ECALTA 100 mg - Powder for concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - ECALTA 100 mg
Лечението с ECALTA трябва да се започне от лекар с опит в лечението на инвазивни гъбични инфекции.
Дозировка
Преди терапията трябва да се вземат проби за посявка за гъбични култури. Терапията може да се започне, преди да са известни резултатите от изследването и да се коригира съответно, когато са налични.
Популация на възрастни пациенти (дозировка и продължителност на лечението)
На първия ден се прилага единична натоварваща доза 200 mg, а в следващите дни се продължава със 100 mg дневно. Продължителността на лечението трябва да се основава на клиничния отговор на пациента.
Най-общо противогъбичната терапия трябва да продължи поне 14 дни след последната положителна култура.
Няма достатъчно данни, които да подкрепят прилагането на доза 100 mg за повече от 35 дни.
Пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане
Не е необходима корекция на дозата при пациенти с леко, умерено или тежко чернодробно увреждане. Не е необходима корекция на дозата при пациенти с бъбречна недостатъчност, независимо от нейната степен, включително тези на хемодиализа. ECALTA може да бъде прилаган без да е нужно съобразяване с времето на хемодиализа (вж. точка 5.2).
Други специални популации
Не е необходима корекция на дозата при възрастни пациенти въз основа на пол, тегло, етнически произход, HIV-позитивни лица или старческа възраст (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация (1 месец <18 години) (дозировка и продължителност на лечението) На Ден 1 трябва да се приложи еднократна натоварваща доза 3,0 mg/kg (която не трябва да превишава 200 mg), последвана от ежедневна поддържаща доза 1,5 mg/kg (непревишаваща 100 mg) след това.
Продължителността на лечението трябва да се базира на клиничния отговор на пациента.
Най-общо противогъбичната терапия трябва да продължи поне 14 дни след последната положителна култура.
Безопасността и ефикасността на ECALTA не са установени при новородени (на възраст
<1 месец) (вж. точка 4.4). Начин на приложение
За интравенозно приложение само.
ECALTA трябва да се реконституира с вода за инжекция до концентрация 3,33 mg/ml и след това да се разреди до крайна концентрация на инфузионен разтвор 0,77 mg/ml. При педиатрични пациенти обемът на инфузионния разтвор, необходим за доставяне на дозата, ще варира в зависимост от теглото на детето. Относно инструкции за реконституиране на лекарствения продукт преди прилагането му (вж. точка 6.6).
Препоръчва се ECALTA да се прилага със скорост на инфузията, която не превишава
1,1 mg/минута. (еквивалентна на 1,4 ml/минута, когато се реконституира и разреди съгласно инструкциите). Реакциите, свързани с инфузията, са редки, когато скоростта на инфузия на анидулафунгин не превишава 1,1 mg/минута (вж. точка 4.4).
ECALTA не трябва да се прилага под формата на болус инжекция.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Свръхчувствителност към други лекарствени продукти от ехинокандиновата група.
ECALTA не е проучван при пациенти с кандидозен ендокардит, остеомиелит или менингит.
Ефикасността на ECALTA е оценена при ограничен брой неутропенични пациенти (вж. точка 5.1).
Педиатрична популация
Лечението с ECALTA при новородени (на възраст <1 месец) не се препоръчва. При лечението на новородени се изисква да се вземе предвид разпространението на дисеминирана кандидоза, включително централната нервна система (ЦНС); неклиничните модели на инфекцията сочат, че са необходими по-високи дози анидулафунгин за постигане на адекватно проникване в ЦНС (вж. точка 5.3), което води до по-високи дози полисорбат 80 – помощно вещество в лекарствената форма. Високите дози на полисорбатите се свързват с потенциално животозастрашаващи токсичности при новородени, както се съобщава в литературата.
Липсват клинични данни в подкрепа на ефикасността и безопасността на дози анидулафунгин, по-високи от препоръчаните в 4.2.
Чернодробни ефекти
При здрави доброволци и пациенти, лекувани с анидулафунгин, са наблюдавани повишени нива на чернодробните ензими. При някои пациенти със сериозни подлежащи заболявания, които получават съпътстващо множество лекарства с анидулафунгин, са наблюдавани клинично значими чернодробни нарушения. Случаите на значима чернодробна дисфункция, хепатит и чернодробна недостатъчност са нечести по време на клиничните проучвания.
Пациентите с повишени чернодробни ензими по време на лечение с анидулафунгин трябва да бъдат проследявани за данни за влошаване на чернодробната функция и да бъде оценено съотношението риск/полза от продължаването на терапията с анидулафунгин.
Анафилактични реакции
При употреба на анидулафунгин са съобщавани анафилактични реакции, включително шок. Ако възникнат такива реакции, анидулафунгин трябва да се прекрати и да се започне подходящо лечение.
Реакции, свързани с инфузията
При анидулафунгин са съобщавани нежелани събития, свързани с инфузията, включително обрив, уртикария, зачервяване, сърбеж, диспнея, бронхоспазъм и хипотония. Нежеланите събития, свързани с инфузията, са редки, когато скоростта на инфузия на анидулафунгин не надвишава 1,1 mg/минута (вж. точка 4.8).
При неклинично проучване (с плъхове) е наблюдавано обостряне на свързаните с инфузията реакции при едновременно приложение на анестетици (вж. точка 5.3). Клиничното значение на този факт е неизвестно. Въпреки това е необходимо повишено внимание при едновременното приложение на анидулафунгин и анестетици.
