Otulfi 130 mg - Concentrate for solution for infusion

Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, инхибитори на интерлевкина, ATC код: L04AC05

Otulfi е биоподобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата https://www.ema.europa.eu.

Механизъм на действие

Устекинумаб е изцяло човешко IgG1κ моноклонално антитяло, което се свързва със специфичност към общата протеинова субединица p40 на човешките цитокини интерлевкин (IL)-12 и IL-23. Устекинумаб потиска биоактивността на човешките IL-12 и IL-23, като предотвратява свързването на p40 с IL-12Rβ1 рецепторен протеин, разположен на повърхността на имунните клетки. Устекинумаб не може да се свърже с IL-12 или с IL-23, които вече са свързани с IL-12Rβ1 рецептори по клетъчната повърхност. Следователно е малко вероятно устекинумаб да участва в комплемент- или антитяло-медиираната цитотоксичност на клетките с рецептори за IL-12 и/или IL-23. IL-12 и IL-23 са хетеродимерни цитокини, секретирани от активирани антиген-представящи клетки, например макрофаги и дендритни клетки и двата цитокина участват в имунните функции; IL-12 стимулира естествените клетки убийци (NK) и предизвиква диференциацията на CD4 + Т клетките към Т 1 хелперен (Th1) фенотип, IL-23 индуцира пътя на Т 17 хелперите (Th17). Абнормната регулация на IL-12 и IL-23 обаче се свързва с имунномедиирани заболявания като псориазис, псориатичен артрит и болест на Crohn и улцерозен колит.

Чрез свързване на общата субединица р40 на IL-12 и IL-23 устекинумаб може да оказва своите клинични ефекти при псориазис, псориатичен артрит, болест на Crohn и улцерозен колит чрез прекъсване на пътищата на Th1 и Th17 цитокини, които са в основата на патологията на тези заболявания.

При пациенти с болест на Crohn лечението с устекинумаб води до намаление на възпалителните маркери, включително C-реактивен протеин (CRP) и фекален калпротектин по време на индукционната фаза, което след това се поддържа през цялата поддържаща фаза. CRP е оценен по време на продължението на проучването и намаленията, наблюдавани по време на поддържащата фаза, обикновено се запазват до 252 седмица.

При пациенти с улцерозен колит лечението с устекинумаб води до намаление на възпалителните маркери, включително CRP и фекален калпротектин, по време на индукционната фаза, което се поддържа през поддържащата фаза и продължението на проучването до седмица 200.

Имунизации

По време на дългосрочното продължение на проучване при псориазис 2 (PHOENIX 2), възрастните пациенти, лекувани с устекинумаб за най-малко 3,5 години, са дали антитяло-отговори на пневмококови полизахаридни ваксини и ваксини срещу тетанус, сходни с тези при контролната група пациенти, получаващи несистемно лечение на псориазис. Сходен процент от възрастните пациенти, лекувани с устекинумаб и тези в контролната група, са развили защитни нива на антипневмококови и антитетанични антитела, и титрите на антителата им са сходни.

Клинична ефикасност

Болест на Crohn

Безопасността и ефикасността на устекинумаб са оценени в три рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, многоцентрови проучвания при възрастни пациенти с умерена до тежка активна болест на Crohn, с Индекс на активността на болестта на Crohn (Crohn’s Disease Activity Index, CDAI ≥ 220 и ≤ 450). Програмата за клинично разработване се състои от две 8-седмични проучвания с интравенозна индукция (UNITI-1 и UNITI-2), последвани от 44-седмично рандомизирано проучване с подкожно приложение на поддържаща доза (IM-UNITI), представляващи 52-седмична терапия.

Проучванията с индукция включват 1 409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) пациенти. Първичната крайна точка за двете индукционни проучвания е процентът на участниците с клиничен отговор (определен като намаление на CDAI скора с ≥ 100 точки) на седмица 6. Данните за ефикасност се събират и анализират до седмица 8 за двете проучвания.

Съпътстващото приложение на перорални кортикостероиди, имуномодулатори, аминосалицилати и антибиотици е разрешено и 75% от пациентите продължават да получават най-малко едно от тези лекарства. В двете проучвания пациентите са рандомизирани да получат еднократно интравенозно препоръчителната доза от приблизително 6 mg/kg в зависимост от телесното тегло (вж. Таблица 1, точка 4.2), фиксирана доза 130 mg устекинумаб или плацебо на седмица 0.

Пациентите в UNITI-1 са лекувани неуспешно или имат непоносимост към предшестваща анти-TNFα терапия.. Приблизително 48% от пациентите са лекувани неуспешно с 1 предшестваща анти-TNF α терапия, а 52% са лекувани неуспешно с 2 или 3 предшестващи анти-TNFα терапии. В това проучване 29,1% от пациентите имат недостатъчен начален отговор (първични нереспондери), 69,4% са се повлияли, но са престанали да се повлияват (вторични нереспондери), а 36,4% имат непоносимост към анти-TNFα терапии.

