Praxbind 2.5 g/50 mL - Solution for injection/infusion

Фармакотерапевтична група: всички други терапевтични продукти, антидоти, ATC код: V03AB37

Механизъм на действие

Идаруцизумаб е специфично неутрализиращо средство на дабигатран. Той представлява фрагмент от хуманизирано моноклонално антитяло (Fab), който се свързва към дaбигатран с много висок афинитет, приблизително 300 пъти по-висок от свързващия афинитет на дабигатран към тромбин. Комплексът идаруцизумаб-дабигатран се характеризира с бързо формиране и изключително бавно разпадане, което води до един много стабилен комплекс. Идаруцизумаб силно и специфично се свързва с дабигатран и метаболитите му и неутрализира техния антикоагулантен ефект.

Фармакодинамични ефекти

Фармакодинамиката на идаруцизумаб след приложение на дабигатран етексилат е проучена при 141 участници в проучвания фаза I, като от тях са представени данни за представителна подгрупа от 6 здрави доброволци на възраст 45 до 64 години, които са получили доза 5 g под формата на интравенозна инфузия. Медианата на пиковата експозиция на дабигатран при изследваните здрави доброволци е била в границите на тази при пациенти с двукратно дневно приложение на 150 mg дабигатран етексилат.

Ефект на идаруцизумаб върху експозицията и антикоагулантната активност на дабигатран Непосредствено след приложението на идаруцизумаб плазмените концентрации на несвързания дабигатран са спаднали с повече от 99%, което води до нива, които нямат антикоагулантна активност.

Повечето от пациентите са показали трайно неутрализиране на плазмените концентрации на дабигатран за период до 12 часа (≥ 90%). При една подгрупа пациенти е наблюдавана повторна поява на плазмени нива на несвързан дабигатран и съпътстващо повишение на времето на съсирване вероятно в резултат на преразпределение на дабигатран от периферията. Това се е проявило 1-24 часа след приложението на идаруцизумаб, основно във времевите точки

≥ 12 часа.

Фигура 1 – Плазмени нива на несвързания дабигатран в представителната група от здрави доброволци (приложение на идаруцизумаб или плацебо към час 0)

Дабигатран удължава времето на съсирване на коагулационните маркери като dTT, TT, aPTT и ECT, които дават приблизителна представа за интензивността на антикоагулантното действие. Стойност в границите на нормата след приложение на идаруцизумаб показва, че при пациента вече не се наблюдава антикоагулация. Стойност над нормата може да е следствие на остатъчен активен дабигатран или други клинични състояния, напр. наличие на други активни вещества или трансфузионна коагулопатия. Тези тестове са използвани за оценка на антикоагулантния ефект на дабигатран. Пълно и трайно неутрализиране на индуцираното от дабигатран удължаване на времето на съсирване е наблюдавано непосредствено след инфузията на идаруцизумаб, като то е продължило за целия период на наблюдение от поне 24 часа.

Фигура 2 – Неутрализиране на индуцираното от дабигатран удължаване на времето на съсирване, определено чрез dTT в представителната група от здрави доброволци (приложение на идаруцизумаб или плацебо към час 0)

Фигура 3 – Неутрализиране на индуцираното от дабигатран удължаване на времето на съсирване, определено чрез ECT в представителната група от здрави доброволци (приложение на идаруцизумаб или плацебо към час 0)

Параметри на образуването на тромбин

Дабигатран оказва изразени ефекти върху параметрите на ендогенния тромбинов потенциал (ETP). Лечението с идаруцизумаб нормализира съотношението на забавянето на тромбиновото време и съотношението на времето до пикова стойност спрямо изходните нива, определени 0,5 до 12 часа след края на инфузията с идаруцизумаб. Идаруцизумаб, приложен самостоятелно, не показва прокоагулантен ефект, измерено чрез ETP. Това предполага, че идаруцизумаб няма протромбинов ефект.

Повторно приложение на дабигатран етексилат

Повторното приложение на дабигатран етексилат 24 часа след инфузията на идаруцизумаб води до очаквана антикоагулантна активност.

Предклинична фармакодинамика

При прасета е направен модел на травма чрез използване на непроникващо нараняване на черния дроб след прилагане на доза дабигатран за постигане на супратерапевтични концентрации от около 10 пъти над плазмените нива при хора. Идаруцизумаб ефективно и бързо неутрализира антикоагулантния ефект и спира животозастрашаващото кървене в рамките на 15 минути след инжектиране. Всички прасета са оцелели при дози на идаруцизумаб приблизително 2,5 и 5 g. Без идаруцизумаб смъртността в групата с антикоагулация е била 100%.