Помощни вещества с известно действие
Фруктоза
ECALTA съдържа фруктоза.
Пациентите с наследствена непоносимост към фруктоза (ННФ) не трябва да получават това лекарство, освен ако няма категорична необходимост.
Новородените и малки деца (на възраст под 2 години) може все още да не са диагностицирани за ННФ. Лекарствата (съдържащи фруктоза), които се прилагат интравенозно, може да са животозастрашаващи и не трябва да се прилагат при тази популация, освен ако няма категорична клинична нужда и липсват други налични алтернативи.
Преди прилагането на този лекарствен продукт при всеки пациент трябва да се снеме подробна анамнеза по отношение на симптомите на ННФ.
Натрий
ECALTA съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на флакон. Пациентите на диета с ниско съдържание на натрий трябва да бъдат информирани, че този лекарствен продукт практически не съдържа натрий.
ECALTA може да се разреди с разтвори, съдържащи натрий (вж. точка 6.6), и това трябва да се вземе предвид във връзка с общия натрий от всички източници, който ще бъде приложен на пациента.
Полисорбат
ECALTA съдържа полисорбат 80. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции и могат да окажат ефект върху сърцето и кръвообращението (например неравномерен или нарушен сърдечен ритъм или ниско кръвно налягане). За свеждане на риска до минимум трябва да се обмисли намаляване на скоростта на инфузията.
Анидулафунгин не е клинично значим субстрат, индуктор или инхибитор на цитохром Р450 изоензимите (1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 3А). Трябва да се отбележи, че изследванията in vitro не изключват напълно възможни in vivo взаимодействия.
Проведени са проучвания за лекарствени взаимодействия между анидулафунгин и други лекарствени продукти, които е вероятно да бъдат приложени едновременно. Не се препоръчва корекция на дозата на никой от лекарствените продукти при едновременно приложение на анидулафунгин с циклоспорин, вориконазол или такролимус и не се препоръчва корекция на дозата на анидулафунгин при едновременно приложение с амфотерицин Б или рифампицин.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Бременност
Липсват данни от употребата на анидулафунгин при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).
ECALTA не се препоръчва по време на бременност, освен ако ползата за майката отчетливо надвишава потенциалния риск за плода.
Кърмене
Не е известно дали анидулафунгин се екскретира в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на анидулафунгин в млякото.
Не може да се изключи риск за кърмачето. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/не се приложи терапията с ECALTA, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
При проучванията върху мъжки и женски плъхове за анидулафунгин не са установени ефекти върху фертилитета (вж. точка 5.3).
Резюме на профила на безопасност
В клиничните проучвания са съобщавани нежелани реакции с анидулафунгин, свързани с инфузията, включващи обрив, пруритус, диспнея, бронхоспазъм, хипотония (чести събития), зачервяване, горещи вълни и уртикария (нечести събития), които са представени в Таблица 1 (вж. точка 4.4).
Таблично представяне на списъка с нежелани реакции
Следващата таблица включва нежеланите реакции по всякакви причини (терминология по MedDRA) от 840 лица, получаващи 100 mg анидулафунгин с честота, съответстваща на: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 дo <1/10), нечести (≥1/1 000 дo <1/100), редки (≥1/10 000 дo
<1/1 000), много редки (<1/10 000) и от спонтанни съобщения с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране по честота нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1. Таблица на нежеланите реакции
| Системо-органен клас | Много чести≥1/10 | Чести≥1/100 до<1/10 | Нечести≥1/1 000 до<1/100 | Редки≥1/10 000до <1/1 000 | Много редки<1/10 000 | С неиз- вестначестота |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Коагуло- патия | |||||
| Нарушения на имунната система | Анафилак- тичен шок, анафилак- тичнареакция* | |||||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хипокалие- мия | Хипергли- кемия | ||||
| Нарушения нанервната система | Конвулсии, главоболие | |||||
| Съдови нарушения | Хипотония, хипертония | Зачервява- не, горещи вълни | ||||
| Респираторни, гръдни имедиастинални нарушения | Бронхоспа- зъм, диспнея |
Таблица 1. Таблица на нежеланите реакции
| Системо-органен клас | Много чести≥1/10 | Чести≥1/100 до<1/10 | Нечести≥1/1 000 до<1/100 | Редки≥1/10 000до <1/1 000 | Много редки<1/10 000 | С неиз- вестначестота |
| Стомашно- чревни нарушения | Диария, гадене | Повръщане | Болка в горната част на корема | |||
| Хепатобилиарни нарушения | Повишена аланин амино- трансфераза, повишена алкална фосфатаза в кръвта, повишена аспартат- амино- трансфераза, повишен билирубин в кръвта,холестаза | Повишенa гама- глутамил- трансфера- за | ||||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обрив, сърбеж | Уртикария | ||||
| Нарушения на бъбреците и пикочнитепътища | Повишен креатинин в кръвта | |||||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Болка на мястото на инфузия |
*Вж. точка 4.4.
