Imatinib Teva 400 mg - Capsule, hard

BCR-ABL тирозин киназни инхибитори Инхибитори на протеинови кинази

Показания

Дозировка и начин на приложение

Списък на взаимодействията

139

Ограничения

Предписване

Лекарствен списък

Лекарството не е в списъка.

Информация за отпускане

OTC

Други информации

Наименование на лекарство

Imatinib Teva 400 mg - Capsule, hard

Лекарствена форма

Capsule, hard

Притежател на разрешението за употреба

Teva B.V.

Последно обновяване на КХП

5.03.2026 г.

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

Сканирайте с камерата на телефона си.

4.9

Над 36k оценки

Използвайте приложението Mediately

По-бързо получаване на информация за лекарство.

4,9 звезди, над 20 000 оценки

КХП - Imatinib 400 mg

Показания

Иматиниб Teva е показан за лечение на

възрастни и педиатрични пациенти с новодиагностицирана, положителна за Филаделфийска хромозома (bcr-abl) (Ph+) хронична миелоидна левкемия (ХМЛ), при които костно-мозъчната трансплантация не се разглежда като първа линия лечение.
възрастни и педиатрични пациенти с Ph+ ХМЛ в хронична фаза след неуспех от лечението с интерферон-алфа или във фаза на акцелерация или бластна криза.
възрастни и педиатрични пациенти с новодиагностицирана положителна по Филаделфийска хромозома остра лимфобластна левкемия (Ph+ ОЛЛ) заедно с химиотeрапия.
възрастни пациенти с рецидив или рефрактерна Ph+ ОЛЛ като монотерапия.
възрастни пациенти с миелодиспластичнен синдром/миелопролиферативни заболявания (МДС/МПЗ), свързани с генни изменения на рецептора на тромбоцитния растежен фактор (PDGFR).
възрастни пациенти с напреднал хипереозинофилен синдром (ХЕС) и/или хронична еозинофилна левкемия (ХЕЛ) с генни изменения на FIP1L1-PDGFRα.

Ефектът на иматиниб върху резултата от костно-мозъчната трансплантация не е установен.

Иматиниб Teva е показан за
лечение на възрастни пациенти с положителни за Kit (CD 117) неподлежащи на резекция и/или метастатични малигнени гастро-интестинални стромални тумори (ГИСТ).
адювантна терапия при възрастни пациенти с повишен риск от рецидив след резекция на Kit (CD117)-позитивни ГИСТ. Пациентите с нисък или много нисък риск от рецидив не трябва да провеждат адювантна терапия.
лечение на възрастни с неподлежаща на резекция дерматофибросаркома протруберанс (ДФСП) и пациенти с рекурентни и/или метастатични ДФСП, които на са подходящи за хирургично лечение.

При възрастни и педиатрични пациенти ефективността на иматиниб се основава на степента на общ хематологичен и цитогенетичен отговор и преживяемост без прогресия на ХМЛ, на степента на повлияване на хематологичния и цитогенетичен отговор при Ph+ОЛЛ, МДС/МПЗ, на степента на повлияване на хематологичния отговор при ХЕС/ХЕЛ и обективната степен на повлияване при възрастни с неподлежащи на резекция и/или метастатични ГИСТ и ДФСП и на преживяемостта без рецидив при адювантна терапия на ГИСТ. Опитът с иматиниб при пациенти с МДС/МПЗ свързани с генни изменения на PDGFR е много ограничен (вж. точка 5.1). Освен при новодиагностициранa ХМЛ в хронична фаза, липсват контролирани клинични проучвания, показващи клинична полза или повишена преживяемост при тези заболявания.

Дозировка и начин на приложение

Терапията трябва да се започне от лекар с опит в лечението на пациенти с хематологични злокачествени заболявания и малигнени саркоми, според изискванията.

Иматиниб Teva 100 mg твърди капсули

За дози от 400 mg и повече (вж. препоръките за дозиране по-долу) е налична твърда капсула от

400 mg.

Иматиниб Teva 400 mg твърди капсули

За дози, различни от 400 mg и 800 mg (вж. препоръките за дозиране по-долу) е налична твърда капсула от 100 mg.

Дозировка при възрастни пациенти с ХМЛ

Препоръчителната доза Иматиниб Teva е 400 mg дневно за възрастни пациенти с ХМЛ в хроничн фаза. Хроничната фаза на ХМЛ се дефинира, ако са изпълнени всички следващи критерии: бласти < 15% в кръвта и костния мозък, базофили в периферната кръв < 20%, тромбоцити > 100 x 10⁹/l.

Препоръчителната доза Иматиниб Teva е 600 mg дневно за възрастни пациенти във фаза на акцелерация. Фазата на акцелерация се дефинира от наличието на някой от следните критерии: бласти ≥ 15%, но < 30% в кръвта или костния мозък, бласти плюс промиелоцити ≥ 30% в кръвта или костния мозък (при < 30% бласти), базофили в периферната кръв ≥ 20%, тромбоцити < 100 x 10⁹/l, независимо от лечението.

Препоръчителната доза Иматиниб Teva е 600 mg дневно за възрастни пациенти с бластна криза. Бластната криза се дефинира при бласти ≥ 30% в кръвта или костния мозък или екстрамедуларно ангажиране, различно от хепатоспленомегалия.

Продължителност на лечението: В клинични проучвания лечението с иматиниб е продължавано до прогресия на заболяването. Не е изследван ефектът от спиране на лечението след постигане на пълен цитогенетичен отговор.

Повишаване на дозите от 400 mg на 600 mg или 800 mg при пациенти със заболяване в хронична фаза, или от 600 mg до максимум 800 mg (прилагани като 400 mg два пъти дневно)

при пациенти във фаза на акцелерация или бластна криза може да се обсъжда при липса на тежки нежелани лекарствени реакции и тежка несвързана с левкемията неутропения или тромбоцитопения при следните обстоятелства: прогресия на заболяването (по всяко време); неуспех да се постигне задоволителен хематологичен отговор след поне 3 месеца лечение; неуспех да се постигне цитогенетичен отговор след 12 месеца лечение; или загуба на постигнат преди това хематологичен и/или цитогенетичен отговор. Пациентите трябва да се проследяват внимателно след повишаване на дозата, поради възможност за повишена честота на нежеланите реакции при по-високи дози.

Дозировка при ХМЛ при деца

Дозирането при деца е в зависимост от телесната повърхност (mg/m²). Дозата 340 mg/m² дневно се препоръчва за деца с хронична фаза на ХМЛ и напреднала ХМЛ (да не се надвишава тоталната доза от 800 mg). Лечението може да се прилага като еднократна дневна доза или дневната доза може да се раздели на две приложения – сутрин и вечер. Препоръките за дозиране в момента се основават на малък брой педиатрични пациенти (вж. точки 5.1 и 5.2).

Няма опит с лечението на деца под 2-годишна възраст.

Увеличаване на дозата от 340 mg/m² дневно до 570 mg/m² дневно (не трябва да надвишава общата доза от 800 mg) може да бъде обсъждано при деца при липса на тежки нежелани лекарствени реакции и тежка несвързана с левкемията неутропения или тромбоцитопения при следните обстоятелства: прогресия на заболяването (по всяко време); неуспех за постигане на задоволителен хематологичен отговор след поне 3 месеца на лечение; неуспех за постигане на цитогенетичен отговор след 12 месеца на лечение; или загуба на постигнат преди това хематологичен и/или цитогенетичен отговор. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани внимателно след увеличаване на дозата като се има предвид потенциала за повишена честота на нежелани реакции при по-високи дози.

Дозировка при Ph+ ОЛЛ при възрастни пациенти

Препоръчителната доза Иматиниб Teva е 600 mg/ден при възрастни пациенти с Ph+ ОЛЛ. Хематолозите, експерти в лечението на това заболяване, трябва да проследяват терапията във всичките й фази.

Схема на лечение: Въз основа на наличните данни, е показано, че иматиниб е ефикасен и безопасен когато е прилаган в доза 600 mg/ден в комбинация с химиотерапия във фазата на индукция, фазите на консолидация и поддържане на химиотерапията (вж. точка 5.1) при възрастни с новодиагностицирана Ph+ ОЛЛ. Продължителността на лечението с иматиниб може да бъде различна в зависимост от избраната програма за лечение, но като цяло по-продължителният прием на иматиниб e дал по-добри резултати.

При възрастни пациенти с рецидив или рефрактерна Ph+ ОЛЛ, монотерапията с иматиниб в доза 600 mg/ден e безопасна, ефективна и може да бъде прилагана до настъпване на прогресия на заболяването.

Дозировка при Ph+ ОЛЛ при деца

Дозата при деца се изчислява на базата на телесната повърхност (mg/m²). Препоръчва се доза

340 mg/m² дневно при деца с Ph+ ОЛЛ (не трябва да се превишава общата доза от 600 mg).

Дозировка при МДС/МПЗ

Препоръчителната доза Иматиниб Teva е 400 mg/ден при възрастни пациенти с МДС/МПЗ. Продължителност на лечението: в единственото клинично проучване проведено досега, лечението с иматиниб е продължило до прогресия на заболяването (вж. точка 5.1). Към момента на анализа, медианата на продължителността на лечението е 47 месеца (24 дни – 60 месеца).

Дозировка при ХЕС/ХЕЛ

Препоръчителната доза Иматиниб Teva е 100 mg/ден при възрастни пациенти с ХЕС/ХЕЛ. Увеличаване на дозата от 100 mg на 400 mg може да се има предвид при липса на нежелани лекарствени реакции, ако оценката свидетелства за незадоволителен терапевтичен отговор. Лечението трябва да се продължи докато пациентът се повлиява от него.

Дозировка при ГИСТ

При възрастни пациенти с неподлежащи на резекция и/или метастатични малигнени ГИСТ препоръчваната доза на иматиниб е 400 mg/ден.

Известни са ограничени данни за ефекта на повишението на дозата от 400 mg до 600 mg или

800 mg при пациенти с прогресия при по-ниската доза (вж. точка 5.1).

Продължителност на лечението: При клиничните проучвания при пациенти с ГИСТ, лечението с иматиниб продължава до прогресиране на заболяването. Към момента на анализа медианата на продължителността на лечението е 7 месеца (7 дни до 13 месеца). Не е изследван ефектът от спирането на лечението след постигане на отговор.

Препоръчваната доза иматиниб, прилаган като адювантна терапия при възрастни пациенти след резекция на ГИСТ, е 400 mg/ден. Оптималната продължителност на лечението все още не е установена. Продължителността на лечението по време на клиничните изпитвания в подкрепа на тази индикация е била 36 месеца (вж. точка 5.1).

Дозировка при ДФСП

При възрастни пациенти с ДФСП препоръчителната доза Иматиниб Teva e 800 mg/ден. Адаптиране на дозата в зависимост от нежеланите реакции

Нехематологични нежелани реакции

Ако при употреба на иматиниб се развие сериозна нехематологична нежелана реакция, лечението трябва да се спре докато реакцията отзвучи. След това лечението може да се възобнови в зависимост от началната тежест на реакцията.

При повишение на билирубина > 3 пъти над горната референтна граница на нормата за лечебното заведение (IULN) или на чернодробните трансаминази > 5 пъти х IULN, иматиниб трябва да се спре докато нивата на билирубина се върнат до < 1,5 пъти х IULN, а нивата на трансаминазите до < 2,5 пъти х IULN. Лечението с иматиниб след това може да се продължи с намалена дневна доза. При възрастни дозата трябва да се намали от 400 на 300 mg или от 600 на 400 mg, или от 800 mg на 600 mg, а при деца от 340 на 260 mg/m²/ден.

Хематологични нежелани реакции

Понижаване на дозата или прекъсване на лечението, поради тежка неутропения и тромбоцитопения се препоръчват, както е посочено в таблицата по-долу.

Промени в дозата при неутропения и тромбоцитопения:

ХЕС/ХЕЛ (начална доза100 mg)

ANC <1,0 x 10⁹/lи/илитромбоцити <50 x 10⁹/l

≥1,5 x 10⁹/l и тромбоцитите≥75 x 10⁹/l.лекарствена реакция).

Прекратете приема на иматиниб, докато ANC
Възобновете лечението с иматиниб, започвайки от предишната доза (т.е. тази преди сериозна нежелана

Хронична фаза на ХМЛ, МДС/МПЗ и ГИСТ (начална доза 400 mg)ХЕС/ХЕЛ(при доза 400 mg)	ANC <1,0 x 10⁹/lи/илитромбоцити <50 x 10⁹/l	≥1,5 x 10⁹/l и тромбоцитите≥75 x 10⁹/l.300 mg.
Педиатрични пациенти с ХМЛ в хронична фаза (при доза 340 mg/m²)	ANC < 1,0 x 10⁹/lи/илитромбоцити < 50 x 10⁹/l	≥ 1,5 x 10⁹/l и тромбоцитите ≥ 75 x 10⁹/l.ANC < 1,0 x 10⁹/l и/или тромбоцити < 50 x 10⁹/l, повторете стъпка 1 и възстановете лечението с иматиниб с намалена доза260 mg/m²
Фаза на акцелерация на ХМЛ и бластна криза, и Ph+ ОЛЛ (начална доза 600 mg)	a ANC < 0,5 x 109/lи/илитромбоцити < 10 x 10⁹/l	ANC ≥ 1 x 10⁹/l и тромбоцити ≥ 20 x 10⁹/l,след което продължете лечението с 300 mg.