Клинична ефикасност и безопасност

Проведени са три рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания фаза I при 283 участници (при 224 от тях е приложен идаруцизумаб) за оценка на безопасността, ефикасността, поносимостта, фармакокинетиката и фармакодинамиката на идаруцизумаб, прилаган самостоятелно или след приложение на дабигатран етексилат. Изследваната

популация се състои от здрави доброволци и участници със специални популационни характеристики като възраст, телесно тегло, раса, пол и бъбречно увреждане. При тези проучвания дозите идаруцизумаб са варирали от 20 mg до 8 g и продължителността на инфузиите е варирала от 5 минути до 1 час.

Представителните стойности за фармакокинетичните и фармакодинамичните параметри са били определени на базата на здравите доброволци на възраст 45-64 години, получаващи 5 g идаруцизумаб (вж. точки 5.1 и 5.2).

Проведено е едно проспективно, отворено, нерандомизирано, неконтролирано проучване (RE-VERSE AD), имащо за цел да проучи лечението на възрастни пациенти, които имат

свързано с дабигатран животозастрашаващо или неконтролирано кървене (група А) или които имат нужда от спешна хирургична операция или спешни процедури (група Б). Първична крайна точка е максималният процент на неутрализиране на антикоагулантния ефект на дабигатран в рамките на 4 часа след приложението на идаруцизумаб, на база на стойностите за dTT или ECT, определени от централна лаборатория. Ключова вторична крайна точка е възстановяването на хемостазата.

RE-VERSE AD включва данни за 503 пациенти: 301 пациенти със сериозно кървене (група А) и 202 пациенти, при които се е наложила спешна процедура/хирургична операция (група Б).

Приблизително половината от пациентите във всяка група са били мъже. Медианата на възрастта е била 78 години, а медианата на креатининовия клирънс (CrCl) е била 52,6 ml/min. 61,5% от пациентите в група А и 62,4% от пациентите в група Б са били лекувани с дабигатран 110 mg два пъти дневно.

Неутрализирането на антикоагулантния ефект е било оценявано само при онези пациенти, които са показвали удължено време на съсирване преди лечението с идаруцизумаб. Повечето пациенти в двете групи А и Б са постигнали пълно неутрализиране на антикоагулантния ефект на дабигатран (съответно dTT: 98,7%; ECT: 82,2%; aPTT: 92,5% от оценяваните пациенти) през първите 4 часа след приложението на 5 g идаруцизумаб. Неутрализиращите ефекти са били видими незабавно след приложение.

Изходно Между 10-30 мин 1 час 2 часа 4 часа 12 часа 24 часа ниво флаконите

Време след идаруцизумаб

10-ти/90-ти персентили

5-ти/95-ти персентили

Горна граница на нормата

dTT [s]

Фигура 4 – Неутрализиране на индуцираното от дабигатран удължаване на времето на съсирване, определено чрез dTT при пациенти от проучването RE-VERSE AD (N = 487)

Изходно Между 10-30 мин 1 час 2 часа 4 часа 12 часа 24 часа ниво флаконите

Време след идаруцизумаб

10-ти/90-ти персентили

5-ти/95-ти персентили

ECT [s]

Фигура 5 – Неутрализиране на индуцираното от дабигатран удължаване на времето на съсирване, определено чрез ECT при пациенти от проучването RE-VERSE AD (N = 487)

Изходно Между 10-30 мин 1 час 2 часа 4 часа 12 часа 24 часа ниво флаконите

Време след идаруцизумаб

10-ти/90-ти персентили

5-ти/95-ти персентили

Горна граница на нормата

aPTT [s]

Фигура 6 – Неутрализиране на индуцираното от дабигатран удължаване на времето на съсирване, определено чрез aPTT при пациенти от проучването RE-VERSE AD (N = 486)

Възстановяване на хемостазата е било постигнато при 80,3% от подлежащите на оценка пациенти, които са имали сериозно кървене, а нормална хемостаза е наблюдавана при 93,4% от пациентите, които са имали нужда от спешна процедура.

От всичките 503 пациенти, 101 са починали; всеки от тези случаи с летален изход може да бъде свързан или с усложнение на индексното събитие, или със съпътстващите заболявания.