Педиатрична популация
Безопасността на анидулафунгин е изследвана при 68 педиатрични пациенти (на възраст от
1 месец до <18 години) с инвазивна кандидоза, включително кандидемия (invasive candidiasis including candidaemia, ICC) в проспективно, открито, без компаратор, педиатрично проучване (вж. точка 5.1). Честотата на определени хепатобилиарни нежелани събития, включително повишена аланин аминотрансфераза (ALT) и повишена аспартат аминотрансфераза (AST), е по- висока (7 – 10%) при тези педиатрични пациенти, отколкото наблюдаваната при възрастни (2%). Независимо че шансът или разлики в тежестта на подлежащото заболяване може да са
допринесли за това, не може да се изключи, че хепатобилиарни нежелани реакции се наблюдават по-често при педиатрични пациенти в сравнение с възрастни.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Както при всяко предозиране, трябва да се прилагат общи поддържащи мерки, ако е необходимо. В случай на предозиране може да се наблюдават нежеланите реакции, както е споменато в точка 4.8.
По време на клинични проучвания по невнимание е приложена единична доза анидулафунгин от 400 mg като натоварваща доза. Не са съобщени клинични нежелани реакции. При 10 здрави доброволци, на които е приложена натоварваща доза 260 mg, последвана от 130 mg дневно, не е наблюдавана ограничаваща дозата токсичност. При 3 от 10-те участници е имало преходно асимптоматично повишение на трансаминазите (≤3 пъти горната граница на нормата).
По време на педиатрично клинично изпитване един участник получава две дози анидулафунгин, които са 143% от очакваната доза. Не се съобщават клинични нежелани реакции.
ECALTA не се диализира.
Фармакологични свойства - ECALTA 100 mg
Фармакотерапевтична група: Антимикотични средства за системно приложение, други антимикотични средства за системно приложение. АТС код: JO2AX06
Механизъм на действие
Анидулафунгин е полусинтетичен ехинокандин - липопептид, синтезиран от ферментационен продукт на Aspergillus nidulans.
Анидулафунгин селективно инхибира 1,3-β-D глюкан синтазата – ензим, намиращ се в гъбичките, но не и в клетките на бозайниците. Това води до инхибиране образуването на
1,3-β-D-глюкан – жизненоважен компонент на клетъчната стена при гъбичките. Анидулафунгин има фунгицидна активност спрямо видовете Candida и активност спрямо областите на хифите на Aspergillus fumigatus с активен клетъчен растеж.
Гранични стойности за изпитване на чувствителност
Тълкувателните критерии за минималната инхибираща концентрация (МИК) за изпитване на чувствителността са установени от Европейския комитет за изпитване на антимикробната чувствителност (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) за анидулафунгин и са изброени тук: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum- inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Активност in vitro
Анидулафунгин показва in vitro активност спрямо C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis,
C. krusei и C. tropicalis. За клиничната значимост на тези находки вижте „Клинична ефикасност и безопасност“.
Изолатите с мутации в регионите с горещи точки на таргетния ген се свързват с клиничен неуспех или поява на инфекции. Мнозинството клинични случаи включват лечение с каспофунгин. При опити с животни обаче такива мутации дават кръстосана резистентност и към трите ехинокандина, поради което такива изолати се класифицират като резистентни на ехинокандин, докато се натрупа допълнителен клиничен опит относно анидулафунгина.
Активността на анидулафунгин in vitro срещу видовете Candida не е еднаква. По-конкретно, при C. parapsilosis МИК на анидулафунгин са по-високи от тези за други видове Candida.
Активност in vivo
Парантерално приложеният анидулафунгин е ефективен срещу видовете Candida при имунокомпетентни и имунокомпрометирани модели при мишки и зайци. Лечение с анидулафунгин удължава преживяемостта и също така намалява органното натоварване с видовете Candida, когато се оценява на интервали от 24 до 96 часа след последното лечение.
Експерименталните инфекции включват дисеминирана инфекция с C. albicans при неутропенични зайци, езофагеални/орофарингеални инфекции на неутропенични зайци с флуконазол-резистентна C. albicans и дисеминирана инфекция на неутропенични мишки с флуконазол-резистентна C. glabrata.
Клинична ефикасност и безопасност
Кандидемия и други видове инвазивна кандидоза
Безопасността и ефикасността на анидулафунгин са оценени в едно основно, рандомизирано, двойносляпо, мултицентрово, мултинационално проучване фаза 3 при пациенти предимно без неутропения с кандидемия и ограничен брой пациенти с кандидоза на дълбоките тъкани или със заболяване с формиране на абсцес. В проучването целенасочено са изключени пациенти с кандидозен ендокардит, остеомиелит или менингит, както и пациенти с инфекция от C. krusei. Пациентите са рандомизирани или на анидулафунгин (200 mg натоварваща доза интравенозно, последвана от 100 mg интравенозно дневно) или на флуконазол (800 mg интравенозна натоварваща доза, последвана от 400 mg интравенозно дневно). Пациентите са разпределени в подгрупи според стойността на APACHE II скор (≤20 и >20) и според наличието или липсата на неутропения. Лечението е прилагано поне 14 дни и не повече от 42 дни. На пациентите и от двете рамена на проучването е позволено да преминат на перорален флуконазол след поне
10-дневна интравенозна терапия, но при условие, че понасят перорални лекарствени продукти, афебрилни са поне 24 часа и последните хемокултури са отрицателни за Candida spp.
Пациентите, които са получили поне една доза от изпитваните лекарствени продукти и са били с положителна култура за Candida spp., изолирана от нормално стерилно място, преди началото на проучването, са включени в модифицирана с намерение за лечение [modified intent-to-threat (МITT)] популация. В първичния анализ за ефикасност, общият отговор в МITT популации в края на интравенозната терапия, анидулафунгин е сравнен с флуконазол по предварително определено двустъпално статистическо сравнение (не по-малка ефикасност, последвана от превъзходство). Общият отговор се смята за успешен при клинично подобрение и микробиологична ерадикация. Пациентите са проследени за 6 седмици след края на цялостното лечение.
