Flodil 5 mg/20 mg film - coated tablets

Флодил е показан:

• като заместителна терапия при тези пациенти, които са адекватно контролирани с амлодипин и аторвастатин, прилагани едновременно при същото ниво на дозиране, както в комбинацията, за лечение на хипертония (със или без хронична стабилна коронарна болест на сърцето и/или ангина на Prinzmetal) при възрастни пациенти с едно от следните съответстващи състояния:

• първична хиперхолестеролемия (включително фамилна хиперхолестеролемия (хегерозиготен вариант) или комбинирана (смесена) хиперлипидемия (съответстваща на Тип IIа и IIb по класификацията на Fredrickson;

• хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия

• за превенция на сърдечно-съдови събития при пациенти с хипертония, с три едновременни рискови фактори, нормални, до леко повишени нива на холестерола, без клинично проявена коронарна болест на сърцето, за които се счита подходящо комбинираното използване на амлодипин и ниска доза на аторвастатин, в съответствие със съвременните терапевтични указания (вж. точка 5.1)

Заместителна терапия при тези пациенти, които са адекватно контролирани с амлодипин и аторвастатин, прилагани едновременно при същото ниво на дозиране

Флодил не се препоръчва за начална терапия. Дозата на Флодил трябва да бъде определена чрез титриране на отделните компоненти на базата на дозировка и начин на приложение на амлодипин и аторвастатин.

В съответствие с резултатите от дозовото титриране, препоръчителната доза е една таблетка.

В случай, че по някаква причина се налага корекция на дозата на някое от двете активни вещества в комбинацията (напр. новодиагностицирани съпътстващи заболявания, взаимодействия и т.н.), пациентите трябва да преминат на лечение с отделните компоненти, за повторно определяне на дозите. След постигане на стабилни дозови нива, може да се обсъди връщане на лечението с фиксираната комбинация.

Флодил може да се използва, както самостоятелно, така и в комбинация с други антихипертензивни лекарства, но не трябва да се приема в комбинация с друг блокер на калциевите канали или друг статии.

Превенция на сърдечно-съдови събития при пациенти с хипертония

Обичайната начална доза е една таблетка от 5 mg/10 mg дневно.

При пациенти с установена нужда от по-строг контрол върху кръвното налягане, може да се прилага една таблетка от 10 mg/10 mg дневно.

Пациенти в старческа възраст

Ефикасността и безопасността при пациенти над 70-годишна възраст, използващи препоръчаните дози, са подобни на тези, наблюдавани в общата популация. Увеличаването на дозата на амлодипин трябва да се прави с повишено внимание (вж. точки 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Флодил не се препоръчва за употреба при деца и юноши, поради липса на данни за безопасност и ефикасност.

Пациенти с чернодробно увреждане

Аторвастатин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2). Аторвастатин е противопоказан при пациенти с активно чернодробно заболяване (вж. точка 4.3).

Не са установени препоръки за дозиране при пациенти с леко, до умерено чернодробно увреждане; следователно изборът на дозировка трябва да се прави внимателно и да се започне с най-ниската доза от дозовия диапазон (вж. точки 4.4 и 5.2). За да се намери оптималната начална доза и поддържащата доза при пациенти с чернодробно увреждане, при тези пациенти дозата трябва да бъде индивидуално титрирана, чрез използване на съставките на комбинацията аторвастатин и амлодипин поотделно.

Фармакокинетиката на амлодипин не е проучвана при тежко чернодробно увреждане. Амлодипин трябва да се започне с най-ниската доза и да се титрира бавно при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Пациенти с бъбречно увреждане

Промените в плазмените концентрации на амлодипин не корелират със степента на бъбречното увреждане, а бъбречното увреждане не оказва влияние върху плазмените концентрации или върху липидните ефекти на аторвастатин. Следователно не се изисква коригиране на дозата (вж. точка 4.4).

Амлодипин не се отстранява чрез диализа.

Едновременно приложение с други лекарствени продукти

При пациенти, приемащи антивирусни средства за лечение на хепатит С antiviral като елбасвир/гразопревир, съпътстващо с аторвастатин, дозата на аторвастатин не трябва да превишава 20 mg/ден (вж. точки 4.4 и 4.5).

Флодил е за перорална употреба.

Флодил може да се приема по всяко време на деня, със или без храна.