Пациентите в UNITI-2 са лекувани неуспешно най-малко с една конвенционална терапия, включително кортикостероиди или имуномодулатори, като или не са лекувани досега с анти-TNF-α терапия (68,6%), или са получавали преди това анти-TNFα терапия, но тя е била неуспешна (31,4%).

В двете UNITI-1 и UNITI-2 значимо по-голям процент от пациентите в групата, лекувана с устекинумаб, са с клиничен отговор и ремисия в сравнение с плацебо (Таблица 5). Клиничният отговор и ремисията са значими още на седмица 3 при пациентите, лекувани с устекинумаб, и те продължават да се подобряват до седмица 8. В тези проучвания с индукция ефикасността е по-висока и се поддържа по-добре в групата с доза в зависимост от телесното тегло, в сравнение с групата с доза 130 mg и поради това при интравенозна индукция се препоръчва дозирането в зависимост от телесното тегло.

Таблица 5: Индукция на клиничен отговор и ремисия в UNITI-1 и UNITI 2

Клиничната ремисия е определена като CDAI скор < 150; Клиничният отговор е определен като намаление на CDAI скор с най-малко 100 точки или състояние в клинична ремисия

70-точковият отговор е определен като намаление на CDAI скор с най-малко 70 точки

* Неуспех на анти-TNFα терапия ** Неуспех на конвенционалната терапия

a p < 0,001

б p < 0,01

В проучването с поддържаща терапия (IM-UNITI) са оценени 388 пациенти, които достигат

100-точков клиничен отговор на седмица 8 от индукцията с устекинумаб в проучвания UNITI-1 и UNITI-2. Пациентите са рандомизирани на схема на поддържащо лечение с подкожно приложение на 90 mg устекинумаб през 8 седмици, 90 mg устекинумаб през 12 седмици или плацебо в продължение на 44 седмици (за препоръчителната поддържаща доза вж. точка 4.2 от КХП на Otulfi инжекционен разтвор (флакон) и инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка или КХП на Otulfi инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка).

Значимо по-голям процент пациенти в групите, лекувани с устекинумаб, поддържат клинична ремисия и отговор на седмица 44 в сравнение с групата на плацебо (вж. Таблица 6).

Таблица 6: Поддържане на клиничния отговор и ремисия в IM-UNITI (седмица 44; 52 седмици от започване с индукционната доза)

Клиничната ремисия е определена като CDAI скор < 150; Клиничният отговор е определен като намаление на CDAI скор с най-малко 100 точки или състояние в клинична ремисия

* Групата на плацебо се състои от пациенти, които са се повлияли от устекинумаб и са рандомизирани да получават плацебо в началото на поддържащата терапия.

† Пациенти, които имат 100-точков клиничен отговор към устекинумаб в началото на поддържащата терапия

‡ Пациенти, които не са се повлияли от конвенционалната терапия, но не анти-TNFα терапия

§ Пациенти, които са рефрактерни или имат непоносимост към анти-TNFα терапия

a p < 0,01

б p < 0,05

в номинално значима (p < 0,05)

В IM-UNITI 29 от 129 пациенти не поддържат отговора към устекинумаб при приложение през

12 седмици и е позволено коригиране на дозата така, че да получават устекинумаб през 8 седмици. Загубата на отговор е определена като CDAI скор ≥ 220 точки и ≥ 100 точки

повишение спрямо изходния CDAI скор. При тези пациенти клинична ремисия се постига при 41,4% от пациентите 16 седмици след коригиране на дозата.

Пациентите, които не са постигнали клиничен отговор към индукция с устекинумаб на седмица 8 от проучванията с индукция UNITI-1 и UNITI-2 (476 пациенти), са включени в нерандомизираната част от проучването с поддържаща терапия (IM-UNITI) и са получили подкожна инжекция с устекинумаб 90 mg по това време. След осем седмици 50,5% от пациентите са постигнали клиничен отговор и са продължили да получават поддържаща терапия през 8 седмици. Повечето от тези пациенти с продължителна поддържаща терапия поддържат отговор (68,1%) и постигат ремисия (50,2%) на седмица 44, като процентът им е подобен на този при пациентите, които първоначално са се повлияли от индукция с устекинумаб.

От 131 пациенти, които са се повлияли от индукция с устекинумаб и са рандомизирани в групата на плацебо в началото на проучването с поддържаща терапия, 51 впоследствие са загубили отговора си и са получили 90 mg устекинумаб подкожно през 8 седмици. Повечето от пациентите, загубили отговора си и подновили лечението с устекинумаб, са го направили в рамките на 24 седмици от индукционната инфузия. От тези 51 пациенти 70,6% постигат клиничен отговор и 39,2% постигат клинична ремисия 16 седмици след получаването на първата подкожна доза устекинумаб.

