Hycamtin 1 mg - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Hycamtin 1 mg
Монотерапия с топотекан е показана за лечение на:
-
пациенти с метастатичен карцином на яйчника след неуспех на лечението от първа линия или последваща терапия.
-
пациенти с рецидив на дребноклетъчен белодробен карцином (SCLC), при които повторното приложение на лечението от първа линия не се приема за подходящо (вж. точка 5.1).
Топотекан в комбинация с цисплатин е показан при пациенти с рецидивирал цервикален карцином след лъчетерапия и при пациенти стадий IVB на заболяването. При пациенти, лекувани с цисплатин е необходим продължителен период без прием на лекарства, за да се назначи терапия с комбинацията (вж. точка 5.1).
Употребата на топотекан трябва да бъде ограничена в специализираните отделения за приложение на цитотоксична химиотерапия. Топотекан трябва да се прилага само под наблюдението на лекар с опит в химиотреапията (вж. точка 6.6).
Дозировка
При приложение на топотекан в комбинация с цисплатин е необходимо да се вземе предвид пълната лекарствена информация за цисплатин.
Преди началото на първия курс с топотекан пациентите трябва да имат изходен брой неутрофили ≥1,5 x 109/l, брой тромбоцити ≥100 x 109/l и ниво на хемоглобина ≥9 g/dl (след кръвопреливане при необходимост).
Карцином на яйчника и дребноклетъчен белодробен карцином Първоначална доза
Препоръчителната доза топотекан е 1,5 mg/m2 телесна повърхност дневно, прилагана под формата на интравенозна инфузия в продължение на 30 минути дневно, за пет последователни дни с интервал от три седмици между началото на всеки курс. Ако лечението се понася добре, то може да продължи до прогресия на заболяването (вж. точки 5.1).
Следващи дози
Приложението на топотекан може да продължава само, ако броят на неутрофилите е ≥1 x 109/l, броят на тромбоцитите е ≥100 x 109/l и нивото на хемоглобина е ≥9 g/dl (след кръвопреливане при необходимост).
Стандартна онкологична практика за лечение на неутропения е или топотекан да се назначи с други лекарствени продукти (напр. G-CSF), или да се намали дозата, за да се поддържа броят на неутрофилите.
Ако се избере намаляване на дозата при пациенти с тежка неутропения (брой на неутрофилите
<0,5 x 109/l) за седем или повече дни, или с тежка неутропения, свързана с повишена температура или инфекция, или при такива, чието лечение е било отложено поради неутропения, дозата трябва да се намали с 0,25 mg/m2 на ден до 1,25 mg/m2 на ден (която впоследствие да бъде намалена до 1,0 mg/m2 на ден при необходимост).
Дозите трябва да бъдат намалени по същия начин при намаляване на броя на тромбоцитите под 25 x 109/l. В клинични проучвания, когато дозата е била намалена до 1,0 mg/m2/ден и е било необходимо допълнително намаляване на дозата, за да се избегнат нежеланите реакции, лечението с топотекан е било преустановявано.
Цервикален карцином Първоначална доза
Препоръчителната доза топотекан е 0,75 mg/m2/ден, приложена под формата на интравенозна инфузия в продължение на 30 минути през 1-ви, 2-ри и 3-ти ден. Цисплатин се прилага под формата на интравенозна инфузия през 1-вия ден в доза 50 mg/m2/ден и след прилагане на дозата топотекан. Тази схема на лечение се повтаря на всеки 21 дни за шест курса или до прогрес на заболяването.
Следващи дози
Приложението на топотекан може да продължава само, ако броят на неутрофилите е
≥1,5 х 109/l, броят на тромбоцитите е ≥100 х 109/l и нивото на хемоглобина е ≥9 g/dl (след кръвопреливане при необходимост).
Стандартна онкологична практика за лечение на неутропения е или топотекан да се назначи с други лекарствени продукти (напр. G-CSF), или да се намали дозата, за да се поддържа броят на неутрофилите.
Ако се избере намаляване на дозата при пациенти с тежка неутропения (брой на неутрофилите
<0,5 x 109/l) за седем или повече дни или с тежка неутропения, свързана с повишена температура или инфекция, или при такива, чието лечение е било отложено поради
неутропения, дозата трябва да се намали с 20 % до 0,60 mg/m2/ден за следващите курсове (която впоследствие да бъде намалена до 0,45 mg/m2/ден при необходимост).
Дозите трябва да се намалят по същия начин, ако броят на тромбоцитите падне под 25 х 109/l.
