Лечение на еректилна дисфункция при възрастни мъже.

За да бъде ефективно действието на Spedra, е необходима сексуална стимулация.

Дозировка

Употреба при възрастни мъже

Препоръчителната доза е 100 mg, които се вземат при нужда приблизително 15 до 30 минути преди половия акт (вж. точка 5.1). В зависимост от ефекта и поносимостта дозата може да бъде увеличена максимално до 200 mg или намалена до 50 mg. Максималната препоръчителна честота на приемане е веднъж дневно. Необходима е сексуална стимулация за повлияване от лечението.

Специални популации

Старческа възраст (≥ 65-годишни)

Корекции на дозата не са необходими при пациенти в старческа възраст. Налични са ограничени данни при пациенти в старческа възраст, на 70 години и повече.

Бъбречно увреждане

Корекции на дозата не са необходими при пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≥ 30 ml/min). Spedra е противопоказан при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж.точки 5.2). При пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс ≥ 30 ml/min, но <80 ml/min), които са включени във фаза 3 проучвания, се наблюдава намалена ефикасност в сравнение с тези с нормална бъбречна функция.

Чернодробно увреждане

Spedra е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по скалата на Child Pugh) (вж. точки 5.2). При пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане (клас А или В по скалата на Child Pugh) лечението трябва да се започне с минималната ефикасна доза и дозировката да се коригира въз основа на поносимостта.

Употреба при пациенти с диабет

Корекции на дозата не са необходими при пациенти с диабет.

Педиатрична популация

Няма съответно приложение на Spedra в педиатричната популация за показанието еректилна дисфункция.

Употреба при пациенти, приемащи други лекарства

Едновременна употреба на CYP3A4 инхибитори

Едновременното прилагане на аванафил с мощни CYP3A4 инхибитори (включително кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавор, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин) е противопоказано (вж. точки 4.5).

При пациенти, получаващи едновременно лечение с умерено мощни CYP3A4 инхибитори (включително еритромицин, ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил), максималната препоръчителна доза аванафил не трябва да надвишава 100 mg, с интервал между дозите не по-малък от 48 часа (вж. точка 4.5).

Начин на приложение

За перорална употреба. При прием на Spedra по време на хранене началото на действието може да бъде забавено в сравнение с приема на гладно (вж. точка 5.2).

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

За пациенти, които под каквато и да било форма приемат съединения, отделящи органични нитрати или азотен оксид (като амил нитрит) (вж. точка 4.5).

Едновременното приложение на инхибитори на фосфодиестераза тип 5 (PDE5), включително аванафил, със стимулатори на гуанилат циклаза, като риоцигуат, е противопоказано, тъй като е възможно да доведе до симптоматична хипотония (вж. точка 4.5).

Лекарите трябва да вземат предвид потенциалния кардиологичен риск при сексуална активност на пациенти със съществуващо сърдечносъдово заболяване, преди да им изпишат Spedra.

Употребата на аванафил е противопоказна при:

• Пациенти, които са имали инфаркт на миокарда, мозъчен инсулт или животозастрашаваща аритмия през последните 6 месеца;

• Пациенти с хипотония в покой (кръвно налягане < 90/50 mmHg) или хипертония (кръвно налягане > 170/100 mmHg);

• Пациенти с нестабилна стенокардия, стенокардия при полов акт или застойна сърдечна недостатъчност от II функционелен клас и по-висок, класифицирана съгласно Нюйоркската кардиологична асоциация (New York Heart Association, NYHA)

Пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас С по скалата на Child Pugh).

Пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min).

Пациенти, които имат загуба на зрението на едното око поради неартериална предна исхемична оптична невропатия (НАИОН), независимо дали този епизод е свързан или не с предходен прием на инхибитор на PDE5 (вж. точка 4.4).

Пациенти с известни наследствени дегенеративни заболявания на ретината.

Пациенти, които използват мощни CYP3A4 инхибитори (включително кетоконазол, ритонавир, атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, саквинавир и телитромицин) (вж. точки 4.5).

Преди да бъде назначено медикаментозно лечение, е необходимо снемане на медицинска анамнеза и физикален статус за диагностициране на еректилната дисфункция и определяне на възможните причини.

Сърдечносъдов статус

Преди започване на каквото и да било лечение на еректилна дисфункция лекарите трябва да преценят сърдечносъдовия статус на пациентите си, тъй като съществува известен сърдечен риск, свързан със сексуалната активност (вж. точка 4.3). Пациенти с обструкция на левокамерния изходен тракт, напр. аортна стеноза и идиопатична хипертрофична субаортна стеноза, може да бъдат чувствителни към действието на вазодилатори, включително PDE5 инхибитори.

