Tavlesse 150 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Tavlesse 150 mg
TAVLESSE е показан за лечение на хронична имунна тромбоцитопения (ИТП) при възрастни пациенти, които са рефрактерни към други лечения (вж. точка 5.1).
Лечението с фостаматиниб трябва да започне и да остане под надзора на лекар с опит в лечението на хематологични заболявания.
Дозировка
Изискванията за дозировката на фостаматиниб трябва да бъдат индивидуализирани въз основа на броя на тромбоцитите на пациента. Трябва да се използва най-ниската доза фостаматиниб за постигане и поддържане на брой на тромбоцитите поне 50 000/µl. Корекциите на дозата се основават на повлияването на броя на тромбоцитите и поносимостта (вж. таблица 2).
Препоръчителната начална доза фостаматиниб е 100 mg два пъти дневно.
След започване на фостаматиниб дозата може да се увеличи до 150 mg два пъти дневно след 4 седмици въз основа на броя на тромбоцитите и поносимостта. Не трябва да се надвишава дневната доза от 300 mg дневно.
Пропусната доза
В случай на пропусната доза фостаматиниб пациентите трябва да приемат следващата доза в рамките на обичайното планирано време.
Спиране на лечението
Ако броят на тромбоцитите не се увеличи до ниво, достатъчно да предотврати клинично значимо кървене, лечението с фостаматиниб трябва да бъде спряно след 12 седмици на терапия с фостаматиниб.
Проследяване и промени на дозата
Препоръчва се промяна на дозата на фостаматиниб въз основа на поносимостта и броя на тромбоцитите. Лечението на някои нежелани реакции може да изисква прекъсване, намаляване или спиране на дозата (вж. таблица 1 и таблица 2).
Хематологичните показатели, кръвното налягане и функционалните чернодробни показатели трябва да се проследяват редовно по време на терапия с фостаматиниб (вж. точка 4.4.), а дозата да се коригира, както е посочено в таблица 1. Например, ако в момента на нежелана реакция пациентът е на максималната доза, първото намаляване на дозата трябва да е от 300 mg/ден до 200 mg/ден.
Таблица 1: Схема за намаляване на дозата| Дневна доза | Да се прилага по следния начин: | |
| Преди обяд | След обяд | |
| 300 mg/ден | 150 mg | 150 mg |
| 200 mg/ден | 100 mg | 100 mg |
| 150 mg/ден | 150 mg1 | --- |
| 100 mg/ден2 | 100 mg1 | --- |
1 Фостаматиниб веднъж дневно трябва да се приема сутрин.
2 Ако се изисква намаляване на дозата под 100 mg/ден, спрете фостаматиниб.
Препоръчителните промени на дозата при нежелани реакции са посочени в таблица 2.
Таблица 2: Препоръчителни промени на дозата при нежелани реакции| Нежелана реакция | Препоръчително действие |
| Хипертония | |
| Стадий 1: систолно между 130-139 или диастолно между 80-89 mmHg | Започнете или увеличете дозата на антихипертензивния медицински продукт при пациенти с повишен риск от сърдечносъдови заболявания и коригирайте според нуждата до постигане на контрол на кръвното налягане (BP).Ако целевото BP не е постигнато след 8 седмици, намалете фостаматиниб до следващата по-ниска дневна доза (вж. таблица 1). |
| Стадий 2: систолно поне 140или диастолно поне 90 mmHg | Започнете или увеличете дозата на антихипертензивния медицински продукт и коригирайте според нуждата до постигане на контрол на BP.Ако BP остава 140/90 mmHg или по-високо в продължение на повече от 8 седмици, намалете фостаматиниб до следващата по-ниска дневна доза (вж. таблица 1).Ако BP остане 160/100 mmHg или по-високо в продължение на повече от 4 седмици въпреки агресивнатаантихипертензивна терапия, прекъснете или спрете фостаматиниб. |
| Хипертонична криза: систолно над 180 и/или диастолно над 120 mmHg | Прекъснете или спрете фостаматиниб.Започнете или увеличете дозата на антихипертензивния медицински продукт и коригирайте според нуждата до постигане на контрол на BP. Ако BP се върне към по-ниска стойност от целевото BP, възобновете фостаматиниб със същата дневна доза.Ако повтарящата се стойност на BP е 160/100 mmHg или по-висока в продължение на повече от 4 седмици въпреки агресивното антихипертензивно лечение, спрете фостаматиниб. |
| Хепатотоксичност | |
| Нивата на AST/ALT са 3 x ULN или повече и под 5 x ULN | Ако пациентът е симптоматичен (напр. гадене, повръщане, коремна болка):прекъснете фостаматиниб.Проверявайте функционалните чернодробни показатели на всеки 72 часа, докато стойностите на ALT/AST вече не са повишени (под 1,5 x ULN), а общият BL остава под 2 x ULN.Възобновете фостаматиниб със следващата по-ниска дневна доза (вж. таблица 1). |
| Ако пациентът е асимптоматичен:проверявайте функционалните чернодробни показатели на всеки 72 часа, докато стойностите на ALT/AST не станат под 1,5 x ULN и общият BL остава под 2 x ULN. Обмислете прекъсване или намаляване на дозата фостаматиниб, ако нивата на ALT/AST и TBL остават в тази категория (AST/ALT е от 3 до 5 x ULN; общият BL остава под 2 x ULN).Ако е прекъснат, възобновете фостаматиниб със следващата по-ниска дневна доза (вж. таблица 1), когато стойностите на ALT/AST вече не са повишени (под1,5 x ULN), а общият BL остава под 2 x ULN. | |
| Нежелана реакция | Препоръчително действие |
| Стойностите на AST/ALT са 5 x ULN или по-високи и общият BL е под 2 x ULN | прекъснете фостаматиниб.Проверявайте функционалните чернодробни показатели на всеки 72 часа:Ако нивата на AST и ALT намаляват, проверявайте повторно, докато стойностите на ALT и AST вече не са повишени (под 1,5 x ULN) и общият BL остава под 2 x ULN; възобновете фостаматиниб със следващата по-ниска дневна доза (вж. таблица 1).Ако нивата на AST/ALT се задържат на 5 x ULN или по-високи в продължение на 2 седмици или повече, спрете фостаматиниб. |