В IM-UNITI пациентите, завършили проучването до седмица 44, са подходящи да продължат лечението в продължение на проучването. При всичките 567 пациенти, включени на и лекувани с устекинумаб в продължението на проучването, клиничната ремисия и отговорът обикновено се поддържат до седмица 252, както при болните с неуспех на TNF-терапиите, така и при пациентите с неуспех на конвенционалните терапии.

Не са установени нови съображения, свързани с безопасността, в продължението на това проучване до 5 години на лечение при пациенти с болест на Crohn.

Ендоскопия

Външният вид на лигавицата е оценен ендоскопски при 252 пациенти с подходяща изходна ендоскопска активност на заболяването в едно подпроучване. Първичната крайна точка е промяна от изходното ниво на Опростения ендоскопски скор при болест на Crohn (Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease, SES-CD), съставен скор от 5 илео-колонни сегмента за наличие/размер на язвите, процент на лигавичната повърхност, покрита от язви, процент на лигавичната повърхност, засегната от други лезии, и наличие/вид на стесняванията/стриктурите. На седмица 8, след единична интравенозна индукционна доза, промяната в SES-CD скора е по-голяма в групата на устекинумаб (n = 155, средна промяна

= -2,8) отколкото в групата на плацебо (n = 97, средна промяна = -0,7, p = 0,012).

Повлияване на фистулите

В една подгрупа пациенти с дрениращи фистули на изходно ниво (8,8%; n = 26), фистулите на 12/15 (80%) от лекуваните с устекинумаб пациенти се повлияват в продължение на 44 седмици (определено като ≥ 50% намаление от изходно ниво в проучването с индукция на броя на дрениращите фистули) в сравнение с 5/11 (45,5%) с плацебо.

Качество на живот, свързано със здравето

Качеството на живот, свързано със здравето, е оценено посредством Въпросник при възпалителни заболявания на червата (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ) и въпросници SF-36. На седмица 8 пациентите, получаващи устекинумаб, показват статистически значимо по-голямо и клинично значимо подобрение на общия IBDQ скор и на SF-36 Mental Component Summary Score в UNITI-1 и UNITI-2 и на SF-36 Physical Component Summary Score в UNITI-2 в сравнение с плацебо. В проучването IM-UNITI до седмица 44 тези подобрения обикновено се поддържат по-добре при лекувани с устекинумаб пациенти в сравнение с плацебо. Подобрението на качеството на живот, свързано със здравето, обикновено се поддържа през цялото продължение до седмица 252.

Улцерозен колит

Безопасността и ефикасността на устекинумаб са оценени в две рандомизирани, двойнослепи, плацебо-контролирани, многоцентрови проучвания при възрастни пациенти с умерен до тежък активен улцерозен колит (скор по Mayo от 6 до 12; ендоскопски субскор ≥ 2). Програмата за клинично разработване се състои от едно проучване с интравенозна индукция (наричано UNIFI-I) с лечение до 16 седмици, последвано от 44-седмично рандомизирано проучване с подкожно приложение на поддържаща терапия след оттегляне (наричано UNIFI-M), което представлява най-малко 52 седмици терапия.

Резултатите за ефикасност, представени за UNIFI-I и UNIFI-M, се основават на централен преглед на ендоскопиите.

UNIFI-I включва 961 пациенти. Първичната крайна точка за индукционното проучване е процентът на участниците в клинична ремисия на седмица 8. Пациентите са рандомизирани да получат еднократно интравенозно приложение на препоръчителната доза, разпределена по категории, от приблизително 6 mg/kg (вж. Таблица 1, точка 4.2), фиксирана доза от 130 mg устекинумаб или плацебо на седмица 0.

Съпътстващите дози перорални кортикостероиди, имуномодулатори и аминосалицилати са разрешени и 90% от пациентите продължават да получават поне едно от тези лекарства.

Включените пациенти трябва да са били лекувани неуспешно с конвенционална терапия (кортикостероиди или имуномодулатори) или с най-малко един биологичен продукт (антагонист на TNFα и/или ведолизумаб). 49% от пациентите са били лекувани неуспешно с конвенционална терапия, но не и с биологичен продукт (от които 94% не са били лекувани досега с биологични продукти). 51% от пациентите са били лекувани неуспешно с биологичен продукт или са имали непоносимост към биологичен продукт. Приблизително 50% от пациентите са били лекувани неуспешно с най-малко 1 предходна анти-TNFα терапия (от които 48% са първични нереспондери), а 17% са били лекувани неуспешно с най-малко 1 анти-TNFα терапия и ведолизумаб.

В UNIFI-I значимо по-голям процент от пациентите са в клинична ремисия в групата, лекувана с устекинумаб, в сравнение с плацебо на седмица 8 (Таблица 7). Още на седмица 2, най-ранната планирана визита в проучването, и при всяка следваща визита, по-голям процент от пациентите на устекинумаб нямат ректално кървене или постигат нормална честота на изхожданията в сравнение с пациентите на плацебо. Значими разлики в частичния скор по Mayo и симптоматичната ремисия се наблюдават между устекинумаб и плацебо още на седмица 2.