Съобщава се за тромботични събития при 34 пациенти (23 от 34-те пациенти не са били на антитромботична терапия към момента на събитието) и във всеки от тези случаи тромботичното събитие може да се разглежда като следствие на основното заболяване на пациента. Съобщени са умерени симптоми на потенциална свръхчувствителност (пирексия, бронхоспазъм, хипервентилация, обрив или сърбеж). Не може да бъде установена причинно-следствена връзка с идаруцизумаб.

Педиатрична популация

Един педиатричен пациент е включен в открито проучване с единична доза за оценка на безопасността на интравенозното приложение на идаруцизумаб. В проучването са включени педиатрични пациенти от клинични проучвания с дабигатран етексилат за лечението и вторичната превенция на венозен тромбоемболизъм (ВТЕ). За да бъдат включени, пациентите е трябвало да се нуждаят от бързо неутрализиране на антикоагулантния ефект на дабигатран.

Пациентът (възраст между16-< 18 години) е лекуван с дабигатран етексилат за вторична превенция на ВТЕ поради наличието на клиничен рисков фактор. Едно събитие на кървене е наложило хирургична интервенция и адекватна хемостаза. Лечението с 5 g идаруцизумаб е довело до бързо и пълно неутрализиране на антикоагулантния ефект на дабигатран.

Фармакокинетиката на идаруцизумаб и неговите ефекти върху фармакодинамиката съответстват с получените данни при възрастни.

Имуногенност

Изследвани са серумни проби от 283 участници в проучвания фаза I (при 224 доброволци е приложен идаруцизумаб) и 501 пациенти са изследвани за антитела към идаруцизумаб преди и след лечението. Вече съществуващи антитела с кръстосана реактивност към идаруцизумаб са установени при приблизително 12% (33/283) от участниците във фаза I и 3,8% (19/501) от пациентите. Не е наблюдавано влияние върху фармакокинетиката или върху неутрализиращия ефект на идаруцизумаб или реакции на свръхчувствителност.

Появили се в хода на лечението, вероятно персистиращи, анти-идаруцизумаб антитела с ниски титри са наблюдавани при 4% (10/224) от участниците във фаза I и 1,6% (8/501) от пациентите, което предполага нисък имуногенен потенциал на идаруцизумаб. В една подгрупа от

6 участници във фаза I идаруцизумаб е приложен повторно два месеца след първото приложение. При тези участници не са установени анти-идаруцизумаб антитела преди повторното приложение. При един участник са установени появили се в хода на лечението анти-идаруцизумаб антитела след повторното приложение. На деветима пациенти е приложена повторна доза идаруцизумаб. На всичките 9 пациенти е приложена повторна доза в рамките на 6 дни след първата доза идаруцизумаб. Никой от пациентите, на които е приложена повторна доза идаруцизумаб, не е имал положителен резултат от изследванията за анти-идаруцизумаб антитела.

Проучена е фармакокинетиката на идаруцизумаб при 224 участници в проучвания фаза I, като от тях са представени данни за представителна подгрупа от 6 здрави доброволци на възраст 45 до 64 години, които са получили доза от 5 g под формата на интравенозна инфузия.

Разпределение

Идаруцизумаб демонстрира многофазна кинетика на разпределение и ограничено извънсъдово разпределение. След интравенозна инфузия на доза 5 g средно геометричният обем на разпределение в стационарно състояние (Vdss) е бил 8,9 l (геометричен коефициент на вариация (gCV) 24,8%).

Биотрансформация

Описани са няколко пътя, които могат да участват в метаболизма на антителата. Всички тези пътища включват биоразграждане на антитялото до по-малки молекули, т.е. малки пептиди или аминокиселини, които след това се реабсорбират и инкорпорират в общия синтез на протеини.

Елиминиране

Идаруцизумаб се елиминира бързо с общ клирънс 47,0 ml/min (gCV 18,4%), начален полуживот (t1/2) 47 минути (gCV 11,4%) и терминален t1/2 10,3 часа (gCV 18,9%). След интравенозно приложение на 5 g идаруцизумаб 32,1% (gCV 60,0%) от дозата се открива в урината за период от време на събиране 6 часа и по-малко от 1% в следващите 18 часа. Предполага се, че останалата част от дозата се елиминира чрез катаболизъм на протеините, основно в бъбреците.

