Xadago 100 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Xadago 100 mg
Xadago е предназначен за лечение на възрастни пациенти с идиопатична болест на Паркинсон (БП) като допълнителна терапия към установена доза леводопа (L-DOPA), самостоятелно или в комбинация с други лекарствени продукти за лечение на БП при пациенти с флуктуации на заболяването, в междинен до късен стадий.
Дозировка
Лечението със сафинамид трябва да започне с 50 mg дневно. Тази дневна доза може да се увеличи до 100 mg/ден въз основа на индивидуалната клинична необходимост.
Ако e пропусната доза, следващата доза трябва да се вземе в обичайното време на следващия ден.
Старческа възраст
При пациенти в старческа възраст не се налага промяна в дозата.
Опитът от употребата на сафинамид при пациенти на възраст над 75 години е ограничен.
Чернодробно увреждане
Употребата на сафинамид е противопоказана при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.3). Не се налага коригиране на дозата при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане. При пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане се препоръчва по ниската доза 50 mg/ден. Приемът на сафинамид трябва да се спре при прогресия на заболяването, при пациентите с умерена до тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.4).
Бъбречно увреждане
Не се налага промяна в дозата при пациенти с бъбречно увреждане.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на сафинамид при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.
Начин на приложение
За перорално приложение.
Сафинамид трябва да се приема с вода. Сафинамид може да се приема със или без храна.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Съпътстващо лечение с други инхибитори на моноаминооксидазата (МАО) (вж. точка 4.4 и 4.5).
Съпътстващо лечение с петидин (вж. точка 4.4 и 4.5).
Употреба при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 4.2). Употреба при пациенти с албинизъм, дегенерация на ретината, увеит, наследствена ретинопатия или тежка прогресираща диабетна ретинопатия (вж. точки 4.4 и 5.3).
Общо предупреждение
Най общо, сафинамид може да се използва със селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (selective serotonin re-uptake inhibitors, SSRI) в най ниската ефективна доза, като се внимава за серотонинергични симптоми. По специално, съпътстващата употреба на сафинамид и флуоксетин или флувоксамин трябва да се избягва; или ако е необходимо съпътстващо лечение, тези лекарствени продукти трябва да се използват в ниски дози (вж. точка 4.5). Преди започване на лечението със сафинамид трябва да се предвиди определен период за медикаментозно изчистване, съответстващ на 5 полуживота на използвания преди това SSRI.
Най-малко 7 дни трябва да са изминали между прекратяването на приема на сафинамид и началото на лечението с МАО инхибитори или петидин (вж. точка 4.3 и 4.5).
Когато сафинамид се прилага съвместно с проудкти, които са субстрати на BCRP, моля, направете справка с КХП за този конкретен лекарствен продукт.
Чернодробно увреждане
Трябва да се внимава при започване на лечението със сафинамид при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане. Лечението със сафинамид трябва да се спре при прогресия на заболяването при пациентите с умерена до тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точки 4.2, 4.3 и 5.2).
Възможност за дегенерация на ретината при пациенти с анамнеза за заболяване на ретината
Сафинамид не трябва да се прилага при пациенти с анамнеза за офталмологично заболяване, което може да увеличи риска от възможни ефекти върху ретината (напр. фамилна анамнеза за наследствено заболяване на ретината или анамнеза за увеит), вижте точки 4.3 и 5.3.
Нарушения в контрола на импулсите (НКИ)
Нарушенията в контрола на импулсите могат да се появят при пациенти, лекувани с допаминови агонисти и/или допаминергични средства за лечение. Отбелязани са и някои съобщения за НКИ при лечение с други МАО инхибитори. Лечението със сафинамид не е свързвано с някаква увеличена поява на НКИ.
Пациентите и тези, които ги обгрижват, трябва да са запознати с поведенческите симптоми на НКИ, които са наблюдавани при пациенти, лекувани с МАО инхибитори, включително в случаи на натрапливости, натрапчиви мисли, патологична склонност към хазарт, повишено либидо, хиперсексуалност, импулсивно поведение и натрапчива склонност към харчене или пазаруване.
Допаминергични нежелани реакции
Сафинамид, използван като допълнение към лечението с леводопа може да потенцира нежеланите реакции на леводопа и съществуващата от преди това дискинезия да се обостри, което да наложи намаляване на дозата на леводопа. Тази реакция не е наблюдавана, когато сафинамид се използва като допълнение към лечението с допаминови агонисти при пациенти с ранен стадий на БП.
In vivo и in vitro фармакодинамични лекарствени взаимодействия
МАО инхибитори и петидин
Сафинамид не трябва да се прилага заедно с други МАО инхибитори (включително моклобемид), тъй като може да съществува риск от неселективно МАО инхибиране, което да доведе до хипертонична криза (вж. точка 4.3).