Ефикасността е по-висока в групата с доза, разпределена по категории (6 mg/kg), в сравнение с групата с доза 130 mg по отношение на избрани крайни точки и затова разпределеното по категории дозиране е препоръчителната интравенозна индукционна доза.

Таблица 7: Резюме на основните резултати за ефикасност в UNIFI-I (седмица 8)

£ Инфузионна доза устекинумаб с използване на дозов режим според телесното тегло, посочен в Таблица 1.

* Клиничната ремисия е дефинирана като скор по Mayo ≤2 точки, без индивидуален субскор > 1.

§ Клиничният отговор е дефиниран като намаление спрямо изходното ниво в скора по Mayo с ≥30% и ≥3 точки, със или намаление спрямо изходното ниво в субскора за ректално кървене ≥1, или субскор за ректално кървене 0 или 1.

¥ Антагонист на TNFα и/или ведолизумаб.

† Заздравяването на лигавицата е дефинирано като ендоскопски субскор по Mayo 0 или 1.

‡ Симптоматичната ремисия е дефинирана като субскор по Mayo за честота на изхожданията 0 или 1 и субскор за ректално кървене 0.

⸸ Комбинираната симптоматична ремисия и заздравяване на лигавицата е дефинирана като субскор за честота на изхожданията 0 или 1, субскор за ректално кървене 0 и ендоскопски субскор 0 или 1.

а p < 0,001

б Номинално значимо (p < 0,001)

в Номинално значимо (p < 0,05)

UNIFI-M оценява 523 пациенти, които са постигнали клиничен отговор след еднократно интравенозно приложение на устекинумаб в UNIFI-I. Пациентите са рандомизирани да получат схема на поддържащо лечение с подкожно приложение на 90 mg устекинумаб на всеки 8 седмици, 90 mg устекинумаб на всеки 12 седмици или плацебо в продължение на 44 седмици (за препоръчителната поддържаща дозировка вижте точка 4.2 от КХП на Otulfi инжекционен разтвор (флакон) и инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка или КХП на Otulfi инжекционен разтвор в предварително напълнена писалка).

Значимо по-голям процент пациенти са в клинична ремисия и в двете групи, лекувани с устекинумаб, в сравнение с групата на плацебо на седмица 44 (вж. Таблица 8).

Таблица 8: Резюме на основните мерки за ефикасност в UNIFI-M (седмица 44; 52 седмици от започване на индукционната доза)

* След отговор към IV устекинумаб.

** Клиничната ремисия е дефинирана като скор по Mayo ≤2 точки, без индивидуален субскор > 1.

§ Клиничният отговор е дефиниран като намаление спрямо изходното ниво в скора по Mayo с ≥30% и ≥3 точки, със или намаление спрямо изходното ниво в субскора за ректално кървене ≥1, или субскор за ректално кървене 0 или 1.

¥ Антагонист на TNFα и/или ведолизумаб.

† Заздравяването на лигавицата е дефинирано като ендоскопски субскор по Mayo 0 или 1.

£ Поддържането на клиничната ремисия до седмица 44 е дефинирано като пациенти в клинична ремисия до седмица 44 сред пациентите в клинична ремисия на изходно ниво на поддържащата терапия.

€ Клиничната ремисия без кортикостероиди е дефинирана като пациенти в клинична ремисия, които не получават кортикостероиди на седмица 44.

‖ Трайната ремисия е дефинирана като частична ремисия по Mayo при ≥80% от всички визити преди седмица 44 и частична ремисия по Mayo при последната визита (седмица 44).

‡ Симптоматичната ремисия е дефинирана като субскор по Mayo за честота на изхожданията 0 или 1 и субскор за ректално кървене 0.

⸸ Комбинираната симптоматична ремисия и заздравяване на лигавицата е дефинирана като субскор за честота на изхожданията 0 или 1, субскор за ректално кървене 0 и ендоскопски субскор 0 или 1.

a p < 0,001

б p < 0,05

в Номинално значимо (p < 0,001) г Номинално значимо (p < 0,05) д Нестатистически значимо

Благоприятният ефект на устекинумаб върху клиничния отговор, заздравяването на лигавицата и клиничната ремисия се наблюдава при индукцията и при поддържащата терапия както при пациенти, лекувани неуспешно с конвенционална терапия, но не и с биологична терапия, така и при пациенти, лекувани неуспешно с най-малко една предходна терапия с антагонист на TNFα,

включително при пациенти с първичен неотговор към терапия с антагонист на TNFα. Благоприятен ефект се наблюдава също и при индукцията при пациенти, лекувани неуспешно с най-малко една предходна терапия с антагонист на TNFα и ведолизумаб, но броят на пациентите в тази подгрупа е твърде малък, за да се направят окончателни заключения относно благоприятния ефект в тази група по време на поддържащата терапия.