Двеста петдесет и шест пациенти на възраст от 16 до 91 години са рандомизирани и са получили поне една доза от изпитваното лекарство. Най-честите щамове, изолирани на изходно ниво, са C. albicans (63,8% анидулафунгин, 59,3% флуконазол), следвана от C. glabrata (15,7%, 25,4%), C. parapsilosis (10,2%, 13,6%) и C. tropicalis (11,8%, 9,3%) – с 20, 13 и 15 изолата от последните 3 вида, съответно, в групата на анидулафунгин. Повечето от пациентите са с APACHE II скор ≤ 20 и много малко са неутропенични.
Данните за eфикасността, обща и по подгрупи, са представени в Таблица 2.
| Таблица 2. Общ успех на лечението в МITT популация:първични и вторични крайни точки | |||
| Анидулафунгин | Флуконазол | Разлика между групитеа (95% ДИ) | |
| В края на i.v. терапия (първична крайна точка) | 96/127 (75,6%) | 71/118 (60,2%) | 15,42 (3,9; 27,0) |
| Само с кандидемия | 88/116 (75,9%) | 63/103 (61,2%) | 14,7 (2,5; 26,9) |
| Инфекция на другистерилни областиб | 8/11 (72,7%) | 8/15 (53,3%) | - |
| Перитониална течност/ИА абсцесв | 6/8 | 5/8 | |
| Други | 2/3 | 3/7 | |
| C. albicansг | 60/74 (81,1%) | 38/61 (62,3%) | - |
| Не-albicans щамовег | 32/45 (71,1%) | 27/45 (60,0%) | - |
| Apache II скор ≤20 | 82/101 (81,2%) | 60/98 (61,2%) | - |
| Apache II скор >20 | 14/26 (53,8%) | 11/20 (55,0%) | - |
| Без неутропения (ANC, клетки/mm3 >500) | 94/124 (75,8%) | 69/114 (60,5%) | - |
| С неутропения (ANC, клетки/mm3 ≤500) | 2/3 | 2/4 | - |
| Други крайни точки | |||
| В края на цялостното лечение | 94/127 (74,0%) | 67/118 (56,8%) | 17,24 (2,9; 31,6)д |
| Двуседмично проследяване | 82/127 (64,6%) | 58/118 (49,2%) | 15,41 (0,4; 30,4)д |
| Шестседмичнопроследяване | 71/127 (55,9%) | 52/118 (44,1%) | 11,84 (-3,4; 27,0)д |
а Изчислена като анидулафунгин минус флуконазол
б Със или без съпътстваща кандидемия
в Интраабдоминален
г Данни за пациенти с един изолиран патоген на изходно ниво
д 98,3% доверителен интервал, post hoc адаптиран за множество сравнения на вторични времеви точки
Честотата на смъртност в рамената на анидулафунгин и флуконазол е представена по-долу в Таблица 3.
| Таблица 3. Смъртност | ||
| Анидулафунгин | Флуконазол | |
| Обща смъртност впроучването | 29/127 (22,8%) | 37/118 (31,4%) |
| Смъртност по време натерапията | 10/127 (7,9%) | 17/118 (14,4%) |
| Смъртност, дължаща се на инфекцията с Candida | 2/127 (1,6%) | 5/118 (4,2%) |
Допълнителни данни при неутропенични пациенти
Ефикасността на анидулафунгин (200 mg интравенозна натоварваща доза, последвана от 100 mg интравенозно дневно) при възрастни пациенти с неутропения (дефинирана като абсолютен брой на неутрофилите ≤500 клетки/mm3, левкоцити ≤500 клетки/mm3 или класифицирана от изследователя като неутропения на изходно ниво) с потвърдена
микробиологично инвазивна кандидоза е оценена при анализ на сборните данни от
5 проспективни проучвания (1 сравнително проучване спрямо каспофунгин и 4 открити, несравнителни проучвания). Пациентите са лекувани в продължение на минимум 14 дни. При клинично стабилни пациенти е било позволено преминаване на перорална терапия с азоли след най-малко 5 до 10 дни лечение с анидулафунгин. В анализа са включени общо 46 пациенти.
Мнозинството пациенти са имали само кандидемия (84,8%; 39/46). Най-често изолираните патогени на изходно ниво са били C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46),
C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) и C. glabrata (15,2%; 7/46). Честотата на успешен общ отговор в края на интравенозното лечение (първична крайна точка) е 26/46 (56,5%), а в края на всякакво лечение е 24/46 (52,2%). Общата смъртност до края на проучването (посещението за проследяване на седмица 6) е 21/46 (45,7%).
Ефикасността на анидулафунгин при възрастни пациенти с неутропения (дефинирана като абсолютен брой на неутрофилите ≤500 клетки/mm3 на изходно ниво) с инвазивна кандидоза е оценена при проспективно, двойносляпо, рандомизирано, контролирано изпитване.