• Свръхчувствителност към активното вещество, дихидропиридини или статини, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

• Тежка хипотония

• Шок (включително кардиогенен шок)

• Обструкция на изходящия тракт на лявата камера (напр. високостепенна аортна стеноза)

• Хемодинамично нестабилна сърдечна недостатъчност след остър миокарден инфаркт

• Активно чернодробно заболяване или неясно персистиращо повишение на серумните трансаминази, повече от 3 пъти над горната граница на нормата. (вж. точка 4.4)

• Бременност, кърмене и жени с детероден потенциал, които не използват подходящи противозачатъчни средства (вж. точка 4.6).

• Едновременна употреба на итраконазол, кетоконазол или телитромицин (вж. точка 4.5).

• Аторвастатин е противопоказан при пациенти, лекувани с антивирусните средства за лечение на хепатит С глекапревир/пибрентасвир.

Сърдечна недостатъчност

Пациентите със сърдечна недостатъчност трябва да бъдат лекувани с внимание. При дългосрочно плацебо-контролирано проучване при пациенти с тежка сърдечна недостатъчност (клас Ш и IV по NYHA), съобщаваната честота на белодробен оток е била по-висока в групата, лекувана с амлодипин, отколкото в групата на плацебо (вж. точка 5.1). Блокери на калциевите канали, включително амлодипин, трябва да се използват с повишено внимание при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, тъй като могат да повишат риска от бъдещи сърдечносъдови събития и смъртност.

Хипертонична криза

Безопасността и ефикасността на амлодипин при хипертонична криза не се установени.

Употреба при пациенти с нарушена чернодробна функция

Трябва да се направят изследвания на функцията на черния дроб преди започване на лечение с аторвастатин и периодично след това. На пациентите, които развият признаци или симптоми, предполагащи увреждане на черния дроб по време на терапия с Флодил трябва да се правят функционални чернодробни тестове. Пациентите с повишени нива на трансаминазите трябва да бъдат наблюдавани, докато стойностите се нормализират. Ако покачването на трансаминазите над 3 пъти над горната граница на нормата (ULN) продължава, се препоръчва спиране приема на Флодил (вж. точка 4.8).

Полуживотът на амлодипин е удължен и стойностите на AUC са по-високи при пациенти с нарушена чернодробна функция; не са установени препоръки за дозиране. Следователно амлодипин трябва да се започне с най-ниската доза и да се прояви внимание, както в началото на лечението, така и при повишаване на дозата. При пациенти с тежка чернодробна недостатъчност може да се наложи бавно титриране на дозата и внимателно мониториране.

Флодил трябва да се прилага внимателно при пациенти, които консумират значителни количества алкохол и/или имат анамнеза за чернодробно заболяване.

Профилактика на инсулт чрез агресивно намаляване на нивата на холестерола(SPARCL) При post-hoc анализ на подтиповете инсулт при пациенти без коронарна болест на сърцето (КБС), които наскоро са имали инсулт или преходни исхемични атаки (ПИА), има по-висока честота на хеморагичен инсулт при пациенти, започнали с аторвастатин 80 mg, в сравнение с плацебо. Повишеният риск е особено забележим при пациенти с прекаран преди включването в изпитването хеморагичен инсулт или лакунарен инфаркт. При пациенти с прекаран хеморагичен инсулт или лакунарен инфаркт, балансът на рисковете и ползите от аторвастатин80 mg е несигурен и потенциалният риск от хеморагичен инсулт следва да се обмисли внимателно преди започване на лечението (вж. точка 5.1).

Ефект върху скелетната мускулатура

Аторвастатин подобно на другите HMG-СоА-редуктазни инхибитори може в редки случаи да повлияе на скелетната мускулатура и да причини миалгия, миозит и миопатия, които може да прогресират да рабдомиолиза, потенциално животозастрашаващо състояние, характеризиращо се с изразено повишаване на нивата на креатин киназата е (СК) (> 10 над ULN), миоглобинемия и миоглобинурия, които могат да доведат до бъбречна недостатъчност.

По време на или след лечение с някои статини, включително аторвастатин, е имало много редки съобщения за имуномедиирана некротизираща миопатия (ИМНМ). Клинично ИМНМ се характеризира с персистираща проксимална мускулна слабост и повишени серумни нива на креатин киназата, които персистират, въпреки прекъсването на лечението със статини.