| Стойностите на AST/ALT са3 x ULN или по-високи и общият BL е над 2 x ULN | Спрете фостаматиниб. |
| Повишен неконюгиран (индиректен) BL при липса на други отклонения във функционалните чернодробни показатели | Продължете фостаматиниб с редовно проследяване, тъй като изолирано повишение на неконюгирания (индиректен) BL може да се дължи на инхибиране на UGT1A1. |
| Диария | |
| Диария | Лекувайте диарията с помощта на поддържащи мерки (напр. промяна на хранителния режим, хидратация и/или медицински продукт против диария) веднага след появата ѝ до отшумяване на симптомите.Ако симптомите станат тежки (степен 3 или повече), временно прекъснете фостаматиниб.Ако диарията се подобри до лека (степен 1), възобновете фостаматиниб със следващата по-ниска дневна доза (вж.таблица 1). |
| Неутропения | |
| Неутропения | Ако абсолютният брой на неутрофилите намалява (ANC по-малко от 1,0 x 109/l) и остава нисък след 72 часа, временно прекъснете фостаматиниб до отшумяване (ANC по-голям от 1,5 x 109/l).Възобновете фостаматиниб със следващата по-ниска дневна доза (вж. таблица 1). |
ALT = аланин аминотрансфераза; AST = аспартат аминотрансфераза; BP = кръвно налягане; BL =
билирубин;
ULN = горна граница на нормата; ANC = абсолютен брой неутрофили
Специални популации
Бъбречно увреждане
Не се изисква корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане.
Чернодробно увреждане
Фостаматиниб не трябва да се използва при пациенти с тежко чернодробно увреждане. При пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане трябва да се наблюдава чернодробната функция по време на терапията с фостаматиниб. Възможно е да се наложи корекция на дозовата схема в зависимост от броя на тромбоцитите и поносимостта (вж. таблица 1 и таблица 2 и точка 4.4).
Старческа възраст
Не се изисква корекция на дозата при пациенти в старческа възраст.
Педиатрична популация
Фостаматиниб не трябва да се използва при деца и юноши на възраст под 18 години поради нежелани реакции върху активно растящите кости, наблюдавани в неклинични проучвания (вж. точка 5.3).
Начин на приложение
Фостаматиниб е за перорално приложение.
Таблетките трябва да се приемат два пъти дневно, цели, със или без храна (вж. точка 5.2). В случай на стомашно разстройство таблетките може да се приемат с храна.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Бременност (вж. точка 4.6).
Информацията се основава на плацебо-контролирана популация с ИТП, освен ако не е посочено друго.
Хипертония
В диапазона на дозите, изследвани при здрави доброволци, ефектът на R406 (основният активен метаболит на фостаматиниб) върху кръвното налягане изглежда дозовозависим и варира сред участниците. В плацебо-контролираната популация с ИТП се съобщава за повишено кръвно налягане, включително за развитие на хипертония при пациенти, лекувани с фостаматиниб. Хипертонична криза е възникнала при 1 (1 %) пациент. Пациентите със съществуваща преди това хипертония може да са по-чувствителни към хипертензивните ефекти на фостаматиниб. В клиничните проучвания ефектите върху кръвното налягане отшумяват в рамките на една седмица след спиране на лечението.
Кръвното налягане на пациента трябва да се проследява на всеки две седмици, докато стане стабилно, а след това — ежемесечно, и да се коригира или да започне антихипертензивна терапия, за да се гарантира поддържане на контрола на кръвното налягане по време на терапията с фостаматиниб. Ако въпреки подходящата терапия се запази повишеното кръвно налягане, лекарят трябва да обмисли прекъсване, намаляване или спиране на дозата (вж. точка 4.2).
Отклонения във функционалните чернодробни показатели и риск от хепатотоксичност
В плацебо-контролираните проучвания лабораторните изследвания показват максимални нива на ALT/AST над 3 пъти горната граница на нормата (ULN) при 9 % от пациентите, приемащи фостаматиниб, и липса на такива стойности при пациентите, приемащи плацебо.
Оскъдните данни предполагат увеличен риск от хипербилирубинемия при пациенти с генетични полиморфизми на UGT1A1, напр. синдром на Gilbert; лекарят трябва редовно да проследява такива пациенти (вж. точка 4.2).
При всички пациенти нивата на трансаминази се възстановяват до базовите нива обикновено в рамките на 2 до 6 седмици след промяна на дозата. По време на лечението лекарят трябва да проследява ежемесечно функционалните чернодробни показатели. Ако нивата на ALT или AST се увеличат над 3 x ULN, лекарят трябва да лекува хепатотоксичността с прекъсване,
намаляване или спиране на лечението. Съпътстващи повишения на общия билирубин над 2 X ULN трябва да доведат до спиране на лечението (вж. точка 4.2).
Пълна кръвна картина (ПКК)
Лекарят трябва да следи ПКК, включително броя на тромбоцитите, ежемесечно, докато се постигне стабилен брой на тромбоцитите (най-малко 50 000/µl). След това лекарят трябва да продължи да наблюдава ПКК, включително броя на неутрофилите.
Диария
Диарията е най-често срещаната нежелана реакция при лечение с фостаматиниб, но тежка диария е настъпила при 1 % от пациентите. Пациентите трябва да се наблюдават за развитие на диария и да се лекуват с помощта на поддържащи мерки (напр. промяна на хранителния режим, хидратация и/или лекарство против диария) веднага след появата на симптомите. Ако диарията стане тежка (степен 3 или по-висока), приложението на фостаматиниб трябва да се прекъсне, намали или спре (вж. точка 4.2).