Подходящите за участие пациенти са получавали или анидулафунгин (200 mg интравенозна натоварваща доза, последвана от 100 mg интравенозно дневно), или каспофунгин (70 mg интравенозна натоварваща доза, последвана от 50 mg интравенозно дневно) (2:1 рандомизация). Пациентите са лекувани в продължение на минимум 14 дни. При клинично стабилни пациенти е било позволено преминаване на перорална терапия с азоли след най-малко 10-дневно лечение по проучването. Общо 14 неутропенични пациенти с микробиологично потвърдена инвазивна кандидоза (популация MITT) са включени за участие в проучването (11 на анидулафунгин; 3 на каспофунгин). Мнозинството от пациентите са имали само кандидемия. Най-често изолираните патогени на изходно ниво са били C. tropicalis (4 на анидулафунгин, 0 на каспофунгин), C. parapsilosis (2 на анидулафунгин, 1 на каспофунгин), C. krusei (2 на анидулафунгин, 1 на каспофунгин) и C. ciferrii (2 на анидулафунгин, 0 на каспофунгин).
Честотата на успешен общ отговор в края на интравенозното лечение (първична крайна точка) е 8/11 (72,7%) за анидулафунгин и 3/3 (100%) за каспофунгин (разлика -27,3, 95% ДИ -80,9, 40,3); честотата на успешен общ отговор в края на всякакво лечение е 8/11 (72,7%) за анидулафунгин и 3/3 (100,0%) за каспофунгин (разлика -27,3, 95% ДИ -80,9, 40,3). Общата смъртност до посещението за проследяване на седмица 6 при анидулафунгин (популация MITT) е 4/11 (36,4%) и 2/3 (66,7%) за каспофунгин.
Пациентите с микробиологично потвърдена инвазивна кандидоза (популация MITT) и неутропения са идентифицирани в анализ на сборните данни от 4 проспективни, отворени, несравнителни проучвания със сходен дизайн. Ефикасността на анидулафунгин (200 mg интравенозна натоварваща доза, последвана от 100 mg интравенозно дневно) е оценена при 35 възрастни пациенти с неутропения, дефинирана като абсолютен брой на неутрофилите
≤500 клетки/mm3 или левкоцити ≤500 клетки/mm3 при 22 пациенти или класифицирана от изследователя като неутропения на изходно ниво при 13 пациенти. Пациентите са лекувани в продължение на минимум 14 дни. При клинично стабилни пациенти е било позволено преминаване на перорална терапия с азоли след най-малко 5 до 10 дни лечение с анидулафунгин. Мнозинството пациенти са имали само кандидемия (85,7%). Най-често изолираните патогени на изходно ниво са C. tropicalis (12 пациенти), C. albicans (7 пациенти),
C. glabrata (7 пациенти), C. krusei (7 пациенти) и C. parapsilosis (6 пациенти). Честотата на успешен общ отговор в края на интравенозното лечение (първична крайна точка) е 18/35 (51,4%) и 16/35 (45,7%) в края на всякакво лечение. Общата смъртност на ден 28 е 10/35 (28,6%). Честотата на успешен общ отговор в края на интравенозното лечение и в края на всякакво лечение е еднаква - 7/13 (53,8%) при всичките 13 пациенти с неутропения, класифицирана от изследователите на изходно ниво.
Допълнителни данни при пациенти с инфекции на дълбоките тъкани
Ефикасността на анидулафунгин (200 mg интравенозна натоварваща доза, последвана от 100 mg интравенозно дневно) при възрастни пациенти с потвърдена микробиологично кандидоза на дълбоките тъкани е оценена при анализ на сборни данни от 5 проспективни
проучвания (1 сравнително и 4 открити проучвания). Пациентите са лекувани в продължение на минимум 14 дни. При 4-те открити проучвания е било позволено преминаване на перорална терапия с азоли след най-малко 5 до 10 дни лечение с анидулафунгин. В анализа са включени общо 129 пациенти. Двадесет и един (16,3%) от пациентите са имали съпътстваща кандидемия. Средният APACHE II скор е 14,9 (граници 2-44). Най-често местата на инфекциите са включвали перитонеалната кухина (54,3%; 70 от 129), хепатобилиарния тракт (7,0%; 9 от 129),
плевралната кухина (5,4%; 7 от 129) и бъбреците (3,1%; 4 от 129). Най-често изолираните патогени от място в дълбоките тъкани на изходно ниво са C. albicans (64,3%; 83 от 129),
C. glabrata (31,0%; 40 от 129), C. tropicalis (11,6%; 15 от 129), и C. krusei (5,4%; 7 от 129). Честотата на успешен общ отговор в края на интравенозното лечение (първична крайна точка), в края на всякакво лечение и общата смъртност до посещението за проследяване на седмица 6 са представени в Таблица 4.
Таблица 4. Честота на успешен общ отговорa и обща смъртност при пациенти с кандидоза на дълбоките тъкани – сборен анализ
Популация MITT n/N (%)
Успешен общ отговор в EOIVTб
Общо 102/129 (79,1)
Перитонеална кухина 51/70 (72,9)
Хепатобилиарен тракт 7/9 (77,8)
Плеврална кухина 6/7 (85,7)
Бъбрек 3/4 (75,0)
Успешен общ отговор в EOTб 94/129 (72,9)
Обща смъртност 40/129 (31,0)
a Успешният общ отговор е дефиниран като едновременно клиничен и микробиологичен успех
b EOIVT – Край на интравенозното лечение; EOT – Край на всякакво лечение
Педиатрична популация
Проспективно, открито, без компаратор, многонационално проучване оценява безопасността и ефикасността на анидулафунгин при 68 педиатрични пациенти на възраст от 1 месец до
<18 години с ICC. Пациентите са разпределени по възраст (от 1 месец до <2 години, от 2 до
<5 години и от 5 до <18 години) и получават веднъж дневно интравенозно анидулафунгин (3,0 mg/kg натоварваща доза на Ден 1 и 1,5 mg/kg ежедневна поддържаща доза след това) за период до 35 дни, последвано от незадължително преминаване към перорален флуконазол (6– 12 mg/kg/ден, максимално 800 mg/ден). Пациентите са проследени на 2-ра и 6-та седмица след края на терапията (EOT).