Преди започване на лечението

Флодил трябва да се предписва с повишено внимание при пациенти с предразполагащи фактори за рабдомиолиза.

Нивото на креатин фосфокиназата (СРК) трябва да се измери преди започване на лечението със статини в следните случаи:

• бъбречно увреждане

• хипотиреоидизъм

• лична или фамилна анамнеза за наследствени мускулни нарушения

• анамнеза за мускулна токсичност при статив или фибрат

• анамнеза за чернодробно заболяване или когато се консумират значителни количества алкохол

• в старческа възраст (>70 години), трябва да се помисли за необходимостта от такова измерване според наличието на други предразполагащи фактори за развитието на рабдомиолиза

• ситуации, при които може да се появи повишаване на плазмените нива, като взаимодействия (вж. точка 4.5). и специални популации, включително генетични субпопулации (вж. точка 5.2).)

В тези случаи трябва да се прецени внимателно рискът от лечението спрямо възможните ползи и се препоръчва клинично проследяване. Не трябва да се започва лечение, ако стойностите на СРК на изходно ниво са значително повишени (> 5 пъти ULN).

Измерване на креатинин фосфокиназата

Креатинин фосфокиназата (СРК) не трябва да се изследва след физическо натоварване или при наличието на друга вероятни причини за нейното повишаване, тъй като това затруднява интерпретацията на резултатите. Ако нивата на СРК са значително повишени на изходно ниво (> 5 пъти ULN), нивата трябва да се измерят отново в рамките на 5 до 7 дни по-късно, за потвърждаване на резултатите.

По време на лечението

• Пациентите трябва да бъдат помолени да съобщават своевременно за мускулни болки, слабост или спазми, особено ако са придружени от неразположение или температура.

• Ако се появят такива симптоми, докато се прилага лечението, нивата на СРК трябва да бъдат измерени. Ако се намери, че тези нива са значително повишени (> 5 пъти ULN), лечението трябва да бъде спряно.

• Ако мускулните симптоми са тежки и предизвикват ежедневен дискомфорг, дори и нивата на СРК да са повишени до ≤ 5 х ULN, трябва да се обмисли прекратяване на лечението.

• Ако симптомите отшумят и стойностите на СРК се нормализират, може да се помисли за повторно въвеждане на Флодил при най-ниската доза и внимателно наблюдение.

• Флодил трябва да се преустанови, ако се получи клинично значимо повишаване на стойностите на СРК (>10 х ULN) или ако се диагностицира или подозира рабдомиолиза.

Едновременно лечение с друга лекарства

Рискът от рабдомиолиза се повишава при едновременен прием на Флодил с определени лекарствени продукти, които могат да повишат плазмената концентрация на аторвастатин, като мощните инхибитори на CYP3A4 или транспортните протеини (напр.циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол или HIV-протеазни инхибитори, включително ритонавир, лопинавир, атазанавир, индиравир, дарунавир, типранавир/ритонавир и др.). Рискът от миопатия може също да бъде повишен при едновременното приложение с гемфиброзил и други фибрати, антивирусни средства за лечение на хепатит С (HCV) (боцепревир, телапревир, елбасвир/гразопревир) еритромицин, ниацин или езетимиб. Ако е възможно, вместо тези лекарства трябва да се обмислят алтернативни (невзаимодействащи) терапии.

В случаи, когато е необходимо едновременното прилагане на тези лекарства с аторвастатин, ползата и рискът от съпътстващото лечение трябва да бъдат обмислени внимателно. Когато пациентите получават лекарства, повишаващи плазмената концентрация на аторвастатин, се препоръчва по-ниска начална доза на аторвастатин. В случаите на едновременно прилагане с мощни инхибитори на CYP3A4 трябва да се обсъди по-ниска начална доза на аторвастатин и се препоръчва съответно клинично проследяване на тези пациенти (вж. точка 4.5).

Едновременното прилагане на комбинацията аторвастатин и фузидова киселина не се препоръчва, ето защо по време на терапия с фузидова киселина трябва да се обмисли временно прекратяване на приема на аторвастатин (вж. точка 4.5).