Неутропения
Неутропения възниква при 7 % от пациентите, лекувани с фостаматиниб; фебрилна неутропения възниква при 1 % от пациентите. Пациентите с неутропения може да са по- чувствителни към инфекции.
Лекарят трябва да проследява ежемесечно абсолютния брой на неутрофилите. Лекарят трябва да лекува токсичността с прекъсване, намаляване или спиране на фостаматиниб (вж. точка 4.2).
Инфекции
По време на клиничните проучвания се съобщава за инфекции, включително пневмония и инфекции на дихателните пътища (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да се наблюдават за инфекция по време на лечението. Рискът от ползата, свързана с продължаването на терапията по време на инфекция, трябва да се оцени от лекаря.
Костно ремоделиране
Тъй като фостаматиниб е показал in vitro, че се насочва не само към SYK, но и към други тирозинкинази, участващи в костния метаболизъм (напр. VEGFR, RET), всички потенциални нецелеви ефекти върху костното ремоделиране или образуване остават неопределени, особено при пациенти с остеопороза, пациенти с фрактури или млади хора, при които все още няма затваряне на епифизата. Поради тази причина се препоръчва по-внимателно проследяване на тези пациенти. Рискът от ползата, свързана с продължаването на терапията по време на фрактура на кост, трябва да се оцени цялостно от лекаря.
Помощни вещества
TAVLESSE 100 mg филмирани таблетки
Този медицински продукт съдържа 23 mg натрий на таблетка. Това количество е еквивалентно на 1,2 % от препоръчителния максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен на СЗО.
TAVLESSE 150 mg филмирани таблетки
Този медицински продукт съдържа 34 mg натрий на таблетка. Това количество е еквивалентно на 1,7 % от препоръчителния максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен на СЗО.
Ефекти на други лекарствени продукти върху фостаматиниб
Съпътстващата употреба на рифампицин, силен индуктор на CYP3A4 (600 mg веднъж дневно за 8 дни), с единична доза от 150 mg фостаматиниб намалява AUC на R406 със 75 % и Cmax с 59 %.
Съпътстващата употреба на фостаматиниб със силни индуктори на CYP3A4 намалява експозицията на R406, което може да доведе до намалена ефикасност. Поради това не се препоръчва съпътстваща употреба на фостаматиниб със силни индуктори на CYP3A4.
Съпътстващата употреба на фостаматиниб със силни инхибитори на CYP3A4 увеличава експозицията на R406 (основният активен метаболит), което може да увеличи риска от нежелани реакции. Пациентите трябва да се наблюдават за токсичност на фостаматиниб, която може да изисква намаляване на дозата (вж. таблица 2), когато се прилага едновременно със силни инхибитори на CYP3A4. При лечение със силни инхибитори на CYP3A4 за по-кратки периоди, например противогъбично или антибактериално лечение, може да е оправдано намаляване на дозата от началото на допълнителното лечение. В присъствието на силен инхибитор на CYP3A4 е оправдано двукратно намаляване на честотата на дозата (т.е. от 150 mg два пъти дневно до 150 mg веднъж дневно или от 100 mg два пъти дневно до 100 mg веднъж дневно) на фостаматиниб. Лекарят трябва да обмисли възобновяване на дозата фостаматиниб, която е използвана преди съпътстващата употреба на силен инхибитор на CYP3A4, от 2 до 3 дни след спиране на инхибитора.
Съпътстващата употреба на кетоконазол, силен инхибитор на CYP3A4 (200 mg два пъти дневно за 3,5 дни), с единична доза от 80 mg фостаматиниб (0,53 пъти дозата от 150 mg) увеличава AUC на R406 със 102 % и Cmax с 37 %.
Други лекарствени продукти с потенциал за силно инхибиране на CYP3A4 при едновременно приложение с фостаматиниб са:
боцепревир, кобицистат, кониваптан, данопревир и ритонавир, елвитегравир и ритонавир, сок от грейпфрут, индинавир и ритонавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир и ритонавир, паритапревир и ритонавир и (омбитасвир и/или дасабувир), позаконазол, ритонавир, саквинавир и ритонавир, телапревир, типранавир и ритонавир, тролеандомицин, вориконазол, кларитромицин, дилтиазем, иделализиб, нефазодон, нелфинавир
Съпътстващата употреба на верапамил, умерен инхибитор на CYP3A4 (80 mg три пъти дневно за 4 дни), с единична доза от 150 mg фостаматиниб увеличава AUC на R406 (основният активен метаболит) с 39 % и Cmax с 6 %.
Повишаването на нивото на pH в стомаха не засяга експозицията на R406
Едновременното приложение на фостаматиниб със 150 mg ранитидин, H2-блокер, който повишава pH в стомаха, не оказва клинично значимо въздействие върху експозицията на R406.
Ефекти на фостаматиниб върху други лекарствени продукти
Субстрати на CYP3A4
Съпътстващата употреба на фостаматиниб може да повиши системната експозиция на някои лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A4. Пациентите трябва да се наблюдават за токсичност на лекарствени продукти, които са субстрати на CYP3A4, като може да се наложи намаляване на дозата при едновременно приложение с фостаматиниб.
Съпътстващата употреба на симвастатин (единична доза от 40 mg) с фостаматиниб 100 mg, прилаган два пъти дневно, увеличава AUC на симвастатин с 64 % и Cmax със 113 %, а AUC на симвастатинова киселина с 66 % и Cmax с 83 %.
Съпътстващата употреба на мидазолам (единична доза от 7,5 mg) с фостаматиниб 100 mg,
прилаган два пъти дневно, увеличава AUC на мидазолам с 23 % и Cmax с 9 %.
Съпътстващата употреба на комбиниран хормонален контрацептив, съдържащ 0,03 mg етинилестрадиол, с фостаматиниб 100 mg, прилаган два пъти дневно, увеличава AUC с 28 % и Cmax с 34 %.