Специални популации
Пациенти с бъбречно увреждане
Монотерапия (карцином на яйчника и дребноклетъчен белодробен карцином):
Има недостатъчен опит с приложение на топотекан при пациенти с тежко нарушение на бъбречната функция (креатининов клирънс <20 ml/min). Не се препоръчва употребата на топотекан при тази група пациенти (вж. точка 4.4).
Ограничените данни показват, че дозата трябва да се намали при пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане. Препоръчителната доза при монотерапия с топотекан при пациенти с карцином на яйчника или дребноклетъчен белодробен карцином и с креатининов клирънс между 20 и 39 ml/min е 0,75 mg/m2/ден за пет последователни дни.
Комбинирана терапия (цервикален карцином):
В клинични проучвания с топотекан в комбинация с цисплатин за лечение на цервикален карцином е било инициирано лечение само при пациенти със серумен креатинин по-нисък или равен на 1,5 mg/dl. Ако по време на комбинираната терапия с топотекан/цисплатин серумният креатинин превиши 1,5 mg/dl, се препоръчва да се вземе предвид пълната лекарствена информация за намаляване/продължаване на дозата цисплатин. Ако се преустанови приемът на цисплатин, има недостатъчно данни относно продължаване с монотерапия с топотекан при пациенти с цервикален карцином.
Пациенти с чернодробно увреждане
При малък брой пациенти с чернодробно увреждане (серумен билирубин между 1,5 и 10 mg/dl)
е приложен интравенозно топотекан в доза 1,5 mg/m2/ден за пет дни на всеки три седмици. Наблюдава се намаляване на клирънса на топотекан. Има обаче недостатъчно данни, за да се дадат препоръки за дозировката за тази група пациенти (вж. точка 4.4).
Има недостатъчен опит с приложение на топотекан при пациенти с тежко нарушение на чернодробната функция (серумен билирубин ≥10 mg/dl) поради цироза. Не се препоръчва употребата на топотекан при тази група пациенти (вж. точка 4.4).
Педиатрична популация
Наличните понастоящем данни са описани в точки 5.1 и 5.2, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.
Начин на приложение
Топотекан трябва да се реконституира и допълнително да се разреди преди употреба (вж. точка 6.6)
-
Тежка свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
-
Кърмене (вж. точка 4.6).
-
Тежка форма на супресия на костномозъчната функция преди започване на първия курс, което се определя от изходния брой на неутрофилите <1,5 x 109/l и/или броя на тромбоцитите <100 x 109/l.
Хематологичната токсичност е свързана с дозата и затова пълната кръвна картина, включително броя на тромбоцитите, трябва да се изследва редовно (вж. точка 4.2).
Както при други цитотоксични лекарствени продукти, топотекан може да причини тежка миелосупресия. При пациенти, лекувани с топотекан е съобщавана миелосупресия, водеща до сепсис и смърт поради сепсис (вж. точка 4.8).
Топотекан-индуцирана неутропения може да бъде причина за неутропеничен колит. В клинични проучвания с топотекан са съобщавани смъртни случаи, дължащи се на неутропеничен колит. При пациенти с повишена температура, неутропения и съпътстваща коремна болка трябва да се има предвид възможността за неутропеничен колит.
Топотекан е свързан със съобщения за интерстициална белодробна болест (ILD), някои от които са били фатални (вж. точка 4.8). Основните рискови фактори включват анамнеза за ILD, белодробна фиброза, белодробен рак, торакално излагане на радиация и употреба на пневмотоксични вещества и/или колониостимулиращи фактори. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за белодробни симптоми, насочващи към ILD (напр. кашлица, повишена температура, диспнея и/или хипоксия), и лечението с топотекан трябва да се прекрати, ако се потвърди нова диагноза ILD.
Монотерапията с топотекан и топотекан в комбинация с цисплатин обикновено се свързват с клинично значима тромбоцитопения. Това трябва да се има предвид, когато се предписва HYCAMTIN, напр. ако се обмисля терапия при пациенти с повишен риск от туморни кръвоизливи.
Както може да се очаква, при пациентите в лошо общо състояние (PS>1) се наблюдава по-слаб отговор и повече случаи с усложнения като повишена температура, инфекции и сепсис (вж. точка 4.8). Точната оценка на общото състояние по време на лечението е важна, за да е сигурно, че пациентите не са се влошили до стойност на PS 3.
Има недостатъчен опит с приложение на топотекан при пациенти с тежко нарушение на бъбречната функция (креатининов клирънс <20 ml/min) или тежко нарушение на чернодробната функция (серумен билирубин ≥10 mg/dl) вследствие на цироза. Не се препоръчва приложението на топотекан при тези групи пациенти (вж. точка 4.2).
