Амлатор е показан като заместителна терапия за тези пациенти, които са адекватно контролирани с амлодипин и аторвастатин, прилагани едновременно при същото ниво на дозиране какго в комбинацията, за лечение на хипертония (с или без хронична стабилна коронарна болест на сърцето и/или ангина на Prinzmetal) при възрастни пациенти с едно от следните съответстващи състояния:

• първична хиперхолестеролемия (включително фамилна хиперхолестеролемия (във вариант хетерозиготна) или комбинирана (смесена) хиперлипидемия (съответстваща на Тип IIа и IIb по класификацията на Fredrickson),

• хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия,

• необходимост от превенция на сърдечно-съдови събития при възрастни пациенти, които са изложени на висок риск от сърдечно-съдов инцидент (вж. точка 5.1), като допълнение към корекцията на други рискови фактори.

Амлатор не се препоръчва за начална терапия. Дозировката на Амлатор трябва да бъде определена чрез титриране на отделните компоненти на база дозировка и начин на приложение на амлодипин и аторвастатин.

В случай че се налага корекция на дозата по отношение на някое от двете активни вещества поради някаква причина (напр. новодиагностицирани съпътстващи заболявания, взаимодействие и т.н.), пациентите трябва да преминат на лечение с отделните компоненти за повторно титриране на дозите и да се върнат към лечение с фиксираната комбинация след като коригираните дозори нива се стабилизират, ако е подходящо.

В съответствие с резултатите от дозовото титриране, препоръчителната доза е една таблетка Амлатор 10 mg/5 mg, една таблетка Амлатор 10 mg/10 mg, една таблетка Амлатор 20 mg/5 mg или една таблетка Амлатор 20 mg/10 mg дневно. Максималната дневна доза е една таблетка Амлатор 20 mg/10 mg дневно.

Едновременно приложение с други лекарствени продукти

При пациенти, приемащи антивирусни средства за лечение на хепатит С като елбасвир/гразопревир или летермовир за профилактика на цитомегаловирусна инфекция съпътстващо с аторвастатин, дозата на аторвастатин не трябва да превишава 20 mg/ден (вж. точки 4.4 и 4.5). Максималната дневна доза е една таблетка Амлатор 20 mg/10 mg. Употребата на аторвастатин не се препоръчва при пациенти, приемащи летермовир едновременно с циклоспорин (вж. точки 4.4 и 4.5).

Старческа възраст

Ефикасността и безопасността при пациенти над 70-годишна възраст, които използват препоръчаните дозировки, са подобни на тези наблюдавани в общата популация.

Увеличаването на дозировката на амлодипин трябва да се прави с повишено внимание (вж. точки 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Безопасността и ефикасността на Амлатор при деца под 18-годишна възраст не е установена.

Чернодробно увреждане

Аторвастатин трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане (вж. точки 4.4 и 5.2). Аторвастатин е противопоказан при пациенти с активно чернодробно заболяване (вж. точка 4.3).

Не са установени препоръки за дозиране на амлодипин при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане; следователно, изборът на дозировка трябва да се прави внимателно и да се започне с най-ниската доза от дозовия диапазон (вж. точки 4.4 и 5.2). За да се намери оптималната начална доза и поддържащата доза при пациенти с чернодробно увреждане, дозата трябва да бъде индивидуално титрирана при тези пациенти, използвайки отделните съставки на комбинацията аторвастатин и амлодипин.

Фармакокинетиката на амлодипин не е проучвана при тежко чернодробно увреждане. Приемът на амлодипин трябва да започне с най-ниската доза и да се титрира бавно при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Бъбречно увреждане

Промени в плазмените концентрации на амлодипин не са свързани със степента на бъбречното увреждане, а бъбречното заболяване не оказва влияние върху плазмените концентрации или върху липидните ефекти на аторвастатин. Следователно не се изисква коригиране на дозата (вж. точка 4.4).

Амлодипин не се поддава на диапиза.

Амлатор може да се приема по всяко време на деня (но за предпочитане по едно и също време всеки ден) и не зависи от храненето.

• Свръхчувствителност към активните вещества или към дихидропиридинови производни, или статини, или към някои от помощните вещества, изброени в точка 6.1,

• Тежка хипотония,

• Шок (включително кардиогенен шок),

• Обструкция на изходящия тракт на лявата камера (напр. високостепенна аортна стеноза),

• Хемодинамично нестабилна сърдечна недостатъчност след остър миокарден инфаркт,

• Активно чернодробно заболяване или неясно персистиращо повишение на серумните трансаминази повече от 3 пъти над горната граница на нормата (вж. точка 4.4),

• По време на бременност, по време на кърмене и при жени с детероден потенциал, които не използват подходящи противозачатъчни средства (вж. точка 4.6),

• Едновременна употреба с антивирусните средства за лечение на хепатит С глекапревир/пибрентасвир.