Отговорили на индукция с устекинумаб на седмица 16

Пациенти, лекувани с устекинумаб, които не са имали отговор на седмица 8 от UNIFI-I, са получили приложение на 90 mg устекинумаб подкожно на седмица 8 (36% от пациентите). От тези пациенти 9% от пациентите, първоначално рандомизирани към препоръчителната индукционна доза, са постигнали клинична ремисия, а 58% са постигнали клиничен отговор на седмица 16.

Пациентите, които не са имали клиничен отговор към индукция с устекинумаб на седмица 8 от проучването UNFI-I, но са имали отговор на седмица 16 (157 пациенти), са включени в нерандомизираната част на UNIFI-M и са продължили да получават поддържащо приложение на всеки 8 седмици; сред тези пациенти мнозинството (62%) са поддържали отговор, а 30% са постигнали ремисия на седмица 44.

Продължение на проучването

В UNIFI пациентите, които са завършили проучването до седмица 44, са отговаряли на условията да продължат лечението в продължение на проучването. Сред 400-те пациенти, които са включени и лекувани с устекинумаб на всеки 12 или 8 седмици в продължението на проучването, симптоматичната ремисия като цяло се поддържа до седмица 200 при пациенти, лекувани неуспешно с конвенционална терапия (но не и с биологична терапия), и при пациенти, лекувани неуспешно с биологична терапия, включително при пациенти, лекувани неуспешно както с анти-TNF, така и с ведолизумаб. Сред пациентите, които са получавали лечение с устекинумаб в продължение на 4 години и са оценени чрез пълния скор по Mayo на седмица 200 от поддържащата терапия, 74,2% (69/93) и 68,3% (41/60) са поддържали съответно заздравяване на лигавицата и клинична ремисия.

Анализът на безопасността, включващ 457 пациенти (1289,9 човекогодини), проследявани до 220 седмици, показва профил на безопасност между седмица 44 и седмица 220, който е сравним с наблюдавания до седмица 44.

В продължението на това проучване с до 4 години лечение при пациенти с улцерозен колит не са установени нови съображения във връзка с безопасността.

Ендоскопска нормализация

Ендоскопската нормализация е дефинирана като ендоскопски субскор по Mayo 0 и се наблюдава още на седмица 8 от UNIFI-I. На седмица 44 от UNIFI-M тя е постигната при съответно 24% и 29% от пациентите, лекувани с устекинумаб на всеки 12 или 8 седмици, в сравнение с 18% от пациентите в групата на плацебо.

Хистологично и хисто-ендоскопско заздравяване на лигавицата

Хистологичното заздравяване (дефинирано като неутрофилна инфилтрация в < 5% от криптите, без деструкция на криптите и без ерозии, улцерации или гранулационна тъкан) е оценено на седмица 8 от UNIFI-I и на седмица 44 от UNIFI-M. На седмица 8, след единична интравенозна индукционна доза, значимо по-голям процент пациенти в групата с препоръчителната доза са постигнали хистологично заздравяване (36%) в сравнение с пациентите в групата на плацебо (22%). На седмица 44 се наблюдава поддържане на този ефект със значимо повече пациенти с хистологично заздравяване в групите на устекинумаб на всеки 12 седмици (54%) и на всеки 8 седмици (59%) в сравнение с плацебо (33%).

Комбинирана крайна точка хисто-ендоскопско заздравяване на лигавицата, дефинирана като участници както със заздравяване на лигавицата, така и с хистологично заздравяване, е оценена на седмица 8 от UNIFI-I и на седмица 44 от UNIFI-M. Пациентите, получаващи устекинумаб в препоръчителната доза, показват значими подобрения по крайната точка хисто-ендоскопско заздравяване на лигавицата на седмица 8 в групата на устекинумаб (18%) в сравнение с групата на плацебо (9%). На седмица 44 се наблюдава поддържане на този ефект със значимо повече пациенти с хисто-ендоскопско заздравяване на лигавицата в групите на устекинумаб на всеки 12 седмици (39%) и на всеки 8 седмици (46%) в сравнение с плацебо (24%).

Качество на живот, свързано със здравето

Качеството на живот, свързано със здравето, е оценено чрез Въпросника за възпалителни заболявания на червата (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ), SF-36 и въпросниците EuroQoL-5D (EQ-5D).

На седмица 8 от UNIFI-I пациентите, получаващи устекинумаб, показват значимо по-големи и клинично значими подобрения в общия скор по IBDQ, EQ-5D и EQ-5D VAS, както и в SF-36 Mental Component Summary Score и SF-36 Physical Component Summary Score в сравнение с плацебо. Тези подобрения се поддържат при пациентите, лекувани с устекинумаб, в UNIFI-M до седмица 44.

Подобрението на качеството на живот, свързано със здравето, измерено чрез IBDQ и SF-36, като цяло се поддържа по време на продължението до седмица 200.

Пациентите, получаващи устекинумаб, имат значимо по-голямо подобрение на работната продуктивност, оценено чрез по-голямо намаление на цялостното нарушение на работоспособността и на нарушението на активността, оценено чрез въпросника WPAI-GH, в сравнение с пациентите, получаващи плацебо.