На малък брой пациенти с чернодробно увреждане (серумен билирубин между 1,5 и 10 mg/dl) е бил прилаган топотекан интравенозно 1,5 mg/m2/ден за пет дни на всеки три седмици.
Наблюдавано е намаляване на клирънса на топотекан. Обаче има недостатъчно налични данни, за да се направят препоръки за дозиране при тази група пациенти (вж. точка 4.2).
Hycamtin съдържа натрий
Този лекарстен продукт съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на доза, т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий. Обаче, ако се използва разтвор на обикновена сол (0,9% w/v разтвор на натриев хлорид) за разреждане на Hycamtin преди приложение, тогава получената доза натрий би била по-висока.
Не са провеждани in vivo проучвания за фармакокинетични взаимодействия при хора.
Топотекан не инхибира човешките P450 ензими (вж. точка 5.2). В популационно проучване с интравенозно приложение едновременното прилагане на гранисетрон, ондансетрон, морфин или кортикостероиди не оказва значим ефект върху фармакокинетиката на общия топотекан (активна и неактивна форма).
При комбиниране на топотекан с други химиотерапевтични средства може да се изисква намаляване на дозата на всеки от лекарствените продукти за подобряване на поносимостта. Въпреки това, при комбиниране с продукти, съдържащи платина, се наблюдава отчетливо
взаимодействие, зависещо от това дали лекарственият продукт, съдържащ платина, е приложен на 1-вия или 5-ия ден от приема на топотекан. Ако на 1-вия ден от приема на топотекан е приложен цисплатин или карбоплатин за подобряване на поносимостта, е необходимо дозите на всяко от лекарствата да бъдат намалени в сравнение с дозите, които могат да се приложат, ако лекарственият продукт, съдържащ платина е приложен на 5-ия ден от приема на топотекан.
При приложение на топотекан (0,75 mg/m2/ден за пет последователни дни) и цисплатин (60 mg/m2/ден през 1-вия ден) при 13 пациенти с карцином на яйчника е установено слабо повишаване на AUC (12 %, n = 9) и Cmax (23 %, n = 11) през 5-тия ден. Смята се, че това повишение е малко вероятно да бъде от клинично значение.
Жени с детероден потенциал / Контрацепция при мъже и жени
В предклинични проучвания е установено, че топотекан води до ембриофетален леталитет и малформации (вж. точка 5.3). Както при други цитотоксични лекарствени продукти, топотекан може да причини увреждане на фетуса и по тази причина жени с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване по време на лечение с топотекан.
Както при всяка цитотоксична химиотерапия, пациентите, лекувани с топотекан, трябва да бъдат съветвани те или техният партньор да използват ефективен метод за контрацепция.
Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни контрацептивни мерки, докато се лекуват с топотекан и в продължение на 6 месеца след завършване на лечението.
На мъжете се препоръчва да използват ефективни контрацептивни мерки и да не зачеват дете, докато приемат топотекан и в продължение на 3 месеца след завършване на лечението.
Бременност
Ако топотекан е прилаган по време на бременност или ако пациентката забременее по време на лечение с топотекан, тя трябва да бъде предупредена за потенциалните рискове за плода.
Кърмене
Топотекан е противопоказан по време на кърмене (вж. точка 4.3). Въпреки че не е установено дали топотекан се екскретира в човешкото мляко, кърменето трябва да се прекъсне при започване на лечението.
Фертилитет
При проучвания за репродуктивна токсичност при плъхове не са наблюдавани ефекти върху фертилитета при мъжките или женските индивиди (вж. точка 5.3). Все пак, както и други цитотоксични лекарствени продукти, топотекан е генотоксичен и не може да се изключат ефекти върху фертилитета, включително мъжкия фертилитет.
Няма проучвания за ефектите върху способността за шофиране и работа с машини. Въпреки това, е необходимо повишено внимание при шофиране и работа с машини, в случай на персистиращи умора и астения.
При проучвания за определяне на дозировката, включващи 523 пациенти с рецидивиращ овариален карцином и 631 пациенти с рецидивиращ дребноклетъчен белодробен карцином, е установено, че при монотерапия с топотекан лимитираща дозата токсичност е хематологичната.
Токсичността е била предвидима и обратима. Не са наблюдавани признаци на кумулативна хематологична или нехематологична токсичност.