Прекратете приема на иматиниб, докато ANC
Възобновете лечението с иматиниб с предишната доза (т.е. преди тежката нежелана реакция).
В случай на повторно понижение на ANC <1,0 x 10⁹/l и/или тромбоцити <50 x 10⁹/l, повторете стъпка 1 и възобновете лечението с иматиниб с намалена доза

Прекратете приема на иматиниб, докато ANC
Възобновете лечението с иматиниб, започвайки от предишната доза (т.е. тази преди сериозна нежелана лекарствена реакция).
При рецидив на

Проверете дали цитопенията се дължи на левкемия (аспират от костен мозък или биопсия)
Ако цитопенията не е свързана с левкемия, намалете дозата на иматиниб до 400 mg.
Ако цитопенията персистира в продължение на 2 седмици, намалете допълнително дозата до 300 mg.
Ако цитопенията персистира в продължение на 4 седмици и все още не е свързана с левкемията, спрете иматиниб до

Педиатрични пациенти в акцелерирана фаза на ХМЛ и бластна криза(начална доза 340 mg/m²)	a ANC < 0.5 x 109/lи/илитромбоцити < 10 x 10⁹/l	ANC ≥ 1 x 10⁹/l и тромбоцити ≥ 20 x 10⁹/l,след което продължете лечението с 200 mg/m².
ДФСП(при доза 800 mg)	ANC <1,0 x 10⁹/lи/илитромбоцити < 50 x 10⁹/l	≥1,5 x 10⁹/l и тромбоцитите≥ 75 x 10⁹/l.400 mg.
ANC = абсолютен неутрофилен бройa поява след поне един месец лечение

Проверете дали цитопенията се дължи на левкемия (аспират от костен мозък или биопсия)
Ако цитопенията не е свързана с левкемия, намалете дозата на иматиниб до 260 mg/m².
Ако цитопенията персистира в продължение на 2 седмици, намалете допълнително дозата до 200 mg/m².
Ако цитопенията персистира в продължение на 4 седмици и все още не е свързана с левкемията, спрете иматиниб до

Прекратете приема на иматиниб, докато ANC
Възобновете лечението с иматиниб с 600 mg.
В случай на повторно понижение на ANC <1,0 x 10⁹/l и/или тромбоцити <50 x 10⁹/l, повторете стъпка 1 и възобновете лечението с иматиниб с намалена доза

Специални популации

Педиатрична популация

Липсва опит при деца с ХМЛ под 2-годишна възраст и с Ph+ ОЛЛ под 1 годишна възраст (вж. точка 5.1). Опитът при деца с МДС/МПЗ, ДФСП, ГИСТ и ХЕС/ХЕЛ е много ограничен.

Безопасността и ефикасността на иматиниб при деца с МДС/МПЗ, ДФСП, ГИСТ и ХЕС/ХЕЛ на възраст под 18 години не са установени при клинични изпитвания. Наличните понастоящем публикувани данни са обобщени в точка 5.1, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

Чернодробна недостатъчност

Иматиниб се метаболизира основно през черния дроб. На пациентите с леко, умерено или тежко увредена чернодробна функция трябва да се дава минималната препоръчителна доза 400 mg дневно. Дозата може да се намали, ако не се понася добре (вж. точки 4.4, 4.8 и 5.2).

Класификация на чернодробната дисфункция:

Чернодробна дисфункция	Функционални чернодробни изследвания
Лека	Общ билирубин: = 1,5 ULNAST: >ULN (може да е нормален или < ULNако общия билирубин е > ULN)
Умерена	Общ билирубин: > 1,5-3,0 ULNAST: всяка стойност
Тежка	Общ билирубин: > 3-10 ULNAST: всяка стойност
ULN = горна граница на нормата за лечебното заведение AST = аспартат аминотрансфераза

Бъбречна недостатъчност

При пациенти с бъбречна дисфункция или при пациенти на диализа трябва да се прилага минималната препоръчителна доза 400 mg дневно като начална доза. Все пак при тези пациенти се препоръчва повишено внимание. Дозата може да бъде понижена, ако не се понася. Ако се понася добре, дозата може да бъде повишена при липса на ефикасност (вж. точки 4.4 и 5.2).

Старческа възраст

Фармакокинетиката на иматиниб не е изследвана специално при хора в старческа възраст. Не се наблюдават никакви възрастови различия във фармакокинетиката при възрастни пациенти в условията на клинични проучвания, при които над 20% от пациентите са на възраст над 65 години. Не са необходими никакви специални препоръки за дозата при хора в старческа възраст.

Начин на приложение

Предписаната доза трябва да се прилага перорално с храна и голяма чаша вода, за да се намали риска от дразнене на гастро-интестиналния тракт. Дозите от 400 mg или 600 mg трябва да се прилагат веднъж дневно, докато дневната доза от 800 mg трябва да се прилага като 400 mg два пъти дневно, сутрин и вечер. За пациентите (деца), които не могат да преглътнат капсулите, съдържанието им може да се разтвори в чаша негазирана вода или ябълков сок. Тъй като проучванията при животни показват репродуктивна токсичност и потенциалният риск за човешкия плод не е известен, жените в детеродна възраст, които отварят капсулите, трябва да бъдат посъветвани да боравят със съдържанието предпазливо и да избягват контакта с очите и кожата или вдишването му (вж. точка 4.6). Ръцете трябва да се измиват непосредствено след боравене с отворените капсули.

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Предупреждения

Когато иматиниб се прилага съвместно с други лекарствени продукти, съществува възможност за лекарствени взаимодействия. Необходимо е повишено внимание при прием на иматиниб с протеазни инхибитори, противогъбични азоли, някои макролиди, CYP3A4 субстрати с тесен терапевтичен индекс (напр. циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, ерготамин, диерготамин, фентанил, афентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин) или варфарин и други кумаринови производни (вж. точка 4.5).

Съпътстващата употреба на иматиниб и лекарствени продукти, които са индуктори на CYP3A4 (напр. дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или растението Hypericum perforatum, известно още като жълт кантарион) може значително да понижат

експозицията на иматиниб, като така е възможно да се повиши риска от терапевтичен неуспех. Затова трябва да се избягва съпътстваща употреба на мощни индуктори на CYP3A4 и иматиниб (вж. точка 4.5).

Хипотиреоидизъм

Клинични случаи на хипотиреоидизъм са докладвани при тироидектомирани пациенти със заместителна терапия с левотироксин по време на лечение с иматиниб (вж. точка 4.5). Нивата на тироид-стимулиращия хормон (ТСХ) трябва да се контролират редовно при такива пациенти.

Хепатотоксичност

Иматиниб се метаболизира основно в черния дроб и само 13% се екскретират през бъбреците. При пациенти с нарушение на чернодробната функция (леко, средно, тежко), внимателно трябва да се проследяват броя на клетките в периферната кръв и чернодробните ензими (вж. точки 4.2, 4.8 и 5.2). Трябва да се отбележи, че пациенти с ГИСТ може да имат чернодробни метастази, които е възможно да доведат до чернодробно увреждане.

Наблюдавани са случаи на чернодробно увреждане, включително чернодробна недостатъчност и чернодробна некроза при употреба на иматиниб. Когато иматиниб се комбинира с високодозови химиотерапевтични схеми е отчетено увеличение на сериозните чернодробни нежелани реакции. Чернодробната функция трябва да се проследява внимателно в случаи на комбиниране на иматиниб с химиотерапевтични схеми, за които също е известно, че са свързани с нарушение на чернодробната функция (вж. точки 4.5 и 4.8).

Задържане на течности

Случаи на тежко задържане на течности (плеврални изливи, оток, белодробен оток, асцит, повърхностен оток) се съобщават при приблизително 2,5% от пациентите с новодиагностицирана ХМЛ, които приемат иматиниб. Затова силно се препоръчва телесното тегло на пациентите да се проследява редовно. Неочаквано бързото повишаване на телесното тегло трябва да се изяснява внимателно и ако е необходимо да се предприемат съответни поддържащи грижи и терапевтични мерки. В клинични проучвания има повишена честота на тези събития при хора в старческа възраст и тези с предхождаща анамнеза за сърдечно заболяване. Затова при пациенти с нарушена сърдечна функция трябва да се подхожда с повишено внимание.

Пациенти със сърдечно заболяване

Пациенти със сърдечно заболяване, рискови фактори за сърдечна недостатъчност или анамнеза за бъбречна недостатъчност трябва да се наблюдават внимателно, а всеки пациент с признаци или симптоми характерни за сърдечна или бъбречна недостатъчност трябва да бъде изследван и лекуван.

При пациенти с хипереозинофилен синдром (ХЕС) с окултна инфилтрация на ХЕС клетки в миокарда, изолирани случаи на кардиогенен шок/левокамерна дисфункция са били свързвани с ХЕС клетъчна дегранулация при започване на лечение с иматиниб. Докладваното състояние е било обратимо при системно приложение на кортикостероиди, циркулаторни поддържащи мерки и временно спиране на иматиниб. Тъй като сърдечно-съдови нежелани реакции се докладват нечесто при иматиниб, преди започване на лечението трябва да се направи внимателна оценка на съотношението полза/риск на терапията с иматиниб при ХЕС/ХЕЛ популацията.

Миелодиспластичен синдром/миелопролиферативни заболявания с PDGFR реаранжиране на гени може да са свързани с високи нива на еозинофилите. Поради тази причина е необходимо да се направят оценка от кардиолог, електрокардиограма и определяне на серумния тропонин при пациенти с ХЕС/ХЕЛ, и при пациенти с МДС/МПЗ свързани с високи нива на еозинофилите когато се прилага иматиниб. Ако някое от горепосочените е извън нормата, при

започване на терапията трябва да се има предвид консултация с кардиолог и профилактична употреба на системни кортикостероиди (1-2 mg/kg) в продължение на една или две седмици съпътстващо с иматиниб.

Гастро-интестинален кръвоизлив

В проучването при пациенти с неподлежащи на резекция и/или метастатични ГИСТ се съобщават както гастро-интестинални, така и вътретуморни кръвоизливи (вж. точка 4.8). Въз основа на наличните данни не се установяват предразполагащи фактори (напр. размер на тумора, разположение на тумора и коагулационни нарушения), които да определят пациентите с ГИСТ в повишен риск за някой от двата вида кръвоизливи. Тъй като повишената васкуларизация и склонност към кървене са част от естествения клиничен ход на ГИСТ, при всички пациенти трябва да се прилагат стандартната практика и процедури за проследяване и поведение при кръвоизливи.

Освен това, по време на постмаркетинговия опит при пациенти с ХМЛ, ОЛЛ и други заболявания се съобщава за стомашна антрална съдова ектазия (GAVE), рядка причина за гастроинтестинален кръвоизлив (вж. точка 4.8). Когато е необходимо, може да се обмисли преустановяване на лечението с Иматиниб Teva.

Синдром на туморен лизис

Поради възможността за възникване на синдром на туморен лизис (СТЛ) се препоръчва коригиране на клинично значимата дехидратация и лечение на високите нива на пикочна киселина преди започване на лечението с иматиниб (вж. точка 4.8).

Реактивация на хепатит В

Наблюдавана е реактивация на хепатит В при пациенти, които са хронични носители на този вирус, след като приемат BCR-ABL тирозинкиназни инхибитори. В някои случаи настъпва остра чернодробна недостатъчност или фулминантен хепатит, водещ до чернодробна трансплантация или летален изход.

Преди да започнат лечение с Иматиниб Teva, пациентите трябва да бъдат изследвани за HBV инфекция. Преди да започнат лечение, пациентите с позитивна серология за хепатит В (включително тези с активно заболяване) и пациенти, които при изследвания са положителни за HBV инфекция по време на лечението, трябва бъдат консултирани със специалисти по чернодробни заболявания и в лечението на хепатит В. Носителите на HBV, които имат нужда от лечение с Иматиниб Teva, трябва да бъдат внимателно проследявани за признаци и симптоми на активна HBV инфекция по време на лечението и няколко месеца след края на лечението (вж. точка 4.8).

Фототоксичност

Излагането на директна слънчева светлина трябва да се избягва или намали до минимум поради риска от фототоксичност, свързана с лечението с иматиниб. Пациентите трябва да бъдат инструктирани да използват предпазни средства като предпазно облекло и слънцезащитни продукти с висок слънцезащитен фактор (SPF).

Тромботична микроангиопатия

BCR-ABL тирозинкиназните инхибитори (ТКИ) се свързват с тромботична микроангиопатия (ТМА), включително има съобщения за отделни случаи при Иматиниб Teva (вж. точка 4.8). Ако при пациенти на лечение с Иматиниб Teva възникнат лабораторни или клинични находки, свързани с ТМА, лечението трябва да се преустанови и да се направи задълбочена оценка за ТМА, включително определяне на активността на ADAMTS13 и наличието на

анти-ADAMTS13 антитела. Ако анти-ADAMTS13 антителата са повишени, съчетано с ниска активност на ADAMTS13, лечението с Иматиниб Teva не трябва да се подновява.

Лабораторни изследвания

По време на лечението с иматиниб редовно трябва да се извършва определяне на броя на всички кръвни клетки. Лечението с иматиниб на пациенти с ХМЛ е свързано с неутропения или тромбоцитопения. Честотата на тези цитопении, обаче, вероятно е свързана със стадия на заболяването, в който се прилага лечението, и са по-чести при пациенти с ХМЛ във фаза на акцелерация или бластна криза в сравнение с пациентите в хронична фаза на ХМЛ. Лечението с иматиниб може да се прекъсва или да се понижава дозата според препоръките в точка 4.2.

При пациентите, които получават иматиниб редовно трябва да се проследява функцията на черния дроб (трансаминази, билирубин, алкална фосфатаза).

При пациенти с нарушена бъбречна функция, плазмената експозиция на иматиниб е по-висока отколкото при пациенти с нормална бъбречна функция, вероятно поради повишени плазмени нива на алфа-киселинния гликопротеин (AGP), иматиниб-свързващ протеин при тези пациенти. При пациенти с бъбречна недостатъчност трябва да се прилага минималната начална доза.

Пациенти с тежка бъбречна недостатъчност трябва да бъдат лекувани с повишено внимание. Дозата може да бъде понижена, ако не се понася (вж. точки 4.2 и 5.2).

Продължителното лечение с иматиниб може да бъде свързано с клинично значимо намаляване на бъбречната функция. Поради тази причина бъбречната функция трябва да бъде оценена преди започване на лечението с иматиниб и да бъде внимателно проследявана по време на лечението, като се обърне специално внимание на пациентите, изложени на рискови фактори за развитие на бъбречна дисфункция. Ако се наблюдава бъбречна дисфункция, трябва да бъде предписано подходящо лечение в съответствие със стандартите за лечение.

Педиатрична популация

Има съобщения за случаи на изоставане в растежа при деца и подрастващи, които приемат иматиниб. В обсервационно проучване при педиатричната популация с ХМЛ се съобщава за статистически значимо (но с неопределено клинично значение) понижение в медианата на скоровете за стандартно отклонение в ръста след 12 и 24 месеца лечение в две малки подгрупи, независимо от пубертетния статус или пола. Препоръчва се внимателно проследяване на растежа при децата на лечение с иматиниб (вж. точка 4.8).