Субстрати на BCRP и P-gp
Съпътстващата употреба на фостаматиниб може да повиши концентрациите на субстрати на P- gp (напр. дигоксин) и BCRP (напр. розувастатин). Токсичността на тези медицински продукти трябва да се наблюдава, тъй като може да се наложи намаляване на дозата при едновременна употреба с фостаматиниб. За розувастатин трябва да се обмисли преминаване към друго лечение, а при дигоксин е възможно да е необходим допълнителен терапевтичен мониторинг на медицинския продукт.
Съпътстващата употреба на розувастатин (единична доза от 20 mg) с фостаматиниб 100 mg,
прилаган два пъти дневно, увеличава AUC на розувастатин с 95 % и Cmax с 88 %.
Съпътстващата употреба на дигоксин (0,25 mg веднъж дневно) с фостаматиниб 100 mg,
прилаган два пъти дневно, увеличава AUC на дигоксин с 37 % и Cmax със 70 %.
Субстрати на CYP2C8
Съпътстващата употреба на фостаматиниб не засяга експозицията на медицински продукти, които са субстрати на CYP2C8. Не се изисква корекция на медицинския продукт субстрат на CYP2C8.
Съпътстващата употреба на пиоглитазон (единична доза от 30 mg) с фостаматиниб 100 mg, прилаган два пъти дневно, увеличава AUC на пиоглитазон с 18 % и намалява Cmax със 17 %. AUC и Cmax на хидроксил-пиоглитазон намалява, съответно, с 10 % и 9 %.
Ефект върху варфарин
Тъй като инхибирането на SYK може да има потенциални ефекти върху тромбоцитната агрегация, антикоагулантната активност (напр. INR) трябва да се наблюдава, ако е уместно, когато антикоагуланти с тесен терапевтичен индекс, например варфарин, се прилагат едновременно с фостаматиниб.
Едновременното приложение с инхибитор на JAK, TPO-RA, ритуксимаб и други имуномодулиращи средства не е изследвано.
In vitro проучвания
Фостаматиниб е инхибитор на човешкия ефлуксен транспортер P-gp in vitro.
CYP3A4 и UGT1A9 участват в метаболизма на R406. R406 е субстрат на P-gp, но не и на други основни транспортери (OAT1/3, OCT2, OATP1B1/3, MRP2 и BCRP). R406 може да инхибира CYP3A4 и BCRP и може да индуцира активност на CYP2C8. R406 не е инхибитор на CYP2C8 и UGT2B7.
R406 е инхибитор на UGT1A1. Инхибирането на UGT1A1 може да доведе до повишен неконюгиран билирубин в отсъствието на други отклонения във функционалните чернодробни показатели. Пациентите трябва да се наблюдават за токсичност при прием на медицински продукти, които се метаболизират в значителна степен от UGT1A1.
Въпреки че R406 не показва инхибиторна активност срещу UGT2B7 in vitro и се счита за слаб инхибитор на UGT1A1 in vivo, ефектът върху други UGT не е определен. Поради това потенциалът за фармакокинетично взаимодействие и взаимодействие от типа „лекарство- лекарство“ при едновременно приложение с ацетаминофен остава неопределен.
Жени с детероден потенциал/контрацепция
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и поне един месец след последната доза.
Бременност
Въз основа на находките от проучвания при животни и поради механизма си на действие фостаматиниб може да причини увреждане на плода, когато се прилага при бременни жени. Бременните жени трябва да бъдат информирани за потенциалния риск за плода.
Забременяването по време на клинични проучвания доведе до здрави новородени, както и до мъртвородени деца/спонтанни аборти и аборти (вж. точки 4.3 и 5.3).
Ако пациентка забременее, докато приема фостаматиниб, лечението трябва да се спре. Фостаматиниб е противопоказан по време на бременност (вж. точки 4.3 и 5.3).
Кърмене
Не е известно дали фостаматиниб/метаболитите се екскретират в кърмата.
Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на метаболити на фостаматиниб в млякото (вж. точка 5.3). Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с фостаматиниб и поне един месец след последната доза.
Фертилитет
Липсват данни за ефекта на фостаматиниб върху човешкия фертилитет. Въз основа на находките за намаляване на случаите на бременност в проучвания при животни фостаматиниб може да засегне женския фертилитет (вж. точка 5.3).
Проучванията при животни не показват нежелан ефект върху мъжкия фертилитет. Като се има предвид, че няма доказателства за мутагенен или кластогенен потенциал, няма опасения за медиирани от мъжа вродени дефекти.
Не се очаква фостаматиниб да повлияе на способността за шофиране или работа с машини. Пациентите трябва да избягва да шофират или да работят с машини, ако се чувстват замаяни.
Резюме на профила на безопасност
В плацебо-контролираните проучвания при ИТП сериозните нежелани реакции от медицинския продукт са фебрилна неутропения, диария, пневмония и хипертонична криза, всяка от които е възникнала при1 % от пациентите, приемащи фостаматиниб. Освен това наблюдаваните тежки нежелани реакции при пациенти, приемащи фостаматиниб, включват диспнея и хипертония
(общо 2 %); и неутропения, артралгия, болка в гръдния кош, диария, замаяност, нефролитиаза, болка в крайниците, зъбобол, синкоп и хипоксия (общо 1 %).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции са представени от плацебо-контролирани клинични проучвания и са организирани в съответствие с основния системо-органен клас (СОК) за всеки предпочитан термин в MedDRA. Нежеланите реакции са подредени по честота в рамките на всеки СОК и са представени в низходящ ред според тяхната сериозност. Честотите се определят по следния начин: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки
(≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
Таблица 3: Табличен списък на нежеланите реакции| СОК по MedDRA | Честота | Нежелани реакции |
| Инфекции и инфестации | Нечести | Пневмония |
| Чести | Инфекция на горните дихателни пътища, инфекции на дихателните пътища, бронхит, инфекция на долните дихателни пътища, вирусна инфекция на горните дихателнипътища | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Чести | Неутропения, фебрилна неутропения |
| Нарушения на нервната система | Много чести | Замаяност |
| Чести | Дисгеузия, главоболие | |
| Съдови нарушения | Много чести | Хипертония |
| Нечести | Хипертонична криза | |
| Стомашно-чревни нарушения | Много чести | Диария, гадене, увеличена чревна перисталтика |
| Чести | Болка в горната част на корема, болка в корема | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Чести | Обрив, еритематозен обрив, макуларен обрив |
| Общи нарушения иефекти на мястото на приложение | Чести | Болка в гръдния кош, умора, наподобяващо грип заболяване |
| Изследвания | Много чести | Повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишено кръвно налягане (BP), анормално диастолно ВР, повишено диастолно BP, повишено систолно ВР, повишени нива на чернодробни ензими, отклонения въвфункционалните чернодробни показатели |
| Чести | Понижен брой неутрофили |
Описание на избрани нежелани реакции
Най-често съобщаваните нежелани реакции, свързани с фостаматиниб, са хипертония, отклонения във функционалните чернодробни показатели, диария, неутропения и инфекции.