Приапизъм

Пациенти, които получат ерекция, която продължава 4 часа или повече (приапизъм), трябва да бъдат инструктирани да потърсят незабавно медицинска помощ. Ако приапизмът не се лекува незабавно, резултатът може да бъде увреждане на тъканта на пениса или трайна загуба на потентност. Аванафил трябва да се използва внимателно при пациенти с анатомична деформация на пениса (като ангулация, кавернозна фиброза или болест на Пейрони) или при пациенти със състояния, които предразполагат към приапизъм (като сърповидно-клетъчна анемия, мултиплен миелом или левкемия).

Зрителни проблеми

Съобщавани са зрителни дефекти, включително централна серозна хориоретинопатия (ЦСХР) и случаи на неартериална предна исхемична оптична невропатия (НАИОН) във връзка с приема на PDE5 инхибитори. В случай на внезапни нарушения на зрението пациентът трябва да бъде посъветван да спре приема на Spedra и незабавно да се консултира с лекар (вж. точка 4.3).

Ефекти върху кръвосъсирването

In vitro проучвания върху човешки тромбоцити показват, че PDE5 инхибиторите самостоятелно не оказват ефект върху тромбоцитната агрегация, но при супратерапевтични дози те потенцират антиагрегантните свойства на съединението натриев нитропрусид, което е донор на азотен оксид,. При хора PDE5 инхибиторите изглежда не повлияват допълнително времето на кървене както самостоятелно, така и в комбинация с ацетилсалицилова киселина.

Няма информация за безопасността при приема на аванафил от пациенти с нарушения в кръвосъсирването или активни пептични язви. Поради това аванафил трябва да се предписва на такива пациенти само след внимателна оценка на съотношението полза/риск.

Намалена или внезапна загуба на слух

Пациентите трябва да бъдат посъветвани да спрат приема на PDE5 инхибитори, включително аванафил, и незабавно да потърсят медицинска консултация в случай на внезапно намаляване или загуба на слуха. Такива случаи, които е възможно да бъдат придружени от шум в ушите и замаяност, са съобщавани по време на прием на PDE5 инхибитори. Не е възможно да бъде определено дали тези случаи са свързани пряко с приемането на PDE5 инхибитори или с други фактори.

Едновременен прием на алфа-блокери

Едновременният прием на алфа-блокери и аванафил може да доведе до симптоматична хипотония при някои пациенти поради адитивни вазодилататорни ефекти (вж. точка 4.5). Трябва да се вземе предвид следното:

• Пациентите трябва да бъдат стабилизирани на терапия с алфа-блокер, преди да започнат приема на Spedra. Пациенти, които показват хемодинамична нестабилност при терапия само с алфа-блокери, са с повишен риск от симптоматична хипотония при едновременен прием на аванафил.

• При пациенти, които са стабилизирани на терапия с алфа-блокер, трябва да се започне с най-ниската доза от 50 mg аванафил.

• При пациенти, които вече приемат оптимална доза Spedra, терапията с алфа-блокер трябва да започне с най-ниската доза. При прием на аванафил поетапното повишаване на дозата на алфа-блокера може да бъде свързано с по-нататъшно понижаване на кръвното налягане.

• Безопасността на комбинираната употреба на аванафил и алфа-блокери може да бъде повлияна от други променливи, включително изпразване на вътресъдовия обем, и от други антихипертензивни лекарства.

Едновременно приложение със CYP3A4 инхибитори

Едновременно приложение на аванафил с мощни инхибитори на CYP3A4 като кетоконазол или ритонавир е противопоказано (вж. точки 4.5).

Едновременно приложение на други лечения на еректилна дисфункция

Безопасността и ефикасността на комбинациите на Spedra с други PDE5 инхибитори или други лечения на еректилна дисфункция не са проучени. Пациентите трябва да бъдат информирани да не приемат Spedra в такива комбинации.

Едновременен прием на алкохол

Консумацията на алкохол в комбинация с аванафил може да повиши потенциала за симптоматична хипотония (вж. точка 4.5). Пациентите трябва да бъдат предупредени, че едновременната употреба на аванафил и алкохол може да повиши вероятността от хипотония, замайване или синкоп. Лекарите също трябва да посъветват пациентите какво да правят в случай на симптоми на ортостатична хипотония.