Профилът на безопасност на топотекан, приложен в комбинация с цисплатин в клинични проучвания за цервикален карцином, е в съответствие с този, наблюдаван при монотерапия с топотекан. Общата хематологична токсичност е по-ниска при пациенти, лекувани с топотекан в комбинация с цисплатин в сравнение с монотерапия с топотекан, но е по-висока от тази при самостоятелното приложение на цисплатин.
Допълнителни нежелани събития са наблюдавани, когато топотекан е прилаган в комбинация с цисплатин; тези събития са наблюдавани при монотерапия с цисплатин и не се отнасят за топотекан. За пълния списък от нежелани събития, свързани с употреба на цисплатин, трябва да се вземе предвид лекарствената информация за цисплатин.
Обединените данни за безопасността при монотерапия с топотекан са представени по-долу.
Нежеланите реакции са изброени по-долу по системо-органни класове и абсолютна честота (всички съобщени случаи). Честотите се определят като: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до
<1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
| Инфекции и инфестации | |
| Много чести | Инфекция |
| Чести | Сепсис1 |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Много чести | Фебрилна неутропения, неутропения (вж. „Стомашно-чревни нарушения“), тромбоцитопения, анемия, левкопения |
| Чести | Панцитопения |
| С неизвестна честота | Тежко кървене (свързано с тромбоцитопения) |
| Нарушения на имунната система | |
| Чести | Реакция на свръхчувствителност, включително обрив |
| Редки | Анафилактична реакция, ангиоедем, уртикария |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Много чести | Анорексия (която може да бъде тежка) |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Редки | Интерстициална белодробна болест (някои случаи са били с летален изход) |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести | Гадене, повръщане и диария (всички могат да бъдат тежки), запек, коремна болка2, мукозит |
| С неизвестна честота | Стомашно-чревна перфорация |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Чести | Хипербилирубинемия |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Много чести | Алопеция |
| Чести | Сърбеж |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Много чести | Пирексия, астения, умора |
| Чести | Неразположение |
| Много редки | Екстравазация3 |
| С неизвестна честота | Лигавично възпаление |
| 1 Случаи с летален изход, дължащ се на сеспсис, са били съобщавани при пациенти, лекувани с топотекан (вж. точка 4.4).3 Реакциите са били леки и в общия случай не са изисквали специално лечение. | |
Честотата на посочените по-горе нежелани събития вероятно е по-висока при пациентите в лошо общо състояние (вж. точка 4.4).
Посочените по-долу честоти, свързани с хематологични и нехематологични нежелани ефекти, представляват съобщенията за нежеланите ефекти, приемани като свързани/вероятно свързани с лечението с топотекан.
Хематологични
Неутропения
Тежка неутропения (брой неутрофили <0,5 x 109/l) по време на първия курс се наблюдава при 55 % от пациентите, при продължителност ≥седем дни при 20 % и общо при 77 % от пациентите (39 % от курсовете). Във връзка с тежката неутропения са наблюдавани повишена температура или инфекция при 16 % от пациентите по време на първия курс на лечение и общо при 23 % от пациентите (6 % от курсовете). Медианата на времето за развитие на тежка неутропения е било девет и медианата на продължителността седем дни. Тежката неутропения е продължила повече от седем дни при общо 11 % от курсовете. От всичките пациенти, участвали в клинични проучвания (включително тези с тежка неутропения и тези, които не са развили тежка неутропения), при 11 % (4 % от курсовете) е наблюдавана повишена температура и при 26 % (9 % от курсовете) е наблюдавана инфекция. В допълнение на това,
5 % от всички лекувани пациенти (1 % от курсовете на лечение) са развили сепсис (вж. точка 4.4).
Тромбоцитопения
Тежка тромбоцитопения (тромбоцити <25 x 109/l) е наблюдавана при 25 % от пациентите (8 % от курсовете), а умерена (тромбоцити между 25,0 и 50,0 x 109/l) при 25 % от пациентите (15 % от курсовете). Медианата на времето за развитие на тежка тромбоцитопения е била на 15-тия ден, а медианата на продължителността е била пет дни. При 4 % от курсовете са правени трансфузии на тромбоцити. Съобщенията за значителни последствия, свързани с тромбоцитопения, включително фатални случаи поради туморни кръвоизливи, са били редки.
Анемия
Средна до тежка анемия (Hb≤8,0 g/dl) при 37 % от пациентите (14 % от курсовете). При 52 % от пациентите (21 % от курсовете) са направени трансфузии на еритроцитна маса.