Взаимодействия

Списък на взаимодействията

139

Добавяне към взаимодействията

Активни вещества, които може да повишат плазмените концентрации на иматиниб: Веществата, които инхибират активността на цитохром P450 изоензима CYP3A4 (напр. протеазни инхибитори като индинавир, лопинавир/ритонавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир; противогъбични азоли, включващи кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол; някои макролиди като еритромицин, кларитромицин и телитромицин) може да забавят метаболизма и да повишат концентрациите на иматиниб. При здрави лица има значимо повишение на експозицията на иматиниб (средната C^max и AUC на иматиниб нарастват съответно с 26% и 40%), когато се прилага заедно с единична доза кетоконазол (CYP3A4 инхибитор). Трябва да се подхожда с повишено внимание, когато иматиниб се прилага съвместно с инхибитори от групата на CYP3A4 ензимите.

Активни вещества, които може да понижат плазмените концентрации на иматиниб: Веществата, които са индуктoри на активността на CYP3A4 (напр. дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон или растението Hypericum perforatum, известно още като жълт кантарион) може значително да понижат експозицията на иматиниб, като така е възможно да повишат риска за неуспех от терапията. Предварителното прилагане на многократни дози рифампицин 600 mg, последвано от единична доза 400 mg иматиниб води до понижаване на C^max и AUC^(0-∞) с поне 54% и 74% от съответните стойности без лечение с рифампицин. Подобни резултати са били наблюдавани при пациенти с малигнени глиоми, които са на лечение с иматиниб по време на прием на ензим-индуциращи антиепилептични лекарствени продукти (EIAEDs) като карбамазепин, окскарбазепин и

фенитоин. Плазмената AUC за иматиниб се е понижила със 73% в сравнение с пaциентите, които не приемат EIAEDs. Трябва да се избягва съпътстващата употреба на рифампицин или други силни индуктори на CYP3A4 и иматиниб.

Активни вещества, чиито плазмени концентрации може да се променят от иматиниб Иматиниб повишава средните C^max и AUC на симвастатин (субстрат на CYP3A4) съответно 2 и 3,5 пъти, което показва инхибиране на CYP3A4 от иматиниб. Затова се препоръчва повишено внимание, когато иматиниб се прилага със субстрати на CYP3A4 с тесен терапевтичен индекс (напр. циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, ерготамин, диерготамин, фентанил, афентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел и хинидин). Иматиниб може да повиши плазмените концентрации на други метаболизирани от CYP3A4 лекарства (напр. триазолови бензодиазипини, блокери на калциевите канали от дихидропиридинов тип, определени инхибитори на HMG-CoA редуктазата, т.е. статини, и т.н.).

Поради известния повишен риск от кървене, свързан с употребата на иматиниб (напр. хеморагия), пациентите, които се нуждаят от антикоагулантна терапия, трябва да получават нискомолекулен или стандартен хепарин вместо кумаринови производни, като варфарин.

In vitro иматиниб инхибира активността на цитохром P450 изоензима CYP2D6 в концентрации, подобни на тези, които повлияват активността на CYP3A4. Иматиниб 400 mg два пъти дневно има инхибиращ ефект върху CYP2D6-медиирания метаболизъм на метопролол, с приблизително повишение на C^max и AUC на метопролол с 23% (90%ДИ [1,16-1,30]). Няма данни за необходимост от адаптиране на дозата, когато иматиниб се приема едновременно с CYP2D6 субстрати, но все пак е необходимо повишено внимание при CYP2D6 субстрати с тесен терапевтичен индекс, като метопролол. При пациенти на лечение с метопролол трябва да се има предвид клинично наблюдение.

In vitro иматиниб инхибира O-глюкуронидирането на парацетамол със стойност на Ki

58,5 micromol/l. In vivo не е наблюдавано подобно инхибиране при съвместно приложение на иматиниб 400 mg и парацетамол 1 000 mg. Приложение на по-високи дози иматиниб и парацетамол не е проучвано.

Следователно трябва да се подхожда с повишено внимание, когато високи дози иматиниб се прилагат съпътстващо с парацетамол.

При тироидектомирани пациенти, които получават левотироксин, плазмената експозиция на левотироксин може да бъде понижена при едновременно приложение с иматиниб (вж. точка 4.4). Поради тази причина се препоръчва повишено внимание. Все пак понастоящем не е известен механизмът на наблюдаваното взаимодействие.

При пациентите с Ph+ ОЛЛ има клиничен опит с едновременното приложение на иматиниб и химиотерапия (вж. точка 5.1), но лекарствените взаимодействия между иматиниб и химиотерапевтичните схеми не са добре характеризирани. Нежеланите лекарствени реакции на иматиниб, напр. хепатотоксичност, миелосупресия или други може да се увеличат и има съобщения, че съпътстващата употреба с L-аспарагиназа може да се свърже с повишена хепатотоксичност (вж. точка 4.8). Следователно употребата на иматиниб в комбинация изисква специални предпазни мерки.

Иматиниб може да има потенциала да забави клирънса на метотрексат, особено когато метотрексат се използва във високи дози (>500 mg/m²). Препоръчва се повишено внимание, когато иматиниб се прилага съпътстващо с метотрексат.

Бременност

Жени с детероден потенциал

Жени с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективна

контрацепция по време на лечението и най-малко 15 дни след спиране на лечението с Иматиниб Teva.

Бременност

Има ограничени данни от употребата на иматиниб при бременни жени. Има постмаркетингови съобщения за спонтанни аборти и вродени аномалии при новородени от жени, които са приемали иматиниб. Въпреки че проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3), потенциалният риск за плода не е известен. Иматиниб не трябва да се прилага по време на бременност, освен в случай на категорична необходимост. Ако той се използва по време на бременност, пациентката трябва да бъде информирана за възможния риск за плода.

Кърмене

Налице е ограничена информация относно разпределението на иматиниб в кърмата. Проучвания при две кърмачки показват, че както иматиниб, така и неговият активен метаболит може да преминават в кърмата. Установено е, че съотношението кърма:плазма, проучено при една пациентка, е 0,5 за иматиниб и 0,9 за метаболита, което предполага по-високо разпределение на метаболита в кърмата. Като се има предвид общата концентрация на иматиниб и метаболита, и максималния дневен прием на кърма от кърмачетата, би могло да се очаква, че общата експозиция ще е ниска (~10% от терапевтичната доза). Независимо от това, тъй като ефектите от експозицията на кърмачето на ниски дози иматиниб не са известни, жените не трябва да кърмят по време на лечението и най-малко 15 дни след спиране на лечението с Иматиниб Teva.

Фертилитет

В неклинични проучвания фертилитетът при мъжки и женски плъхове не е бил засегнат, въпреки че са наблюдавани ефекти върху репродуктивните параметри (вж. точка 5.3). Не са провеждани проучвания при пациенти, приемащи иматиниб във връзка с повлияването на фертилитета и гаметогенезата. Пациентите, които се притесняват относно влиянието на иматиниб върху фертилитета им, трябва да се консултират с техния лекуващ лекар.

Шофиране

На пациентите трябва да се обясни, че биха могли да почувстват нежелани реакции като замаяност, замъглено виждане или сънливост по време на лечението с иматиниб. Затова трябва да се препоръча повишено внимание при шофиране или работа с машини.

Нежелани реакции

Обобщение на профила за безопасност

Пациенти в напреднали стадии на злокачествени заболявания може да имат многобройни припокриващи се медицински състояния, което затруднява оценката на причинно-следствената връзка за нежеланите реакции, поради разнообразието на симптоми свързани с основното заболяване, неговата прогресия и съвместното приложение на множество лекарствени продукти.

В хода на клинични проучвания при ХМЛ, прекратяване на приема на лекарството, поради нежелани реакции, се наблюдава при 2,4% от новодиагностицираните пациенти, при 4% от пациентите в късен хроничен стадий след неуспех от лечението с интерферон, при 4% от пациентите във фаза на акцелерация след неуспех от лечението с интерферон и при 5% от пациентите с бластна криза след неуспех от лечението с интерферон. При ГИСТ, приложението на изследваното лекарство е спряно, поради нежелани реакции, при 4% от пациентите.

Нежеланите реакции при всички показания са сходни с две изключения. По-често се наблюдава миелосупресия при пациенти с ХМЛ, отколкото при тези с ГИСТ, което вероятно се дължи на основното заболяване. В проучването при пациенти с неподлежащи на резекция и/или

метастатични ГИСТ, 7 (5%) пациенти получават CTC степен 3/4 гастро-интестинално кървене (3 пациенти), вътретуморно кървене (3 пациенти) или и двете (1 пациент). Местата на гастро-интестиналния тумор може би са източника на гастро-интестиналното кървене (вж. точка 4.4). Гастро-интестиналното и туморното кървене може да бъдат сериозни и понякога с летален изход. Най-често съобщаваните (≥ 10%), свързани с лекарството нежелани реакции и в двата случая са леко гадене, повръщане, диария, коремна болка, умора, миалгия, мускулни крампи и обрив. Повърхностните отоци са обичайна находка във всички проучвания и са описвани предимно като периорбитални или на долните крайници. Тези отоци обаче рядко са тежки и се налага лечението им с диуретици, други поддържащи мерки или чрез намаляване на дозата на иматиниб.

Когато иматиниб се комбинира с високи дози химиотерапия, при пациенти с Ph+ ОЛЛ са наблюдавани преходна чернодробна токсичност под формата на повишаване на трансаминазите и хипербилирубинемия. Вземайки предвид ограничената база данни за безопасност, до момента нежеланите събития, съобщавани при деца, са в съответствие с познатия профил на безопасност при възрастни пациенти с Ph+ ОЛЛ. Базата данни за безопасност при деца с Ph+ ОЛЛ е силно ограничена, обаче нови събития, засягащи безопасността, не са установени.

Разнообразни нежелани реакции като плеврален излив, асцит, белодробен оток и бързо повишаване на теглото със или без повърхностни отоци може общо да се опишат като задържане на течности. Тези реакции обикновено може да се лекуват чрез временно спиране на иматиниб и с диуретици, и с други подходящи поддържащи лечебни мерки. Въпреки това, някои от тези реакции може да са опасни или животозастрашаващи и няколко пациенти с бластна криза са починали с утежнена клинична анамнеза за плеврални изливи, застойна сърдечна недостатъчност и бъбречна недостатъчност. Липсват специални находки по отношение на безопасността в клинични проучвания при деца.

Нежелани реакции

Нежеланите реакции описани при повече от един изолиран случай са посочени по-долу по системо-органни класове и по честота. Категориите честоти се определят съгласно следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (оценка на честотата не може да бъде направена от наличните данни).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват по ред на честотата като се започва с най-честите.

Нежеланите реакции и честотата им са съобщени в Таблица 1.

Таблица 1 Таблично обобщение на нежеланите реакции

Инфекции и инфестации
Нечести	Херпес зостер, херпес симплекс, назофарингит, пневмония¹, синузит, целулит, инфекция на горните дихателни пътища, грип, инфекции на пикочните пътища, гастроентерит, сепсис
Редки	Гъбични инфекции
С неизвестна честота	Реактивация на хепатит В*
Неоплазми - доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)
Редки	Синдром на туморен лизис
С неизвестна честота	Туморна хеморагия/туморна некроза*
Нарушения на имунната система
С неизвестна честота	Анафилактичен шок*
Нарушения на кръвта и лимфната система
Много чести	Неутропения, тромбоцитопения, анемия
Чести	Панцитопения, фебрилна неутропения

Нечести	Тромбоцитопения, лимфопения, депресия на костния мозък, еозинофилия, лимфаденопатия
Редки	Хемолитична анемия, тромботична микроангиопатия
Нарушения на метаболизма и храненето
Чести	Анорексия
Нечести	Хипокалиемия, повишен апетит, хипофосфатемия, понижен апетит, дехидратация, подагра, хиперурикемия, хиперкалциемия,хипергликемия, хипонатриемия
Редки	Хиперкалиемия, хипомагнезиемия
Психични нарушения
Чести	Безсъние
Нечести	Депресия, понижено либидо, тревожност
Редки	Състояние на обърканост
Нарушения на нервната система
Много чести	Главоболие ²
Чести	Замаяност, парестезия, нарушения на вкуса, хипестезия
Нечести	Мигрена, сомнолентност, синкоп, периферна невропатия, нарушенияна паметта, ишиас, синдром на неспокойните крака, тремор, мозъчен кръвоизлив
Редки	Повишено вътречерепно налягане, конвулсии, неврит на зрителния нерв
С неизвестна честота	Церебрален оток*
Нарушения на очите
Чести	Оток на клепачите, повишено сълзоотделяне, конюнктивални хеморагии, конюнктивит, сухи очи, замъглено виждане
Нечести	Дразнене на очите, болка в окото, орбитален оток, склерална хеморагия, ретинална хеморагия, блефарит, оток на макулата
Редки	Катаракта, глаукома, едем на папилата
С неизвестна честота	Витреална хеморагия*
Нарушения на ухото и лабиринта
Нечести	Вертиго, тинитус, загуба на слуха
Сърдечни нарушения
Нечести	Палпитации, тахикардия, конгестивна сърдечна недостатъчност³, белодробен оток
Редки	Аритмия, предсърдно мъждене, сърдечен арест, миокарден инфаркт, ангина пекторис, перикарден излив
С неизвестна честота	Перикардит, сърдечна тампонада
Съдови нарушения4
Чести	Зачервяване, хеморагия
Нечести	Хипертония, хематом, субдурален хематом, студени крайници, хипотония, феномен на Raynaud
С неизвестна честота	Тромбоза/емболизъм*
Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения
Чести	Диспнея, епистаксис, кашлица
Нечести	Плеврален излив⁵, фаринголарингеална болка, фарингит
Редки	Плевритна болка, белодробна фиброза, белодробна хипертония, белодробен кръвоизлив
С неизвестна честота	Остра дихателна недостатъчност¹¹, интерстициална белодробна болест
Стомашно-чревни нарушения
Много чести	Гадене, диария, повръщане, диспепсия, коремна болка⁶
Чести	Флатуленция, подуване на корема, стомашно-езофагеален рефлукс, констипация, сухота в устата, гастрит
Нечести	Стоматит, улцерации в устата, стомашно-чревна хеморагия⁷,