Хипертонична криза

Безопасността и ефикасността на амлодипин при хипертонична криза не са установени.

Сърдечна недостатъчност

Пациентите със сърдечна недостатъчност трябва да бъдат лекувани с внимание. При дългосрочно плацебо-контролирано проучване при пациенти с тежка сърдечна недостатъчност (клас Ш и IV по NYHA) съобщаваната честота на белодробен оток е била по-висока в групата лекувана с амлодипин, отколкото в групата на плацебо (вж. точка 5.1). Блокери на калциевите канали, включително амлодипин, трябва да се използват с повишено внимание при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, тъй като могат да повишат риска от бъдещи сърдечно-съдови СЪбИТИЯ И СМЪрТНОСТ.

Чернодробно увреждане

Препоръчва се да се правят функционални чернодробни изследвания преди започване на лечение с аторвастатин и периодично след това. На пациентите, които развият признаци или симптоми, предполагащи увреждане на черния дроб по време на терапия с Амлатор, трябва да се правят функционални чернодробни проби. Пациентите с повишени стойности на трансаминазите трябва да бъдат наблюдавани, докато стойностите се нормализират. Ако покачването на трансаминазите (ALT или AST) над 3 пъти над горната граница на нормата (ULN) се запази, препоръчва се намаляване на дозата или спиране приема на Амлатор (вж. точка 4.8).

Полуживотьт на амлодипин е удължен и стойностите на AUC са по-високи при пациенти с нарушена чернодробна функция, не са установени препоръки за дозиране. Следователно амлодипин трябва да се започне с най-ниската доза и да се прояви внимание, както в началото на лечението, така и при повишаване на дозата. При пациенти с тежка чернодробна недостатъчност, може да се наложи бавно титриране на дозата и внимателно мониториране.

Амлатор трябва да се прилага внимателно при пациенти, които консумират значителни количества алкохол и/или имат чернодробно заболяване в анамнезата.

Профилактика на инсулта чрез агресивно намаляване на нивата на холестерола(SPARCL) При post-hoc анализ на подтиповете инсулт при пациенти без коронарна болест на сърцето (КБС), които наскоро са имали инсулт или преходни исхемични атаки (ПИА), има по-висока честота на хеморагичен инсулт при пациенти, започнали с аторвастатин 80 mg, в сравнение с плацебо. Повишеният риск е особено забележим при пациенти с прекаран преди включването в изпитването хеморагичен инсулт или лакунарен инфаркт. При пациенти с прекаран хеморагичен инсулт или лакунарен инфаркт балансът на рисковете и ползите от аторвастатин 80 mg е несигурен и потенциалният риск от хеморагичен инсулт следва да се обмисли внимателно преди започване на лечението (вж. точка 5.1).

Старческа възраст

Повишаване на дозата при пациенти в напреднала възраст трябва да се извършва с внимание (вж. точки 4.2 и 5.2).

Педиатрична популаиия

Амлатор не се препоръчва за деца.

Не е наблюдаван клинично значим ефект върху растежа и половото съзряване в 3-годишно проучване на аторвастатин, основано на оценката на цялостното съзряване и развитие, оценка на стадия по Танер (Tanner Stage) и измерване на ръста и теглото (вж. точка 4.8).

Бъбречно увреждане

Амлодипин може да се прилага при такива пациенти в нормални дозировки. Промените в плазмената концентрация на амлодипин не са свързани със степента на бъбречно увреждане. Амлодипин не се поддава на диализа.

Прояви от страна на скелетната мускулатура

Аторвастатин подобно на другите HMG-СоА-редуктазни инхибитори може в редки случаи да повлияе на скелетната мускулатура и да причини миалгия, миозит и миопатия, които да може да прогресират до рабдомиолиза, потенциално животозастрашаващо състояние, характеризиращо се с изразено повишаване на нивата на креатин киназата (СК) (>10 пъти над горната граница на нормата), миоглобинемия и миоглобинурия, които могат да доведат до бъбречна недостатъчност.

По време на или след лечение с някои статини е имало много редки съобщения за имуномедиирана некротизираща миопатия (ИМНМ). Клинично ИМНМ се характеризира с персистираща проксимална мускулна слабост и повишени серумни нива на креатин киназата, които персистират въпреки прекъсването на лечението със статини, положително анти-HMG СоА редуктазно антитяло и и подобрение с имуносупресивни средства.