Нехематологични
Често съобщавани нехематологични нежелани ефекти са тези от страна на стомашно-чревния тракт като гадене (52 %), повръщане (32 %), диария (18 %), констипация (9 %) и мукозит
(14 %). Честотата на тежки (Степен 3 или 4) гадене, повръщане, диария и мукозит е била съответно 4, 3, 2 и 1 %.
При 4 % от пациентите се съобщава слаба коремна болка.
Умора е наблюдавана при приблизително 25 %, а астения при 16 % от пациентите на лечение с топотекан. Тежка (Степен 3 или 4) умора и астения възникват с честота 3 %.
Цялостна или ясно изразена алопеция е наблюдавана при 30 % от пациентите, а частична алопеция - при 15 % от пациентите.
Други тежки събития, регистрирани като свързани или вероятно свързани с лечението с топотекан, са били анорексия (12 %), неразположение (3 %) и хипербилирубинемия (1 %).
Рядко са съобщавани реакции на свръхчувствителност, включително обрив, уртикария, ангиоедем и анафилактични реакции. В клинични проучвания обрив е съобщаван при 4 % от пациентите, а сърбеж при 1,5 % от пациентите.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Съобщавани са случаи на предозиране при пациенти на лечение с интравенозен топотекан (до 10 пъти над препоръчителната доза) и при пациенти на лечение с топотекан капсули (до 5 пъти над препоръчителната доза). Наблюдаваните признаци и симптоми на предозиране са в съответствие с известните нежелани събития, свързани с топотекан (вж. точка 4.8). Основните усложнения при предозиране са супресия на костния мозък и мукозит. В допълнение са съобщавани повишени чернодробни ензими при предозиране с интравенозен топотекан.
Няма известен антидот при предозиране на топотекан. По-нататъшното лечение трябва да е според клиничните показания или според препоръките на Националния токсикологичен център, ако такъв е наличен.
Фармакологични свойства - Hycamtin 1 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, растителни алкалоиди и други природни продукти, ATC код: L01CE01.
Механизъм на действие
Антитуморната активност на топотекан включва инхибиране на топоизомераза-I, ензим който участва непосредствено в репликацията на ДНК, като освобождава торзионното напрежение пред движещата се репликационна вилица. Топотекан инхибира топоизомераза-I чрез стабилизиране на ковалентния комплекс на ензима с разцепената на две вериги ДНК, който е междинен етап на каталитичния механизъм. На клетъчно ниво последствието от инхибирането на топоизомераза-I от топотекан е индукцията на протеин-свързани ДНК едноверижни разкъсвания.
Клинична ефикасност и безопасност
Рецидивиращ карцином на яйчника
В сравнително проучване с топотекан и паклитаксел при пациенти с предшестващо лечение на овариален карцином с химиотерапия на основата на платина (съответно n = 112 и 114), честотата на повлияване (95 % CI) е 20,5 % (13 %, 28 %) спрямо 14 % (8 %, 20 %), а средното
време до прогресия е 19 седмици спрямо 15 седмици (съотношение на риска 0,7 [0,6; 1,0])
съответно за топотекан и паклитаксел. Средната обща преживяемост е 62 седмици при топотекан спрямо 53 седмици за паклитаксел (съотношение на риска 0,9 [0,6; 1,3]).
Честотата на повлияване за цялата програма за овариален карцином (n = 392, като всички са с предшестващо лечение с цисплатин или цисплатин и паклитаксел) е 16 %. Средното време за постигане на отговор в клиничните проучвания е 7,6-11,6 седмици. При неповлияващи се пациенти или при пациенти с рецидив на заболяването три месеца след терапията с цисплатин (n = 186), честотата на повлияване е 10 %.
Тези данни трябва да се оценяват в контекста на общия профил на безопасност на лекарството, особено по отношение на значимата хематологична токсичност (вж. точка 4.8).
Извършен е допълнителен ретроспективен анализ на данните от 523 пациенти с рецидивирал карцином на яйчника. Наблюдават се общо 87 пълни и частични случая на повлияване, като 13 от тях са през цикли 5 и 6, а 3 след това. От пациентите, получили повече от шест цикъла на лечение, 91 % приключват проучването съгласно плана или са лекувани докато заболяването прогресира, а само 3 % прекратяват лечението поради нежеланите реакции.