	еруктация, мелена, езофагит, асцит, стомашна язва, хематемеза, хейлит, дисфагия, панкреатит
Редки	Колит, илеус, възпалителни заболявания на червата
С неизвестна честота	Илеус/интестинална обструкция, гастроинтестинална перфорация, дивертикулит, стомашна антрална съдова ектазия (GAVE)
Хепатобилиарни нарушения
Чести	Повишени чернодробни ензими
Нечести	Хипербилирубинемия, хепатит, жълтеница
Редки	Чернодробна недостатъчност⁸, чернодробна некроза
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Много чести	Периорбитален оток, дерматит/екзема/обрив
Чести	Пруритус, оток на лицето, суха кожа, еритема, алопеция, нощни изпотявания, реакции на фоточувствителност
Нечести	Пустулозен обрив, контузия, повишено изпотяване, уртикария, екхимози, повишена склонност към кръвонасядане, хипотрихоза, кожна хипопигментация, ексфолиативен дерматит, онихокласис, фоликулит, петехии, псориазис, пурпура, кожна хиперпигментация,булозни ерупции, паникулит¹²
Редки	Остра фебрилна неутрофилна дерматоза (синдром на Sweet), обезцветяване на ноктите, ангионевротичен оток, везикуларен обрив, еритема мултиформе, левкоцитокластичен васкулит, синдром на Stevens-Johnson, остра, генерализирана екзантематозна пустулоза(AGEP), пемфигус*
С неизвестна честота	Синдром на палмарно-плантарна еритродисестезия, лихеноидна кератоза, лихен планус, токсична епидермална некролиза, лекарствен обрив с еозинофилия и системни симптоми (DRESS),псевдопорфирия
Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан
Много чести	Мускулни спазми и крампи, мускулно-скелетна болка, включително миалгия9, артралгия, болка в костите¹⁰
Чести	Оток на ставите
Нечести	Ставно и мускулно схващане, остеонекроза*
Редки	Мускулна слабост, артрит, рабдомиолиза/миопатия
С неизвестна честота	Изоставане в растежа при деца*
Нарушения на бъбреците и пикочните пътища
Нечести	Бъбречна болка, хематурия, остра бъбречна недостатъчност, полакиурия
С неизвестна честота	Хронична бъбречна недостатъчност
Нарушения на възпроизводителната система и гърдата
Нечести	Гинекомастия, еректилна дисфункция, менорагия, нередовна менструация, сексуална дисфункция, болка в зърната, нарастване нагърдите, оток на скротума
Редки	Хеморагично жълто тяло (corpus luteum)/хеморагична овариална киста
Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение
Много чести	Задържане на течности и оток, отпадналост
Чести	Слабост, пирексия, аназарка, втрисане, ригор
Нечести	Болка в гърдите, безпокойство
Изследвания
Много чести	Повишение на телесното тегло
Чести	Понижение на телесното тегло
Нечести	Повишение на креатинина в кръвта, повишение на креатин фосфокиназата в кръвта, повишение на лактат дехидрогеназата вкръвта, повишение на алкалната фосфатаза в кръвта

Редки

Повишение на амилазата в кръвта

* Тези видове реакции са съобщени предимно по време на постмаркетинговия опит с иматиниб. Включват се както спонтанни съобщения, така и сериозни нежелани събития от текущи проучвания, от програми с разширен достъп, клинични фармакологични проучвания и експлораторни проучвания при неодобрени показания. Тъй като тези реакции са съобщени при популация с неопределен размер, не винаги е възможно да се оцени тяхната честота или причинно-следствената връзка с експозицията на иматиниб.1 За пневмония се съобщава най-често при пациенти с трансформирана ХМЛ и при пациенти с ГИСТ.2 Главоболието е най-често при пациенти с ГИСТ.3 Въз основа на пациентогодини, сърдечните събития включително застойната сърдечна недостатъчност са наблюдавани по-често при пациенти с трансформирана ХМЛ, отколкото при пациенти с хронична ХМЛ.4 Зачервяването е най-често при пациенти с ГИСТ, а кървенето (хематом, хеморагия) е най-често при пациенти с ГИСТ и с трансформирана ХМЛ (ХМЛ-ФА и ХМЛ-БК).5 Плеврални изливи са съобщавани по-често при пациенти с ГИСТ и при пациенти с трансформирана ХМЛ (ХМЛ-ФА и ХМЛ-БК), отколкото при пациенти с хронична ХМЛ.6+7 Коремна болка и стомашно-чревен кръвоизлив са наблюдавани най-често при пациенти с ГИСТ.8 Съобщени са няколко случая на чернодробна недостатъчност и чернодробна некроза с летален изход.9. Мускулно-скелетна болка по време на лечението с иматиниб или след преустановяването му е наблюдавана по време на постмаркетинговия период.10 Мускулно-скелетна болка и свързани с нея нежелани събития са наблюдавани по-често при пациенти с ХМЛ, отколкото при пациенти с ГИСТ.11 Случаи с летален изход са съобщавани при пациенти с напреднало заболяване, сериозни инфекции, тежка неутропения и други сериозни съпътстващи заболявания.12 Включително еритема нодозум.

Описание на избрани нежелани реакции

Реактивация на хепатит B

Съобщена е реактивация на хепатит В във връзка с BCR-ABL тирозинкиназните инхибитори (ТКИ). В някои случаи настъпва остра чернодробна недостатъчност или фулминантен хепатит, водещ до чернодробна трансплантация или летален изход (вж. точка 4.4).

Отклонения в лабораторните изследвания

Хематология

Цитопениите при ХМЛ, особено неутропения и тромбоцитопения са постоянна находка във всички проучвания, с предполагаемо по-висока честота при по-високи дози ≥ 750 mg (проучване фаза I). Появата на цитопениите обаче е също така в ясна зависимост от стадия на заболяването. Честота на неутропениите степен 3 или 4 (AБН < 1,0 x 10⁹/l) и тромбоцитопениите (тромбоцитен брой < 50 x 10⁹/l) е между 4 и 6 пъти по-висока при бластна криза и фаза на акцелерация (59-64% и 44-63%, съответно за неутропенията и тромбоцитопенията) в сравнение с новодиагностицираните пациенти в хронична фаза на ХМЛ (16,7% неутропении и 8,9% тромбоцитопении). При новодиагностицирана хронична фаза на ХМЛ, неутропения степен 4 (АБН < 0,5 x 10⁹/l) и тромбоцитопения (тромбоцитен брой

< 10 x 10⁹/l) се наблюдават съответно при 3,6% и < 1% от пациентите. Медианата на продължителност на епизодите на неутропения и тромбоцитопения обикновено варира съответно от 2 до 3 седмици, и от 3 до 4 седмици. Тези реакции обикновено могат да бъдат овладени или чрез редуциране на дозата, или прекратяване на лечението с иматиниб, а в редки случаи може да се стигне до окончателно спиране на лечението. При педиатрични пациенти с ХМЛ най-често наблюдаваните прояви на токсичност са цитопении степен 3 или 4, включващи неутропения, тромбоцитопения и анемия. Като цяло те настъпват през първите няколко месеца от лечението.

В проучването при пациенти с неподлежащи на резекция и/или метастатични ГИСТ, анемия степен 3 и 4 се съобщава съответно при 5,4% и 0,7% от пациентите и може би е свързана с гастро-интестиналното или вътретуморното кървене поне при някой от тези пациенти.

Неутропения степен 3 и 4 е наблюдавана съответно при 7,5% и 2,7% от пациентите, а тромбоцитопения степен 3 при 0,7% от пациентите. Нито един от пациентите не е развил тромбоцитопения степен 4. Понижението на общия левкоцитен и неутрофилен брой се проявява главно през първите шест седмици на лечението, със стойности, задържащи се относително стабилни след това.

Биохимия

Значителното повишение на трансаминазите (<5%) или билирубина (<1%) се наблюдава при пациенти с ХМЛ и обикновено се овладява с намаляване на дозата или с прекъсване на лечението (медианата на продължителността на тези епизоди е приблизително една седмица). Лечението се прекратява окончателно, поради отклонение в чернодробните показатели при по-малко от 1% от пациентите с ХМЛ. При пациенти с ГИСТ (проучване B2222) са наблюдавани повишаване на честотата на степен 3 или 4 повишение на ALT (аланин аминотрансфераза) при 6,8%, а на степен 3 или 4 повишение на AST (аспартат аминотрансфераза) при 4,8%.

Повишаване на билирубина е установено при по-малко от 3%.

Има случаи на цитолитичен и холестатичен хепатит и чернодробна недостатъчност, като при някои от тях изходът е бил летален, включително и един пациент с прием на висока доза парацетамол.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Предозиране

Опитът с дози, по-високи от препоръчителната терапевтична доза е ограничен. Изолирани случаи на предозиране с иматиниб са докладвани спонтанно и в литературата. В случай на предозиране пациентът трябва да бъде наблюдаван и да му се прилага съответното симптоматично лечение. Обикновено съобщените крайни резултати при тези случаи са “повлиял се” или “възстановен”. Събитията, които са били съобщавани при различните дозови интервали са както следва:

Възрастна популация

1 200 mg до 1 600 mg (продължителността варира между 1 до 10 дни): гадене, повръщане, диария, обрив, еритем, оток, подуване, умора, мускулни спазми, тромбоцитопения, панцитопения, коремна болка, главоболие, понижен апетит.

1 800 mg до 3 200 mg (като 3 200 mg на ден са прилагани в продължение на 6 дни): слабост, миалгия, повишаване на креатин фосфокиназата, повишаване на билирубина, стомашно-чревна болка.

6 400 mg (единична доза): в литературата има съобщен един случай на пациент, който е бил с гадене, повръщане, коремна болка, пирексия, подуване на лицето, намаляване на броя на неутрофилите, повишаване на трансаминазите.

8 g до 10 g (единична доза): съобщава се за повръщане и стомашно-чревна болка.

Педиатрична популация

Едно 3-годишно момче при излагане на единична доза 400 mg е било с повръщане, диария и анорексия, а друго 3-годишно момче при излагане на единична доза 980 mg е било с намален брой бели кръвни клетки и диария.

В случай на предозиране пациентът трябва да се наблюдава и да се проведе необходимото поддържащо лечение.

Фармакологични свойства - Imatinib 400 mg

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, BCR-ABL тирозинкиназни инхибитори, ATC код: L01EA01

Механизъм на действие

Иматиниб е малка молекула, протеин-тирозинкиназен инхибитор, който мощно потиска активността на Bcr-Abl тирозинкиназата (ТК), както и на няколко ТК рецептора: Kit, рецептора за стволовоклетъчния фактор (SCF), кодиран от c-Kit прото-онкогена, дискоидин домейн рецепторите (DDR1 и DDR2), рецептора за колони-стимулиращия фактор (CSF-1R) и алфа и бета рецепторите за произхождащите от тромбоцитите растежни фактори (PDGFR-алфа и PDGFR-бета). Иматиниб може също така да инхибира клетъчни събития, медиирани от активирането на тези рецепторни кинази.

Фармакодинамични ефекти

Иматиниб е протеин-тирозинкиназен инхибитор, който мощно инхибира Bcr-Abl тирозинкиназатa на in vitro, клетъчно и in vivo ниво. Веществото избирателно инхибира пролиферацията и предизвиква апоптоза в Bcr-Abl положителни клетъчни линии както и на свежи левкемични клетки от пациенти с положителна за Филаделфийска хромозома ХМЛ и от пациенти с остра лимфобластна левкемия (ОЛЛ).

In vivo веществото показва противотуморно действие като самостоятелно средство при животински модели с използване на Bcr-Abl позитивни туморни клетки.

Иматиниб е също така инхибитор за рецепторните тирозинкинази за тромбоцитния растежен фактор (PDGF), PDGF-R и стволовоклетъчния фактор (SCF), c-Kit, като така инхибира медиираните от PDGF и SCF клетъчни реакции. In vitro иматиниб инхибира пролиферацията и предизвиква апоптоза в клетките на гастро-интестиналните стромални тумори (ГИСТ), които експресират активираща kit мутация. В патогенезата на МДС/МПЗ, ХЕС/ХЕЛ и ДФСП са включени структурното активиране на PDGF рецептора или Abl протеин тирозин киназите в резултат на дифузия до различни свързващи протеини или съществена продукция на PDGF. Иматиниб инхибира клетъчната пролиферация и сигнализиране водени от нарушената регулация на PDGFR и Аbl киназна активност.

Клинични проучвания при хронична миелоидна левкемия

Ефективността на иматиниб се основава на цялостния хематологичен и цитогенетичен отговор и преживяемостта без прогресия. Освен при новодиагностицирана ХМЛ в хронична фаза, няма контролирани проучвания, които да показват клинична полза под формата на подобрение в свързаните с болестта симптоми или удължена преживяемост.

Проведени са три големи международни, отворени, неконтролирани проучвания фаза II при пациенти с положителна за Филаделфийска хромозома (Ph+) ХМЛ – при напреднало заболяване, бластна криза или във фаза на акцелерация, при други Ph+ левкемии или ХМЛ в хронична фаза, но с предхождаща неуспешна терапия с интерферон-алфа (IFN). Проведено е едно голямо, отворено, многоцентрово, международно рандомизирано проучване фаза III при

новодиагностицирани пациенти с Ph+ ХМЛ. Освен това деца са лекувани в две проучвания фаза I и в едно проучване фаза II.

При всички клинични проучвания 38-40% от пациентите са били на възраст ≥ 60 години, а

10-12% от пациентите са били на възраст ≥ 70 години.

Хронична фаза, новодиагностицирани пациенти

Това проучване фаза III при възрастни пациенти сравнява лечението с иматиниб самостоятелно или с комбинация от интерферон-алфа (IFN) плюс цитарабин (Ara-C). На пациентите, които показват липса на отговор (липса на пълен хематологичен отговор (CHR) на 6-ия месец, повишаване на левкоцитите, липса на голям цитогенетичен отговор (MCyR) на 24-тия месец), загуба на отговор (загуба на CHR или MCyR) или тежка непоносимост към лечението е разрешено да преминат в алтернативното терапевтично рамо. В рамото на иматиниб, пациентите са лекувани с доза 400 mg дневно. В рамото с лечение с IFN, пациентите са лекувани с прицелна доза IFN 5 MIU/m²/дневно подкожно, в комбинация с Ara-C

20 mg/m²/дневно подкожно за 10 дни/месечно.