Преди започване на лечението

Амлатор трябва да се предписва с повишено внимание при пациенти с предразполагащи фактори за рабдомиолиза. Нивото на СК трябва да се измери преди започване на лечението със статини в следните случаи:

• Бъбречно уврежадане

• Хипотиреоидизъм

• Лична или фамилна анамнеза за наследствени мускулни нарушения

• Анамнеза за мускулна токсичност при статии или фибрат

• Анамнеза за чернодробно заболяване и/или когато се консумират значителни количества алкохол

• В напреднала възраст (възраст >70 години), трябва да се помисли за необходимостта от такова измерване според наличието на други предразполагащи фактори за рабдомиолиза.

• Ситуации, при които може да се появи повишаване на плазмените нива, като взаимодействия (вж. точка 4.5) и специални популации, включително генетични субпопулации (вж. точка 5.2)

В тези случаи трябва да се прецени внимателно рискът от лечението спрямо възможните ползи и се препоръчва клинично проследяване.

Не трябва да се започва лечение, ако стойностите на СК са значително повишени (>5 пъти над горната граница на нормата) на изходно ниво.

Измерване на креатин киназата

Креатин киназата (СК) не трябва да се изследва след физическо натоварване или при наличието на други вероятни причини за нейното повишаване, тъй като това затруднява интерпретацията на резултатите. Ако нивата на СК са значително повишени на изходно ниво (>5 пъти над горната граница на нормата), нивата трябва да се измерят отново в рамките на 5 до 7 дни по-късно за

потвърждаване на резултатите.

По време на лечението

• Пациентите трябва да бъдат помолени да съобщават своевременно за мускулни болки, слабост или спазми, особено ако са придружени от неразположение или температура.

• Ако се появят такива симптоми, докато на пациента се прилага лечение с Амлатор, техните нива на СК трябва да бъдат измерени. Ако се установи, че тези нива са значително повишени (>5 пъти над горната граница на нормата), лечението трябва да бъде преустановено.

• Ако мускулните симптоми са тежки и предизвикват ежедневен дискомфорт, дори и ако нивата на СК са повишени до ≤5 пъти над горната граница на нормата, трябва да се обмисли прекратяване на лечението.

• Ако симптомите отшумят и стойностите на СК се нормализират, тогава може да се помисли за повторно въвеждане на Амлатор при най-ниската доза и внимателно наблюдение.

• Аторвастатин трябва да се преустанови, ако се получи клинично значимо повишаване на стойностите на СК (>10 х горната граница на нормата) или ако се диагностицира или подозира рабдомиолиза.

Едновременно лечение с други лекарствени продукти

Рискът от рабдомиолиза се повишава, когато аторвастатин се прилага едновременно с определени лекарствени продукти, които могат да увеличат плазмената концентрация на аторвастатин като мощни инхибитори на CYP3A4 или транспортни протеини (напр. циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, летермовир и HIV-протеазни инхибитори, включително ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, ипранавир/ритонавир и т.н. Рискът от миопатия може също да се увеличи при едновременната употреба на гемфиброзил и други производни на фибринова киселина, антивирусни средства за лечение на хепатит С (HCV) (напр. боцепревир, телапревир, елбасвир/гразопревир, ледипасвир/софосбувир), еритромицин, ниацин или езетимиб. Ако е възможно, трябва да се помисли за алтернативни терапии (при които няма взаимодействие) вместо тези лекарствени продукти.

В случаите, когато е необходимо едновременно приложение на тези лекарствени продукти с аторвастатин, ползата и рискът от едновременното лечение трябва да се обмислят внимателно. По-ниска максимална доза аторвастатин се препоръчва при пациенти, приемащи лекарствени продукти, които могат да увеличат плазмената концентрация на аторвастатин. В допълнение, в случай на мощни CYP3A4 инхибитори, трябва да се използва по-ниска начална доза аторвастатин и се препоръчва клинично наблюдение на тези пациенти (вж. точка 4.5).

Амлатор не трябва да се прилага едновременно с лекарствени продукти за системно приложение, съдържащи фузидова киселина или в рамките на 7 дни след спиране на лечението с фузидова киселина. При пациентите, за които е прието, че системният прием на фузидова киселина е от съществено значение, лечението със статини трябва да се спре за целия период на лечение с фузидова киселина. Има съобщения за рабдомиолиза (включително с фатален край) при пациенти, приемащи тази комбинация (вж. точка 4.5). Пациентът трябва да бъде посъветван да потърси незабавно съвет от лекар, ако получи някакви симптоми на мускулна слабост, болка или болезненост.

Лечението със статини може да започне отново седем дни след приема на последната доза фузидова киселина.

При извънредни обстоятелства, когато е необходимо продължително системно прилагане на фузидова киселина, например, при тежки инфекции, нуждата от комбинирано прилагане на Амлатор и фузидова киселина трябва да се обмисли индивидуално за всеки пациент и под внимателно медицинско наблюдение.