Рецидивиращ дребноклетъчен белодробен карцином
Проучване фаза III (Проучване 478) сравнява топотекан, приет перорално, плюс най-добрата поддържаща терапия (BSC) (n = 71) с BSC самостоятелно (n = 70) при пациенти с рецидив след лечение от първа линия (медиана на времето до прогресия (TTP) при лечението от първа линия: 84 дни за перорално приет топотекан плюс BSC, 90 дни за BSC, приложена самостоятелно) и при които повторно лечение с интравенозна химиотерапия не се счита за подходящо. В групата на топотекан, приложен перорално, плюс BSC има статистически значимо подобрение в общата преживяемост в сравнение с групата само на BSC (Log-rank p = 0,0104). Некоригираният коефициент на риск в групата на топотекан, приложен перорално, плюс BSC в сравнение с групата само на BSC е бил 0,64 (95 % CI: 0,45; 0,90). Медианата на преживяемост при пациентите, лекувани с топотекан, приложен перорално, плюс BSC е била 25,9 седмици (95 % C.I. 18,3; 31,6), в сравнение с 13,9 седмици (95 % C.I. 11,1; 18,6) при пациентите, приемащи само BSC (p = 0,0104).
Съобщенията на самите пациенти за симптомите при използване на открит метод за оценяване показват последователна тенденция на облекчаване на симптомите при топотекан, приложен перорално плюс BSC.
Проведени са едно проучване фаза II (Проучване 065) и едно проучване фаза III (Проучване 396) за оценка на ефикасността на топотекан, приложен перорално, спрямо топотекан, приложен интравенозно, при пациенти, които са имали рецидив ≥90 дни след завършването на една предхождаща схема на химиотерапия (вж. таблица 1). Топотекан, приложен перорално и топотекан, приложен интравенозно, са били свързани със сходно облекчаване на симптомите при пациенти с рецидивирал чувствителен дребноклетъчен
белодробен карцином при съобщенията на самите пациенти по откритата скала за оценка на симптомите във всяко от тези две проучвания.
Таблица 1 Обобщение на преживяемостта, степента на повлияване и времето до прогресия при пациенти с дребноклетъчен белодробен карцином, лекувани с топотекан, приложен перорално или интравенозно
| Проучване 065 | Проучване 396 | |||
| топотекан -перорално | топотекан -интравенозно | топотекан -перорално | топотекан -интравенозно | |
| (N = 52) | (N = 54) | (N = 153) | (N = 151) | |
| Медиана на преживяемост (седмици)(95 % CI) | 32,3(26,3; 40,9) | 25,1(21,1; 33,0) | 33,0(29,1; 42,4) | 35,0(31,0; 37,1) |
| Коефициент на риск (95 % CI) | 0,88 (0,59, 1,31) | 0,88 (0,7; 1,11) | ||
| Степен на повлияване (%)(95 % CI) | 23,1(11,6; 34,5) | 14,8(5,3; 24,3) | 18,3(12,2; 24,4) | 21,9(15,3; 28,5) |
| Разлика в степента на повлияване (95 % CI) | 8,3 (-6,6; 23,1) | -3,6 (-12,6; 5,5) | ||
| Медиана на времето до прогресия (седмици)(95 % CI) | 14,9(8,3; 21,3) | 13,1(11,6; 18,3) | 11,9(9,7; 14,1) | 14,6(13,3; 18,9) |
| Коефициент на риск (95 % CI) | 0,90 (0,60; 1,35) | 1,21 (0,96; 1,53) | ||
N = общ брой лекувани пациенти
CI = доверителен интервал
В друго рандомизирано проучване фаза III, сравняващо топотекан, приложен интравенозно (i.v.) с циклофосфамид, доксорубицин и винкристин (CAV) при пациенти с рецидивиращ, чувствителен на лечение, дребноклетъчен белодробен карцином, степента на общ отговор е 24,3 % за групата на топотекан, сравнено с 18,3 % за групата на CAV. Медианата на времето до прогресия е сходно в двете групи (13,3 седмици и съответно 12,3 седмици). Медианата на преживяемостта за двете групи е съответно 25,0 и 24,7 седмици. Съотношението на риска за преживяване за топотекан i.v. спрямо CAV е 1,04 (95 % CI 0,78 – 1,40).
Честотата на повлияване при топотекан в комбинираната програма за лечение на дребноклетъчен белодробен карцином (n = 480) при пациенти с рецидив на болестта, чувствителни на лечението от първа линия, е 20,2 %. Медианата на преживяемостта е била 30,3 седмици (95 % CI: 27,6; 33,4).
В популация от пациенти с рефрактерен дребноклетъчен белодробен карцином (такива, които не отговарят на лечение от първа линия), честотата на повлияване от топотекан е била 4,0 %.
