин, лираглутид, вилдаглиптин, натеглинид), когато се прилагат едновременно с пазиреотид (вж. също точка 4.4).
Бременност
Има ограничени данни от употребата на пазиреотид при бременни жени. Проучванията при животни, при които пазиреотид е прилаган подкожно, показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Пазиреотид не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция (вж. точка 4.4).
Кърмене
Не е известно дали пазиреотид се екскретира в кърмата. Наличните данни при плъхове, при които пазиреотид е прилаган подкожно, показват екскреция на пазиреотид в млякото (вж. точка 5.3). Кърменето трябва да се преустанови по време на лечението със Signifor.
Фертилитет
Проучванията при плъхове, при които пазиреотид е прилаган подкожно, показват повлияване на женските репродуктивни показатели (вж. точка 5.3). Клиничната значимост на тези ефекти при хора е неизвестна.
Signifor повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да внимават, докато шофират или работят с машини, ако почувстват умора, замаяност или главоболие по време на лечението със Signifor.
Обобщение на профила на безопасност
Профилът на безопасност на пазиреотид за интрамускулно приложение е в съответствие с този на целия клас соматостатинови аналози с изключение на по-високата степен и честота на случаите на хипергликемия, наблюдавани при пазиреотид за интрамускулно приложение.
Профилът на безопасност на пазиреотид за интрамускулно приложение до голяма степен е подобен за показанията акромегалия и болест на Cushing.
Акромегалия
При акромегалия, оценката на безопасността е направена на базата на 491 пациенти, които получават пазиреотид (419 пациенти получават пазиреотид за интрамускулно приложение и 72 получават пазиреотид за подкожно приложение) във фаза I, II и III проучвания. Най-честите нежелани реакции (честота ≥1/10) от сборния анализ на данните за безопасност от фаза III проучванията C2305 и C2402 са (в низходящ ред): диария (най-честа в проучване C2305), холелитиаза, хипергликемия (най-честа в проучване C2402) и захарен диабет. Нежеланите реакции Степен 3 и 4 според Общите критерии за токсичност (ОКТ) са били свързани преди всичко с наличието на хипергликемия.
Болест на Cushing
При болест на Cushing оценката на безопасността на формата за интрамускулно приложение е направена на базата на 150 пациенти, получаващи пазиреотид в проучването фаза III G2304 (медиана на продължителността на експозицията: 57 седмици). Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават начална доза 10 mg или 30 mg пазиреотид с възможност за възходящо титриране до максимална доза 40 mg на всеки 28 дни. Най-честите нежелани реакции (честота ≥1/10) в проучването фаза III G2304 са хипергликемия, диария, холелитиаза и захарен диабет. Наблюдава се тенденция честотата и тежестта на нежеланите реакции да е
по-висока при по-високата начална доза 30 mg, но не при всички нежелани реакции. Таблично представяне на нежеланите реакции
Нежеланите реакции в Таблица 1 включват събития, съобщени в основните проучвания на формата за интрамускулно приложение при пациенти с акромегалия и болест на Cushing. Нежеланите реакции са изброени съгласно MedDRA по системо-органни класове. Във всеки системо-органен клас нежеланите реакции са изброени по честота. При всяко групиране по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност. Честотите са дефинирани както следва: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до
<1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 1 Нежелани реакции според предпочитания термин при пазиреотид за интрамускулно приложение
| Системо- органен клас | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Нарушения на кръвта и лимфнатасистема | Анемия | |||
| Нарушения наендокринната система | Адренална недостатъчност* | |||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хипергликемия, захарен диабет | Захарен диабет тип 2, нарушен глюкозен толеранс, намаленапетит | Диабетна кетоацидоза | |
| Нарушения нанервната система | Главоболие, замаяност | |||
| Сърдечни нарушения | Синусова брадикардия*, удължаване на QTинтервала | |||
| Стомашно- чревни нарушения | Диария, гадене, коремна болка* | Балониране на корема, повръщане | Стеаторея, променен цвят наизпражненията | |
| Хепатобилиар ни нарушения | Холелитиаза | Холецистит*, холестаза | ||
| Нарушения на кожата и подкожнататъкан | Алопеция, сърбеж |
| Системо- органен клас | Много чести | Чести | Нечести | С неизвестна честота |
| Общи нарушения и ефекти на мястото наприложение | Умора* | Реакции на мястото на инжектиране* | ||
| Изследвания | Повишаване на гликирания хемоглобин, повишаване на аланин аминотрансферазата, повишаване на аспартат аминотрансферазата, повишаване на гамаглутамил трансферазата, повишаване на глюкозата в кръвта, повишаване на креатин фосфокиназата в кръвта, повишаванена липазата | Повишаване на амилазата, удължаване на протромбиново то време | ||