Рандомизирани са общо 1 106 пациенти – по 553 във всяко рамо. Изходните характеристики са били добре балансирани между двете рамена. Медианата на възрастта е била 51 години (диапазон 18-70 години), като 21,9% от пациентите са били на възраст ≥ 60 години. Мъжете са 59%, а жените са 41%; 89,9% са от бялата раса и 4,7% са чернокожи пациенти. Седем години след включване на последния пациент, медианата на продължителност на терапията на първа линия е била 82 и 8 месеца, съответно в рамото на иматиниб и на IFN. Медианата на продължителност на лечението на втора линия с иматиниб е била 64 месеца. Като цяло, при пациенти получаващи иматиниб като терапия на първа линия, средната получена дневна доза е била 406 ± 76 mg. Първичната крайна точка за ефикасност на проучването е била преживяемост без прогресия. Прогресията се дефинира като едно от следните събития: прогресия към фаза на акцелерация или бластна криза, смърт, загуба на CHR или MCyR или при пациенти, непостигнали CHR, повишаване на левкоцитите независимо от подходящо приложената терапия. Основните вторични крайни точки са голям цитогенетичен отговор, хематологичен отговор, молекулярен отговор (оценка на минималната резидуална болест), времето до достигане на фаза на акцелерация или бластна криза и преживяемостта. Данните за отговора от лечението са представени в Таблица 2.

Таблица 2 Отговори в проучване при новодиагностицирани пациенти с ХМЛ (данни на

84-тия месец)

(Честота на най-добър отговор)	Иматинибn=553	IFN+Ara-C n=553
Хематологичен отговорЧестота на CHR n (%) [95% CI]	534 (96,6%)*[94,7%, 97,9%]	313 (56,6%)*[52,4%, 60,8%]
Цитогенетичен отговор
Голям отговор n (%)	490 (88,6%)*	129 (23,3%)*
[95% CI]Пълен CyR n (%)Частичен CyR n (%)	[85,7%, 91,1%]456 (82,5%)*34 (6,1%)	[19,9%, 27,1%]64 (11,6%)*65 (11,8%)
Молекулярен отговор**
Голям отговор на 12-тия месец (%)	153/305=50,2%	8/83=9,6%
Голям отговор на 24-тия месец (%)	73/104=70,2%	3/12=25%
Голям отговор на 84-тия месец (%)	102/116=87,9%	3/4=75%
* p< 0,001, Fischer exact test

** Изчислените проценти на молекулярен отговор са на база на наличните проби

Критерии за хематологичен отговор (всички отговори трябва да се потвърдят след ≥ 4 седмици):

Брой левкоцити (WBC) < 10 x 10⁹/l, тромбоцити < 450 x 10⁹/l, миелоцити+метамиелоцити < 5% в кръвта, без бласти и промиелоцити в кръвта, базофили < 20%, липса на екстрамедуларно засягане

Критерии за цитигенетичен отговор: пълен (0% Ph+ метафази), частичен (1-35%), малък (36-65%) или

минимален (66-95%). Големият отговор (0-35%) включва пълния и частичен отговор.

Критерии за голям молекулярен отговор: понижение в периферната кръв с ≥ 3 логаритмични единици на количеството Bcr-Abl транскрипти (измерено чрез количествен PCR с обратна транскриптаза в реално време), спрямо стандартизирано изходно ниво.

Степента на постигане на пълен хематологичен отговор, голям цитогенетичен отговор и пълен цитогенетичен отговор на първа линия на терапия е била оценявана по метода на Kaplan-Meier, при който пациентите, неотговорили на лечението са били отстранени от анализа към датата на последния преглед. Използвайки този метод, изчислените честоти на кумулативен отговор за първа линия терапия с иматиниб се подобряват от 12 месечното лечение до 84 месечното, както следва: CHR от 96,4% на 98,4% и съответно CCyR от 69,5% на 87,2%.

След 7-годишно проследяване, са наблюдавани 93 (16,8%) случая на прогресия в рамото на иматиниб: 37 (6,7%) включващи прогресия до фаза на акцелерация/бластна криза, 31 (5,6%) загуба на MCyR, 15 (2,7%) загуба на CHR или повишение на WBC и 10 (1,8%) несвързани с ХМЛ смъртни случая. За разлика от тях, са наблюдавани 165 (29,8%) случая в рамото на IFN+Ara-C, от които 130 са настъпили по време на първа линия терапия с IFN+Ara-C.

Изчисленият процент пациенти без прогресия до фаза на акцелерация или бластна криза на

84-тия месец е значително по-висок в рамото на иматиниб, отколкото в рамото на IFN (92,5% спрямо 85,1%, p< 0,001). Годишният процент на прогресия до фаза на акцелерация или бластна криза намалява с времето на терапия и е по-малко от 1% годишно на четвъртата и петата година. Изчисленият процент на преживяемост без прогресия на 84-тия месец е 81,2% в рамото на иматиниб и 60,6% в контролното рамо (p< 0,001). Годишният процент на прогресия, от какъвто и да е вид при иматиниб също намалява с времето.

Общо 71 (12,8%) и 85 (15,4%) пациенти са починали съответно в групите на иматиниб и на IFN+Ara-C. На 84-тия месец общата преживяемост се оценява на 86,4% (83, 90) спрямо 83,3% (80, 87) в рандомизираните групи съответно на иматиниб и на IFN+Ara-C (p=0,073, log-rank test). Тази крайна точка на “време до събитие” е силно повлиявана от високата степен на преминаване на пациенти от рамото на IFN+Ara-C в това на иматиниб. Ефектът от лечението с иматиниб върху преживяемостта при новодиагностицирана ХМЛ в хронична фаза е бил изследван допълнително чрез ретроспективен анализ на горе-изложените данни за иматиниб и първичните данни от друго проучване фаза III, използващо IFN+Ara-C (n=325) в същата дозировка. При този ретроспективен анализ се доказва превъзходството на иматиниб пред IFN+Ara-C по отношение на общата преживяемост (p< 0,001); за период от 42 месеца, 47 (8,5%) от пациентите на иматиниб и 63 (19,4%) от пациентите на IFN+Ara-C са починали.

Степента на цитогенетичен и молекулярен отговор показва отчетлив ефект върху дългосрочните резултати при пациентите на иматиниб. Докато приблизително 96% (93%) от пациентите с CCyR (PCyR) на 12-тия месец са били без прогресия до фаза на акцелерация/бластна криза на 84-тия месец, само 81% от пациентите без MCyR на 12-тия месец са били без прогресия до авансирала ХМЛ на 84-тия месец (p< 0,001 общо, p=0,25 между CCyR и PCyR). При пациентите с понижение в Bcr-Abl транскриптите с поне 3 порядъка на 12-тия месец, вероятността да останат без прогресия до фаза на акцелерация/бластна криза е била 99% на 84-тия месец. Подобни данни се установяват на базата на 18-месечен етапен анализ.

При това проучване е разрешено повишаване на дозата от 400 mg дневно на 600 mg дневно и след това от 600 mg дневно на 800 mg дневно. След 42 месечно проследяване, 11 пациенти имат потвърдена загуба (в рамките на 4 седмици) на цитогенетичния отговор. От тези 11 пациенти, при 4 дозата е била повишена до 800 mg дневно, от които двама отново постигат цитогенетичен отговор (единият – частичен, а другият – пълен, като последният постига също молекулярен

отговор), докато при 7 пациенти, при които дозата не е повишена само при един е постигнат пълен цитогенетичен отговор. Процентът на някои нежелани реакции е по-висок при

40 пациенти, при които дозата е повишена на 800 mg дневно, в сравнение с групата пациенти преди повишаването на дозата (n=551). Най-честите нежелани реакции включват гастро-интестинални кръвоизливи, конюнктивити и повишаване на трансаминазите или билирубина. Други нежелани реакции са описани с еднаква или по-ниска честота.

Хронична фаза, неуспех от интерфероновата терапия

Лекувани са 532 възрастни с начална доза 400 mg. Пациентите са били разделени в три основни категории: хематологичен неуспех (29%), цитогенетичен неуспех (35%) или непоносимост към интерферона (36%). Пациентите са получавали предхождаща IFN терапия с медиана на продължителност 14 месеца в доза ≥ 25 x 106IU/седмично, всички са били в късна хронична фаза, с медиана на времето от поставяне на диагнозата 32 месеца. Първичната променлива за ефикасността в проучването е честотата на голям цитогенетичен отговор (пълен плюс частичен отговор, 0 до 35% Ph+ метафази в костния мозък).

При това проучване 65% от пациентите постигат голям цитогенетичен отговор, който е пълен при 53% (потвърден в 43%) от пациентите (Таблица 3). Пълен хематологичен отговор е постигнат при 95% от пациентите.

Фаза на акцелерация

Включени са 235 възрастни пациенти със заболяване във фаза на акцелерация. При първите

77 пациенти лечението е започнато с 400 mg, като впоследствие протоколът е променен, като се позволяват по-високи дози, така че при останалите 158 пациенти лечението е започнато с

600 mg.

Първичната променлива за ефикасност е била честотата на хематологичен отговор, докладвана или като пълен хематологичен отговор, без данни за левкемия (т.е. изчистване на костния мозък и кръвта от бласти, но без пълно възстановяване нa периферната кръв, както при пълния отговор), или преминаване отново в хроничната фаза на ХМЛ. Потвърден хематологичен отговор е постигнат при 71,5% от пациентите (Таблица 3). Важно е да се отбележи, че 27,7% от пациентите също постигат голям цитогенетичен отговор, който е бил пълен при 20,4% (потвърден при 16%) от пациентите. За пациентите, лекувани с 600 mg, текущите оценки за медианата на преживяемост без прогресия и обща преживяемост са съответно 22,9 и

42,5 месеца.

Миелоидна бластна криза

Включени са 260 пациенти с миелоидна бластна криза. 95 (37%) пациенти са получавали предхождаща химиотерапия за лечение или на фаза на акцелерация, или на бластна криза (“предварително лекувани пациенти”), докато останалите 165 (63%) не са (“нелекувани пациенти”). Първите 37 пациенти са започнали лечението с 400 mg, като впоследствие протоколът е променен, така че да се позволи по-високи дози; при останалите 223 пациенти лечението е започнато с 600 mg.

Първичната променлива за ефикасност е била честотата на хематологичен отговор, докладван или като пълен хематологичен отговор, без данни за левкемия, или преминаване отново в хроничната фаза на ХМЛ, като се използват същите критерии, както при проучването във фазата на акцелерация. В това проучване 31% от пациентите са постигнали хематологичен отговор (36% от предварително нелекуваните пациенти и 22% от предварително лекуваните пациенти). Честотата на отговор също е била по-висока при пациентите на лечение с 600 mg (33%), в сравнение с тези, които са на лечение с 400 mg (16%, p=0,0220). Текущата оценка за средната преживяемост на предварително нелекуваните и лекуваните пациенти е била съответно 7,7 и 4,7 месеца.

Лимфобластна криза

Включени са малък брой пациенти в проучвания фаза I (n=10). Честотата на хематологичен отговор е 70% с продължителност 2-3 месеца.

Таблица 3 Отговор в проучвания на ХМЛ при възрастни

	Проучване011037-месечни данни Хронична фаза, неуспех с интерферон (n=532)	Проучване010940,5-месечни данни Фаза наакцелерация(n=235)	Проучване010238-месечни данни Миелоидна бластна криза (n=260)
	% на пациентите (CI^95%)
Хематологичен отговор¹	95% (92,3–96,3)	71% (65,3–77,2)	31% (25,2–36,8)
Пълен хематологичен	95%	42%	8%
отговор (CHR)
Без данни за левкемия (NEL)	Не е	12%	5%
	приложимо
Връщане към хронична фаза(RTC)	Не е приложимо	17%	18%
Голям цитогенетичен отговор²	65% (61,2–69,5)	28% (22,0–33,9)	15% (11,2–20,4)
Пълен	53%	20%	7%
(Потвърден³) [95% CI]	(43%) [38,6–47,2]	(16%) [11,3–21,0]	(2%) [0,6–4,4]
Частичен	12%	7%	8%
1 Критерии за хематологичен отговор (всички отговори трябва да се потвърдят след ≥ 4 седмици):CHR: Проучване 0110 [брой на левкоцити < 10 x 10⁹/l, тромбоцити < 450 x 10⁹/l, миелоцити + метамиелоцити < 5% в кръвта, без бласти и промиелоцити в кръвта, базофили < 20%, без екстрамедуларно засягане], а в проучванията 0102 и 0109 [ANC ≥ 1,5 x 10⁹/l, тромбоцити≥ 100 x 10⁹/l, без бласти в кръвта, бласти в КМ < 5% и без екстрамедуларно засягане]NEL: Същите критерии както за CHR, но ANC ≥ 1 x 10⁹/l и тромбоцити ≥ 20 x 10⁹/l (само за 0102 и 0109)RTC: < 15% бласти в КМ и ПК, < 30% бласти + промиелоцити в КМ и ПК, < 20% базофили в ПК,без друго екстрамедуларно засягане, освен слезка и черен дроб (само за 0102 и 0109).КМ = костен мозък, ПК = периферна кръв2 Критерии за цитогенетичен отговор:Големият цитогенетичен отговор включва пълния и частичен отговор: пълен (0% Ph+ метафази), частичен (1-35%)³ Пълен цитогенетичен отговор, потвърден от второ цитогенетично изследване, проведено поне един месец след първото изследване на костния мозък.

Педиатрична популация

Общо 26 педиатрични пациенти на възраст < 18 години или в хронична фаза на ХМЛ (n=11), или с бластна криза на ХМЛ, или с остри Ph+ левкемии (n=15) са включени в проучване фаза I с ескалация на дозата. Това е група пациенти, които са претърпели интензивна предхождаща терапия, като 46% от тях са подложени преди това на костно-мозъчна трансплантация (КМТ), а 73% са били на полихимиотерапия. Пациентите са лекувани с дози на иматиниб 260 mg/m²/ден (n=5), 340 mg/m²/ден (n=9), 440 mg/m²/ден (n=7) и 570 mg/m²/ден (n=5). От 9 пациенти с хронична фаза на ХМЛ и с налични цитогенетични данни, 4 (44%) и 3 (33%) са постигнали съответно пълен и частичен цитогенетичен отговор с честота MСyR 77%.