Хипертония
Повишаването на кръвното налягане е дозозависимо в ранни проучвания на фостаматиниб при здрави участници (вж. точка 4.4). Случаите на хипертония са обратими в рамките на няколко дни след спиране на дозата при тези участници.
В плацебо-контролираната популация с ИТП се съобщава за свързани с хипертония нежелани реакции при 27,5 % от пациентите, приемащи фостаматиниб, и при 12,5 % от пациентите, приемащи плацебо, в плацебо-контролираните проучвания. Свързаните с хипертония нежелани
реакции са предимно леки или умерени по тежест, като тежка хипертония е възникнала при 2 пациенти, приемащи фостаматиниб, и при 1 пациент, приемащ плацебо. Съобщава се за хипертонична криза като сериозна нежелана реакция, която е възникнала при 1 (1 %) пациент, приемащ фостаматиниб. Промяна на дозата (намаляване или прекъсване) е било необходимо при 4 пациенти, приемащи фостаматиниб, и при нито един от пациентите, приемащи плацебо. Изпитваният медицински продукт е спрян поради свързана с хипертония нежелана реакция при 1 пациент, приемащ плацебо, и при нито един от пациентите, приемащи фостаматиниб.
При приблизително 20 % от пациентите, приемащи фостаматиниб, е била необходима най- малко 1 интервенция за свързани с хипертония събития: увеличаване на антихипертензивните медицински продукти и/или нов антихипертензивен медицински продукт.
Отклонения във функционалните чернодробни показатели и риск от хепатотоксичност
Леки до умерени повишения на нивата на чернодробните ензими (ALT и AST) са наблюдавани при лекуваните с фостаматиниб участници в проучвания фаза 1 на здрави доброволци, като те възникват по-често при по-високи изпитвани дози (250 mg перорално, два пъти дневно).
Промените са леки и всичките са обратими (вж. точка 4.4).
В плацебо-контролираната популация с ИТП се съобщава за нежелани реакции на повишена трансаминаза (повишена ALT и повишена AST) при 11 % и 9 % от пациентите, приемащи фостаматиниб. Всички повишени нива на трансаминаза са леки или умерени по тежест и промяна на дозата (намаляване или прекъсване на дозата) е необходимо при 8 пациенти. При 1 пациент фостаматиниб е спрян поради повишeно ниво на трансаминаза (повишена ALT); събитието е отшумяло след спиране на лечението.
В плацебо-контролираната популация с ИТП лабораторните изследвания показват максимални нива на ALT/AST над 3 пъти горната граница на нормата (ULN) при 9 % от пациентите, приемащи фостаматиниб, и липса на такива при пациентите, приемащи плацебо. Максималните нива на ALT и/или AST бяха > 10 x ULN при 1 пациент, приемащ фостаматиниб. Повишените нива на трансаминаза се възстановяват до изходните нива в рамките на 2 до 4 седмици след промяна на дозата. Медианата на времето (диапазон) до поява на повишени нива на трансаминаза е 58 дни (от 43 до 127), а медианата на продължителността (диапазон) на всяко събитие е 14,5 дни (от 6 до 28 дни).
Диария
Стомашно-чревните оплаквания, по-специално събития на неинфекциозна диария, са сред най- често срещаните нежелани реакции, съобщени при лекуваните с фостаматиниб пациенти в рамките на програмата за клинична разработка. Събитията на неинфекциозна диария се считат определено за свързани с лечението с фостаматиниб (вж. точка 4.4).
В плацебо-контролираната популация с ИТП неинфекциозна диария е най-често съобщаваното стомашно-чревно оплакване, възникващо при 31 % от участниците, приемащи фостаматиниб. Събитията на неинфекциозна диария са най-често леки до умерени по тежест. По-голямата част от участниците с умерена диария са получили средства против диария (лоперамид) за смекчаване на симптомите. Тежка диария се съобщава при 1 % от пациентите, приемащи фостаматиниб, по време на плацебо-контролирания период. За промяна на дозата (прекъсване или намаляване) се съобщава при приблизително 5 % от участниците, приемащи фостаматиниб; същевременно изпитваният медицински продукт е спрян поради нежелано реакции (НP) на диария само при 1 пациент на фостаматиниб по време на плацебо-контролирания период.
Приблизително 25 % от пациентите, приемащи фостаматиниб, са имали неинфекциозна диария през първите 12 седмици на лечение по време на плацебо-контролирания период. Сред пациентите, приемащи фостаматиниб, които са имали умерена или тежка диария, медианата на времето до първата поява на умерена или тежка диария е 57 дни, а медианата на продължителност на събитията е около 15 дни.
Неутропения
В първоначалното проучване при хора фаза 1 се наблюдава, че при по-високи дози фостаматиниб (до 300 mg два пъти дневно) биологично активният компонент на фостаматиниб води до значително намаляване на неутрофилите, което е бързо обратимо при спиране на лечението (вж. точка 4.4). Бързината на възстановяването предполага ефект върху компартмента, повече отколкото ефект върху прогениторните клетки. Този ефект върху неутрофилите се наблюдава във всички клинични програми.