Хоспитализации и хирургични интервенции, свързани с улцерозен колит (UC)

До седмица 8 от UNIFI-I делът на участниците с хоспитализации, свързани със заболяването UC, е значимо по-нисък при участниците в групата с препоръчителната доза устекинумаб (1,6%, 5/322) в сравнение с участниците в групата на плацебо (4,4%, 14/319), като няма участници, подложени на хирургични интервенции, свързани със заболяването UC, сред участниците, получаващи устекинумаб в препоръчителната индукционна доза, в сравнение с 0,6% (2/319) участници в групата на плацебо.

До седмица 44 от UNIFI-M се наблюдава значимо по-малък брой хоспитализации, свързани с UC, при участниците в комбинираната група на устекинумаб (2,0%, 7/348) в сравнение с участниците в групата на плацебо (5,7%, 10/175). Числено по-малък брой участници в групата на устекинумаб (0,6%, 2/348) са подложени на хирургични интервенции, свързани със заболяването UC, в сравнение с участниците в групата на плацебо (1,7%, 3/175) до седмица 44.

Имуногенност

По време на лечение с устекинумаб могат да се развият антитела срещу устекинумаб и повечето от тях са неутрализиращи. Образуването на антитела срещу устекинумаб е свързано с повишен клирънс на устекинумаб при пациенти с болест на Crohn или улцерозен колит. Не е наблюдавана намалена ефикасност. Не се наблюдава очевидна зависимост между наличието на антитела срещу устекинумаб и появата на реакции на мястото на инжектиране.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с референтния лекарствен продукт, съдържащ устекинумаб, в една или повече подгрупи на педиатричната популация при улцерозен колит (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).

Болест на Crohn при деца

Безопасността и ефикасността на устекинумаб са оценени при 101 педиатрични пациенти на възраст 2 години и по-големи и с тегло най-малко 10 kg в многоцентрово проучване фаза 3 (UNITI-Jr) при педиатрични пациенти с умерена до тежка активна болест на Crohn (дефинирана чрез Индекс на активността на болестта на Crohn при деца [PCDAI] >30) в продължение на 48 седмици лечение (8 седмици индукционно и 40 седмици поддържащо лечение). В проучването са включени 2 пациенти на възраст от 2 до 5 години и 18 пациенти на възраст от 6 до 11 години; 29 пациенти са с тегло под 40 kg, включително 11 пациенти с тегло под 30 kg. Пациентите, включени в проучването, или не са имали достатъчен отговор, или са имали непоносимост към предходна биологична или конвенционална терапия за болестта на Crohn. Проучването включва открито индукционно лечение с единична интравенозна доза устекинумаб приблизително 6 mg/kg (пациенти с тегло най-малко 40 kg) или 250 mg/m² (пациенти с тегло под 40 kg, въз основа на BSA) (вж. точка 4.2), последвано от рандомизирана двойносляпа поддържаща схема с подкожно приложение на 90 mg устекинумаб (пациенти с тегло най-малко

40 kg) или 60 mg/m² (пациенти с тегло под 40 kg, въз основа на BSA) (вж. точка 4.2 от КХП на OTULFI инжекционен разтвор (флакон) и инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка), прилагани на всеки 8 седмици или на всеки 12 седмици.

Резултати за ефикасност

Първичната крайна точка на проучването е клинична ремисия на седмица 8 от индукцията (дефинирана като скор по PCDAI ≤ 10). Процентът на пациентите, постигнали клинична ремисия, е 46,5% (47/101) и е сравним с този, наблюдаван в проучванията фаза 3 на устекинумаб при възрастни.

Клиничен отговор е наблюдаван още на седмица 3. Процентът на пациентите с клиничен отговор на седмица 8 (дефиниран като намаление спрямо изходното ниво на скора по PCDAI с

>12,5 точки с общ скор по PCDAI не повече от 30) е 84,2% (85/101).

От 101 пациенти, които са получили интравенозно индукционно лечение, 97 (96,0%) са преминали в периода на поддържащо лечение, от които 85 са се повлияли от индукционното лечение.

В таблица 9 са представени анализите на вторичните крайни точки по време на поддържащата терапия до седмица 44.

Таблица 9: Резюме на вторичните крайни точки по време на поддържащото лечение седмица 44

* Клиничната ремисия е дефинирана като скор по PCDAI ≤10 точки.

§ Ремисия без кортикостероиди е дефинирана като скор по PCDAI ≤10 точки и без прием на кортикостероиди в продължение на поне 90 дни преди седмица 44 от поддържащото лечение.

† Клиничният отговор е дефиниран като намаление спрямо изходното ниво на скор по PCDAI ≥12,5 точки с общ скор по PCDAI не повече от 30.

£ Ендоскопският отговор е дефиниран като намаление на скора SES-CD ≥50% или скор SES-CD ≤2 при пациенти с изходен скор SES-CD≥3.