Общо 51 педиатрични пациенти с новодиагностицирана и нелекувана ХМЛ в хронична фаза са включени в отворено, многоцентрово, с едно терапевтично рамо проучване фаза II. Пациентите са лекувани с иматиниб 340 mg/m²/ден без прекъсване при липса на дозолимитирана токсичност. Лечението с иматиниб е предизвикало бърз отговор при ново диагностицирани педиатрични пациенти с ХМЛ, с CHR 78% след 8 седмици лечение. Високата честота на CHR е съпроводена с развитие на пълен цитогенетичен отговор CCyR от 65%, който е сравним с резултатите наблюдавани при възрастни. В допълнение, частичен цитогенетичен отговор PСyR е наблюдаван при 16% с честота на големия цитогенетичен отговор MСyR 81%. По-голяма част от пациентите, които постигат CCyR, го достигат между 3-тия и 10-тия месец с медиана на време до отговора 5,6 месеца, основано на изчислението по Kaplan-Meier.

Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с иматиниб във всички подгрупи на педиатричната популация при положителна за Филаделфийска хромозома хронична миелоидна левкемия (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Клинични проучвания при Ph+ОЛЛ

Новодиагностицирани случаи на Ph+ ОЛЛ

При контролирано проучване (ADE10) на иматиниб спрямо химиотерапевтична индукция при 55 новодиагностицрани пациенти на възраст над 55 години, иматиниб, използван като самостоятелно средство предизвиква значимо по-висока честота на пълен цитогенетичен отговор в сравнение с химиотерапията (96,3% спрямо 50%; p=0,0001). Прилагането на спасителна терапия с иматиниб при пациенти, които не са отговорили или които отговарят лошо на химиотерапията, води до постигане на пълен хематологичен отговор при 9 от

11 пациенти (81,8%). Този клиничен отговор се дължи на по-високата редукция на bcr-abl транскриптите при лекуваните с иматиниб пациенти в сравнение с тези, лекувани с химиотерапия, след 2 седмици лечение (р=0,02). Всички пациенти получават иматиниб и консолидационна химиотерапия (вж. Таблица 3) след индукцията като нивата на bcr-abl транскриптите са идентични в двете рамена след 8 седмици. Както се очаква, въз основа на дизайна на проучването не се наблюдава разлика в продължителността на ремисията, преживяемостта без заболяване и общата преживяемост, въпреки че пациентите с пълен молекулярен отговор и оставащи в минималната резидуална болест имат по-добър изход по отношение както на продължителността на ремисията (р=0,01), така и на преживяемостта без заболяване (р=0,02).

Резултатите, наблюдавани в група от 211 новодиагностицирани пациенти с Ph+ ОЛЛ в четири неконтролирани клинични проучвания (AAU02, ADE04, AJP01 и AUS01), отговарят на описаните по-горе резултати. Иматиниб в комбинация с химиотерапевтична индукция (вж.

Таблица 3) води до честота на пълен хематологичен отговор от 93% (147 от 158 оценявани пациенти) и честота на голям цитогенетичен отговор от 90% (19 от 21 оценявани пациенти). Честотата на пълен молекулярен отговор е 48% (49 от 102 оценявани пациенти).

Преживяемостта без заболяване (DFS) и общата преживяемост (OS) трайно надвишават 1 година и са по-добри в сравнение с контроли от минали проучвания (DFS p<0,001; OS p<0,0001) в две проучвания (AJP01 и AUS01).

Таблица 4 Химиотерапевтична схема използвана в комбинация с иматиниб

Проучване ADE10
Префаза	DEX 10 mg/m² перорално, дни 1-5;CP 200 mg/m² i.v., дни 3, 4, 5;MTX 12 mg интратекално, ден 1
Индукция на ремисията	DEX 10 mg/m² перорално, дни 6-7, 13-16;VCR 1 mg i.v., дни 7, 14;IDA 8 mg/m² i.v. (0,5 часа), дни 7, 8, 14, 15; CP 500 mg/m² i.v.(1 час) ден 1;Ara-C 60 mg/m² i.v., дни 22-25, 29-32
Консолидационна терапия I, III, V	MTX 500 mg/m² i.v. (24 часа), дни 1, 15;6-MP 25 mg/m² перорално, дни 1-20
Консолидационна терапия II, IV	Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 час), дни 1-5;VM26 60 mg/m² i.v. (1 час), дни 1-5
Проучване AAU02
Индукционна терапия (de novo Ph+ ОЛЛ)	Даунорубицин 30 mg/m² i.v., дни 1-3, 15-16;VCR 2 mg обща доза i.v., дни 1, 8, 15, 22;CP 750 mg/m² i.v., дни 1, 8;Преднизон 60 mg/m² перорално, дни 1-7, 15-21;IDA 9 mg/m² перорално, дни 1-28;MTX 15 mg интратекално, дни 1, 8, 15, 22;Ara-C 40 mg интратекално, дни 1, 8, 15, 22;Метилпреднизолон 40 mg интратекално, дни 1, 8, 15, 22
Консолидация (de novo Ph+ ОЛЛ)	Ara-C 1 000 mg/m²/12 часа i.v.(3 часа), дни 1-4;Митоксантрон 10 mg/m² i.v. дни 3-5;MTX 15 mg интратекално, ден 1;Метилпреднизолон 40 mg интратекално, ден 1
Проучване ADE04
Префаза	DEX 10 mg/m² перорално, дни 1-5;CP 200 mg/m² i.v., дни 3-5;MTX 15 mg интратекално ден 1
Индукционна терапия I	DEX 10 mg/m² перорално, дни 1-5;VCR 2 mg i.v., дни 6, 13, 20;Даунорубицин 45 mg/m² i.v., дни 6-7, 13-14
Индукционна терапия II	CP 1 g/m² i.v. (1 час), дни 26, 46;Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 час), дни 28-31, 35-38,42-45;6-MP 60 mg/m² перорално, дни 26-46
Консолидационна терапия	DEX 10 mg/m² перорално, дни 1-5;Виндезин 3 mg/m² i.v., ден 1;MTX 1,5 g/m² i.v. (24 часа), ден 1;Етопозид 250 mg/m² i.v. (1 час) дни 4-5; Ara-C 2x 2 g/m² i.v. (3 часа, на 12 часа), ден 5
Проучване AJP01
Индукционна терапия	CP 1,2 g/m² i.v. (3 часа), ден 1;Даунорубицин 60 mg/m² i.v. (1 час), дни 1-3;Винкристин 1,3 mg/m² i.v., дни 1, 8, 15, 21; Преднизолон 60 mg/m²/ден перорално
Консолидационна терапия	Алтерниращ химиотерапевтичен курс: високо-дозова химиотерапия с MTX 1 g/m²

	i.v. (24 часа), ден 1, и Ara-C 2 g/m² i.v. (на 12 часа), дни 2-3, за 4 цикъла
Поддържане	VCR 1,3 g/m² i.v., ден 1;Преднизолон 60 mg/m² перорално, дни 1-5
Проучване AUS01
Индукционно-консолидационна терапия	Хипер-CVAD режим: CP 300 mg/m² i.v. (3 часа, на 12 часа), дни 1-3;Винкристин 2 mg i.v., дни 4, 11;Доксорубицин 50 mg/m² i.v. (24 часа), ден 4;DEX 40 mg/ден в дни 1-4 и 11-14, алтернирана с MTX 1 g/m² i.v. (24 часа), ден 1, Ara-C 1 g/m² i.v. (2 часа, на 12 часа),дни 2-3 (общо 8 курса)
Поддържане	VCR 2 mg i.v. месечно за 13 месеца; Преднизолон 200 mg перорално, 5 дена в месеца за 13 месеца
Всички схеми на лечение включват прилагане на стероиди за профилактика на ЦНС.
Ara-C: цитозин арабинозид; CP: циклофосфамид; DEX: дексаметазон; MTX: метотрексат; 6-MP: 6-меркаптопурин VM26: Тенипозид; VCR: винкристин; IDA: идарубицин; i.v.: интравенозно

Педиатрична популация

В проучване I2301 общо 93 педиатрични пациенти, юноши и млади възрастни (на възраст от 1 до 22 години) с Ph+ ОЛЛ са включени в отворено, многоцентрово, нерандомизирано проучване фаза III с последователни кохорти. Пациентите са лекувани с иматиниб (340 mg/m²/ден) в комбинация с интензивна химиотерапия, след индукционна терапия. Иматиниб е прилаган интермитентно в кохорти 1-5, с увеличаваща се продължителност и по-ранно започване на иматиниб от кохорта на кохорта; кохорта 1 го е получавала с най-ниска интензивност, а кохорта 5 с най-висока интензивност (най-дълга продължителност в дни с непрекъснато ежедневно приложение на иматиниб през първия химиотерапевтичен курс). Продължителната ежедневна експозиция на иматиниб в ранните етапи от лечението в комбинация с химиотерапия при пациентите в кохорта 5 (n=50) подобрява 4-годишната преживяемост без събития (ПБР) спрямо контроли от минали проучвания (n=120), получаващи стандартна химиотерапия без иматиниб (съответно 69,6% спрямо 31,6%). Изчислената 4-годишна обща преживяемост на пациентите в кохорта 5 е 83,6% спрямо 44,8% при контролите от минали проучвания. При 20 от 50 (40%) пациенти в кохорта 5 е направена трансплантация на хемопоетични стволови клетки.

Таблица 5 Химиотерапевтична схема използвана в комбинация с иматиниб в проучване

I2301

Консолидационен блок 1(3 седмици)	VP-16 (100 mg/m²/ден, i.v.): дни 1-5Ифосфамид (1,8 g/m²/ден, i.v.): дни 1-5MESNA (360 mg/m²/доза на 3 ч, x 8 дози/ден, i.v.): дни 1-5G-CSF (5 μg/kg, s.c.): дни 6-15 или докато ANC > 1 500 след надирi.t. метотрексат (в зависимост от възрастта): САМО ден 1Тройна i.t. терапия (в зависимост от възрастта): дни 8, 15
Консолидационен блок 2(3 седмици)	Метотрексат (5 g/m² в продължение на 24 часа, i.v.): ден 1 Левковорин (75 mg/m² на 36-ти час, i.v.; 15 mg/m² i.v. или p.o. на 6 ч x 6 дози)iii: дни 2 и 3Тройна i.t. терапия (в зависимост от възрастта): ден 1 ARA-C (3 g/m²/доза на 12 ч x 4, i.v.): дни 2 и 3G-CSF (5 μg/kg, s.c.): дни 4-13 или докато ANC >1 500 след надир
Реиндукционен блок 1(3 седмици)	VCR (1,5 mg/m²/ден, i.v.): дни 1, 8 и 15DAUN (45 mg/m²/ден болус, i.v.): дни 1 и 2CPM (250 mg/m²/доза на 12 ч x 4 дози, i.v.): дни 3 и 4PEG-ASP (2500 IUnits/m², i.m.): ден 4G-CSF (5 μg/kg, s.c.): дни 5-14 или докато ANC >1 500 след надир

	Тройна i.t. терапия (в зависимост от възрастта): дни 1 и 15DEX (6 mg/m²/ден, p.o.): дни 1-7 и 15-21
Интензифициращ блок 1(9 седмици)	Метотрексат (5 g/m² в продължение на 24 часа, i.v.): дни 1 и 15 Левковорин (75 mg/m² на 36-ти час, i.v.; 15 mg/m² i.v. или p.o. на 6 ч x 6 дози)iii: дни 2, 3, 16 и 17Тройна i.t. терапия (в зависимост от възрастта): дни 1 и 22VP-16 (100 mg/m²/ден, i.v.): дни 22-26CPM (300 mg/m²/ден, i.v.): дни 22-26MESNA (150 mg/m²/ден, i.v.): дни 22-26G-CSF (5 μg/kg, s.c.): дни 27-36 или докато ANC >1 500 след надирARA-C (3 g/m², на 12 ч, i.v.): дни 43, 44L-ASP (6000 IUnits/m², i.m.): ден 44
Реиндукционен блок 2(3 седмици)	VCR (1,5 mg/m²/ден, i.v.): дни 1, 8 и 15DAUN (45 mg/m²/ден болус, i.v.): ден 1 и 2CPM (250 mg/m²/доза на 12 ч x 4 дози, iv): дни 3 и 4PEG-ASP (2500 IUnits/m², i.m.): ден 4G-CSF (5 μg/kg, s.c.): дни 5-14 или докато ANC >1 500 след надир Тройна i.t. терапия (в зависимост от възрастта): дни 1 и 15DEX (6 mg/m²/ден, p.o.): дни 1-7 и 15-21
Интезифициращ блок 2(9 седмици)	Метотрексат (5 g/m² в продължение на 24 часа, i.v.): дни 1 и 15 Левковорин (75 mg/m² на 36-ти час, i.v.; 15 mg/m² i.v. или p.o. на 6 ч x 6 дози)iii: дни 2, 3, 16 и 17Тройна i.t. терапия (в зависимост от възрастта): дни 1 и 22VP-16 (100 mg/m²/ден, i.v.): дни 22-26CPM (300 mg/m²/ден, i.v.): дни 22-26MESNA (150 mg/m²/ден, i.v.): дни 22-26G-CSF (5 μg/kg, s.c.): дни 27-36 или докато ANC >1 500 след надирARA-C (3 g/m², на 12 ч, i.v.): дни 43, 44L-ASP (6000 IUnits/m², i.m.): ден 44
Поддържане(8-седмични цикли) Цикли 1–4	MTX (5 g/m² в продължение на 24 часа, i.v.): ден 1Левковорин (75 mg/m² на 36-ти час, i.v.; 15 mg/m² i.v. или p.o. на 6 ч x 6 дози)iii: дни 2 и 3Тройна i.t. терапия (в зависимост от възрастта): дни 1, 29 VCR (1,5 mg/m², i.v.): дни 1, 29DEX (6 mg/m²/ден p.o.): дни 1-5; 29-336-MP (75 mg/m²/ден, p.o.): дни 8-28Метотрексатe (20 mg/m²/седмица, p.o.): дни 8, 15, 22VP-16 (100 mg/m², i.v.): дни 29-33CPM (300 mg/m², i.v.): дни 29-33 MESNA i.v. дни 29-33G-CSF (5 μg/kg, s.c.): дни 34-43
Поддържане(8-седмични цикли) Цикъл 5	Краниална ирадиация (Само блок 5)12 Gy на 8 фракции при всички пациенти, които са CNS1 и CNS2 при поставяне на диагнозата18 Gy на 10 фракции при пациенти, които са CNS3 при поставяне на диагнозатаVCR (1,5 mg/m²/ден, i.v.): дни 1, 29DEX (6 mg/m²/ден, p.o.): дни 1-5; 29-336-MP (75 mg/m²/ден, p.o.): дни 11-56 (Спиране на 6-MP, започнат на ден 1 от Цикъл 5 по време на 6-10 дни краниална ирадиация.Започване на 6-MP на 1-ия ден след приключване на краниалната ирадиация.)Метотрексат (20 mg/m²/седмица, p.o.): дни 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50
Поддържане(8-седмични цикли) Цикли 6-12	VCR (1,5 mg/m²/ден, i.v.): дни 1, 29DEX (6 mg/m²/ден, p.o.): дни 1-5; 29-336-MP (75 mg/m²/ден, p.o.): дни 1-56Метотрексат (20 mg/m²/седмица, p.o.): дни 1, 8, 15, 22, 29, 36, 43, 50

G-CSF = гранулоцит-колониостимулиращ фактор, VP-16 = етопозид, MTX = метотрексат,

i.v. = интравенозно, s.c. = подкожно, i.t. = интратекално, p.o. = перорално, i.m. = интрамускулно,

ARA-C = цитарабин, CPM = циклофосфамид, VCR = винкристин, DEX = дексаметазон,

DAUN = даунорубицин, 6-MP = 6-меркаптопурин, E.Coli L-ASP = L-аспаргиназа, PEG-ASP = PEG аспаргиназа, MESNA = 2-меркаптоетан сулфонат натрий, iii = или докато нивото на MTX е <0,1 µM, на 6 ч = на всеки 6 часа, Gy = Грей

Проучване AIT07 е многоцентрово, отворено, рандомизирано проучване фаза II/III, което включва 128 пациенти (1 до <18 години), лекувани с иматиниб в комбинация с химиотерапия. Получените от проучването данни за безопасността, съответстват на профила на безопасност на иматиниб при пациенти с Ph+ ОЛЛ.