| * Групирани термини: Адреналната недостатъчност включва адренална недостатъчност и понижение на кортизола в кръвта. Синусовата брадикардия включва брадикардия и синусова брадикардия. Коремната болка включва коремна болка и болка в горната част на корема. Реакциите на мястото на инжектиране включват болка на мястото на инжектиране, образуване на възелче на мястото на инжектиране, дискомфорт в областта на мястото на инжектиране, синина в областта на мястото на инжектиране, сърбеж в областта на мястото на инжектиране, реакция на мястото на инжектиране, реакция на свръхчувствителност на мястото на инжектиране и оток на мястото на инжектиране.Холециститът включва остър холецистит и хроничен холецистит. Умората включва умора и астения. | ||||
Описание на избрани нежелани реакции
Нарушения на глюкозния метаболизъм Акромегалия
При акромегалия повишаването на нивата на кръвната захар на гладно е било най-често докладваното степен 3/4 лабораторно отклонение в двете фаза III проучвания. В проучване C2305 повишение на нивата на кръвната захар на гладно от степен 3 се съобщава при 9,7% и 0,6%, а от степен 4 при 0,6% и 0% от пациентите с акромегалия, лекувани съответно с пазиреотид за интрамускулно приложение и октреотид за интрамускулно приложение. В проучване C2402 повишение на нивата на кръвната захар на гладно от степен 3 се съобщава при 14,3% и 17,7% от пациентите с акромегалия, лекувани с пазиреотид за интрамускулно приложение в доза съответно 40 mg и 60 mg, и не се наблюдава при пациентите в контролната група. Два случая на спешни състояния, свързани с хипергликемия (диабетна кетоацидоза и диабетна хипергликемична кома) са били съобщени след повишаване на дозата на пазиреотид до 60 mg при нелекувани досега с лекарствена терапия пациенти; един при пациент с нелекувана хипергликемия и HbA1c >8% преди започване на пазиреотид, и един при пациент с нелекувана хипергликемия и кръвна захар на гладно 359 mg/dl, съответно. В двете проучвания средните стойности на кръвната захар на гладно и на HbA1c достигат своя максимум в рамките на първите три месеца от лечението с пазиреотид за интрамускулно приложение. При нелекувани досега пациенти с лекарствена терапия (проучване C2305), средните стойности на
абсолютното повишаване на кръвната захар на гладно и на HbA1c е подобно във всички времеви точки при всички пациенти, лекувани с пазиреотид за интрамускулно приложение, независимо от изходните стойности.
Степента и честотата на наблюдаваната хипергликемия в двете основни проучвания при пациенти с акромегалия са били по-високи при Signifor за интрамускулно приложение, отколкото при контролната група с известно активно вещество (октреотид за интрамускулно приложение или ланреотид, прилаган като дълбока подкожна инжекция). В сборен анализ на данните от двете основни проучвания общата честота на нежеланите събития, свързани с хипергликемия, е 58,6% (всички степени) и 9,9% (Степен 3 и 4 според ОКТ) за Signifor за интрамускулно приложение спрямо 18,0% (всички степени) и 1,1% (Степен 3 и 4 според ОКТ) за контролната група с известно активно вещество. В основното проучване при пациенти с неадекватен контрол от предшестващо лечение с друг соматостатинов аналог, процентът на пациентите, които не са били лекувани с антидиабетни средства и при които се е наложило добавяне на антидиабетна терапия по време на проучването, е 17,5% и 16,1% в рамената на Signifor 40 mg и 60 mg спрямо 1,5% в рамото на активната контрола. В основното проучване при пациенти, които не са получавали предшестващо лечение, процентът на пациентите, при които се е наложило добавяне на антидиабетна терапия по време на проучването, е 36% в рамото на Signifor спрямо 4,4% в рамото на контролната група с известно активно вещество.
Болест на Cushing
При пациентите с болест на Cushing повишаването на нивата на кръвната захар на гладно е било най-често съобщаваното лабораторно отклонение от Степен 3 според ОКТ (14,7% от пациентите) в проучването фаза III G2304; няма съобщени случаи от Степен 4. Средното повишаване на HbA1c е било по-малко изразено при пациентите с нормални нива на кръвната захар при включване в проучването в сравнение с пациентите с пред-диабетно състояние или пациентите с диабет. Средните нива на кръвната захар на гладно обичайно се повишават в рамките на първия месец от лечението, като спадат и се стабилизират през следващите месеци. Повишаването на кръвната захар на гладно и HbA1c е дозозависимо и стойностите като цяло спадат при преустановяване на пазиреотид за интрамускулно приложение, но остават над изходните стойности. Общата честота на нежеланите събития, свързани с хипергликемия е 75,3% (всички степени) и 22,7% (Степен 3 според ОКТ). Нежеланите реакции хипергликемия и захарен диабет са довели до преустановяване на участието в проучването съответно при 3 (2,0%) и 4 пациенти (2,7%).
Повишението на кръвната захар на гладно и на HbA1c, наблюдавано при пазиреотид за интрамускулно приложение е обратимо след спиране на лечението.