Коригиране на честотата на приложение

Пациентите, които преминават на поддържащо лечение и имат загуба на отговор (loss of response, LOR) въз основа на скора по PCDAI, отговарят на условията за коригиране на дозата. Пациентите или преминават от лечение на всеки 12 седмици на всеки 8 седмици, или остават на лечение на всеки 8 седмици (плацебо корекция). 2 пациенти са с коригирана доза към по-краткия интервал на приложение. При тези пациенти клинична ремисия е постигната при 100% (2/2) от пациентите 8 седмици след коригиране на дозата.

Пациенти и от двете схеми на лечение (лечение на всеки 12 седмици или на 8 седмици), които не са се повлияли до седмица 8 от поддържащото лечение или които са загубили отговор и са имали ниски нива на устекинумаб (най-ниска концентрация на устекинумаб в стационарно състояние при 8-седмична схема <1,4 µg/ml), са отговаряли на условията за включване в

незадължително подпроучване за оптимизиране на експозицията. Това открито подпроучване е с продължителност най-малко 16 седмици със схема на подкожно поддържащо лечение с 90 mg устекинумаб или 60 mg/m² (въз основа на BSA), прилагани на всеки 4 седмици. Общо 26 пациенти са включени в подпроучването. Сред участващите пациенти 11 (42,3%) са преминали от дозиране на всеки 12 седмици към дозиране на всеки 4 седмици, а 15 (57,7%) са преминали от дозиране на всеки 8 седмици към дозиране на всеки 4 седмици. На седмица 16, след промяната на честотата на дозиране, 95,0% (19/20) от оценимите пациенти са били с клиничен отговор, а 50,0% (10/20) са били в клинична ремисия.

Профилът на безопасност на схемата на индукционно приложение и на двете схеми на поддържащата схема на лечение при педиатричната популация на възраст 2 години и по-големи е сравним с този, установен при популацията на възрастни с болест на Crohn (вж. точка 4.8).

Серумни и фекални биомаркери на възпалението

Средната промяна (SD) спрямо изходното ниво при поддържащо лечение на седмица 44 на концентрациите на С-реактивен протеин (CRP) и фекален калпротектин е съответно -6,65 (18,609) mg/l и -716,9 (2597,66) mg/kg.

Качество на живот, свързано със здравето

Общите скорове по IMPACT-III и всички поддомейни (чревни симптоми, системни симптоми, свързани с умора, и благосъстояние) показват клинично значими подобрения след 52 седмици.

Педиатрична популация

Европейската агенция по лекарствата е отложила задължението за предоставяне на резултатите от проучвания с устекинумаб в една или повече подгрупи на педиатричната популация при улцерозен колит (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатричната популация).

След препоръчителната интравенозна индукционна доза медианата на максималната серумна концентрация на устекинумаб, наблюдавана 1 час след инфузията, е 126,1 μg/ml при пациентите с болест на Crohn и 127,0 µg/ml при пациентите с улцерозен колит.

Разпределение

Медианата на обема на разпределение в терминалната фаза (Vz) след еднократно интравенозно приложение при пациенти с псориазис варира от 57 до 83 ml/kg.

Биотрансформация

Точният път на метаболизиране на устекинумаб не е известен.

Елиминиране

Медианата на системния клирънс (CL) след еднократно интравенозно приложение при пациенти с псориазис варира от 1,99 до 2,34 ml/ден/kg. Медианата на полуживота (t^1/2) на устекинумаб е приблизително 3 седмици при пациенти с улцерозен колит, болест на Crohn, псориазис и/или псориатичен артрит и варира от 15 до 32 дни във всички проучвания на псориазис и псориатичен артрит.

Линейност на дозата

Системната експозиция на устекинумаб (C^max и AUC) се увеличава по начин, приблизително пропорционален на дозата, след еднократно интравенозно приложение на дози в границата между 0,09 mg/kg и 4,5 mg/kg.

Специални популации

Няма налични фармакокинетични данни при пациенти с увредена бъбречна или чернодробна функция. Не са проведени конкретни проучвания с интравенозно приложение на устекинумаб при пациенти в старческа възраст.

При пациенти с болест на Crohn и улцерозен колит вариабилността на клирънса на устекинумаб се повлиява от телесното тегло, нивото на серумния албумин, пола и статуса по отношение на антителата срещу устекинумаб, докато телесното тегло е най-значимата ковариата, влияеща върху обема на разпределение. Освен това при болестта на Crohn клирънсът се повлиява от С-реактивния протеин, статуса по отношение на неуспех на лечението с TNF-антагонисти и расата (азиатски спрямо неазиатски произход). Въздействието на тези ковариати е в рамките на

±20% от типичната или референтната стойност на съответния ФK параметър, поради това не е необходима корекция на дозата за тези ковариати. Съпътстващото приложение на имуномодулатори няма значително влияние върху разпределението на устекинумаб.