Цервикален карцином
В рандомизирано, сравнително проучване фаза ІІІ, проведено при Гинекологична Онкологична Група (GOG 0179), топотекан плюс цисплатин (n = 147) е сравнен с цисплатин самостоятелно (n = 146) за лечение на хистологично потвърден, персистиращ, рецидивирал или стадий ІVB цервикален карцином, където хирургично лечение и/или лъчетерапия не са били подходящи.
Режимът топотекан плюс цисплатин е показал статистически значимо превъзходство спрямо монотерапията с цисплатин по отношение на общата преживяемост след коригиране за междинен анализ (Log-rank p = 0,033).
Таблица 2 Резултати от проучване GOG-0179
| ITT популация | ||
| Цисплатин 50 mg/m2на ден 1, на всеки21 дни | Цисплатин 50 mg/m2на ден 1 + Топотекан 0,75 mg/m2 на ден 1-3, на всеки21 дни | |
| Преживяемост (месеци) | (n = 146) | (n = 147) |
| Средна (95 % C.I.) | 6,5 (5,8; 8,8) | 9,4 (7,9; 11,9) |
| Коефициент на риска (95 % C.I.) | 0,76 (0,59; 0,98) | |
| Log rank p-стойност | 0,033 | |
| Пациенти, които не са лекувани с цисплатин химиолъчетерапия | ||
| Цисплатин | Топотекан/Цисплатин | |
| Преживяемост (месеци) | (n = 46) | (n = 44) |
| Средна (95 % C.I.) | 8,8 (6,4; 11,5) | 15,7 (11,9; 17,7) |
| Коефициент на риска (95 % C.I.) | 0,51 (0,31; 0,82) | |
| Пациенти, лекувани с цисплатин химиолъчетерапия | ||
| Цисплатин | Топотекан/Цисплатин | |
| Преживяемост (месеци) | (n = 72) | (n = 69) |
| Средна (95 % C.I) | 5,9 (4,7; 8,8) | 7,9 (5,5; 10,9) |
| Коефициент на риска (95 % C.I.) | 0,85 (0,59; 1,21) | |
При пациенти (n = 39) с рецидив в рамките на 180 дни след химиолъчетерапия с цисплатин средната преживяемост за рамото топотекан плюс цисплатин е била 4,6 месеца (95 % C.I.: 2,6; 6,1) спрямо 4,5 месеца (95 % C.I.: 2,9; 9,6) за рамото цисплатин при коефициент на риска 1,15 (0,59; 2,23). При пациентите (n = 102) с рецидив след 180 дни средната преживяемост за рамото топотекан плюс цисплатин е била 9,9 месеца (95 % C.I.: 7; 12,6) спрямо 6,3 месеца (95 % C.I.:
4,9; 9,5) за рамото цисплатин при коефициент на риска 0,75 (0,49; 1,16).
Педиатрична популация
Топотекан е проучен също и при педиатрична популация, но са налице само ограничени данни за ефикасност и безопасност.
В отворено проучване, включващо деца (n = 108, възраст: дете до 16 години) с рецидивирали или прогресирали масивни тумори, топотекан е бил прилаган като начална доза от 2,0 mg/m2 под формата на 30-минутна инфузия за пет дни с повторение на всеки три седмици до една година в зависимост от отговора към терапията. Туморните типове са включвали сарком на Ewing / ранен невроектодермален тумор, невробластом, остеобластом и рабдомиосарком.
Антитуморна активност е доказана основно при пациенти с невробластом. Токсичността на топотекан при педиатрични пациенти с рецидивирали и неподатливи масивни тумори е била подобна на тази, наблюдавана в миналото при възрастни пациенти. В това проучване, четиридесет и шест (43 %) пациенти са приемали фактор G-CSF за 192 (42,1 %) курса; шестдесет и пет (60 %) са получавали преливане на еритроцитна маса и петдесет (46 %) на тромбоцити за 139 и съответно за 159 курса (30,5 % и 34,9 %). На основата на
доза-лимитиращата токсичност на миелосупресията във фармакокинетично проучване при педиатрични пациенти с неподатливи масивни тумори е била установена максимална поносима доза (МТD) 2,0 mg/m2/ден с фактор G-CSF и 1,4 mg/m2/ден без фактор G-CSF (вж. точка 5.2).