Интерстициална белодробна болест

При прием на статини са съобщавани отделни случаи на интерстициална белодробна болест, особено при продължителна терапия (вж. точка 4.8). Проявите могат да включват диспнея, непродуктивна кашлица и общо влошаване на здравето (умора, загуба на тегло и треска). Терапията със статини трябва да се преустанови, ако се подозира, че пациентът е развил интерстициална белодробна болест.

Захарен диабет

Според някои данни се предполага, че лекарствата от класа на стотините повишават нивото на кръвната захар, като при някои пациенти, изложени на висок риск от развитие на диабет, може да предизвикат ниво на хипергликемия, при което е необходимо клинично противодиабетно лечение. Въпреки това, рискът се превъзхожда от понижението на съдовия риск при употреба на статини и поради това не бива да бъде причина за спиране на лечението със статини. При пациентите, изложени на риск (кръвна захар на гладно 5,6 до 6,9 mmol/L, ИТМ>30 kg/m², повишени триглицериди, хипертония) трябва да се проследяват клиничните и биохимичните показатели, съгласно местните указания.

Флодил съдържа натрий

Този лекарствен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) за таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

В проучване за лекарствени взаимодействия при здрави доброволци, едновременното приложение са аторвастатин 80 mg и амлодипин 10 mg е довело до 18% увеличение на AUC на аторвастатин. Едновременното приложение на многократни дози от 10 mg амлодипин с 80 mg аторвастатин не е довело до значима промяна в равновесните фармакокинетични параметри на аторвастатин. Не са провеждани проучвания за лекарствени взаимодействия с комбинацията от аторвастатин и амлодипин и други лекарства, но са провеждани проучвания с отделните компоненти амлодипин и аторвастатин, както е описано по-долу:

Взаимодействия с амлодипин

Действие на други лекарства върху амлодипин

Баклофен: предизвиква повишение на антихипертензивния ефект. Трябва да се проследява кръвното налягане и да се коригира дозата, ако е необходимо.

CYP3A4 инхибитори: едновременното приложение на амлодипин с мощни или умерени CYP3A4 инхибитори (протеазни инхибитори, азолни противогъбични продукти, макролиди, като еритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем), може да доведе до значимо увеличване на експозицията на амлодипин. Клиничната значимост на тези фармакокинетични вариации може да е по-изразена при пациентите в старческа възраст. Това може да наложи клинично проследяване и корекция на дозата

CYP3A4 индуктори: плазмената концентрация на амлодипин може да варира в зависимост от едновременното прилагане на познати индуктори на CYP3А4. Следователно трябва да се проследява кръвното налягане и да се регулира дозата по време на и след едновременна употреба, особено на силни индуктори на CYP3A4 (напр. рифампицин, Hypericum perforatum).

Не се препоръчва едновременната употреба на амлодипин с грейпфрут или сок от грейпфрут, тъй като при някои пациенти бионаличността може да се повиши и да доведе до засилване на антихипертензивните ефекти.

Дантролен (инфузия): При животни са наблюдавани летална камерна фибрилация и сърдечносъдов колапс, свързани с хиперкалиемия, след приложение на верапамил и интравенозен дантролен. Поради риск от хиперкалиемия, се препоръчва да се избягва едновременното приложение с антагонисти на калциевите канали, като амлодипин при пациенти, предразположени към малигнена хипертермия и при овладяване на малигнена хипертермия.

Ефекти на амлодипин върху други лекарствени продукти

Ефектите на понижаване на артериалното налягане на амлодипин се наслагват към понижаващите кръвното налягане ефекти на други лекарствени средства с антихипертензивни свойства.

При клинични проучвания за взаимодействия, амлодипин не повлиява фармакокинетиката на аторвастатин, дигоксин, варфарин или циклоспорин.

Симвастатин: многократното приложение на амлодипин 10 mg едновременно със симвастатин 80 mg повишава със 77% експозицията на симвастатин спрямо самостоятелното приложение на симвастатин. Намалете дозата на симвастатин до 20 mg дневно при пациентите на лечение с амлодипин..

Комбинации, които трябва да се имат предвид

Алфа-1 блокери в урологията (працозин, алфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразосин): усилване на хипотензивния ефект. Риск от тежка ортостатична хипотония..

Амифостин: усилване на хипотензивния ефект, чрез прибавяне на нежелани събития.

Имипраминови антидепресанти, невролептици: антихипертензивен ефект и повишен риск от ортостатична хипотония (адитивен ефект).