В плацебо-контролираната популация с ИТП нежелани реакции на неутропения се съобщават при 7 % от пациентите в групата на фостаматиниб и липса на такива при пациентите в групата на плацебо. Повечето нежелани реакции на неутропения не са свързани с инфекция и са леки или умерени по тежест. Тежка неутропения се съобщава при 2 пациенти; в 1 случай е настъпила сериозна нежелана реакция на фебрилна неутропения, която се приписва на неизвестна инфекция. При 3 пациенти е била необходима промяна на дозата поради неутропения според протокола и изпитваният медицински продукт е спрян поради неутропения при 1 пациент. Всички нежелани реакции на неутропения, с изключение на 1, са отшумели до края на проучването.
В плацебо-контролираната популация с ИТП 2 пациенти, приемащи фостаматиниб, са имали понижаване на неутрофилите до между ≥ 0,5 и < 1,0 × 109/l в сравнение с нито един от пациентите, приемащи плацебо. Седем пациенти, приемащи фостаматиниб, и 1 пациент, приемащ плацебо, са имали намален брой неутрофили до между ≥ 1,0 и < 1,5 × 109/l. Не е имало пациенти с намален брой неутрофили до < 0,5 × 109/l.
Инфекции
В плацебо-контролираната популация с ИТП нежелани реакции на инфекция се съобщават при 30 % от пациентите, приемащи фостаматиниб, и при 20 % от пациентите, приемащи плацебо (вж. точка 4.4). Инфекциите, свързани с дихателните пътища, представляват 60 % от нежеланите реакции в групата на фостаматиниб и 40 % от събитията в групата на плацебо. Не се съобщава за системни опортюнистични инфекции в програмата на фостаматиниб.
Сериозните нежелани реакции на инфекция са нечести. Събитията на тежка инфекция включват пневмония и наподобяващо грип заболяване (при 1 пациент за всяко в групата на фостаматиниб) и сепсис (при 1 пациент в групата на плацебо). При 1 пациент в групата на фостаматиниб проучваното лечение е спряно поради инфекция (пневмония). Неутропенията рядко се свързва с инфекция.
Популация в старческа възраст
От общия брой пациенти в клинични проучвания на фостаматиниб 16,4 % са на възраст 65 години и повече, а 2,4 % са на възраст 75 и повече години. Като цяло случаите на нежелани реакции са повече в по-възрастната популация.
При пациентите на възраст 65 и повече години 6 (21 %) пациенти са имали сериозни нежелани реакции и 5 (18 %) — нежелани реакции, водещи до спиране на лечението, докато при пациентите на възраст под 65 години съответно 7 (9 %) и 5 (7 %) са имали сериозни нежелани реакции и нежелани реакции, водещи до спиране на лечението. При пациентите на възраст 65 и повече години, които са приемали фостаматиниб, 11 (39 %) са имали хипертония спрямо 2
(18 %) на плацебо в сравнение с 17 (23 %) при пациентите на възраст под 65 години спрямо 4 (11 %) на плацебо.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма специфичен антидот при предозиране на фостаматиниб, и количеството на R406, изчиствано чрез диализа, е пренебрежимо. В програмата за клинична разработка не е натрупан опит с предозиране. В случай на предозиране лекарят трябва да наблюдава пациента внимателно за признаци и симптоми на нежелани реакции, както е описано в точка 4.2, и да лекува реакциите с поддържащи грижи.
Фармакологични свойства - Tavlesse 150 mg
Фармакотерапевтична група: Антихеморагични средства, други системни хемостатици. ATC код: B02BX09
Механизъм на действие
Фостаматиниб медиира ефективно активността си чрез своя основен метаболит R406, който е тирозинкиназен инхибитор с доказана активност срещу тирозинкиназа на далака (SYK). R406 инхибира сигналната трансдукция на рецепторите на В-клетките и на Fc-активиращите рецептори, които играят важна роля в антитяло-медиираните клетъчни реакции. Метаболитът на фостаматиниб R406 намалява антитяло-медиираното разрушаване на тромбоцитите.
Клинична ефикасност и безопасност
Ефикасността и безопасността на фостаматиниб е показана в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания фаза III (C788-047 и C788-048) при възрастни пациенти с предходно лечение на персистираща (3—12 месеца след поставянето на диагноза) или хронична (повече от 12 месеца след поставянето на диагноза) ИТП.
Рандомизирани, плацебо-контролирани проучвания
Общо 150 пациенти с персистираща или хронична ИТП, които не са се повлияли в достатъчна степен от предходното лечение (включващо кортикостероиди, имуноглобулини, спленектомия и/или агонисти на тромбопоетиновия рецептор), са включени в две идентични, двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания, проведени в различни държави.
Във всяко проучване пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават фостаматиниб или плацебо за 24 седмици; рандомизацията е стратифицирана по отношение на предходна спленектомия и тежестта на тромбоцитопенията. Разрешава се стабилна едновременна терапия на ИТП (глюкокортикоиди [по-малко от 20 mg еквивалент на преднизон на ден], азатиоприн или данозол), а при необходимост се разрешава и спасителна терапия.
Всички пациенти първоначално получават изпитвания медицински продукт в доза 100 mg два пъти дневно (или съответстващо плацебо). Въз основа на броя на тромбоцитите и поносимостта увеличаване на дозата до 150 mg два пъти дневно (или на съответстващото плацебо) е предприето при 86 % от пациентите в седмица 4 или по-късно.
Пациентите, които са включени в плацебо-контролираните проучвания имат медиана на възрастта 54 години (диапазон: от 20 до 88 години; медианата на възрастта в C788-047 е 57,0, а в C788-048 е 49,5 години) и повечето от тях са жени (61 %) и от бялата раса (93 %).