Разпределение
След интравенозно приложение в дози от 0,5 до 1,5 mg/m2 под формата на 30-минутна инфузия на ден за пет дни, топотекан показва висок плазмен клирънс от 62 l/h (SD 22), съответстващ приблизително на 2/3 от кръвотока през черния дроб. Също така топотекан има голям обем на разпределение, приблизително 132 l (SD 57) и относително кратък елиминационен полуживот от 2-3 часа. Сравнението на фармакокинетичните параметри не предполага промяна във фармакокинетиката при 5-дневен период на приложение. Площта под кривата се увеличава почти пропорционално на повишаването на дозата. При многократно прилагане на дневната доза има малка или няма кумулация на топотекан и няма данни за промяна на фармакокинетиката след многократно прилагане. Предклиничните проучвания показват, че свързването на топотекан с плазмените протеини е слабо (35 %) и разпределението между кръвните клетки и плазмата е сравнително хомогенно.
Биотрансформация
При човека елиминирането на топотекан е изследвано само частично. Основният път на елиминиране на топотекан е чрез хидролиза на лактонния пръстен до образуване на карбоксилат с отворен пръстен.
Чрез метаболизъм се елиминират <10 % от топотекан. N-десметил метаболитът, показал сходна или по-слаба активност от основното вещество в клетъчни проби, е открит в урината, плазмата и фецеса. Средното съотношение на AUC на метаболит:основно вещество е <10 %, както за общия топотекан, така и за топотекан лактона. В урината са открити метаболит на топотекан от О-глюкуронидирането и N-десметил топотекан.
Елиминиране
Общото елиминиране на вещества, свързани с топотекан, след 5-дневно приложение на топотекан е 71 до 76 % от интравенозно приложената доза. Приблизително 51 % е екскретиран като общ топотекан, а 3 % е екскретиран под формата на N-десметил топотекан в урината.
Елиминирането на топотекан с фецеса е 18 %, докато елиминирането на N-десметил топотекан с фецеса е 1,7 %. Като цяло, N-десметил метаболитът представлява средно по-малко от 7 % (в рамките на 4-9 %) от общото количество вещества, свързани с топотекан, които се екскретират с урината и фецеса. Топотекан-O-глюкуронид и N-десметил топотекан-O-глюкуронид в урината са по-малко от 2,0 %.
Данни от проучване in vitro с използване на човешки чернодробни микрозоми, показват образуването на малки количества N-деметилиран топотекан. In vitro, топотекан не инхибира човешките P450 ензими CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A или
CYP4A, нито инхибира човешките цитозолни ензими дихидропиримидин и ксантин оксидаза.
При приложение с цисплатин (цисплатин 1-ви ден, топотекан 1-ви до 5-ти ден) клирънсът на топотекан е намалял през 5-тия ден в сравнение с 1-вия ден (19,1 l/h/m2 в сравнение с 21,3 l/h/m2 [n = 9]) (вж. точка 4.5).
Специални популации
Чернодробно увреждане
Плазменият клирънс при пациенти с чернодробно увреждане (серумен билирубин между 1,5 и 10 mg/dl) намалява до около 67 % в сравнение с контролна група пациенти. Полуживотът на топотекан нараства с около 30 %, но не се наблюдава ясна промяна в обема на разпределение. Плазменият клирънс на общия топотекан (активна и неактивна форма) при пациенти с чернодробно увреждане намалява само с около 10 % в сравнение с контролната група пациенти.
Бъбречно увреждане
Плазменият клирънс при пациенти с бъбречно увреждане (креатининов клирънс 41-60 ml/min) намалява до около 67 % в сравнение с контролна група пациенти. Обемът на разпределение намалява слабо и по този начин полуживотът се удължава само с 14 %. При пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане плазменият клирънс на топотекан намалява до 34 % от стойността при контролната група пациенти. Средният полуживот се удължава от 1,9 до
4,9 часа.
Възраст/тегло
При популационно проучване, голям брой фактори, включващи възраст, тегло и асцит не оказват значим ефект върху клирънса на общия топотекан (активна и неактивна форма).
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на топотекан, приложен под формата на 30-минутна инфузия за пет дни е проучена в две проучвания. Първото проучване включва дози от 1,4 до 2,4 mg/m2 при деца (на възраст от 2 до 12 години, n = 18), юноши (на възраст от 12 до 16 години, n = 9) и млади хора (на възраст от 16 до 21 години, n = 9) с неподатливи масивни тумори. Второто проучване включва дози от 2,0 до 5,2 mg/m2 при деца (n = 8), юноши (n = 3) и млади хора (n = 3) с левкемия. В тези проучвания не е имало забележителни разлики във фармакокинетиката на топотекан при деца, юноши и млади пациенти с масивни тумори или левкемия, но данните са твърде ограничени, за да се направят определени изводи.