Препоръчва се проследяване на нивата на кръвната захар при пациентите на лечение със Signifor (вж. точка 4.4).
Стомашно-чревни нарушения
По време на лечението със Signifor често се съобщава за стомашно-чревни нарушения. Тези реакции обикновено са от ниска степен, не изискват интервенция и се подобряват при продължаване на лечението. При пациентите с акромегалия стомашно-чревните нарушения са по-редки при пациентите с неадекватен контрол от предшестващото лечение, отколкото при нелекуваните пациенти.
Реакции на мястото на инжектиране
Във фаза III проучванията, реакциите свързани с мястото на инжектиране (напр. болка в областта на мястото на инжектиране, дискомфорт в областта на мястото на инжектиране) са били предимно от степен 1 или 2 по тежест. Честотата на тези събития е била най-висока през първите 3 месеца от лечението. В проучванията при акромегалия нежеланите събития са били съпоставими между пациентите, лекувани с пазиреотид за интрамускулно приложение и тези, лекувани с октреотид за интрамускулно приложение, и са били по-редки при пациентите с неадекватен контрол от предшестващото лечение, отколкото при нелекуваните пациенти.
Удължаване на QT интервала
В проучването при акромегалия C2305 процентът на пациентите с новопоявили се, забележими QT/QTc интервали е бил сравним между групите на пазиреотид за интрамускулно приложение и октреотид за интрамускулно приложение, с няколко видимо различаващи се стойности. QTcF
>480 ms се съобщава при 3 спрямо 2 пациенти съответно в групата на пазиреотид за интрамускулно приложение и октреотид за интрамускулно приложение, удължаване на QTcF
>60 ms спрямо изходната стойност се съобщава при 2 спрямо 1 пациент в съответните групи. В проучване C2402 единствената видимо отличаваща се стойност е била една стойност на QTcF от >480 ms при 1 пациент в групата на пазиреотид за интрамускулно приложение в доза 40 mg. В проучването при болест на Cushing G2304, QTcF >480 ms се съобщава при 2 пациенти. Не се наблюдава QTcF >500 ms в нито едно от основните проучвания.
Чернодробни ензими
Преходно повишаване на чернодробните ензими е съобщавано по време на употребата на соматостатинови аналози и е наблюдавано също при здрави доброволци и по време на клиничните проучвания при пациенти, лекувани с пазиреотид. Повишението най-често е асимптоматично, от ниска степен и обратимо при продължаване на лечението. Наблюдавани са няколко случая на съчетано повишаване на АЛАТ над 3 х ГГН и на билирубина над 2 х ГГН при пациенти, при които се прилага формата за подкожно приложение и не са наблюдавани при пациенти, лекувани с пазиреотид за интрамускулно приложение. Всички наблюдавани случаи на съчетано повишаване са установени в рамките на десет дни от започване на лечението. След прекратяване на лечението пациентите са се възстановили без клинични последствия и резултатите на чернодробните функционални тестове са се върнали до изходните стойности.
Препоръчва се проследяване на чернодробните ензими преди и по време на лечението със Signifor (вж. точка 4.4), според клиничните нужди.
Панкреасни ензими
По време на клиничните проучвания при пациенти, лекувани с пазиреотид, е наблюдавано асимптоматично повишаване на липазата и амилазата. Повишението най-често е от ниска степен и обратимо при продължаване на лечението. Панкреатитът е потенциална нежелана реакция, свързана с употребата на соматостатинови аналози поради връзката между холелитиазата и острия панкреатит.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Signifor 60 mg
Фармакотерапевтична група: Хормони на хипофизата и хипоталамуса и аналози, соматостатин и аналози, ATC код: H01CB05
Механизъм на действие
Пазиреотид е циклохексапептид, инжекционен соматостатинов аналог. Подобно на естествените пептидни хормони соматостатин-14 и соматостатин-28 (известни също така като фактор, потискащ освобождаването на соматотропин [SRIF]), и на другите соматостатинови аналози, пазиреотид осъществява действието си като се свързва със соматостатиновите рецептори. При хората са известни пет подтипа соматостатинови рецептори: hsst1, 2, 3, 4 и 5. При нормални физиологични условия тези подтипове рецептори се експресират в различни тъкани. Соматостатиновите аналози се свързват с hsst рецепторите с различна сила (вж.
Таблица 2). Пазиреотид се свързва с висок афинитет с четири от петте hssts.