Интерстиииална белодробна болест

Изключителни случаи на интерстициална белодробна болест са съобщавани при някои статини, особено при продължително лечение (вж. точка 4.8). Характеристиките, с които се изявява, могат да включват диспнея, непродуктивна кашлица и влошаване на общото здравословно състояние (умора, загуба на тегло и повишена температура). Ако има съмнения, че пациентът е развил интерстициална белодробна болест, лечението със статини трябва да се преустанови.

Захарен диабет

Комбинацията от аторвастатин и амлодипин не е проучвана при пациенти с диабет, поради това се изисква повишено внимание, когато се лекува тази популация от пациенти.

Според някои данни може да се предположи, че лекарствата от класа на статините повишават

нивото на кръвна захар, като при някои пациенти, изложени на висок риск от развитие на диабет, може да предизвикат ниво на хипергликемия, при което е необходимо клинично противодиабетно лечение.

Въпреки това, рискът се превъзхожда от понижението на съдовия риск при употреба на статини и поради това не следва да бъде причина за спиране на лечението със статини. При пациентите, изложени на риск (кръвна захар на гладно 5,6 до 6,9 mmol/L, ИТМ>30 kg/m², повишени триглицериди, хипертония), трябва да се проследяват клиничните и биохимичните показатели съгласно местните разпоредби.

Помощно вещество

Този продукт съдържа натриев нишестен гликолат.

Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на филмирана таблетка, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий.

В проучване за лекарствени взаимодействия при здрави доброволци, едновременото приложение на 80 mg аторвастатин и 10 mg амлодипин е довело до 18% увеличение на AUC на аторвастатин. Едновременното приложение на многократни дози от 10 mg амлодипин с 80mg аторвастатин не е довело до значима промяна в равновесните фармакокинетични параметри на аторвастатин. Не са провеждани проучвания за лекарствени взаимодействия с комбинацията от аторвастатин и амлодипин, и други лекарства, но са провеждани проучвания с отделните компоненти амлодипин и аторвастатин, както е описано по-долу.

Взаимодействия с амлодипин

Ефекти на други лекарствени продукти върху амлодипин

CYP3A4инхибитори

Едновременното приложение на амлодипин със силни или умерени CYP3A4 инхибитори (протеазни инхибитори, азолни противогъбични средства, макролиди, като еритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем), може да доведе до значимо увеличване на експозицията на амлодипин, водещо до повишен риск от хипотония. Клиничната значимост на тези фармакокинетични вариации може да е по-изразена при пациентите в напреднала възраст. Това може да наложи клинично проследяване и корекция на дозата.

Кларитромицин е инхибитор на CYP3A4. Съществува повишен риск от хипотония при пациенти, приемащи кларитромицин с амлодипин. Препоръчва се внимателно наблюдение на пациентите, при едновременно приложение на амлодипин с кларитромицин.

CYP3A4индуктори

При едновременно приложение на известни индуктори на CYP3A4 плазмената концентрация на амлодипин може да варира. Поради това кръвното налягане трябва да се проследява и да се обмисли адаптиране на дозата както по време, така и след едновременен прием, особено със силни CYP3А4 индуктори (напр. рифампицин, жълт кантарион).

Не се препоръчва употреба на амлодипин с грейпфрут или сок от грейпфрут, тъй като при някои пациенти бионаличностга може да се повиши и да доведе до засилване на антихипертензивните ефекти.

Дантролен (инфузия)

При животни са наблюдавани летална камерна фибрилация и сърдечно-съдов колапс, свързани с хиперкалиемия след приложение на верапамил и интравенозен дантролен. Поради риск от хиперкалиемия, се препоръчва да се избягва едновременното приложение с антагонисти на калциевите канали като амлодипин при пациенти, предразположени към малигнена хипертермия и при овладяване на малигнена хипертермия.

Ефекти на амлодипин върху други лекарствените продукти

Ефектите върху понижаване на артериалното налягане на амлодипин се добавят към тези ефекти на други лекарствени продукти с антихипертензивни свойства.

Такролимус

Има опасност от повишаване кръвните нива на такролимус, когато се прилага едновременно с амлодипин, но фармакокинетичния механизм на това взаимодействие не е напълно изяснен. За да се избегне токсичност на такролимус, приложението на амлодипин на пациенти, лекувани с такролимус изисква контрол на кръвните нива на такролимус и корекция на дозата на такролимус, когато е подходящо.

Инхибитори наmTOR

Инхибитори на mTOR като сиролимус, темзиролимус и еверолимус са CYP3A субстрати. Амлодипине е слаб CYP3А инхибитор. Със съпътстваща употреба на инхибитори на mTOR амлодипин може да увеличи експозицията на инхибитори на mTOR.