От 68-те пациенти, които получават анидулафунгин, 64 имат микробиологично потвърдена инфекция, причинена от Candida, и са оценени за ефикасност в модифицираната с намерение за за лечение [modified intent-to-treat (MITT)] популация. Общо 61пациенти (92,2%) имат Candida, изолирана само от кръв. Най-често изолираните патогени са Candida albicans (25 [39,1%] пациенти), последвани от Candida parapsilosis (17 [26,6%] пациенти) и Candida tropicalis (9 [14,1%] пациенти). Успешният общ отговор е дефиниран като наличие на успешен клиничен отговор (излекуване или подобрение) и успешен микробиологичен отговор (ерадикация или предполагана ерадикация). Общата честота на успешен общ отговор в популацията MITT е представена в таблица 5.
| Таблица 5. Обобщение на Успешния общ отговор по възрастови групи, популация MITT | |||||
| Успешен общ отговор, n (%) | |||||
| Времева точка | Общ отговор | 1 месец до<2 години(N = 16)n (n/N, %) | 2 до< 5 години(N = 18)n (n/N, %) | 5 до<18 години(N = 30)n (n/N, %) | Общо (N=64)n (n/N, %) |
| EOIVT | Успех | 11 (68,8) | 14 (77,8) | 20 (66,7) | 45 (70,3) |
| 95% CI | (41,3; 89,0) | (52,4; 93,6) | (47,2; 82,7) | (57,6; 81,1) | |
| EOT | Успех | 11 (68,8) | 14 (77,8) | 21 (70,0) | 46 (71,9) |
| 95% CI | (41,3; 89,0) | (52,4; 93,6) | (50,6; 85,3) | (59,2; 82,4) | |
| 2-седмично FU | Успех | 11 (68,8) | 13 (72,2) | 22 (73,3) | 46 (71,9) |
| 95% CI | (41,3; 89,0) | (46,5; 90,3) | (54,1; 87,7) | (59,2; 82,4) | |
| 6-седмично FU | Успех | 11 (68,8) | 12 (66,7) | 20 (66,7) | 43 (67,2) |
| 95% CI | (41,3; 89,0) | (41,0; 86,7) | (47,2; 82,7) | (54,3; 78,4) | |
95% CI = точен 95% доверителен интервал за биномни дялове с използване на метода на Clopper-Pearson; EOIVT = край на интравенозно лечение; EOT = край на всякакво лечение;
FU = проследяване; MITT = модифицирана популация с намерение за лечение (modified intent- to-treat); N = брой на участниците в популацията; n = брой на участниците с отговор към лечението
Общи фармакокинетични характеристики
Фармакокинетиката на анидулафунгин е проучена при здрави доброволци, при специални популации и при пациенти. Наблюдавана е ниска вариабилност на показателите между отделните индивиди при системна експозиция (коефициент на вариация ~25%). Стационарно състояние е постигнато на първия ден след натоварваща доза (равна на двойна дневна поддържаща доза).
Разпределение
Фармакокинетиката на анидулафунгин се характеризира с кратък полуживот на разпределение (0,5-1 час) и с обем на разпределение 30-50 l, което е приблизително равно на общия обем течности в организма. Анидулафунгин се свързва във висока степен с плазмените протеини при хора (>99%). Не са правени проучвания при хора за разпределение в определени тъкани. Затова няма налична информация за проникването на анидулафунгин в церебро-спиналната течност (ЦСТ) и/или преминаването през кръвно-мозъчната бариера.
Биотрансформация
Не е установен чернодробен метаболизъм на анидулафунгин. Анидулафунгин не е клинично значим субстрат, индуктор или инхибитор на изоензимите на цитохром Р450. Малко вероятно е анидулафунгин да има клинично значими ефекти върху обмяната на лекарства, метаболизирани от изоензимите на цитохром Р450.
При физиологични температура и рН анидулафунгин претърпява бавно химично разграждане до пептид с отворен пръстен, който няма антигъбична активност. Полуживотът на разграждане на анидулафунгин in vitro при физиологични условия е приблизително 24 часа. In vivo продуктът с отворения пръстен допълнително се метаболизира до пептидни остатъци и се елиминира главно през жлъчката.
Елиминиране
Клирънсът на анидулафунгин е около 1 l/час. Анидулафунгин има основен елиминационен полуживот приблизително 24 часа, който е характерен за по-голямата част от графиката плазмена концентрация/време, и терминален полуживот от 40-50 часа, който е характерен за крайната фаза на елиминиране от графиката.
При клинично проучване с единична доза при здрави доброволци е приложен анидулафунгин (~88 mg), белязан с радиоактивен изотоп (14С). За период от 9 дни чрез изпражненията се елиминира приблизително 30% от приложената радиоактивна доза, от които по-малко от 10% е било непроменено лекарство. По-малко от 1% от приложената радиоактивна доза се излъчва с урината, което говори за пренебрежимо малък бъбречен клирънс. Концентрацията на анидулафунгин пада под долната граница на откриване 6 дни след приема на дозата.