Таблица 2 Афинитет на свързване на соматостатин (SRIF-14), пазиреотид, октреотид и ланреотид с петте човешки соматостатинови рецепторни подтипа (hsst1-5)
| Вещество | hsst1 | hsst2 | hsst3 | hsst4 | hsst5 |
| Соматостатин(SRIF-14) | 0,93±0,12 | 0,15±0,02 | 0,56±0,17 | 1,5±0,4 | 0,29±0,04 |
| Пазиреотид | 9,3±0,1 | 1,0±0,1 | 1,5±0,3 | >1 000 | 0,16±0,01 |
| Октреотид | 280±80 | 0,38±0,08 | 7,1±1,4 | >1 000 | 6,3±1,0 |
| Ланреотид | 180±20 | 0,54±0,08 | 14±9 | 230±40 | 17±5 |
Резултатите показват средните±SEM стойности на IC50, изразени като nmol/l. Фармакодинамични ефекти
Соматостатиновите рецептори се експресират в много тъкани и по-специално в невроендокринни тумори с изразена хормонална секреция, включително РХ при акромегалия и АСТН при болест на Cushing.
In vitro проучвания показват, че кортикотропните туморни клетки при пациенти с болест на Cushing експресират във висока степен hsst5, докато останалите рецепторни подтипове или не се експресират, или се експресират в по-ниска степен. Пазиреотид се свързва и активира четири от петте hssts, особено hsst5, в кортикотропните туморни клетки при ACTH-продуциращи аденоми, което води до потискане на секрецията на ACTH.
Поради широкия профил на свързване със соматостатиновите рецептори, пазиреотид има потенциала да стимулира както hsst2, така и hsst5 рецепторите, свързани с инхибиране на секрецията на РХ и IGF-1 и по този начин да бъде ефективен в лечението на акромегалия.
Глюкозен метаболизъм
В рандомизирано двойно сляпо проучване, проведено при здрави доброволци, развитието на хипергликемия, при прилагане на пазиреотид като пазиреотид за подкожно приложение в дози 0,6 и 0,9 mg два пъти дневно, е било свързано със значимо понижение на инсулиновата секреция, както и на инкретиновите хормони (напр. глюкагоноподобен пептид-1 [GLP-1] и глюкозозависим инсулинотропен полипептид [GIP]). Пазиреотид не повлиява инсулиновата чувствителност.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността на пазиреотид за интрамускулно приложение е демонстрирана в две многоцентрови проучвания фаза III при пациенти с акромегалия и едно многоцентрово проучване фаза III при пациенти с болест на Cushing.
Проучване при акромегалия C2402, при пациенти с незадоволителен контрол
Проучване C2402 е фаза III, многоцентрово, рандомизирано, паралелно групово проучване с три терапевтични рамена и двойно заслепяване, сравняващо пазиреотид за интрамускулно приложение 40 mg и 60 mg спрямо открито прилагане на октреотид за интрамускулно
приложение 30 mg или ланреотид дълбока подкожна инжекция 120 mg при пациенти с незадоволително контролирана акромегалия. Общо 198 пациенти са рандомизирани да получават пазиреотид за интрамускулно приложение 40 mg (n=65), пазиреотид за интрамускулно приложение 60 mg (n=65) или активна контрола (n=68). 192 пациенти са подложени на лечение. Общо 181 пациенти са завършили основната фаза на проучването (24 седмици).
Като пациенти с незадоволителен контрол на заболяването в проучване C2402 са определени пациентите със средна концентрация на РХ на базата на профил от 5 точки в рамките на 2-часа
>2,5 μg/l и IGF-1, коригиран съгласно пола и възрастта >1,3 × ГГН. Необходимо е пациентите да са били лекувани с максималните показани дози на октреотид за интрамускулно приложение (30 mg) или ланреотид за дълбока подкожна инжекция (120 mg) в продължение на поне
6 месеца преди рандомизацията. Три-четвърти от пациентите са лекувани преди това с октреотид за интрамускулно приложение, а една четвърт с ланреотид за дълбока подкожна инжекция. Почти половината от пациентите имат допълнително предшестващо лечение на акромегалията, различно от соматостатинов аналог. При две-трети от пациентите е проведено оперативно лечение. Средната стойност на РХ на изходно ниво е била 17,6 µg/l, 12,1 µg/l и
9,5 µg/l съответно в групите на 40 mg, 60 mg и активните контроли. Средната стойност на IGF-1 на изходно ниво е била съответно 2,6, 2,8 и 2,9 x ГГН.
Първична крайна точка за ефикасност е била да се сравни процентът пациенти, постигнали биохимичен контрол (дефиниран като средна стойност на нивото на РХ <2,5 μg/l и нормализиране на коригирания съгласно пола и възрастта IGF-1) на седмица 24 с пазиреотид за интрамускулно приложение 40 mg или 60 mg спрямо продължаване на лечението със съответната активна контрола (октреотид за интрамускулно приложение 30 mg или ланреотид за дълбока подкожна инжекция 120 mg), по отделно. Проучването постига своята първична крайна точка за ефикасност и при двете дози на пазиреотид за интрамускулно приложение.
Процентът на пациентите, постигнали биохимичен контрол е бил 15,4% (p-стойност = 0,0006) и 20,0% (p-стойност <0,0001) съответно при пазиреотид за интрамускулно приложение 40 mg и 60 mg на 24-та седмица спрямо нула процента в терапевтичното рамо на активната контрола (Таблица 3).