Бета-блокери при сърдечна недостатъчност (бисопролол, карведиол, метопролол): риск от хипотония и сърдечна недостатъчност при пациенти с латентна или неконтролирана сърдечна недостатъчност (in vitro негативен инотропен ефект на дихидропиридините, различно зависим от продуктите, който може да усили негативните инотропни ефекти на бета-блокерите). Наличието на лечение с бета-блокери може да намали до минимум рефлексната симпатикова реакция, задействана в случай на прекомерно хемодинамично въздействие.

Кортикостероиди, тетракозактид: намаляване на антихипертензивния ефект (ефект на задържане на вода и натрий при кортикостероидите).

Други антихипертензивни лекарства: едновременното прилагане на амлодипин с друго антихипертензивно лекарство (бета-блокер, блокер на ангиотензин II, диуретик, АСЕ инхибитор) може да усили хипотензивния ефект на амлодипин. Лечение с тринитрат, нитрати или други вазодилататори трябва да бъде внимателно обмислено.

Силденафил: еднократна доза от 100 mg силденафил при пациенти с есенциална хипертония няма ефект върху фармакокинетичните параметри на амлодипин. При комбинирано използване на амлодипин и силденафил, всяко средство оказва независимо собствения си ефект, понижаващ кръвното налягане.

При проучване на взаимодействия е показано също, че симетидин, аторвастатин, алуминиеви/магнезиеви соли и дигоксин не повлияват фармакокинетиката на амлодипин.

Взаимодействия с аторвастатин

Ефекти на едновременно приложени лекарствени продукти върху аторвастатин Аторвастатин се метаболизира от цитохром Р450 ЗА4 (CYP3A4) и е субстрат на чернодробните транспортери и на полипептидите, транспортиращи органични аниони (Organic aniontransporting polypeptide 1В1 (OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболитите на аторвастатин са субстрати на ОАТР1В1. Установено е също така, 1 че аторвастатин е субстрат на протеина, свързан с множествена лекарствена резистентност 1 (Multi-drug resistance protein 1, MDR1) и на протеина на резистентност на рака на гърдата (Breast cancer resistance protein, BCRP), които може да ограничат чревната абсорбция и жлъчния клирънс на аторвастатин (вж. точка 5.2). Съпътстващото прилагане на лекарствени продукти, които са инхибитори на CYP3A4 или на транспортните протеини може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на аторвастатин и повишен риск от миопатия. Рискът може да се повиши също при едновременно прилагане на аторвастатин с други лекарствени продукти, притежаващи потенциал да индуцират миопатия като фибрати и езетимиб (вж. точка 4.4).

Инхибитори наCYP3A4

Има данни, че мощните инхибитори на СYP3А4 водят до значително повишени концентрации на аторвастатин (виж Таблица 1 и специфичната информация по-долу). Едновременното прилагане на мощни инхибитори на СYP3А4 (напр. циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, някои антивирусни средства за лечение на хепатит С (напр. елбасвир/гразопревир) и на HIV-протеазни инхибитори, включително ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др.) по възможност трябва да се избягва. В случаи, когато не може да се избегне едновременното прилагане на тези лекарствени продукти с аторвастатин, трябва да се обмислят по-ниски начална и максимална дози на аторвастатин, и се препоръчва подходящо клинично проследяване на пациента (вж. Таблица 1).

Умерените инхибитори на CYP3А4 (напр. еритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могат да повишат плазмените концентрации на аторвастатин (вж. Таблица 1). Наблюдаван е повишен риск от миопатия при употреба на еритромицин в комбинация със статини. Не са провеждани проучвания на взаимодействията, които да оценят ефектите на амиодарон или верапамил върху аторвастатин. Известно е, че амиодарон и верапамил инхибират активността на CYP3A4 и едновременното прилагане с аторвастатин може да доведе до повишена експозиция на аторвастатин. Ето защо, при едновременна употреба с умерени инхибитори на CYP3A4, трябва да се обсъди по-ниска максимална доза на аторвастатин и да се проведе подходящо клинично проследяване на пациента. Клинично проследяване се препоръчва както при започване на терапията, така и при последваща промяна на дозировката на инхибитора.