Циклоспорин

He са провеждани проучвания за взаимодействието между циклоспорин и амлодипин при здрави доброволци или други популации, с изключение на пациенти с бъбречна трансплантация, при които се наблюдава променливо увеличение (средно от 0% до 40%) на концентрация на циклоспорин. Изисква се повишено внимание при мониторинг на нивата на циклоспорин при пациенти с бъбречна трансплантация, приемащи амлодипин, а намаляването на дозата на циклоспорин трябва да става при необходимост.

Симвастатин

Едновременното приложение на многократни дози от 10 mg амлодипин с 80 mg симвастатин води до 77% увеличение на експозицията на симвастатин в сравнение със симвастатин приложен самостоятелно. При пациенти, приемащи амлодипин, дозата на симвастатин е ограничена до 20 mg дневно.

При клинични проучвания за взаимодействия амлодипин не повлиява фармакокинетиката на аторвастатин, дигоксин, или варфарин.

Взаимодействия с аторвастатин

Ефект на едновременно прилагани лекарствени продукти върху аторвастатин

Аторвастатин се метаболизира от цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) и е субстрат на чернодробните транспортери и на полипептидите, транспортиращи органични аниони 1В1 (Organic anion-transporting polypeptide 1В1, OATP1B1) и 1B3 (OATP1B3). Метаболитите на аторвастатин са субстрати на ОАТР1В1. Установено е също така, че аторвастатин е субстрат на ефлуксните транспортери Р-гликопротеин (P-gp), и на протеина на резистентност на рака на гърдата (Breast cancer resistance protein, BCRP), които може да ограничат чревната абсорбция и жлъчния клирънс на аторвастатин (вж. точка 5.2). Едновременното приложение на лекарствени продукти, които са инхибитори на CYP3A4 или транспортни протеини може да доведе до повишени плазмени концентрации на аторвастатин и повишен риск от миопатия. Рискът може да също да се повиши при едновременно приложение на аторвастатин с други лекарствени продукти, които имат потенциал за индуциране на миопатия, като производни на фибриновата киселина и езетимиб (вж. точка 4,4).

CYP3A4инхибитори

Наблюдавано е, че мощните CYP3A4 инхибитори, водят до значимо повишаване на на концентрациите на аторвастатин (вж. Таблица 1 и конкретна информация по-долу). Едновременното приложение на мощни CYP3A4 инхибитори (напр. циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, някои антивирусни средства за лечение на хепатит С (напр. елбасвир/гразопревир) и HIV-протеазни инхибитори, включително ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т.н.) трябва да се избягва, ако е възможно. В случаите, когато едновременното приложение на тези лекарствени продукти с аторвастатин не може да бъде избегнато, трябва да се обмислят по-ниски начални и максимални дози на аторвастатин и се препоръчва подходящо клинично наблюдение на пациента (вж. таблица 1).

Умерените CYP3A4 инхибитори (напр. еритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могат да повишат плазмените концентрации на аторвастатин (вж. таблица 1). Наблюдаване е повишен риск от миопатия при употребата на еритромицин в комбинация със статини. Не са провеждани проучвания за взаимодействия, оценяващи ефеектите на амиодарон или верапамил върху аторвастатин. И за двата, амиодарон и верапамил, е известно, че инхибират активността на CYP3A4 и едновременното прилагане с аторвастатин може да доведе до повишаване на експозицията на аторвастатин. Следователно, трябва да се обмисли по-ниска максимална доза на аторвастатин и се препоръчва подходящо клинично наблюдение на пациента, когато се използва едновременно с умерени CYP3A4 инхибитори. Препоръчва се подходящо клинично наблюдение след започване или при корекции на дозата на инхибитора.

СYРЗА4 индуктори

Едновременното приложение на аторвастатин с индуктори на цитохром P450 3A (напр.

ефавиренц, рифампицин, жълт кантарион) може да доведе до променливи понижения в плазмените концентрации на аторвастатин. Поради двойния механизъм на взаимодействие на рифампицин, (индукция на цитохром Р450 3А и инхибиране на транспоргера на хепатоцитния захват ОАТР1В1), се препоръчва едновременно приложение на аторвастатин с рифампицин, тъй като забавеното приложение на аторвастатин след прием на рифампицин се свързва със значимо намаление на плазмените концентрации на аторвастатин. Въпреки това, не е известен ефекта на рифампицин върху концентрациите на аторвастатин в хепатоцитите и в случай, че не може да се избегне едновременно приложение, пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани за ефикасността.

Инхибитори на транспортерите

Инхибиторите на транспортните протеини може да повишат системната експозиция на аторвастатин. И циклоспоринът, и летермовирът са инхибитори на транспортери, участващи в разпределението на аторвастатин, т.е. ОАТР1В1/1ВЗ, Р-гликопротеин (P-gp) и протеин на резистентност на рака на гърдата (BCRP), което води до повишена системна експозиция на аторвастатин (вж. таблица 1). Ефектът на инхибирането на транспортерите на хепатоцитното захващане върху експозицията на аторвастатин в хепатоцитите е неизвестен. Ако едновременното прилагена не може да се избегне, се препоръчва понижаване на дозата и клинично наблюдение за ефективност (вж. таблица 1).