Регулиране на CYP450 ензими

Ефектите на IL-12 или IL-23 върху регулирането на CYP450 ензимите са оценени в in vitro

проучване с използване на човешки хепатоцити, което показва, че IL-12 и/или IL-23 с нива от

10 ng/ml не променят активността на човешките CYP450 ензими (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6

или 3А4; вж. точка 4.5).

Проведено е открито проучване фаза 1за лекарствени взаимодействия CNTO1275CRD1003 за оценка на ефекта на устекинумаб върху ензимната активност на цитохром Р450 след индукция и поддържащо прилагане при пациенти с активна болест на Crohn (n=18). Не са наблюдавани клинично значими промени в експозицията на кофеин (CYP1A2 субстрат), варфарин (CYP2C9 субстрат) омепразол (CYP2C19 субстрат), декстрометорфан (CYP2D6 субстрат) или мидазолам (CYP3A субстрат), когато се използват съпътстващо с устекинумаб при одобрената препоръчителна дозировка при пациенти с болест на Crohn (вж. точка 4.5).

Педиатрична популация

Серумните концентрации на устекинумаб при педиатрични пациенти на възраст 2 години и по-големи и с тегло най-малко 10 kg с болест на Crohn като цяло са сравними с тези при възрастни пациенти с болест на Crohn.

Динатриев едетат дихидрат (E385) L-хистидин

L-хистидинов монохидрохлорид монохидрат L-метионин

Полисорбат 80 (E433)

Захароза

Вода за инжекции

При липса на проучвания за несъвместимости, този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти. Otulfi трябва да се разрежда само с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор.

Otulfi не трябва да се прилага едновременно в една и съща интравенозна система с други лекарствени продукти.

3 години

Да не се замразява.

Доказана е химична и физична стабилност по време на употреба за 24 часа при 15-25 °C. Да не се връща обратно в хладилника след разреждане.

От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се употреби незабавно, освен ако методът на разреждане изключва риск от микробно замърсяване. Ако не се употреби незабавно, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя.

Да се съхранява в хладилник (2 °C – 8 °C). Да не се замразява.

Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.

За условията на съхранение след разреждане на лекарствения продукт вижте точка 6.3.

26 ml разтвор в 30 ml флакон от стъкло тип I, затворен с бромобутилова запушалка. Otulfi се разпространява в опаковка по 1 флакон.

Разтворът във флакона Otulfi не трябва да се разклаща. Разтворът трябва да се провери визуално за наличието на видими частици или промяна на цвета, преди да се приложи. Разтворът е бистър, безцветен до бледожълто-кафяв. Лекарственият продукт не трябва да се употребява, ако разтворът е с променен цвят или мътен или ако съдържа видими чужди частици.

Разреждане

Otulfi концентрат за инфузионен разтвор трябва да се разреди и да се подготви от медицински специалист с помощта на асептична техника.

1. За възрастни пациенти и педиатрични пациенти с тегло най-малко 40 kg изчислете дозата и броя на необходимите флакони Otulfi въз основа на теглото на пациента (вж. точка 4.2, Таблица 1 , Таблица 3) , а за педиатрични пациенти с тегло под 40 kg изчислете дозата и броя на необходимите флакони Otulfi въз основа на телесната повърхност (BSA) на пациента. Всеки флакон Otulfi 26 ml съдържа 130 mg устекинумаб.

2. Изтеглете и изхвърлете от инфузионния сак 250 ml обем натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инфузионен разтвор, равен на обема Otulfi, който трябва да се добави. (изхвърлете 26 ml натриев хлорид за всеки необходим флакон Otulfi, за 2 флакона изхвърлете 52 ml, за

   3 флакона изхвърлете 78 ml, за 4 флакона изхвърлете 104 ml)

3. Изтеглете 26 ml Otulfi от всеки необходим флакон и ги добавете към инфузионния сак

   250 ml. Крайният обем в инфузионния сак трябва да бъде 250 ml. Внимателно смесете.

4. За педиатрични пациенти с болест на Crohn с тегло под 40 kg дозата се основава на BSA на пациента като единична интравенозна (IV) доза Otulfi. Изтеглете и след това изхвърлете обем от разтвора на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) от инфузионния сак от 100 ml, равен на обема на Otulfi, който трябва да се добави. Изтеглете подходящия обем Otulfi от всеки необходим флакон и го добавете към инфузионния сак от 100 ml. Крайният обем в инфузионния сак трябва да бъде 100 ml. Разбъркайте внимателно.

5. Преди приложението проверете визуално разредения разтвор. Не го употребявайте, ако се наблюдават визуално непрозрачни частици, промяна на цвета или чужди частици.

6. Приложете разредения разтвор за период от най-малко един час. След като се разреди, прилагането на инфузионният разтвор трябва да се извърши в рамките на 24 часа след разреждането в инфузионния сак.

7. Използвайте само набор за инфузия с вграден, стерилен, апирогенен филтър със слабо свързване на протеини (размер на порите 0,2 микрометра).

8. Всеки флакон е само за еднократно приложение и неизползваният лекарствен продукт трябва да се изхвърли в съответствие с местните изисквания.