Таблица 3 Ключови резултати на седмица 24 (Проучване C2402)
| Signifor интрамускулно приложение40 mg N=65n (%), p стойност | Signifor интрамускулно приложение60 mg N=65n (%), p стойност | Активна контролаN=68n (%) | |
| РХ<2,5 μg/l и нормализиране наIGF-1* | 10 (15,4%), p=0,0006 | 13 (20,0%),p<0,0001 | 0 (0%) |
| Нормализиране на IGF-1 | 16 (24,6%), p<0,0001 | 17 (26,2%),p<0,0001 | 0 (0%) |
| РХ<2,5 μg/l | 23 (35,4%)- | 28 (43,1%)- | 9 (13,2%) |
* Първична крайна точка (пациентите с IGF-1< долна граница на нормата (ДГН) не се считат за “повлияли се”).
При пациентите, лекувани с пазиреотид за интрамускулно приложение, при които се наблюдава понижение на нивата на РХ и IGF-1, промените възникват през първите 3 месеца от лечението и се запазват до седмица 24.
Процентът на пациентите с намаляване на обема или липса на промяна в обема на тумора на хипофизата на седмица 24 и бил 81,0% и 70,3% при пазиреотид за интрамускулно приложение 40 и 60 mg, и 50,0% при активната контрола. Освен това, по-висок процент пациенти на
пазиреотид за интрамускулно приложение (18,5% и 10,8% съответно за 40 mg и 60 mg) спрямо активната контрола (1,5%) постигат намаляване на обема на тумора поне 25%.
Качеството на живот, свързано със здравето, измерено чрез AcroQol, показва статистически значимо подобрение спрямо изходната стойност на седмица 24 в Скоровете за физическо състояние, психологични характеристики/външен вид и общо състояние в групата на 60 mg и във физическия субскор в групата на 40 mg. Промените в групите на октреотид за интрамускулно приложение или ланреотид за дълбока подкожна инжекция не са били статистически значими. Наблюдаваното до седмица 24 подобрение при отделните терапевтични групи също не е било статистически значимо.
Проучване при акромегалия C2305, при пациенти без предшестващо лечение
Фаза III многоцентрово, рандомизирано проучване, което е проведено да се оцени безопасността и ефикасността на пазиреотид за интрамускулно приложение спрямо октреотид за интрамускулно приложение, при пациенти нелекувани досега с лекарствена терапия с активна акромегалия. Общо 358 пациенти са рандомизирани и лекувани. Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 в една от двете терапевтични групи в една от следните подгрупи: 1) пациенти, претърпели една или повече операции на хипофизата, без медикаментозно лечение или 2) de novo пациенти с видим аденом на хипофизата на MRI, които са отказали оперативно лечение или при които оперативното лечение е противопоказано.
Двете терапевтични групи са били добре балансирани по отношение изходните демографски характеристики и характеристиките на заболяването. 59,7% и 56% от пациентите съответно в групата на пазиреотид за интрамускулно приложение и на октреотид за интрамускулно приложение са били без предшестващо оперативно лечение (de novo).
Началната доза е била 40 mg за пазиреотид за интрамускулно приложение и 20 mg за октреотид за интрамускулно приложение. Повишаване на дозата за постигане на ефикасност е било позволено по преценка на изследователя след три и шест месеца лечение, ако биохимичните показатели показват средни стойности на РХ ≥2,5 µg/l и/или IGF-1 >ГГН (съгласно възрастта и пола). Максималната позволена доза е била 60 mg за пазиреотид за интрамускулно приложение и 30 mg за октреотид за интрамускулно приложение.
Първична крайна точка за ефикасност е бил процентът пациенти, постигнали понижение на средните нива на РХ до <2,5 μg/l и нормализиране на IGF-1 до нормални стойности (съгласно възрастта и пола) на месец 12. Първичната крайна точка за ефикасност е постигната; процентът на пациентите, постигнали биохимичен контрол, е бил съответно 31,3% и 19,2% при пазиреотид за интрамускулно приложение и октреотид за интрамускулно приложение, показвайки статистически значимо по-високи резултати в полза на пазиреотид за интрамускулно приложение (p-стойност = 0,007) (Таблица 4).
Таблица 4 Ключови резултати на месец 12 - фаза III проучване при пациенти с акромегалия
| Пазиреотид за интрамускулно приложениеn (%)N=176 | Октреотид за интрамускулно приложениеn (%)N=182 | p-стойност | |
| РХ <2,5 μg/l и нормализиране наIGF-1* | 31,3% | 19,2% | p=0,007 |
| РХ <2,5 μg/l и IGF-1 ≤ГГН | 35,8% | 20,9% | - |
| Нормализиране на IGF-1 | 38,6% | 23,6% | p=0,002 |
| РХ <2,5 μg/l | 48,3% | 51,6% | p=0,536 |
* Първична крайна точка (пациентите с IGF-1< долна граница на нормата (ДГН) не се считат за “повлияли се”).