Предходните лечения на ИТП варират (медиана 3, диапазон от 1—14), като най-често прилаганите включват кортикостероиди (94 %), имуноглобулини (53 %) и агонисти на тромбопоетиновия рецептор (TPO-RA) (48 %). Повечето пациенти са били с хронична ИТП (93 %) с медиана на времето от поставяне на диагноза ИТП 8,5 години и 35 % са били подложени на спленектомия. На изходно ниво медианата на броя тромбоцити е 16 000/µl (като при почти половината [45 %] е под 15 000/µl), а 47 % са били на стабилна терапия на ИТП. От
102 пациенти с ИТП , които са приемали фостаматиниб, 28 (27 %), са на възраст 65 години и повече, а 11 (11 %) са на възраст 75 години и повече.
В проучване C788-047 са рандомизирани 76 пациенти: 51 в групата на фостаматиниб и 25 в групата на плацебо. В проучване C788-048 са рандомизирани 74 пациенти: 50 в групата на фостаматиниб и 24 в групата на плацебо. Ефикасността на фостаматиниб се основава на първичната крайна точка на стабилно повлияване на тромбоцитите (поне 50 000/µl при най- малко 4 от 6-те посещения между седмици 14 и 24). Резултатите от проучванията C788-047 и C788-048 са показани в таблица 4.
Таблица 4: Резултати от плацебо-контролирани клинични проучвания| Резултати от проучването | Статисти чески параметри | Проучване C788- 047 | Проучване C788- 048 | Сборни проучвания | Рефрактерна популация6 | ||||
| Fosta (N = 51) | PBO (N =25) | Fosta (N = 50) | PBO (N =24) | Fosta (N =101) | PBO (N =49) | Fosta (N = 72) | PBO (N =33) | ||
| Стабилно повлияване на тромбоцитите1,2 | n (%) | 8 (16) | 0 (0) | 9 (18) | 1 (4) | 17 (17) | 1 (2) | 10 (14) | 0 (0) |
| ДИ 95 % | (5,7;25,7) | (0; 0) | (7,4;28,7) | (0;12,2) | (9,5;24,1) | (0; 6,0) | (5,9;21,9) | (0,0;0,0) | |
| р- стойност | p3 = 0,0471 | NS | p3=0,0071 | p3=0,0287 | |||||
| Подходящи за включване в C788-0494 наседмица 125 | n (%) | 28 (55) | 22 (88) | 33 (66) | 19 (79) | 61 (60) | 41 (84) | 43 (60) | 29 (88) |
| Завършили проучването(седмица 24) | n (%) | 12 (24) | 1 (4) | 13 (26) | 2 (8) | 25 (25) | 3 (6) | 16 (22) | 1 (3) |
1 Включва всички пациенти с измерен брой на тромбоцитите и изключва пациентите, чийто брой тромбоцити е измерен след спасителна терапия след седмица 10.
2 „Стабилно повлияване на тромбоцитите“ се определя проспективно като брой на тромбоцитите поне 50 000/µl при най-малко 4 от 6-те посещения между седмици 14 и 24.
3 P-стойност от точен тест на Fisher
4 C788-049: отворено разширено проучване
5 Пациентите, които не се повлияват от лечението след 12 седмици, са подходящи за включване в отворено разширено проучване.
6 „Полулация на рефрактерните пациенти“ се определя като подгрупа пациенти, които са получили три или повече предходни терапии за ИТП
Fosta = фостаматиниб; PBO = плацебо; NS = не показва статистически значима разлика между рамената на лечение
Първоначален терапевтичен отговор (брой на тромбоцитите ≥ 50 000/μl) се наблюдава в рамките на 6 седмици при повечето респондери (11 от 17 респондери) и в рамките на 12 седмици при всички със стабилен отговор.
Сред пациентите, които са стабилни респондери, медианата на броя на тромбоцитите се е повишила до 95 000/µl при посещенията след изходно ниво, с максимален брой 150 000/µl. Спасителна терапия е била необходима при 30 % и 45 % от пациентите, приемащи съответно фостаматиниб или плацебо.
По време на плацебо-контролираните проучвания случаи на кървене са възникнали съответно при 29 % и 37 % от пациентите в рамото на фостаматиниб и плацебо. Случаите на свързани с умерено или тежко кървене нежелани събития (НС) (16,3 % спрямо 9,9 %) и сериозни нежелани събития (СНС) (10,2 % спрямо 5,0 %) са около два пъти повече в групата на плацебо в сравнение с групата на фостаматиниб. Само един пациент, лекуван с фостаматиниб, е имал свързано с тежко кървене събитие (контузия), а трима пациенти, получавали плацебо, са имали тежки събития (стомашно-чревна хеморагия, менорагия и петехии). В обобщение, съществуват тенденции за намаляване на свързаните с кървене НС при фостаматиниб в сравнение с плацебо; разликите между групите не са статистически значими.
Анализ по подгрупи
Повлияването на броя тромбоцити при пациентите, лекувани с TAVLESSE, е анализирано допълнително, както е показано в таблица 5. Резултати са представени както за сборната популация (от проучвания C788-047 и C788-048), така и за популацията на рефрактерните пациенти, дефинирана като подгрупа на пациентите, получили три или повече предходни други лечения за ИТП. Резултатите за сборната популация са сравнени с популацията на рефрактерните пациенти за всички параметри за броя на тромбоцитите.
Таблица 5: Обобщение на параметрите за броя на тромбоцитите по подгрупи — сборна популация пациенти (C788-047 и C788-048) и популация на рефрактерните пациенти| Параметри | Сборна популация ФостаматинибN = 101 | Популация на рефрактерните пациентиФостаматинибN = 72 |
| Участник с повлияване на тромбоцитите (≥50 000/µL) на седмица 12, n (%) | ||
| Да | 23 (22,8 %) | 14 (19,4 %) |
| Не | 78 (77,2 %) | 58 (80,6 %) |
| Промяна спрямо изходно ниво на броя тромбоцити (/µL) на седмица 12 | ||
| Медиана | 4 000 | 3 000 |
| Диапазон | (-15 000; 220 000) | (-5 000; 159 000) |
| Медиана на броя тромбоцити (/µL) във времето | ||
| Медиана | 22 000 | 16 750 |
| Диапазон | (1 000; 254 500) | (1 000; 105 500) |
Разширено проучване
Изпитването C788-049 е отворено разширено проучване. Подходящи за включване в това проучване са пациентите от C788-047 и C788-048, които са приключили 24-седмично лечение или които не се повлияват от лечението след 12 седмици. Те остават заслепени за назначеното им лечение от предходното проучване (фостаматиниб или плацебо), а началната им доза в това проучване се основава на крайния брой тромбоцити.