Пренебрежимо малки количества радиоактивно вещество, получено от лекарството, се откриват в кръвта, урината и изпражненията 8 седмици след дозата.
Линейност
Анидулафунгин има линейна фармакокинетика в широк диапазон от еднократни дневни дози (15-130 mg).
Специални популации
Пациенти с гъбични инфекции
Въз основа на популационни фармакокинетични анализи е установено, че фармакокинетиката на анидулафунгин при пациенти с гъбични инфекции е подобна на тази, наблюдавана при здрави доброволци. При схема на прилагане 200/100 mg дневно и инфузионна скорост
1,1 mg/min, Сmax и най-ниската концентрация (Сmin) в стационарно състояние могат да достигнат приблизително 7 и 3 mg/l, съответно, със средна площ под кривата при стационарно състояние от приблизително 110 mg час/l.
Телесно тегло
Въпреки че теглото води до известна вариабилност в клирънса при популационния фармакокинетичен анализ, то има малко клинично значение за фармакокинетиката на анидулафунгин.
Пол
Плазмените концентрации на анидулафунгин при здрави мъже и жени са сходни. При проучвания с многократни дози при пациенти, клирънсът на лекарството е бил малко по-бърз (приблизително 22%) при мъжете.
Старческа възраст
Популационният фармакокинетичен анализ показва, че медианата на клирънса леко се различава между групата в старческа възраст (пациенти на възраст ≥ 65 г., медиана на клирънса
= 1,07 l/час) и групата на лицата, които не са в старческа възраст (пациенти на възраст < 65 г., медиана на клирънса = 1,22 l/час), но диапазонът на стойностите за клирънса е подобен в двете групи.
Етническа принадлежност
Фармакокинетиката на анидулафунгин е подобна сред представители на бялата, черната, азиатската и латиноамериканската раса.
HIV-позитивни лица
Не е необходима корекция на дозата при HIV-позитивни лица, независимо от съпътстващата антиретровирусна терапия.
Чернодробна недостатъчност
Анидулафунгин не се метаболизира в черния дроб. Фармакокинетиката на анидулафунгин е изследвана при пациенти с чернодробна недостатъчност клас А, В или С по Child-Pugh.
Концентрацията на анидулафунгин не се повишава при никой клас чернодробна недостатъчност. Въпреки че е наблюдавано леко намаление на AUC при пациенти с чернодробна недостатъчност клас С по Child-Pugh, това намаление е било в рамките на очакваните стойности за здрави индивиди.
Бъбречна недостатъчност
Анидулафунгин има пренебрежимо малък бъбречен клирънс (<1%). В клинично проучване при участници с лека, умерена, тежка или терминална (диализа-зависима) степен на бъбречна недостатъчност фармакокинетиката на анидулафунгин е сходна с тази, наблюдавана при хора с нормална бъбречна функция. Анидулафунгин не се отстранява с хемодиализа и може да се прилага независимо от времето на хемодиализата.
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на анидулафунгин след поне 5-дневно приложение е изследвана при 24 имунокомпрометирани неутропенични педиатрични пациенти (2 до 11 г.) и пациенти в юношеска възраст (12 до 17 г.). Стационарно състояние е постигнато на първия ден след натоварваща доза (два пъти поддържащата доза), а Сmax при достигане на стационарно състояние и AUCss се повишават пропорционално в зависимост от дозата. В тази популация системната експозиция след поддържаща дневна доза 0,75 и 1,5 mg/kg/ден е сравнима с
наблюдаваната при възрастни съответно при 50 и 100 mg на ден. И двете схеми на прилагане са били добре понесени от пациентите.
Фармакокинетиката на анидулафунгин е изследвана при 66 педиатрични пациенти (на възраст от 1 месец до <18 години) с ICC в проспективно, открито, без компаратор, педиатрично проучване, проследяващо прилагането на 3,0 mg/kg натоварваща доза и 1,5 mg/kg/ден поддържаща доза (вж. точка 5.1). Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ на комбинирани данни от възрастни и педиатрични пациенти с ICC средните параметри на експозиция (AUC0-24,ss и Cmin,ss) в стационарно състояние при педиатричните пациенти като цяло в рамките на възрастовите групи (от 1 месец до <2 години, от 2 до <5 години и от 5 до
<18 години) са сравними с тези при възрастни, получаващи 200 mg натоварваща доза и
100 mg/ден поддържаща доза. Коригираният според телесното тегло клирънс (l/h/kg) и обемът на разпределение в стационарно състояние (l/kg) са сходни в рамките на възрастовите групи.
Фармацевтични данни - ECALTA 100 mg
Фруктоза Манитол Полисорбат 80 Винена киселина
Натриев хидроксид (за коригиране на рН) Хлороводородна киселина (за коригиране на рН)
Този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти или електролити с изключение на тези, посочени в точка 6.6.
3 години
Позволени са температурни отклонения до 25°С в рамките на 96 часа, след което прахът може да се върне към съхранение в хладилник.
Реконституиран разтвор
Доказано е, че реконституираният разтвор е химически и физически стабилен в периода на използване до 24 часа при 25°С.
От микробиологична гледна точка, съгласно принципите на асептиката, реконституираният разтвор може да бъде използван в рамките на 24 часа, когато се съхранява при 25ºC.