Непроучени популации

Ааванафил не е оценяван при пациенти с еректилна дисфункция в резултат на увреда на гръбначния стълб или други неврологични нарушения и при пациенти с тежко бъбречно или чернодробно увреждане.

Потенциал за фармакодинамични взаимодействия с аванафил

Нитрати

Аванафил показа потенциране на хипотензивните ефекти на нитратите при здрави лица в сравнение с плацебо. Счита се, че това е в резултат от комбинираните ефекти на нитрати и аванафил върху пътя азотен оксид/цикличен гуанозин монофосфат (cGMP). Поради това приемането на аванафил от пациенти, които използват под каквато и да било форма съединения на органични нитрати или отделящи азотен оксид (като амил нитрит) е противопоказно. При пациент, който е приел аванафил в рамките на 12 часа от момента, в който назначаването на нитрат се счита за медицински наложително при животозастрашаваща ситуация, вероятността от значим и потенциално опасен спад в кръвното налягане се повишава. При такива обстоятелства нитратите трябва да се назначават само под непосредствен лекарски контрол и подходящо хемодинамично проследяване (вж. точка 4.3).

Лекарствени продукти, понижаващи системното кръвно налягане

Като вазодилатор аванафилът може да понижи системното кръвно налягане. При използване на

Spedra в комбинация с друг лекарствен продукт, който понижава системното кръвно налягане,

адитивните ефекти могат да се засилят и да доведат до симптоматична хипотония (напр. замаяност, виене на свят, синкоп или състояние, близко до синкоп). Във фаза III от клинични изпитвания не са наблюдавани случаи на „хипотония“, но са съобщавани случаи на „замаяност“ (вж. точка 4.8). Имало е един епизод на „синкоп“ при пациент на плацебо и един епизод при 100 mg аванафил по време на фаза III клинични изпитвания на аванафил.

Пациенти с обструкция на левокамерния изходен тракт (напр. аортна стеноза и идиопатична хипертрофична субаортна стеноза) и такива с тежко увреден автономен контрол на кръвното налягане може да са особено чувствителни към действието на вазодилатори, включително аванафил (вж. точка 4.4).

Алфа-блокери

Проучени са хемодинамичните взаимодействия с доксазосин и тамсулозин при здрави лица в едно кръстосано клинично изпитване, обособено в два периода. При пациенти, които са стабилизирани на лечение с доксазосин, плацебо-изключващото средно максимално намаление на кръвното налягане в легнало и изправено положение след прием на аванафил е било съответно 2.5 mmHg и 6.0 mmHg. Като цяло, след прием на аванафил, 7 от общо 24 участници са имали стойности на кръвното налягане или понижаване от изходното му ниво с потенциална клинична значимост (вж. точка 4.4).

При пациенти, които са стабилизирани на лечение с тамсулозин, плацебо-изключващото средно максимално намаление на кръвното налягане в легнало и изправено положение след прием на аванафил е било съответно 3.6 mmHg и 3.1 mmHg, като 5 от общо 24 участници са имали стойности на кръвното налягане или понижаване от изходното ниво с потенциална клинична значимост (вж. точка 4.4).

Антихипертензивни средства, различни от алфа-блокери

Беше проведено клинично изпитване за оценка на ефекта на аванафил върху потенцирането на понижаващите кръвното налягане ефекти на избрани антихипертензивни лекарствени средства (амлодипин и еналаприл). Резултатите показаха средно максимално намаление на кръвното налягане в легнало положение от 2/3 mmHg в сравнение с плацебо при еналаприл и 1/-1 mmHg при амлодипин, когато едновременно с това се приема аванафил. Установи се статистически значима разлика в максималното намаление от изходно ниво в диастолната стойност на кръвното налягане в легнало положение само при еналаприл и аванафил, което се връща до изходната си стойност 4 часа след приетата доза аванафил. И в двете кохорти по един пациент е имал понижаване на кръвното налягане без симптоматика на хипотония, което е отзвучало в рамките на 1 час от началото. Аванафил не е имал ефект върху фармакокинетичните свойства на амлодипин, но амлодипинът е повишил максималната и обща експозиция на аванафил съответно с 28 % и 60 % (вж. точка 4.4).

Алкохол

Консумацията на алкохол в комбинация с аванафил може да повиши вероятността от симптоматична хипотония. При кръстосано по три начина проучване с еднократна доза за оценка на здрави лица средното максимално намаление на диастолното кръвно налягане е било значително по-голямо след прием на аванафил в комбинация с алкохол, отколкото след прием само на аванафил (3.2 mmHg) или само на алкохол (5.0 mmHg) (вж. точка 4.4).