ГГН = горна граница на нормата
Биохимичен контрол се постига рано в проучването (напр. месец 3) при по-висок процент пациенти в рамото на пазиреотид за интрамускулно приложение, отколкото в рамото на октреотид за интрамускулно приложение (30,1% и 21,4%) и се запазва във всички следващи оценявания по време на основната фаза на проучването.
На месец 12, намаляването на обема на тумора е било сравнимо между терапевтичните групи и между пациентите с или без предшестваща операция на хипофизата. Процентът на пациентите с намаляване на обема на тумора над 20% на месец 12 е бил 80,8% при пазиреотид за интрамускулно приложение и 77,4% при октреотид за интрамускулно приложение.
Качеството на живот, свързано със здравето, измерено чрез AcroQol, показва статистически значимо подобрение в Скоровете за физическо състояние, психологични характеристики/външен вид и общо състояние и в двете терапевтични групи на месец 12.
Средното подобрение спрямо изходната стойност е било по-голямо при пазиреотид за интрамускулно приложение спрямо октреотид за интрамускулно приложение, без да има статистическа значимост.
Фаза на разширяване на проучването
В края на основната фаза, пациентите, постигнали биохимичен контрол или повлияли се благоприятно от лечението, според оценката на изследователя, могат да продължат да се лекуват по време на фазата на разширяване на проучването с лекарството, на което били първоначално рандомизирани.
По време на фазата на разширяване на проучването 74 пациенти продължават да получават пазиреотид за интрамускулно приложение, а 46 пациенти продължават да получават октреотид за интрамускулно приложение. На месец 25, 48,6% от пациентите (36/74) в групата на пазиреотид за интрамускулно приложение и 45,7% (21/46) в групата на октреотид за интрамускулно приложение постигат биохимичен контрол. Процентът на пациентите, които имат средни стойности на РХ <2,5 µg/l и нормализиране на IGF-1 в една и съща времева точка е бил сравним между двете терапевтични рамена.
По време на фазата на разширяване на проучването туморният обем продължава да намалява.
Кръстосана фаза
В края на основната фаза на пациентите, при които не е постигнато задоволително повлияване от първоначалното лечение, е позволено да сменят лечението. 81 пациенти преминават от октреотид за интрамускулно приложение на пазиреотид за интрамускулно приложение, а
38 пациенти преминават от пазиреотид за интрамускулно приложение на октреотид за интрамускулно приложение.
Дванадесет месеца след смяната на лечението процентът на пациентите, постигнали биохимичен контрол, е бил 17,3% (14/81) при пазиреотид за интрамускулно приложение и 0% (0/38) при октреотид за интрамускулно приложение. Процентът на пациентите, постигнали биохимичен контрол, включително тези пациенти с IGF-1 <ДГН, е бил 25,9% в групата на пазиреотид за интрамускулно приложение и 0% в групата на октреотид за интрамускулно приложение.
Допълнително намаляване на обема на тумора се наблюдава на месец 12 след смяна на лечението и в двете терапевтични групи и е било по-голямо при пациентите, преминали на пазиреотид за интрамускулно приложение (-24,7%), отколкото при пациентите, преминали на октреотид за интрамускулно приложение (-17,9%).
Проучване при болест на Cushing G2304
Ефикасността и безопасността на пазиреотид за интрамускулно приложение са оценени в многоцентрово проучване фаза III, в рамките на 12-месечно лечение на пациенти с болест на Cushing с персистиращо или рецидивиращо заболяване, или de novo пациенти, при които не е
подходящо оперативно лечение, или които са отказали оперативно лечение. Критериите за включване са били стойности на свободния кортизол в урината (СКУ) между 1,5 и 5 пъти над горната граница на нормата (ГГН) при скрининга. В проучването са включени 150 пациенти. Средната възраст е била 35,8 години и мнозинството от пациентите са били от женски пол (78,8%). Повечето пациенти (82,0%) са имали предшестваща операция на хипофизата и средните стойности на СКУ на изходно ниво са били 470 nmol/24h (ГГН: 166,5 nmol/24h).
Пациентите са рандомизирани в съотношение 1:1 да получават начална доза 10 mg или 30 mg пазиреотид за интрамускулно приложение на всеки 4 седмици. След четири месеца лечение пациентите със СКУ ≤1,5xГГН продължават да приемат заслепено дозата, на която са рандомизирани, а при пациентите със СКУ >1,5xГГН дозата се повишава от 10 mg на 30 mg или от 30 mg на 40 mg, като продължават да бъдат заслепени и ако нямат проблеми с поносимостта. Допълнително повишаване на дозата (до максимална доза 40 mg) е позволено на 7-ми и
9-ти месец от основната фаза. Първичната крайна точка за ефикасност е процентът пациенти във всяко рамо, които са постигнали средни нива на 24-часовия СКУ ≤ГГН след 7 месеца лечение, независимо от предшестващо повишаване на дозата. Вторичната крайна точка включва промяна спрямо изходните стойности на: 24-часовия СКУ, плазмения ACTH, серумните кортизолови нива и клиничните признаци и симптоми на болестта на Cushing.