Индуктори наCYP3A4

Едновременното прилагане на аторвастатин с индуктори на цитохром Р 450 ЗА4 (напр. ефавиренц, рифампин, жълт кантарион) може да доведе до променливо понижение на плазмените концентрации на аторвастатин. Поради двойния механизъм на взаимодействие на рифампин (индукция на цитохром P-450 ЗА4 и инхибиране на транспортера на хепатоцитното захващане ОАТР1В1) се препоръчва едновременно прилагане на аторвастатин с рифампин, тъй като по-късното приложение на аторвастатин след прием на рифампин се свързва със значимо намаляване на плазмените концентрации на аторвастатин. Влиянието на рифампин върху концентрациите на аторвастатин в хепатоцитите е неизвестно и, ако едновременното прилагане не може да се избегне, пациентите трябва да се проследяват внимателно за оценка на ефикасността.

Инхибитори на транспортерите

Инхибиторите на транспортните протеини (напр. циклоспорин) може да повишат системната наличност на аторвастатин (вж. Таблица 1). Ефектът от инхибирането на транспортерите на хепатоцитното захващане върху концентрацията на аторвастатин в хепатоцитите е неизвестен. Ако едновременното прилагане не може да се избегне, се препоръчва понижаване на дозата и клинично наблюдение на ефектите (вж. Таблица 1).

Гемфиброзил /фибрати

Самостоятелната употреба на фибрати се свързва понякога с миопатия, включително рабдомиолиза. Рискът от такива състояния може да се повиши при едновременното прилагане на фибрати и аторвастатин. Ако едновременното прилагане не може да се избегне, трябва да се прилага най-ниската терапевтична доза аторвастатин и пациентът трябва да се мониторира внимателно (вж. точка 4.4).

Езетимиб

Самостоятелното приложение на езетимиб се свързва с миопатия, включително рабдомиолиза. Затова рискът от такива състояния може да бъде повишен при едновременното прилагане на езетимиб и аторвастатин. Препоръчва се внимателно клинично мониториране на тези пациенти.

Колестипол

Плазмените концентрации на аторвастатин и активните му метаболити са били по-ниски (приблизително с 25%), когато колестипол е прилаган едновременно с аторвастатин. Ефектът спрямо липидните нива обаче е бил по-изразен, когато аторвастатин и колестипол са прилагани едновременно, отколкото при самостоятелно приложение на двата лекарствени продукта.

Фузидова киселина

Не са провеждани проучвания на взаимодействията на аторвастатин с фузидова киселина. Както с останалите стативи, миопатия, включително рабдомиолиза, са съобщавани при постмаркетинговата употреба, при едновременно прилагане на аторвастатин и фузидова киселина. Механизмът на това взаимодействие не е известен. Пациентите трябва внимателно да се мониторират и може да бъде уместно временно преустановяване на приема на аторвастатин.

Колхицин

Въпреки че не са провеждани проучвания за взаимодействие на аторвастатин и колхицин, има съобщения за случаи на миопатия при едновременно приложение на аторвастатин с колхицин и е необходимо повишено внимание, когато се предписва аторвастатин с колхицин.

Ефект на аторвастатин върху едновременно прилагани лекарствени продукти

Дигоксин

При многократно прилагане на дигоксин едновременно с 10mgаторвастатин стационарните концентрации на дигоксин се повишават леко. Пациенти, които приемат дигоксин, трябва да бъдат внимателно проследявани,

Перорални контрацептиви

Едновременното прилагане на аторвастатин с перорален контрацептив води до повишена плазмена концентрация на норетиндрон и етинилестрадиол.

Варфарин

В клинично проучване при пациенти, приемащи продължителна терапия с варфарин, едновременното прилагане на 80 mg аторвастатин дневно с варфарин причинява леко понижение от 1,7 секунди на протромбиновото време в първите 4 дни на лечението и връщане към нормата до 15-тия ден от лечението с аторвастатин. Въпреки че много рядко са съобщавани клинично значими взаимодействия с антикоагуланти, протромбиновото време трябва да бъде определено преди започване на аторвастатин при пациенти, получаващи кумаринови антикоагуланти и достатъчно често в началото на терапията, за да се подсигури, че не възниква значима промяна в протромбиновото време. Когато се документира стабилно протромбиново време, то може да бъде мониторирано на интервали, които обикновено се препоръчват при пациенти на кумаринови антикоагуланти. Ако дозата на аторвастатин се промени или се прекрати приемът, трябва да се повтори същата процедура. Терапията с аторвастатин не се свързва с кървене или с промени в протромбиновото време при пациенти, които не приемат антикоагуланти.