Инфузионен разтвор
Да не се замразява.
Доказано е, че инфузионният разтвор е химически и физически стабилен в периода на използване до 48 часа при 25°С.
От микробиологична гледна точка, при спазване на добра асептична техника, инфузионният разтвор може да бъде използван в рамките на 48 часа от приготвянето, когато се съхранява при 25ºC.
Да се съхранява в хладилник (2°С - 8°С).
За условията на съхранение след реконституиране и разреждане на този лекарствен продукт вижте точка 6.3.
30 ml флакон от стъкло тип 1 с еластомерна запушалка (бутилова гума с инертно полимерно покритие на повърхността, която влиза в контакт с продукта, и лубрикант върху външната повърхност за по-лесна обработка или, като алтернатива, бромобутилова гума с лубрикант) и алуминиева обкатка с отчупваща се капачка.
Опаковка от 1 флакон.
Няма специални изисквания за изхвърляне.
ECALTA трябва да се реконституира с вода за инжекция, след което да се разреди САМО с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или 50 mg/ml инфузионен разтвор на глюкоза (5%). Не е установена съвместимостта на реконституиран ECALTA с други вещества за интравенозно приложение, добавки или лекарства освен с 9 mg/ml разтвор на натриев хлорид (0,9%) и 50 mg/ml разтвор на глюкоза (5%). Инфузионният разтвор не трябва да бъде замразяван.
Реконституиране
Реконституирайте асептично всеки флакон с 30 ml вода за инжекция, за да се получи концентрация 3,33 mg/ml. Времето за реконституиране може да бъде до 5 минути. Разтворът трябва да се изхвърли, ако при последващото разреждане се забележат частици или промяна в цвета.
Разреждане и инфузия
Преди приложение парентералните лекарствени продукти трябва да бъдат визуално проверени за видими частици и промяна в цвета, доколкото позволяват разтворът и опаковката. Изхвърлете разтвора, ако забележите частици или промяна в цвета.
Възрастни пациенти
Прехвърлете асептично съдържанието на реконституирания(те) флакон(и) в инфузионен сак (или бутилка), съдържащ(а) 9 mg/ml (0,9%) натриев хлорид за инфузия или 50 mg/ml (5%) глюкоза за инфузия до получаване на подходяща концентрация на ECALTA. В таблицата по- долу е представено разреждането до концентрация от 0,77 mg/ml на крайния инфузионен разтвор и указания за инфузия за всяка доза.
Изисквания при разреждане за приложение на ECALTA
| Доза | Брой фла- кони спрах | Общ обем след реконсти-туиране | Обем за разрежданеА | Общ инфузио- нен обемБ | Скорост на инфузия | Минимална продължителност на инфузия |
| 100 mg | 1 | 30 ml | 100 ml | 130 ml | 1,4 ml/min или84 ml/час | 90 min |
| 200 mg | 2 | 60 ml | 200 ml | 260 ml | 1,4 ml/min или84 ml/час | 180 min |
А 9 mg/ml инфузионен разтвор на натриев хлорид (0,9%) или 50 mg/ml инфузионен разтвор на глюкоза (5%)
Б Концентрацията на разтвора за инфузия е 0,77 mg/ml
Скоростта на инфузия не трябва да надхвърля 1,1 mg/min (еквивалентна на 1,4 ml/min или
84 ml/час, когато се реконституира и разрежда съгласно указанията) (вж. точки 4.2, 4.4 и 4.8). Педиатрични пациенти
При педиатрични пациенти на възраст от 1 месец до <18 години обемът на инфузионния разтвор, необходим за доставяне на дозата, ще варира в зависимост от теглото на пациента. Реконституираният разтвор трябва да се разреди допълнително до концентрация от 0,77 mg/ml на крайния инфузионен разтвор. Препоръчва се спринцовка с възможност за настройване или инфузионна помпа. Скоростта на инфузията не трябва да превишава 1,1 mg/минута (еквивалентно на 1,4 ml/минута или 84 ml/час, при реконституиране и разреждане съгласно указанията) (вж. точки 4.2 и 4.4).
-
Изчислете дозата на пациента и реконституирайте флакона(ите), необходим(и) съгласно указанията за реконституиране за осигуряване на концентрация от 3,33 mg/ml (вж. точки 2 и 4.2)
-
Изчислете необходимия обем (ml) на реконституирания анидулафунгин:
-
Обем на анидулафунгин (ml) = Доза на анидулафунгин (mg) 3,33 mg/ml
-
-
Изчислете общия обем на разтвора за приложение (ml), необходим за осигуряване на крайна концентрация от 0,77 mg/ml:
-
Общ обем на разтвора за приложение (ml) = Доза на анидулафунгин (mg)
÷ 0,77 mg/ml
-
-
Изчислете обема на разредителя [5% декстроза за инжекции, USP или 0,9% натриев хлорид за инжекции, USP (физиологичен разтвор)], необходим за приготвяне на разтвора за приложение:
-
Обем на разтворителя (ml) = Общ обем на разтвора за приложение (ml) – Обем на анидулафунгин (ml)
-
-
Прехвърлете асептично необходимите обеми (ml) на анидулафунгин и 5% декстроза за инжекции, USP или 0,9% натриев хлорид за инжекции, USP (физиологичен разтвор) в инфузионна спринцовка или интравенозен инфузионен сак, необходим за приложението.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.