Всички анализи са проведени въз основа на рандомизиране по отношение на дозови групи.
Резултати
Проучването постига първичната цел за ефикасност в двете обособени групи в зависимост от дозата (долна граница на 95% CI за степен на отговор във всяко терапевтично рамо >15%). На 7-я месец отговор по отношение на сСКУ е постигнат при 41,9% и 40,8% от пациентите, рандомизирани съответно на начална доза от 10 mg и 30 mg. Процентът пациенти, които или са постигнали сСКУ ≤ГГН, или понижение на сСКУ спрямо изходните стойности с поне 50% е 50,0% в групата с доза 10 mg и 56,6% в групата с доза 30 mg (Таблица 5).
В двете групи в зависимост от дозата Signifor води до понижение на средния СКУ след 1 месец лечение и това се запазва във времето. Установява се също така понижение спрямо изходните нива в общия процент на промяна на средните и медианните нива на СКУ на 7-я и 12-я месец.
Понижение в серумните кортизолови нива и в нивата на плазмения ACTH се наблюдава също на 7-я и 12-я месец във всяка група в зависимост от дозата.
Таблица 5 Основни резултати – проучване фаза III при пациенти с болест на Cushing (форма за интрамускулно приложение)
| Пазиреотид 10 mg N=74 | Пазиреотид 30 mg N=76 | |
| Процент пациенти със: | ||
| сСКУ ≤ГГН на 7-ми месец (95% CI)* | 41,9 (30,5; 53,9) | 40,8 (29,7; 52,7) |
| сСКУ ≤ГГН без да е имало повишаване на дозата на 7-ми месец (95% CI) | 28,4 (18,5; 40,1) | 31,6 (21,4; 43,3) |
| сСКУ ≤ГГН или ≥50% понижаване спрямо изходните стойности на7-ми месец (95% CI) | 50,0 (38,1; 61,9) | 56,6 (44,7; 67,9) |
| Медиана (min, max) % промяна в сСКУ спрямо изходните нива на 7-ми месец | -47,9 (-94,2; 651,1) | -48,5% (-99,7; 181,7) |
| Медиана (min, max) % промяна в сСКУспрямо изходните нива на 12-ти месец | -52,5 (-96,9; 332,8) | -51,9 (-98,7; 422,3) |
* Първична крайна точка, като е използвано последно наблюдение, изнесено напред
сСКУ: средни стойности на свободен кортизол в урината; ГГН: горна граница на нормата; CI:
доверителен интервал
Понижение в систолното и диастолното кръвно налягане и в телесното тегло се наблюдава и в двете обособени групи в зависимост от дозата на 7-ми месец. Като цяло се наблюдава тенденция понижението в тези параметри да е по-голямо при пациентите, които са респондери по
отношение на сСКУ. Подобна тенденция се наблюдава и на 12-ти месец.
На 7-ми месец повечето пациенти демонстрират или подобрение, или стабилизиране на признаците на болестта на Cushing, като хирзутизъм, стрии, получаване на синини и мускулна сила. Зачервяването на лицето се подобрява при 43,5% (47/108) от пациентите и повече от една трета от пациентите демонстрират подобрение по отношение на супраклавикуларната мастна възглавничка (34,3%) и дорзалната мастна възглавничка (34,6%). Подобни резултати се наблюдават също така и на 12-ти месец.
Качеството на живот, свързано със здравето е оценено като са използвани специфични за заболяването измерители на резултата, съобщени от пациента (CushingQoL) и общи въпросници за качеството на живот (SF-12v2 - Въпросник за общото здравословно състояние). И при двете обособени групи в зависимост от дозата се наблюдава подобрение в CushingQoL и Обобщената ментална компонента на SF-12v2, но не и в Обобщената физикална компонента на SF-12v2.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията със Signifor във всички подгрупи на педиатричната популация при акромегалия и хипофизарен гигантизъм, хипофизно зависима болест на Cushing, свръхпродукция на АСТН от хипофизата и хипофизно зависим хиперадренокортицизъм (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Пазиреотид за интрамускулно приложение се състои от микросфери с освобождаване, осигуряващо продължително действие. След прилагане на еднократна инжекция плазмената концентрация на пазиреотид показва първоначален пик в деня на инжекцията, последван от спад между ден 2 и ден 7, след което бавно повишаване до достигане на максимална концентрация на ден 21 и бавно спадане през следващите седмици едновременно с терминалната фаза на разграждане на полимерната матрица на лекарствената форма.