Употребата на аторвастатин не се препоръчва при пациенти, приемащи летермовир едновременно с цииклоспорин (вж. точка 4.4).

Гемфиброзил/производни на фибриновата киселина

Самостоятелното използване на фибрата понякога се свързва с мускулни проблеми, включително рабдомиолиза. Рискът от такива събития може да се увеличи при едновременната употреба на производни на фибринова киселина и аторвастатин. Ако не може да се избегне едновременно приложение, трябва да се използва най-ниската доза аторвастатин за постигане на терапевтичната цел и пациентите да бъдат подходящо мониторирани (вж. точка 4.4).

Езетимиб

Самостоятелното използване на езетимиб се свързва с мускулни проблеми, включително рабдомиолиза. Следователно, рискът от такива събития може да се увеличи при едновременната употреба на езетимиб и аторвастатин. Препоръчва се подходящо клинично мониториране на тези пациенти.

Колестипол

Плазмените концентрации на аторвастатин и неговите активни метаболити са по-ниски (съотношение на концентрация на аторвастатин: 0.74) при едновременно приложение на аторвастатин и колестипол. Ефектът спрямо липидните нива обаче е по-изразен, когато аторвастатин и колестипол се прилагат заедно, отколкото когато единият от лекарствените продукти се прилага самостоятелно.

Фузидова киселина

Рискът от миопатия, включително рабдомиолиза, може да се повиши при едновременно системно прилагане на фузидова киселина и статини. Механизмът на това взаимодействие (независимо дали е от фармакодинамичен или фармакокинетичен тип или от двата типа) засега е неизвестен. Има съобщения за рабдомиолиза (включително някои случаи с фатален край) при пациенти, получаващи тази комбинация.

Ако е необходимо лечение с фузидова киселина, лечението с аторвастатин трябва да бъде спряно за целия период на терапията с фузидова киселина. Вижте също и точка 4.4.

Колхицин

Въпреки че не са провеждани проучвания за взаимодействие с аторвастатин и колхицин има съобщения за случаи на миопатия при едновременно приложение на аторвастатин с колхицин и е необходимо повишено внимание, когато се предписва аторвастатин с колхицин.

Влияние на аторвастатин върху едновременно приложени лекарствени продукти

Дигоксин

При едновременна употреба на многократни дози от дигоксин и 10 mg аторвастатин, леко се увеличават равновесните концентрации на дигоксин. Пациентите, приемащи дигоксин трябва да бъдат под подходящо наблюдение.

Орални контрацептиви

Едновременната употреба на аторвастатин и орален контрацептив предизвиква повишаване на плазмените концентрации на норетиндрон и етинилестрадиол.

Варфарин

В клинично изпитване с пациенти, получаващи хронично лечение с варфарин, едновременната употреба на аторвастатин 80 mg дневно и варфарин е предизвикала леко увеличение от около 1,7 секунди на протромбиновото време през първите 4 дни след започване на приема, което се е нормализирало в рамките на 15 дни след започване на лечението с аторвастатин. Въпреки че е съобщвано само за много редки случаи на клинично значими взаимодействия с антикоагуланти, протромбиновото време трябва да бъде определено преди началото на приема на аторвастатин при пациенти, приемащи кумаринови антикоагуланти, и достатъчно често в началото на лечението, за да се гарантира, че няма да възникнат съществени промени в протромбиновото време. След като се установи стабилно протромбиново време, неговите стойности могат да бъдат наблюдавани на интервали, които обикновено се препоръчват за пациенти, приемащи кумаринови антикоагуланти. При промяна на дозата или спиране приема на аторвастатин, трябва да се повтори същата процедура. Лечението с аторвастатин не е било свързано с кървене или с промени в протромбиновото време при пациенти, които не приемат антикоагуланти.

Таблица 1: Ефекти на едновременно приложени лекарствени продукти върху фармакокинетиката на аторвастатин

^&Представлява съотношение на леченията (едновременно прилагано лекарство плюс аторвастатин срещу самостоятелна употреба на аторвастатин).

^#Вж. точки 4.4 и 4.5 за информация относно клиничната значимост.

*Съдържа една или повече съставки, която потиска CYP3A4 и може да повиши плазмените концентрации на лекарствените продукти, метаболизирани от CYP3 А4. Приемът на една чаша от 240 mL сок от грейпфрут също може да доведе до намаляване на AUC с 20,4% за активния ортохидрокси метаболит. Приемът на големи количества сок от грейпфрут (над 1,2 литва дневно в продължение на 5 дни) води до увеличаване на AUC при аторвастатин (2,5 пъти и AUC на активните (аторвастатин и метаболи). Инхибитори на HMG-CoA редуктазата 1,3 пъти ** Съотношение на базата на единична проба, взета 8-16 часа след дозата.