Рецидив/рефрактерна Ph+ ОЛЛ

Употребата на иматиниб като самостоятелно средство при пациенти с рецидив/рефрактерна Ph+ ОЛЛ води, при 53 от 411 оценявани за отговор пациенти, до честота на хематологичен отговор 30% (9% пълен) и честота на голям цитогенетичен отговор 23%. (Трябва да се отбележи, че от 411-те пациенти, 353 са лекувани в програма за разширен достъп без събрани данни за първичен отговор). Средното време до прогресия в общата група от 411 пациенти с рецидив/рефрактерна Ph+ОЛЛ варира от 2,6 до 3,1 месеца и средната обща преживяемост при 401 оценявани пациенти варира от 4,9 до 9 месеца. Данните са подобни при провеждане на повторен анализ за включване само на пациентите на възраст над 55 години.

Клинични проучвания при МДС/МПЗ

Опитът с иматиниб при това показание е много ограничен и се базира на честотата на хематологичния и цитогенетичен отговор. Няма контролирани проучвания, демонстриращи клинична полза или повишена преживяемост. Едно отворено, многоцентрово клинично проучване фаза II (проучване B2225) е било проведено за изпитване на иматиниб при различни популации пациенти страдащи от животозастрашаващи заболявания, свързани с Abl, Kit или PDGFR протеин тирозинкинази. Проучването е включвало 7 пациенти с МДС/МПЗ които са били лекувани с иматиниб 400 mg дневно. При трима пациенти е наблюдаван пълен хематологичен отговор (CHR) и при един пациент – частичен хематологичен отговор (PHR).

Към момента на началния анализ, трима от четиримата пациенти с установени PDGFR генни пренареждания са развили хематологичен отговор (2 CHR и 1 PHR). Възрастта на пациентите варира от 20 до 72 години.

Заведен е обсервационен регистър (проучване L2401), за да се съберат дългосрочните данни за безопасност и ефикасност при пациенти с миелопролиферативни неоплазми с PDGFR- β генни пренареждания, лекувани с иматиниб. 23-мата пациенти, включени в регистъра са приемали иматиниб като медианата на дневната доза е 264 mg (диапазон: 100 до 400 mg), а медианата на продължителността на приема е 7,2 години (диапазон 0,1 до 12,7 години). Поради обсервационния характер на регистъра, данни, оценяващи хематологичния, цитогенетичния и молекулярния отговор са налични съответно при 22, 9 и 17 от 23-мата включени пациенти. Ако допуснем консервативно, че пациентите, при които липсват данни, са нереспондери, CHR се наблюдава съответно при 20/23 (87%) пациенти, CCyR при 9/23 (39,1%) пациенти, а МR при 11/23 (47,8%) пациенти. Когато честотата на отговор се изчислява при пациенти с поне една валидна оценка, честотата на отговор по отношение на CHR, CCyR и MR е съответно 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) и 11/17 (64,7%).

Освен това, други 24 пациенти с МДС/МПЗ са били докладвани в 13 публикации. 21 пациенти са били лекувани с иматиниб 400 mg дневно, докато другите 3 пациенти са получавали по-ниски дози. При единадесет пациенти са открити PDGFR генни пренареждания, 9 от тях са достигнали CHR и 1 PHR. Възрастта на тези пациенти варира от 2 до 79 години. В скорошна публикация осъвременени данни за 6 от тези 11 пациенти разкриват, че всички тези пациенти са в цитогенетична ремисия (диапазон 32-38 месеца). Същата публикация докладва данни от дългосрочно проследяване на 12 МДС/МПЗ пациенти с PDGFR генни пренареждания

(5 пациенти от проучване B2225). Тези пациенти са приемали иматиниб средно за 47 месеца (от 24 дни – 60 месеца). При 6 от тези пациенти проследяването към момента надвишава 4 години.

Единадесет пациенти са достигнали бърз CHR; при десет се наблюдава пълно отзвучаване на цитогенетичните аномалии и намаляване или изчезване на измерените с RT-PCR фузионни последователности. Хематологичния и цитогенетичен отговор са били поддържани в продължение на медиана на време съответно 49 месеца (диапазон 19-60) и 47 месеца (диапазон 16-59). Общата преживяемост е 65 месеца от диагностицирането (диапазон 25-234).

Прилагането на иматиниб без генетична транслокация като цяло не води до подобрение.

Няма контролирани изпитвания при педиатрични пациенти с МДС/МПЗ. В 4 публикации се съобщава за 5 пациенти с МДС/МПЗ, свързани с PDGFR генни пренареждания. Възрастта на тези пациенти е в диапазона от 3 месеца до 4 години, а иматиниб е прилаган в доза 50 mg дневно или в дози в интервала от 92,5 до 340 mg/m² дневно. При всички пациенти е постигнат пълен хематологичен, цитогенетичен и/или клиничен отговор.

Клинични проучвания при ХЕС/ХЕЛ

Отворено, многоцентрово клинично проучване фаза II (проучване B2225) е било проведено за изпитване на иматиниб при различни популации пациенти, страдащи от животозастрашаващи заболявания свързани с Abl, Kit или PDGFR протеин-тирозинкинази. В това проучване,

14 пациенти с ХЕС/ХЕЛ са били лекувани със 100 mg до 1 000 mg иматиниб дневно. Други 162 пациенти с ХЕС/ХЕЛ, докладвани в 35 публикувани случая и серии от случаи са приемали иматиниб в дози от 75 mg до 800 mg дневно. Цитогенетичните аномалии са оценени при 117 от общата популация от 176 пациенти. При 61 от тези 117 пациенти е идентифицирана FIP1L1-PDGFRα фузионна киназа. Освен това, четири пациенти с ХЕС са диагностицирани като

FIP1L1-PDGFRα-позитивни в 3 други публикувани доклада. Всички 65 пациенти, положителни за FIP1L1-PDGFRα фузионна киназа, са постигнали CHR, подържан в продължение на месеци (диапазон 1+ до 44+ месеца, измерени към датата на докладване). Както се докладва в скорошна публикация, 21 от тези 65 пациенти също са постигнали пълна молекулярна ремисия при медиана на проследяване 28 месеца (диапазон 13-67 месеца). Възрастта на тези пациенти варира от 25 до 72 години. В допълнение, подобрение в симптоматиката и другите органни нарушения са били докладвани от изследователите в съобщените случаи. Подобрения се докладват в сърдечносъдовата, нервната, кожа/подкожни тъкани, дихателна/гръдна/медиастинална, мускулноскелетна/съединителнотъкънна/съдова и стомашно-чревна органни системи.

Няма контролирани клинични изпитвания при педиатрични пациенти с ХЕС/ХЕЛ. В 3 публикации се съобщава за 3 пациенти с ХЕС и ХЕЛ, свързани с PDGFR генни пренареждания. Възрастта на тези пациенти варира от 2 до 16 години, а иматиниб е прилаган в доза 300 mg/m² дневно или в дози в диапазона от 200 до 400 mg дневно. При всички пациенти е постигнат пълен хематологичен, цитогенетичен и/или молекулярен отговор.

Клинични проучвания при неподлежащи на резекция и/или метастатични ГИСТ Проведено е едно отворено, рандомизирано, неконтролирано мултинационално проучване фаза ІІ при пациенти с неподлежащи на резекция или метастатични злокачествени гастро-

интестинални стромални тумори (ГИСТ). В това проучване са включени 147 пациенти, които са рандомизирани да получават перорално 400 mg или 600 mg веднъж дневно за период до

36 месеца. Възрастта на тези пациенти е от 18 до 83 години и са с патохистологична диагноза за положителен за Kit злокачествен ГИСТ, който не подлежи на хирургично отстраняване и/или е метастатичен. Извършено е рутинно имунохистохимично изследване с антитяло за Kit (A-4502, заешки поликлонален антисерум, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) в съответствие с анализа по авидин-биотин-пероксидазен метод след антигенно възстановяване.

Първичните доказателства за ефикасност се основават на обективната степен на отговор. Необходимо е туморите да са измерими в поне едно от местата на засягане, а характеристиката на отговора се основава на критериите на Southwestern Oncology Group (SWOG). Резултатите са представени в Таблица 6.

Таблица 6 Най–добър отговор от страна на тумора в проучване STIB2222 (ГИСТ)

Най-добър отговор	Всички дози (n=147)400 mg (n=73)600 mg (n=74) n (%)
Пълен отговор	1 (0,7)
Частичен отговор	98 (66,7)
Стабилно заболяване	23 (15,6)
Прогресиращо заболяване	18 (12,2)
Не може да бъде оценен	5 (3,4)
Неизвестен	2 (1,4)

Няма разлики в честотата на отговор между двете дозови групи. Значителен брой от пациентите, които са със стабилно заболяване по време на междинния анализ, постигат частичен отговор при по-продължително лечение (медиана на проследяване 31 месеца). Медианата на времето до постигане на отговор е 13 седмици (95% CI 12-23). Медианата на времето до неуспех на лечението при отговорилите е 122 седмици (95% CI 106-147), докато в общата популация на проучването е 84 седмици (95% CI 71-109). Медианата на обща преживяемост не е достигната. Оценката по Kaplan-Mеier за преживяемостта след 36-месечно проследяване е 68%.

При две клинични проучвания (проучване B2222 и междугруповото проучване S0033) дневната доза на иматиниб е повишена на 800 mg при пациенти с прогресия на заболяването при ниски дневни дози 400 mg или 600 mg. Дневната доза е повишена на 800 mg при общо 108 пациенти; 6 пациенти постигат частичен отговор и 21 стабилизиране на заболяването си след повишаване на дозата при обща клинична полза от 26%. Наличните данни за безопасност показват, че повишаването на дозата на 800 mg дневно при пациенти с прогресия при ниските дози 400 mg или 600 mg дневно не се отразява на профила на безопасност на иматиниб.

Клинични проучвания при адювантна терапия на ГИСТ

Приложението на иматиниб като адювантна терапия е проучено в многоцентрово, двойно-сляпо, проспективно, плацебо контролирано проучване фаза III (Z9001), включващо

773 пациенти. Възрастта на пациентите варира от 18 до 91 години. В проучването са включени пациенти с хистологично диагностициран първичен ГИСТ, имунохистохимично експресиращ Kit протеин и с големина на тумора ≥3 cm в най-големия диаметър, претърпели тотална макроскопска резекция на ГИСТ в рамките на 14-70 дни преди регистрацията. След резекцията на първичния ГИСТ пациентите са рандомизирани в едно от двете рамена: да получават иматиниб 400 mg/ден или съответстващо плацебо в продължение на една година.

Първична крайна точка на проучването е преживяемостта без рецидив (RFS), определена като времето от деня на рандомизацията до деня, в който настъпва рецидив на заболяването или смърт поради някаква причина.

Иматиниб значимо удължава RFS, 75% от пациентите са без рецидив за период от 38 месеца в групата на иматиниб спрямо 20 месеца в групата на плацебо (95% CI [30 – неподлежащи на оценка]; съответно [14 – неподлежащи на оценка]); (коефициент на риск = 0,398 [0,259-0,610], p<0,0001). На първата година общата RFS е значимо по-висока при иматиниб (97,7%) спрямо плацебо (82,3%) (р<0,0001). Рискът от рецидив на заболяването е редуциран с приблизително 89% в сравнение с плацебо (коефициент на риска = 0,113 [0,049-0,264]).

Рискът от рецидив при пациенти след оперативно лечение на първичен ГИСТ се оценява ретроспективно на база следните прогностични фактори: големина на тумора, митотичен индекс, локализация на тумора. Данни за митотичeн индекс са налични при 556 от 713 intention-to-treat (ITT) пациенти. Резултатите от субгруповите анализи съгласно Националните здравни

институти на САЩ (United States National Institutes of Health, NIH) и класификацията на риска на Института по патология на въоръжените сили (Armed Forces Institute of Pathology, AFIP) са показани в Таблица 7. В групите с нисък и много нисък риск не се наблюдават клинични ползи. Ползи не се наблюдават и по отношение на общата преживяемост.