Абсорбция
Относителната бионаличност на пазиреотид за интрамускулно приложение спрямо пазиреотид за подкожно приложение е пълна. Не са провеждани проучвания, които да оценят абсолютната бионаличност на пазиреотид при хора.
Разпределение
Разпределението на пазиреотид за интрамускулно приложение при здрави доброволци е широко, с голям привиден обем на разпределение (Vz/F >100 литра). Разпределението между кръвните клетки и плазмата не зависи от концентрацията и показва, че пазиреотид е локализиран предимно в плазмата (91%). Свързването с плазмените протеини е умерено (88%) и не зависи от концентрацията.
Въз основа на in vitro данни изглежда, че пазиреотид е субстрат на ефлуксния транспортер P-gp (P-гликопротеин). Въз основа на in vitro данни пазиреотид не е субстрат на ефлуксния транспортер BCRP (протеин за резистентност на рак на гърдата) или на инфлуксните транспортери OCT1 (транспортер на органични катиони 1), OATP (транспортиращи органични аниони полипептиди) 1B1, 1B3 или 2B1. При терапевтични дозови нива пазиреотид също така не е инхибитор на UGT1A1 (глюкуронил трансферазата), ОАТР1В1 или 1В3, ОАТ1 или ОАТ3, ОСТ1 или ОСТ2, P-gp, BCRP, MRP2 (протеин за множествена лекарствена резистентност) и BSEP (експортна помпа за жлъчни соли).
Биотрансформация
Пазиреотид има висока метаболитна стабилност и in vitro данните показват, че пазиреотид не е субстрат, инхибитор или индуктор на CYP450. При здрави доброволци пазиреотид се открива предимно в непроменена форма в плазмата, урината и фецеса.
Елиминиране
Пазиреотид се елиминира предимно чрез чернодробен клирънс (билиарна екскреция), с малко участие на бъбреците. В проучването ADME при хора 55,9±6,63% от радиоактивната доза на пазиреотид за подкожно приложение се възстановява в рамките на първите 10 дни след приложението, включително 48,3±8,16% от радиоактивността във фецеса и 7,63±2,03% в урината.
Привидният клирънс (CL/F) на пазиреотид за интрамускулно приложение при здрави доброволци е средно 4,5-8,5 литра/час. Въз основа на популационни фармакокинетични (ФК) анализи очакваният CL/F е приблизително 4,8 до 6,5 литра/час при пациенти с типична болест на Cushing и приблизително 5,6 до 8,2 литра/час при пациенти с типична акромегалия.
Линейност и времева зависимост
Фармакокинетично стационарно състояние при пазиреотид за интрамускулно приложение се постига след три месеца. След многократно, ежемесечно приложение пазиреотид за интрамускулно приложение показва приблизително дозозависима фармакокинетична експозиция при дози в интервала от 10 mg до 60 mg, приложени на всеки 4 седмици.
Специални популации
Педиатрична популация
Не са провеждани проучвания при педиатрични пациенти.
Пациенти с бъбречно увреждане
Бъбречният клирънс допринася в минимална степен за елиминирането на пазиреотид при хора. В клинично проучване с еднократно подкожно приложение на 900 µg пазиреотид при участници с нарушена бъбречна функция, бъбречното увреждане от лека, умерена или тежка степен, или терминалната бъбречна недостатъчност (ТБН), не оказва значимо влияние върху цялостната плазмена експозиция на пазиреотид. Плазмената експозиция на несвързан пазиреотид (AUCinf,u) е повишена при участниците с бъбречно увреждане (леко: 33%, умерено: 25%, тежко: 99%, ТБН: 143%) спрямо контролите.
Пациенти с чернодробно увреждане
Не са провеждани клинични проучвания с пазиреотид за интрамускулно приложение при пациенти с нарушена чернодробна функция. В клинично проучване на еднократно подкожно приложение на пазиреотид при пациенти с нарушена чернодробна функция е установена статистически значима разлика при пациентите с умерено и тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh B и C). При пациентите с умерено и тежко чернодробно увреждане AUCinf е била повишена съответно с 60% и 79%, Cmax е била повишена съответно с 67% и 69%, а CL/F е бил намален съответно с 37% и 44%.
Пациенти в старческа възраст (≥65 години)
Установено е, че възрастта не е значима ковариата в популационния фармакокинетичен анализ.
Демографски характеристики
Популационният ФК анализ на пазиреотид за интрамускулно приложение предполага, че расата не оказва влияние върху ФК параметри. ФК експозиция има лека корелация с телесното тегло в проучването при пациенти нелекувани досега с лекарствена терапия, но не и в проучването при пациентите с незадоволителен контрол. Пациентите с акромегалия от женски пол. имат по-
висока експозиция 32% и 51% спрямо пациентите от мъжки пол съответно в проучванията при пациенти нелекувани досега с лекарствена терапия и при пациенти с незадоволителен контрол на заболяването; тази разлика в експозицията не е клинично значима въз основа на данните за ефикасност и безопасност.