След лечение с идаруцизумаб е наблюдавана протеинурия. Преходната протеинурия е физиологична реакция към повишения товар на бъбреците с протеини след болус/краткосрочно

интравенозно приложение на 5 g идаруцизумаб. Преходната протеинурия достига пикова стойност обикновено около 4 часа след приложението на идаруцизумаб и се нормализира в рамките на 12-24 часа. В отделни случаи преходната протеинурия е персистирала за повече от 24 часа.

Пациенти с бъбречно увреждане

В проучвания фаза I Praxbind е проучен при участници с креатининов клирънс в рамките на 44 до 213 ml/min. Участници с креатининов клирънс под 44 ml/min не са проучвани във фаза I. В зависимост от степента на бъбречното увреждане общият креатининов клирънс е бил намален в сравнение със здрави доброволци, което е довело до повишена експозиция на идаруцизумаб.

На базата на фармакокинетичните данни от 347 пациенти с различна степен на увреждане на бъбречната функция (медиана на CrCl 21-99 ml/min) е изчислено, че средната експозиция на идаруцизумаб (площта под кривата концентрация-време (AUC0 – 24 h)) се повишава с 38% при пациенти с лека степен (CrCl 50-< 80 ml/min), с 90% при умерена степен (30-< 50 ml/min) и със 146% при тежка степен (0-< 30 ml/min) бъбречно увреждане. Тъй като дабигатран се екскретира също основно чрез бъбреците, при влошаване на бъбречната функция са наблюдавани повишения и на експозицията на дабигатран.

На базата на тези данни и степента на неутрализиране на антикоагулантния ефект на дабигатран при пациентите бъбречното увреждане не повлиява неутрализиращия ефект на идаруцизумаб.

Пациенти с чернодробно увреждане

Върху фармакокинетиката на идаруцизумаб не е наблюдавано влияние на чернодробното увреждане, оценено като такова чрез повишени функционални чернодробни показатели.

Идаруцизумаб е проучен при 58 пациенти с различна степен на чернодробно увреждане. В сравнение с 272 пациенти без чернодробно увреждане, медианата на AUC на идаруцизумаб е променена с -6%, 37% и 10% при пациенти с повишения на AST/ALT съответно от 1 до

< 2 пъти горната граница на нормата (ULN) (N = 34), 2 до < 3 пъти ULN (N = 3) и > 3 пъти ULN (N = 21). На базата на фармакокинетични данни от 12 пациенти с чернодробно заболяване, AUC на идаруцизумаб е увеличена с 10% в сравнение с тази при пациенти без чернодробно заболяване.

Старческа възраст/пол/раса

Възрастта, полът и расата не оказват клинично значимо влияние върху фармакокинетиката на идаруцизумаб на базата на популационни фармакокинетични анализи.

натриев ацетат трихидрат (E262)

оцетна киселина (E260, за корекция на pH) сорбитол (E420)

полисорбат 20 (E432) вода за инжекции

Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.

4 години

След отваряне на флакона е доказана химична и физична стабилност на идаруцизумаб в периода на използване за 6 часа при стайна температура (до 30°C).

От микробиологична гледна точка лекарственият продукт трябва да се използва веднага, освен ако методът на отваряне изключва опасността от микробно замърсяване. Ако не се използва веднага, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя.

Да се съхранява в хладилник (2°C-8°C). Да не се замразява.

Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина.

Преди употреба неотвореният флакон може да се съхранява на стайна температура (до 30°C) до 48 часа, ако се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от светлина. Разтворът не трябва да се излага на светлина за повече от 6 часа (в неотворен флакон и/или в периода на използване).

За условията на съхранение след отваряне на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

50 ml разтвор в стъклен флакон (стъкло тип I), със запушалка от бутилова гума, алуминиева капачка и етикет с фиксирано приспособление за закачване.

Опаковка от 2 флакона.

Преди приложение, лекарствените продукти за парентерално приложение като Praxbind трябва да бъдат огледани за видими частици и промени в цвета.

Praxbind не трябва да се смесва с други лекарствени продукти. За приложение на Praxbind може да се използва вече включена интравенозна система. Преди и в края на инфузията системата трябва да се промие с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор. Не трябва да се прилага успоредно друга инфузия чрез същия интравенозен достъп.

Praxbind е само за еднократна употреба и не съдържа консерванти (вж. точка 6.3).

Не са наблюдавани несъвместимости между Praxbind и инфузионни системи от поливинилхлорид, полиетилен или полиуретан или полипропиленови спринцовки.

Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.