OD = веднъж дневно; SD = еднократна доза; BID = два пъти дневно; TID - три пъти дневно; QID = четири пъти дневно

Таблица 2: Ефекти нааторвастатин върхуфармакокинетиката на едновременно приложени лекарствени продукти

Представлява съотношение на леченията (едновременно прилагано лекарство плюс аторвастатин срещу самостоятелната употреба на аторвастатин.

*При едновременна употреба на многократни дози от аторвастатин и феназон е наблюдаван слаб или незабележим ефект върху клирънса на феназон.

OD = веднъж дневно; SD = еднократна доза; BID = два пъти дневно.

Амлатор е противопоказан при бременност и през периода на кърмене (вж. точка 4.3)

Жени с детероден потенциал

Жените с детероден потенциал трябва да използват подходящи контрацептивни средства по време на лечението (вж. точка 4.3).

Не е установена безопасността на аторвастатин и амлодипин при бременни жени.

В проучвания при животни, при високи дози е наблюдавана репродуктивна токсичност (вж.точка 5.3).

Аторвастатин е противопоказан по време на бременност (вж. точка 4.3). Не е установена безопасността му при бременни жени. Не са провеждани контролирани клинични изпитвания на аторвастатин с бременни жени. Получавани са редки съобщения за вродени аномалии след вътреутробна експозиция към инхибитори на HMG-CoA редуктазата. При проучвания върху животни е наблюдавана репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3)

Лечението на майката с аторвастатин може да понижи феталните нива на мевалонат, който е прекурсор на биосинтеза на холестерол. Атеросклерозата е хроничен процес и обикновено прекъсването на приема на липидо-понижаващи лекарствени продукти по време на бременността би трябвало да окажат слабо влияние върху дългосрочния риск, свързан с първична хиперхолестеролемия.

Поради това, аторвастатин не трябва да се прилага при жени, които са бременни, правят опити за забременяване или подозират, че са бременни. Лечението с аторвастатин трябва да бъде прекъснато за периода на бременността или докато бъде установено, че жената не е бременна (вж. точка 4.3).

Амлодипин се екскретира в кърмата при хора. Частта от дозата на майката, получена от кърмачето, е изчислена с интерквартилен диапазон 3-7%, с максимум 15%. Ефектът на амлодипин върху кърмачетата е неизвестен.

Не е известно дали аторвастатин и неговите метаболити се екскретират в човешкото майчино мляко.

При плъхове плазмените концентрации на аторвастатин и неговите активни метаболити са сходни с тези в млякото (вж. точка 5.3).

Поради възможността за сериозни нежелани реакции, жените, приемащи Амлатор, не трябва да кърмят бебета си (вж. точка 4.3). Аторвастатин е противопоказан за употреба през периода на кърмене (вж. точка 4.3).

По време на проучвания върху животни, аторвастатин не е имал ефект върху фертилитета на мъжки или женски индивиди (вж. точка 5.3).

При някои пациенти, лекувани с блокери на калциевите канали, са съобщени обратими биохимични промени в главичката на сперматозоидите. Клиничните данни са недостатъчни по отношение на потенциалния ефект на амлодипин върху фертилитета. При едно проучване при плъхове са установени нежелани ефекти върху мъжкия фертилитет (вж.точка 5.3).

Не са провеждани проучвания на ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Амлодипин може да окаже слабо или умерено влияние върху способността за шофиране и работа с машини. Възможно е способността за реакция да се влоши при пациенти, приемащи амлодипин, които могат да почувстват замайване, главоболие, умора или гадене. Препоръчва се повишено внимание, особено в началото на лечението.

Аторвастатин оказва незначително влияние върху способността за шофиране и работа с машини.

Възможно е нежеланите реакции, наблюдавани при самостоятелна употреба на аторвастатин или амлодипин, да бъдат потенциални нежелани реакции при употребата на Амлатор.

Най-често съобщаваните нежелани реакции по време на лечението с амлодипин са сънливост, виене на свят, главоболие, сърцебиене, зачервяване, болки в корема, гадене, получване на глезена, оток и умора.

В базата данни от плацебо-контролирани клинични изпитвания на аторвастатин, съдържаща 16066 пациенти (8755, приемали аторвастатин, спрямо 7311, приемали плацебо), лекувани в продължение на средно 53 седмици, 5,2% от пациентите, приемали аторвастатин, прекратили приема поради нежелани реакции, в сравнение с 4,0% от пациентите, приемали плацебо.