Таблица 7 Обобщение на анализите за RFS от проучване Z9001, съгласно класификациите на риска на NIH и AFIP

Кри-терии за риск	Степен на риск	%пациенти	Брой събития / брой пациенти	Общ коефициент на риск (95% CI)*	Честота на RFS (%)
			Брой събития / брой пациенти		12 месеца	24 месеца
			иматиниб спрямо плацебо		иматиниб спрямо плацебо	иматиниб спрямо плацебо
NIH	Ниска	29,5	0/86 спрямо 2/90	NE	100 спрямо98,7	100 спрямо95,5
	Средна	25,7	4/75 спрямо 6/78	0,59 (0,17; 2,10)	100 спрямо94,8	97,8 спрямо89,5
	Висока	44,8	21/140 спрямо51/127	0,29 (0,18; 0,49)	94,8 спрямо64,0	80,7 спрямо46,6
AFIP	Много ниска	20,7	0/52 спрямо 2/63	NE	100 спрямо98,1	100 спрямо93,0
	Ниска	25,0	2/70 спрямо 0/69	NE	100 спрямо100	97,8 спрямо100
	Умерена	24,6	2/70 спрямо 11/67	0,16 (0,03; 0,70)	97,9 спрямо90,8	97,9 спрямо73,3
	Висока	29,7	16/84 спрямо 39/81	0,27 (0,15; 0,48)	98,7 спрямо56,1	79,9 спрямо41,5
* От целия период на проследяване; NE – Неподлежащ на оценка

Второ многоцентрово, отворено проучване фаза II (SSG XVIII/AIO) сравнява 12-месечното лечение с иматиниб 400 mg/ден спрямо 36-месечно лечение при пациенти след хирургична резекция на ГИСТ с една от следните характеристики: туморен диаметър >5 cm и >5/50 броя митози на полета с голямо увеличение (high power fields, HPF); или туморен диаметър >10 см и какъвто и да е брой митози, или какъвто и да е размер на тумора с брой митози >10/50 на HPF, или руптура на тумора в перитонеалната кухина. Общо 397 пациенти са включени и рандомизирани в проучването (199 пациенти в 12-месечното рамо и 198 пациенти в

36-месечното рамо), медианата на възрастта е 61 години (диапазон 22 до 84 години). Медианата на времето на проследяване е 54 месеца (от датата на рандомизация до датата на заключване на данните), общо 83 месеца между първия рандомизиран пациент и датата на заключване на данните.

Първична крайна точка на проучването е преживяемостта без рецидив (RFS), дефинирана като времето от датата на рандомизация до датата на поява на рецидив на заболяването или смърт поради някаква причина.

Тридесет и шест (36)-месечното лечение с иматиниб значимо удължава RFS спрямо 12-месечното лечение с иматиниб (с общ коефициент на риска (HR) = 0,46 [0,32; 0,65], p<0,0001) (Таблица 8, Фигура 1).

В допълнение, тридесет и шест (36)-месечното лечение с иматиниб значимо удължава общата преживяемост (OS) спрямо 12-месечното лечение с иматиниб (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p=0,0187) (Таблица 8, Фигура 2).

По-продължителното лечение (>36 месеца) може да забави появата на по-нататъшен рецидив; въпреки че влиянието на този факт върху общата преживяемост остава неясно.

Общият брой смъртни случаи е бил 25 в 12-месечното и 12 в 36-месечното терапевтично рамо.

Лечението с иматиниб в продължение на 36 месеца превъзхожда 12-месечното лечение при анализ на ITT популацията, т.е. включващ цялата популация от проучването. В планиран подгрупов анализ въз основа на вида на мутацията, HR за RFS за 36-месечното лечение при пациенти с мутация в екзон 11 е бил 0,35 [95% CI: 0,22; 0,56]. Не могат да бъдат направени изводи по отношение на другите по-рядко срещани подгрупи мутации поради малкия брой наблюдавани събития.

Таблица 8 12-месечно и 36-месечно лечение с иматиниб (Изпитване SSGXVIII/AIO)

RFS	12-месечно терапевтично рам%(CI)	о 36-месечно терапевтично рамо%(CI)
12 месеца	93,7 (89,2-96,4)	95,9 (91,9-97,9)
24 месеца	75,4 (68,6-81,0)	90,7 (85,6-94,0)
36 месеца	60,1 (52,5-66,9)	86,6 (80,8-90,8)
48 месеца	52,3 (44,0-59,8)	78,3 (70,8-84,1)
60 месеца	47,9 (39,0-56,3)	65,6 (56,1-73,4)
Преживяемост
36 месеца	94,0 (89,5-96,7)	96,3 (92,4-98,2)
48 месеца	87,9 (81,1-92,3)	95,6 (91,2-97,8)
60 месеца	81,7 (73,0-87,8)	92,0 (85,3-95,7)

Няма контролирани клинични изпитвания при педиатрични пациенти с c-Kit позитивен ГИСТ. В 7 публикации се съобщава за 17 пациенти с ГИСТ (със или без Kit и PDGFR мутации).

Възрастта на тези пациенти варира от 8 до 18 години, а иматиниб е прилаган както като адювантна терапия, така и при метастатични тумори в дози в диапазона от 300 до 800 mg дневно. При повечето от педиатричните пациенти, лекувани за ГИСТ, липсват данни, които да потвърждават c-kit или PDGFR мутации, което може да доведе до противоречиви клинични резултати.

Клинични проучвания при ДФСП

Проведено е едно отворено, многоцентрово клинично проучване фаза II (проучване B2225), включващо 12 пациенти с ДФСП, лекувани с иматиниб 800 mg дневно. Възрастта на пациентите с ДФСП е в диапазона от 23 до 75 години; ДФСП е метастатична, локално рекурентна след първоначална резекционна хирургия и не се счита за поддаваща се на по-нататъшна резекционна хирургия по време на включване в проучването. Първичното доказателство за ефикасност се основава на честотата на обективен отговор. От 12 включени пациенти, 9 отговарят, един пълно и 8 частично. Три от частично отговорилите впоследствие са се освободили от заболяването чрез хирургия. Медианата на продължителността на лечението в проучването B2225 е 6,2 месеца, с максимална продължителност от 24,3 месеца. В

5 публикувани доклада за случаи са съобщени 6 допълнителни пациенти с ДФСП, лекувани с иматиниб, като тяхната възраст е в диапазона от 18 месеца до 49 години. Възрастните пациенти, съобщени в публикуваната литература, са лекувани или с 400 mg (4 случая), или 800 mg (1 случай) иматиниб дневно. Пет пациенти отговарят, 3 пълно и 2 частично. Медианата на продължителността на лечението в публикуваната литература варира между 4 седмици и повече от 20 месеца. Транслокацията t(17:22)[(q22:q13)], или нейният генен продукт се наблюдава при почти всички отговорили на лечението с иматиниб.

Няма контролирани клинични изпитвания при педиатрични пациенти с ДФСП. В 3 публикации се съобщава за 5 пациенти с ДФСП и PDGFR генни пренареждания. Възрастта на тези пациенти варира от новородени до 14 години и иматиниб е прилаган в доза от 50 mg дневно или в дози от 400 до 520 mg/m² дневно. При всички пациенти е постигнат частичен и/или пълен отговор.

Фармакокинетични свойства

Фармакокинетика на иматиниб

Фармакокинетичните свойства на иматиниб са оценени при дози в диапазона от 25 до 1 000 mg. Плaзмените фармакокинетични профили са анализирани на 1-ви ден и след това или на 7-ми или на 28-ми ден, когато са достигнати стационарни плазмени концентрации.

Абсорбция

Средната абсолютна бионаличност на иматиниб е 98%. След перорално приложение има голяма вариабилност между пациентите в плазмените нива на AUC на иматиниб. При приема с храна с високо съдържание на мазнини, степента на абсорбция на иматиниб намалява минимално (11% понижение на C^max и удължаване на t^max с 1,5 часа), с леко понижение на AUC (7,4%) в сравнение с прием на гладно. Не е изследван ефектът на предхождаща стомашно-чревна операция върху абсорбцията на лекарството.

Разпределение

По данни от in vitro експерименти в клинично значими концентрации на иматиниб, свързването му с плазмените белтъци е приблизително 95% предимно с албумин и с алфа-киселинния гликопротеин и в малка степен с липопротеини.

Биотрансформация

Основният метаболит в кръвообращението при хора е N-деметилирано пиперазиново производно, което показва in vitro активност близка до тази на изходното вещество. Установено е, че плазмената AUC на този метаболит е само 16% от AUC за иматиниб. Свързването на N-деметилирания метаболит с плазмените белтъци е близка до тази на изходното вещество.

Заедно N-деметилираният метаболит и иматиниб представляват около 65% от радиоактивността в кръвообръщението (AUC^(0-48h)). Останалата част от радиоактивността се дължи на многобройни второстепенни метаболити.

In vitro резултатите са показали, че CYP3A4 e основният човешки P450 изоензим, катализиращ биотрансформацията на иматиниб. От набора възможни лекарства за съвместно приложение (ацетаминофен, ацикловир, алопуринол, амфотерицин, цитарабин, еритромицин, флуконазол, хидроксиурея, норфлоксацин, пеницилин В), единствено еритромицин (IC⁵⁰ 50 µM) и флуконазол (IC⁵⁰ 118 µМ) са показали инхибиращo действие върху метаболизма на иматиниб, което може да има клинично значение.

Доказано е, че иматиниб в in vitro условия е конкурентен инхибитор на маркиращи субстрати за CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Стойностите на Kⁱ в човешките чернодробни микрозоми са били съответно 27, 7,5 и 7,9 µmol/l. Максималните плазмени концентрации на иматиниб при пациентите са 2-4 µmol/l. Следователно е възможно инхибиране на медиирания от CYP2D6 и/или CYP3A4/5 метаболизъм на съвместно приеманото лекарство. Иматиниб не повлиява биотрансформацията на 5-флуороурацил, но инхибира метаболизма на паклитаксел в резултат на конкурентното инхибиране на CYP2C8 (Kⁱ= 34,7 µM). Тази стойност на Kⁱ е далеч по-висока от очакваните плазмени нива на иматиниб при пациенти, така че не се очаква никакво взаимодействие при съвместното му приложение с 5-флуороурацил или паклитаксел.

Елиминиране

Въз основава на данните за възстановяване на съединението(ята) след перорален прием на доза ¹⁴C-маркиран иматиниб, приблизително 81% от дозата в рамките на 7 дни се отделя във фецеса (68% от дозата) и урината (13% от дозата). Непромененият иматиниб съставлява 25% от дозата (5% в урината, 20% във фецеса), останалата част се метаболизира.

Плазмена фармакокинетика

След перорално приложение при здрави доброволци показва t^1/2 e приблизително 18 часа и това предполага, че приемането му веднъж дневно е подходящо. Повишението в средната AUC с увеличаване на дозата е линейно и пропорционално на дозата в интервала 25-1 000 mg след перорално приложение.Няма никаква промяна в кинетиката на иматиниб при многократно приложение, като кумулирането му е 1,5-2,5 по-стабилно при прием веднъж дневно.

Фармакокинетика при пациенти с ГИСТ

При пациенти с ГИСТ стационарната плазмена концентрация е 1,5 пъти по висока в сравнение с наблюдаваната при пациенти с ХМЛ със същата дозировка (400 mg дневно). Данните от предварителния популационен фармакокинетичен анализ при пациенти с ГИСТ показват, че три променливи (албумин, WBC и билирубин) имат статистически значима връзка с фармакокинетиката на иматиниб. Намалените стойности на албумина предизвикват понижение на клирънса (CL/f), а по-високите нива на WBC водят до понижение на CL/f. Въпреки това тези данни не са достатъчно изявени, за да доведат до промяна на дозата. В тази група от пациенти наличието на чернодробни метастази е възможно да доведе до чернодробна недостатъчност и понижаване на метаболизма.

Популационна фармакокинетика

Данните от популациония фармакокинетичен анализ при пациенти с ХМЛ показват, че възрастта оказва малък ефект върху обема на разпределение (12% повишение при пациенти на възраст > 65 години). Тази промяна не се приема за статистически значима. Ефектът на телесното тегло върху клирънса на иматиниб е такъв, че за пациенти с телесно тегло 50 kg средния клирънс се очаква да бъде 8,5 l/час, докато при пациенти с телесно тегло 100 kg се очаква да се повиши до 11,8 l/час. Тези промени не се смятат за достатъчно основание, за да се коригира дозата в зависимост от телесното тегло. Полът няма влияние върху кинетиката на иматиниб.

Фармакокинетика при педиатричната популация

Както при възрастни пациенти, така и при педиатрични пациенти иматиниб се абсорбира бързо след перорален прием в проучвания фаза I и фаза II. Дозите при деца от 260 и 340 mg/m²/ден са довели до същата експозиция като съответно дозите 400 mg и 600 mg при възрастни пациенти. Сравняване на AUC^(0-24) на ден 8 с ден 1 при доза 340 mg/m²/ден е показало 1,7 пъти по-високо натрупване на лекарството след неколкократно приложение веднъж дневно.

Въз основа на сборен популационен фармакокинетичен анализ при педиатрични пациенти с хематологични заболявания (ХМЛ, Ph+ ОЛЛ или други хематологични заболявания, лекувани с иматиниб), клирънсът на иматиниб се увеличава с увеличаване на телесната повърхност (BSA). След коригиране за ефекта на BSA другите демографски показатели като възраст, телесно тегло и индекс на телесна маса нямат клинично значим ефект върху експозицията на иматиниб.

Анализът потвърждава, че експозицията на иматиниб при педиатрични пациенти, получаващи 260 mg/m² веднъж дневно (без да се превишават 400 mg веднъж дневно) или 340 mg/m² веднъж дневно (без да се превишават 600 mg веднъж дневно) е подобна на тази при възрастни пациенти, които получават иматиниб 400 mg или 600 mg веднъж дневно.

Нарушена органна функция

Иматиниб и неговите метаболити не се отделят в значителна степен през бъбреците. Пациентите с леко до умерено нарушение на бъбречната функция показват по-висока плазмена експозиция, отколкото пациентите с нормална бъбречна функция. Повишението е приблизително 1,5 до 2 пъти, съответстващо на 1,5-кратно увеличение на плазмения AGP, към който иматиниб се свързва в голяма степен. Клирънсът на свободния иматиниб е вероятно подобен при пациенти с бъбречно нарушение и тези с нормална бъбречна функция, тъй като бъбречната екскреция представлява само малка част от пътя на елиминиране на иматиниб (вж. точки 4.2 и 4.4).

Въпреки че резултатите от фармакокинетичния анализ показват съществуването на значимо индивидуално вариране, средната експозиция на иматиниб не се повишава при пациенти с различни по степен нарушения на чернодробната функция в сравнение с нормална чернодробна функция (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.8).