В изпитването C788-049 са включени 123 пациенти: 44 пациенти, рандомизирани преди това на плацебо, и 79 пациенти, рандомизирани на фостаматиниб.
Преминаване от плацебо: В проспективно определен анализ 44-те пациенти, получавали плацебо в предходното проучване, се оценяват за стабилно повлияване с фостаматиниб (от първите 24 седмици на проучването) с техните плацебо данни като контрола за тази обективна мярка. Десет от тях (22,7 %) (включително един участник, който в предходното проучване е класифициран като респондер на плацебо) отговарят на критериите за стабилно повлияване. По този начин разликата в повлияването при фостаматиниб в сравнение с плацебо е 20,5 % (95 % ДИ = 8,5 — 32,4).
Удължаване: От пациентите, постигнали стабилно повлияване в проучванията C788-047, C788- 048 и C788-049, 18 пациенти поддържат брой на тромбоцитите най-малко 50 000/µl в продължение на 12 месеца или повече.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с фостаматиниб във всички подгрупи на педиатричната популация за пациенти с хронична имунна тромбоцитопения (ИТП), които са имали недостатъчно повлияване от предходно лечение (напр. кортикостероиди), за разрешеното показание (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
След перорално приложение пролекарството фостаматиниб бързо се превръща в своя активен метаболит R406, вероятно чрез ензими в червата.
След перорално приложение на фостаматиниб средната абсолютна бионаличност на R406 е
55 % с висока вариабилност (диапазон 30—85 %). Медианата на Tmax на R406 е приблизително
1,5 часа (диапазон: от 1 до 4 часа). В плазмата се откриват незначителни нива на фостаматиниб.
След единична перорална доза фостаматиниб от 150 mg средните (± стандартно отклонение [SD]) изчислени експозиции на R406 са 550 (± 270) ng/ml за Cmax и 7 080 (± 2 670) ng/ml за AUC. Експозицията на R406 е приблизително пропорционална на дозата до 200 mg два пъти дневно (1,3 пъти дозата от 150 mg). R406 се кумулира приблизително 2 до 3 пъти при прилагане два пъти дневно 100—160 mg (0,67 до 1,06 пъти дозата от 150 mg).
Разпределение
Фостаматиниб се свързва във висока степен с плазмените протеини (98,3 % в човешката плазма) и се разпределя обратно в кръвните клетки. Средният (± SD) обем на разпределение в стационарно състояние на R406 е 256 (± 92) l.
Метаболизъм
Фостаматиниб се метаболизира в червата от алкална фосфатаза до основния активен метаболит R406. R406 се метаболизира активно, предимно през пътищата на CYP450-медиирано оксидиране (от CYP3A4) и глюкурониране(от UDP глюкуронилтрансфераза [UGT]1A9). R406 е преобладаващата част в системното кръвообращение и е налице минимална експозиция на всички метаболити на R406.
Елиминиране/екскреция
При хора средният (± SD) терминален полуживот на R406 е приблизително 15 (± 4,3) часа. Приблизително 20 % от приложената радиоактивност се открива в урината, предимно под формата на N-глюкуронид на R406. Бъбречното елиминиране на основния медицински продукт е слабо. Оставащата радиоактивност (~ 80 %) се открива в изпражненията, представена главно от 2 основни метаболита на R406.
Линейност/нелинейност
Фармакокинетиката на R406 е линейна, а експозицията е приблизително пропорционална на дозата до 200 mg два пъти дневно (1,3 пъти дозата от 150 mg). R406 се кумулира приблизително 2 до 3 пъти при прилагане два пъти дневно 100—160 mg (0,67 до 1,06 пъти дозата от 150 mg).
Взаимодействие с храни
Приложението на фостаматиниб заедно с висококалорични, богати на мазнини храни (осигуряващи приблизително 150, 250 и 500—600 калории съответно от протеини, въглехидрати и мазнини) увеличава AUC на R406 с 23 % и Cmax с 15 %, което сочи, че фостаматиниб може да се прилага със или без храна.
Специални популации
Популационните фармакокинетични анализи показват, че фостаматиниб не се променя в зависимост от възрастта, пола, расата/етническата принадлежност.
Фармакокинетиката на фостаматиниб не се променя при пациенти с бъбречно увреждане (креатининов клирънс [Ccr] = 30 до < 50 ml/min, изчислен чрез уравнението на Cockrotft Gault и краен стадий на бъбречно заболяване, изискващ диализа) или чернодробно увреждане (клас A, B и C по Child-Рugh).
Фармацевтични данни - Tavlesse 150 mg
Ядро на таблетката
Манитол
Натриев хидрогенкарбонат
Натриев нишестен гликолат (тип A)
Повидон (K30)
Магнезиев стеарат Филмово покритие
Поли(винилов алкохол) Титанов диоксид Макрогол (3350)
Талк
Железен оксид, жълт Железен оксид, червен
Този лекарствен продукт не изисква специални температурни условия на съхранение. Да се съхранява в оригиналната опаковка, за да се предпази от влага. Съхранявайте бутилката плътно затворена.
Бутилка от полиетилен с висока плътност (HDPE) със защитено от отваряне алуминиево фолио и бяла, защитена от деца полипропиленова (РР) капачка, заедно с две бели, непрозрачни контейнерчета от HDPE, съдържащи сушител силикагел.
Опаковки от 30 и 60 филмирани таблетки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.