Таблица 1: Ефекти на едновременно прилагани лекарствени продукти върхуФармакокинетиката на аторвастатин

& Стойностите, дадени като х-пъти промяна, представят просто съотношение между съпътстващо прилагане и самостоятелно прилагане на аторвастатин (т.е. 1 - път = няма промяна). Стойностите, дадени като % промяна, представят % разлика по отношение на самостоятелно приложен аторвастатин (т.е. 0% = няма промяна).

# вж. точки 4.4 и 4.5 за клиничната значимост.

* Съдържа една или повече съставки, които инхибират CYP3A4 и могат да повишат плазмените концентрации на лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP3A4. Приемът на една чаша 240 ml сок от грейпфрут също води до понижаване на AUC от 20,4% за активния ортохидрокси метаболит. Големи количества сок от грейпфрут (над 1,2 1 дневно за 5 дни) повишава AUC на аторвастатин 2,5 пъти и AUC на активните съставки (аторвастатин и метаболити).

^ Сумарна аторвастатин еквивалентна активност

Повишението е означено като “↑”, понижението като “↓”

Таблица 2: Ефект на аторвастатин върху фармакокинетиката на едновременно приложени лекарствени продукт

& Стойностите, дадени като % промяна представят % разлика по отношение на самостоятелно приложен аторвастатин (т.е. 0% = няма промяна) * Едновременното прилагане на многократни дози аторвастатин и феназон показват малък или недоловим ефект върху клирънса на феназон. Повишението е означено като “↑”, понижението като “↓”.

Флодил е противопоказан по време на бременност и кърмене (вж. точка 4.3).

Жени с детероден потенпиа

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението (вж. точка 4.3).

Безопасността на аторвастатин и амлодипин при бременни жени не е установена.

Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност при високи дози на амлодипин (вж. точка 5.3).

Аторвастатин е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3). Не са провеждани контролирани клинични проучвания с аторвастатин при бременни жени. Рядко са получавани съобщения за вродени аномалии след интраутеринна експозиция на HMG-СоА-редуктазни инхибитори. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Лечението на майката с аторвастатин може да понижи феталните нива на мевалонат, който е прекурсор на холестероловия биосинтез. Атеросклерозата е хроничен процес и обикновено прекратяването на липидопонижаващия лекарствен продукт по време на бременност, би трябвало да има малък ефект по отношение на дългосрочния риск, свързан с първичната хиперхолестеролемия. По тези причини Флодил не трябва да се прилага при жени, които са бременни, опитват се да забременеят или подозират, че са бременни. Лечението с Флодил трябва да се преустанови за периода на бременността или докато се установи липса на бременност (вж. точка 4.3.) Ако по време на лечението се установи, че жената е бременна, лечението с Флодил трябва веднага да се прекрати.

Амлодипин се екскретира в майчиното мляко при човека. Пропорцията на майчината доза, получена от кърмачето е определена с интеркартилен обхват 3 - 7%, с максимум 15%. Ефектът на амлодипин при кърмачета не е известен.

Не е известно дали аторвастатин или неговите метаболити се екскретират в кърмата. При плъхове плазмените концентрации на аторвастатин и неговите активни метаболити са близки до тези в млякото (вж. точка 5.3). Поради възможността за сериозни нежелани реакции, жените приемащи Флодил трябва да преустановят кърменето (вж. точка 4.3). Аторвастатин е противопоказан в периода на кърмене (вж. точка 4.3).

Проучванията при животни не показват влияние на аторвастатин върху мъжкия или женския фертилитет (вж. точка 5.3).

При някои пациенти, лекувани с блокери на калциевите канали, са съобщени обратими биохимични промени в главичката на сперматозоидите. Клиничните данни са недостатъчни по отношение на потенциалния ефект на амлодипин върху фертилитета. При едно проучване при плъхове са установени нежелани ефекти върху мъжкия фертилитет (вж.точка 5.3).

Не са провеждани изследвания за установяване ефекта на фиксираната комбинация, амлодипин/аторвастатин върху способността за шофиране и работа с машини.