Въз основа на данните от клиничните изпитвания и богатия постмаргетингов опит, таблицата по-долу представя профила на нежелани реакции на аторвастатин и на амлодипин.

Оценката на честотата на реакциите е посочена съгласно следната класификация: много чести (≥1/10); чести (≥1/100, <1/10); нечести (≥1/1 000, <1/100); редки (≥1/10 000, <1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (въз основа на наличните данни не може да бъде направена оценка).

*Виж точка 4.4

**Както и при други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, при пациенти, приемащи аторвастатин е съобщавано за повшени нива на серумни трансаминази. Обикновено, тези промени са умерени, преходни и не налагат прекъсване на лечението. Клинично значимо (>3 пъти над горната граница) повишенение на серумните трансаминази е наблюдавано при 0,8% от пациентите, приемащи аторвастатин. Това повишение е било свързано с дозата и обратимо при всички пациенти.

***При 2,5% от пациентите, приемащи аторвастатин, са наблюдавани нива на серумна креатин киназа (КК) повишени повече от 3 пъти над горната граница на нормата, подобно на други инхибитори на HMG-CoA редуктазата в клинични изпитвания. При 0,4% от пациентите, лекувани с аторвастатин, е имало повишение на нивата повече от 10 пъти над горната граница (вж. точка 4.4).

****Най-често във връзка с холестаза.

Педиатрична популация

При педиатрични пациенти на възраст от 10 до 17 години, лекувани с аторвастатин, профилът на нежелани лекарствени реакции е сходен на този при пациенти, приемали плацебо. Най- честите нежелани реакции, наблюдавани в двете групи, независимо от оценката на причинно- следствената връзка, са били инфекциите. Не е наблюдаван клинично значим ефект върху растежа и половото съзряване в 3-годишното проучване, основано на оценката на цялостното съзряване и развитие, оценката на стадия по Танер (Tanner Stage) и измерването на ръста и теглото. Профилът на безопасност и поносимост при педиатрични пациенти е подобен на

известния профил на безопасност на аторвастатин при възрастни пациенти.

Базата данни за клинична безопасност включва данни за безопасност за 520 педиатрични пациенти, които са получавали аторвастатин, сред които 7 пациента под 6-годишна възраст, 121 пациенти във възрастова група от 6 до 9 и 392 пациенти във възрастова група от 10 до 17. Въз основа на наличните данни, честотата, видът и тежестта на нежелани реакции при децата са подобни на тези при възрастните.

Следните нежелани реакции са съобщени при употребата на някои статини:

• Сексуална дисфункция

• Депресия

• Изолирани случаи - интерстициална белодробна болест, най-вече при продължителна терапия (вж. точка 4.4)

• Захарен диабет: Честотата зависи от наличието или отсъствието на рискови фактори (кръвна захар на гладно ≥5,6 mmol/L, ИТМ>30 kg/m², повишени триглицериди, анамнеза за хипертония).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване към Изпълнителната агенция по лекарствата, ул.,Дамян Груев” № 8, 1303 София, тел.: +35928903417, уебсайт: www.bda.bg.

Няма съобщени случаи на предозиране.

Амлодипин

Съществува ограничен опит относно преднамерено предозиране при хора.

Симптоми

От наличните данни може да се предположи, че сериозното предозиране може да предизвика прекомерна периферна вазодилатация и, евентуално, рефлексна тахикардия. Има съобщения за изявена и евентуално продължителна системна хипотония до и включително шок с летален изход.

Лечение

Клинично значима хипотония, дължаща се на предозиране на амлодипин, изисква сърдечно-съдови мерки, които включват често наблюдение на сърдечната и дихателна функции, повдигане на крайниците и внимателно проследяване на обема на циркулиращите течности и отделената урина.

Употребата на вазоконстриктор може да помогне за възстановяване на съдовия тонус и кръвното налягане, при условие че няма противопоказания за прилагането му. Венозното приложение на калциев глюконат може да е от полза за обръщане ефекта на блокада на калциевите канали.

В някои случаи може да е уместна стомашна промивка. Наблюдавано е, че употребата на въглен до 2 часа след прилагане на амлодипин 10 mg при здрави доброволци намалява степента на абсорбция на амлодипин.

Тъй като амлодипин се свързва в голяма степен с протеините, не е вероятно диализата да бъде от полза.

Аторвастатин

Няма специфично лечение за предозиране на аторвастатин. В случай на предозиране, пациентът трябва да бъде лекуван симптоматично и трябва да се вземат съответните наложителни помощни мерки. Трябва да се направят изследвания на чернодробната функция и трябва да се проследяват нивата на КК в серума. Поради високата степен на свързване на аторвастатин с плазмените протеини, не се очаква хемодиализата да повиши значително клирънса на аторвастатин.