Други лечения при еректилна дисфункция

Безопасността и ефикасността на комбинациите на аванафил и други PDE5 инхибитори или други начини за лечение на еректилна дисфункция не са проучени (вж. точка 4.4).

Влияние на други вещества върху аванафил

Аванафил е субстрат на и се метаболизира преобладаващо от CYP3A4. Проучвания са показали, че лекарствени средства, които инхибират CYP3A4, е възможно да увеличат експозицията на аванафил (вж. точка 4.2).

Инхибитори на CYP3A4

Кетоконазол (400 mg дневно), селективен и много мощен инхибитор на CYP3A4, е довел до 3 пъти нарастване на C^max и 14 пъти на експозицията (AUC) на еднократна доза аванафил 50 mg и е удължил полуживота на аванафил приблизително до 9 часа. Ритонавир (600 mg два пъти дневно), много мощен CYP3A4 инхибитор, който също така инхибира CYP2C9, е довел до нарастване на C^max и AUC при еднократна доза аванафил 50 mg съответно приблизително 2 пъти и 13 пъти и е удължил полуживота на аванафил приблизително до 9 часа. Може да се очаква и други силни инхибитори на CYP3A4 (напр. итраконазол, вориконазол, кларитромицин, нефазoдон, саквинавир, нелфинавир, индинавир, атазанавир и телитромицин) да имат сходни ефекти. Поради това едновременното приемане на аванафил с мощни инхибитори на CYP3A4 е противопоказано (вж. точки 4.4).

Еритромицин (500 mg два пъти дневно), умерено силен CYP3A4 инхибитор, е довел до нарастване на C^max и AUC при еднократна доза аванафил 200 mg съответно приблизително 2 пъти и 3 пъти и е удължил полуживота на аванафил приблизително до 8 часа. Може да се очаква и други умерено силни CYP3A4 инхибитори (напр. ампренавир, апрепитант, дилтиазем, флуконазол, фосампренавир и верапамил) да имат сходни ефекти. Следователно, максималната препоръчителна доза аванафил е 100 mg в рамките на 48 часа при пациенти, които приемат CYP3A4 инхибитори с умерено действие и не трябва да се надвишава (вж. точка 4.2).

Въпреки че не са проучвани конкретни взаимодействия, други инхибитори на CYP3A4, включително и сокът от грейпфрут, е вероятно да повишат експозицията на аванафил. Пациентите трябва да бъдат съветвани да избягват сок от грейпфрут в рамките на 24 часа преди приема на аванафил.

CYP3A4 субстрат

Амлодипин (5 mg дневно) е довел до нарастване на C^max и а AUC при еднократна доза аванафил 200 mg съответно с 28 % и 60 %. Тези промени в експозицията не се определят като клинично значими. Не е наблюдаван ефект от еднократна доза аванафил върху плазмените нива на амлодипин.

Въпреки че не са проучвани конкретни взаимодействия на аванафил с ривароксабан и апиксабан (и двата са субстрати на CYP3A4), взаимодействие не се очаква.

Активатори на цитохром P450

Не е правена оценка на възможния ефект на CYP активатори, особено активатори на CYP3A4 (напр. бозентан, карбамазепин, ефавиренц, фенобарбитал и рифампицин) върху фармакокинетиката и ефикасността на аванафил. Не се препоръчва едновременната употреба на аванафил и CYP активатор, тъй като комбинацията може да намали ефикасността на аванафил.

Ефекти на аванафил върху други лекарствени продукти

Инхибиране на цитохром P450

При проучвания in vitro в човешки чернодробни микрозоми аванафил е показал пренебрежимо малък потенциал за лекарствени взаимодействия с CYP1A1/2, 2A6, 2B6 и 2E1. Нещо повече, метаболитите на аванафил (M4, M16 и M27), също са показали минимална степен на инхибиране на CYPs 1A1/2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A4. Въз основа на тези данни аванафил не се очаква да има значим ефект върху други лекарствени продукти, метаболизирани от тези ензими.

Тъй като данните in vitro са установили възможни взаимодействия на аванафил със CYPs 2C19, 2C8/9, 2D6 и 3A4, допълнителни клинични проучвания, използващи омепразол, розиглитазон и дезипрамин, не показват клинично значими взаимодействия със CYPs 2C19, 2C8/9 и 2D6.

Индуциране на цитохром P450

Направена е оценка in vitro на потенциалното индуциране на CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 от аванафил в първични човешки хепатоцити, която не установява каквото и да било възможно взаимодействие при клинично значими концентрации.