Амлодипин може да повлияе в слаба до умерена степен способността за шофиране и работа с машини. Ако пациентите, приемащи амлодипин, получат замайване, главоболие, умора или гадене, способността им да реагират може да бъде нарушена. Препоръчва се повишено внимание, особено в началото на лечението.

Аторвастатин повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.

Нежеланите лекарствени реакции, които се наблюдават поотделно с аторвастатин или амлодипин, могат да бъдат потенциални нежелани реакции с Флодил.

Най-често съобщаваните нежелани реакции по време на лечението с амлодипин са сомнолентност, замаяност, главоболие, палпитации, зачервяване, коремна болка, гадене, отоци на глезените, оток и умора.

Според базата данни от плацебо контролирани клинични проучвания с аторвастатин, от 16 066 (8755 аторвастатин срещу 7311 плацебо) пациенти, лекувани в продължение на средно 53 седмици, 5,2% от пациентите на аторвастатин са прекратили лечението поради нежелани реакции в сравнение с 4,0% при пациентите, приемали плацебо.

Въз основа на данните от клинични проучвания и обширния постмаркетингов опит, по-долу е представен профилът на нежеланите лекарствени реакции на аторвастатин и амлодипин.

Изчислените честоти на нежеланите лекарствени реакции са групирани съгласно следната конвенция: чести (≥ 1/100, < 1/10), нечести (≥ 1/1000, < 1/100), редки (≥ 1/10 000, < 1/1000), много редки (≤ 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

* При използването на някои статини е съобщавано за диабет: честотата му зависи от присъствието или отсъствието на рискови фактори (глюкоза на гладно ≥ 5.6 mmol/L, ИТМ > 30 kg/m², повишени триглицериди, анамнеза за хипертония).

** Както и при другите HMG-СоА-редуктазни инхибитори, при пациенти, лекувани с аторвастатин, е съобщавано за повишени серумни трансаминази. Тези промени обикновено са били леки и преходни и не са налагали преустановяване на терапията..

Клинично значими (повече от 3 пъти над нормалните стойности) повишения на серумните трансаминази са установени при 0,8% от болните, лекувани с аторвастатин. Тези повишения са били дозозависими и обратими при всички пациенти..

***Повишени нива на серумната креатинфосфокиназа (СК) 3 пъти над горната граница на нормата са установени при 2,5% от болните, лекувани с аторвастатин, подобно на другите HMGCoA-редуктазни инхибитори в клинични проучвания. Нива, 10 пъти по-високи от горната граница на нормата, е имало при 0,4% от лекуваните с аторвастатин пациенти (вж. точка 4.4).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез

Изпълнителна агенция по лекарствата ул. „Дамян Груев” № 8

1303 София

Тел.:+35 928903417

уебсайт: www.bda.bg

Няма данни относно предозирането на лекарствения препарат Флодил при хора.

Амлодипин

Опитът с преднамерено предозиране с амлодипин при хора е ограничен.

Наличните данни показват, че голямо предозирането с амлодипин може да доведе до екстремна периферна вазодилатация и вероятно рефлексна тахикардия. Има съобщения за случаи на изразена и потенциално пролонгирана системна хипотония достигаща до шок с фатален изход.

Клинично значимата хипотония, дължаща се на предозиране с амлодипин, изисква активно поддържане на сърдечно-съдовите функции, включително често мониториране на сърдечната и дихателната функции, повдигане на крайниците и поддържане на циркулаторния обем и диурезата.

При условие, че няма противопоказания, за възстановяване на тонуса на съдовете и кръвното налягане може да е от полза приложението на вазоконстриктор. Интравенозен калциев глюконат може да е от полза за преодоляване на ефекта на блокада на калциевите канали.

В някои случаи може да е от полза стомашната промивка. Приложението на активен въглен при здрави доброволци до 2 часа след прием на 10 mg амлодипин е показало намаляване степента на абсорбция на амлодипин.

Тъй като амлодипин се свързва във висок процент с плазмените протеини, диализата вероятно няма да има полза.

Аторвастатин

Специфично лечение при предозиране с аторвастатин няма. При предозиране пациентът трябва да бъде лекуван симптоматично и да се предприемат поддържащи мерки според необходимостта. Трябва да се направят чернодробни функционални тестове и да се мониторират нивата на серумната СРК. Поради високата степен на свързване на аторвастатин с плазмените протеини, не се очаква хемодиализата да ускори значително клирънса на аторвастатин.