Транспортери

In vitro резултатите показват, че аванафил притежава умерен потенциал за действие като P-gp субстрат и Р-gp инхибитор с дигоксин като субстрат в концентрации, по-ниски от изчислената чревна концентрация. Потенциалът на аванафил да повлиява преноса на други лекарствени продукти, медиирани от Р-gp, не е известен.

Въз основа на in vitro данни при клинично значими концентрации аванафил може да бъде инхибитор на BCRP. При клинично значими концентрации аванафил не е инхибитор на OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 и BSEP.

Остава неизвестно влиянието на аванафил върху други транспортери.

Риоцигуат

Предклиничните проучвания показват адитивен системен ефект на понижаване на кръвното налягане при комбиниране на инхибитори на PDE5 с риоцигуат. В клинични проучвания риоцигуат показва, че потенцира хипотензивния ефект на инхибитори на PDE5. Няма данни за благоприятен клиничен ефект на комбинацията при проучваната популация. Едновремената употреба на риоцигуат с инхибитори на PDE5, включително аванафил, е противопоказана (вж. точка 4.3).

Бременност

Spedra не е показан за употреба при жени.

Няма данни за употреба на аванафил при бременни жени. Проучвания при животни не показват преки или косвени вредни ефекти, свързани с бременност, ембрионално/фетално развитие, раждане или постнатално развитие (вж. точка 5.3).

Кърмене

Няма налични данни за употреба на аванафил по време на кърмене.

Фертилитет

Няма влияние върху двигателната способност или морфологията на спермата след перорален прием на еднократни дози от 200 mg аванафил при здрави доброволци.

В клинично проучване, проведено при здрави доброволци и възрастни мъже с лека еректилна дисфункция, пероралното приложение на дневна доза 100 mg аванафил за период от 26 седмици не се свързва с проява на нежелани ефекти по отношение на концентрацията, броя, подвижността или морфологията на сперматозоидите.

Spedra повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Тъй като в клинични изпитвания с аванафил се съобщава за замаяност и промени в зрението, пациентите трябва да имат представа за реакциите си към Spedra преди да шофират или да работят с машини.

Обобщение на профила на безопасност

Профилът на безопасност на Spedra се основава на 2566 лица, които са получавали аванафил в рамките на клинична развойна програма. Най-честите нежелани лекарствени реакции, съобщавани в клиничните проучвания, са били главоболие, зачервяване, назална конгестия и конгестия на синусите и болки в гърба. Като цяло нежеланите събития и нежеланите реакции

при лица, лекувани с аванафил, са по-чести при лица с индекс на телесна маса (ИТМ) <25 (лица с нормален ИТМ).

При дългосрочното клинично проучване процентът на пациентите с нежелани лекарствени реакции намалява с увеличаване на продължителността на експозицията.

Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции

Таблицата по-долу изброява нежеланите лекарствени реакции, наблюдавани в

плацебо-контролирани клинични изпитвания, съгласно приетите от MedDRA правила за честота: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции, наблюдавани при други PDE5

инхибитори

В малко на брой случаи след пускането на пазара и клинични изпитвания на други PDE5

инхибитори се съобщава за неартериална предна исхемична оптична невропатия (NAION) и

внезапна загуба на слух . В рамките на клинични изпитвания с аванафил не са съобщени такива случаи (вж. точка 4.4)..

В малко на брой случаи след пускането на пазара и клинични изпитвания на други PDE5 инхибитори се съобщава за приапизъм. В рамките на клинични изпитвания с аванафил не са съобщени такива случаи.

В малко на брой случаи след пускането на пазара и клинични изпитвания на други PDE5

инхибитори се съобщава за хематурия, хематоспермия и пенилна хеморагия.

Хипотония се съобщава след пускането на пазара на други PDE5 инхибитори, а в клинични изпитвания на аванафил се съобщава за замайване – симптом, често причинен от понижено кръвно налягане (вж. точка 4.5).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез националната система за съобщаване, посочена в Приложение V.

На здрави лица са давани единични дози до 800 mg аванафил, а на пациенти са давани многократно дневни дози до 300 mg. Нежеланите лекарствени реакции са били подобни на тези, които се наблюдават при по-ниски дози, но тяхната честота и тежест са били по-изразени.

В случай на предозиране трябва да се предприемат стандартните помощни мерки при нужда. Не се очаква хемодиализата да ускори клирънса, тъй като аванафил се свързва във висок процент с плазмените протеини и не се елиминира с урината.