Съобщава се за сериозни нежелани реакции при съпътстваща употреба на петидин и МАО инхибитори. Тъй като това може да е ефект, присъщ на класа, едновременното приложение на сафинамид и петидин е противопоказано (вж. точка 4.3).
Съобщава се за взаимодействия на лекарствения продукт при съпътстващата употреба на МАО инхибитори и симпатикомиметични лекарствени продукти. С оглед активността на сафинамид като МАО инхибитор, трябва да се внимава при едновременно приложение на сафинамид и симпатикомиметици, като тези, съдържащи се в назалните и пероралните деконгестанти, или лекарствени продукти за настинка, съдържащи ефедрин или псевдоефедрин (вж. точка 4.4).
Декстрометорфан
Има съобщения за взаимодействия на лекарствения продукт при съпътстваща употреба на декстрометорфан и неселективни МАО инхибитори. С оглед активността на сафинамид като МАО инхибитор не се препоръчва едновременно приложение на сафинамид и
декстрометорфан, или, ако се налага съпътстващо лечение, то трябва да се прилага внимателно (вж. точка 4.4).
Антидепресанти
Съпътстващата употреба на сафинамид и флуоксетин или флувоксамин, трябва да се избягва (вж. точка 4.4). Това предупреждение се основава на появата на сериозни, макар и редки, нежелани реакции (напр. серотонинов синдром), възникнали при употреба на SSRI и декстрометорфан с МАО инхибитори. Ако съпътстващата употреба на тези лекарствени продукти е наложителна, тя трябва да бъде в най ниската ефективна доза. Преди започване на лечение със сафинамид трябва да се предвиди период на медикаментозно изчистване, съответстващ на 5 полуживота на използвания преди това SSRI.
Съобщават са сериозни нежелани реакции при съпътстваща употреба на селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI), инхибитори на обратното захващане на серотонин норепинефрин (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), трициклични/тетрациклични антидепресанти и МАО инхибитори (вж. точка 4.4). С оглед активността на сафинамид като селективен обратим MAO B инхибитор, антидепресантите могат да се прилагат, но в най ниските необходими дози.
In vivo и in vitro фармакокинетични лекарствени взаимодействия
Сафинамид може за кратко да инхибира протеина на резистентност на рака на гърдата (breast cancer resistance protein, BCRP) in vitro. Не се наблюдава значимо взаимодействие с диклофенак при хора в проучване на взаимодействие от типа „лекарство-лекарство“, а с розувастатин (увеличение на AUC между 1,25 и 2,00 пъти) е наблюдавано слабо взаимодействие.
Препоръчва се наблюдение на пациентите при приема на сафинамид с лекарствени продукти, които са субстрати на BCRP (напр. розувастатин, питавастатин, правастатин, ципрофлоксацин, метотрексат, топотекан, диклофенак или глибурид) и да се прави справка с техните КХП, за да се определи дали е необходима корекция на дозата.
Сафинамид се елиминира почти изцяло чрез метаболизма, предимно чрез амидази с голям капацитет, които още не са характеризирани. Сафинамид се елиминира главно в урината. В човешките чернодробни микрозоми (ЧЧМ), етапът на N деалкилиране се катализира от CYP3A4, тъй като клирънсът на сафинамид в ЧЧМ се инхибира от кетоконазол до 90%.
Сафинамид инхибира транспортера на органични катиони (OCT1) in vitro при клинично значими концентрации в порталната вена. Затова е необходимо повишено внимание, когато се приема сафинамид едновременно с лекарствени продукти, които са субстрати на OCT1 и имат tmax подобно на сафинамид (2 часа) (например метформин, ацикловир, ганцикловир), тъй като вследствие на това експозицията на тези субстрати може да се увеличи.
Метаболитът NW-1153 e субстрат на OAT3 при клинично значими концентрации. Лекарствените продукти, които са инхибитори на OAT3 и се прилагат едновременно със сафинамид, могат да намалят клирънса на NW-1153. По този начин може да се намали системната експозиция на NW-1153. Системната експозиция на NW-1153 е ниска (1/10 на изходния сафинамид). Това потенциално увеличение, най-вероятно не е клинично значимо, като NW-1153, който е първият продукт в метаболитния път, допълнително се трансформира във вторични и третични метаболити.
Педиатрична популация
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Жени с детероден потенциал
Сафинамид не трябва да се дава на жени с детероден потенциал, освен ако не използват ефективна контрацепция.
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на сафинамид при бременни жени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Xadago не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.
Кърмене
Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на сафинамид в кърмата (за подробности вижте 5.3).
Не може да се изключи риск за кърмачето. Xadago не трябва да се използва от кърмещи жени. Фертилитет
Проучванията при животни показват, че лечението със сафинамид е свързано с нежелани реакции върху женската репродуктивна способност при плъхове и минимални промени в качеството на спермата. Фертилитетът на мъжките плъхове не се повлиява (вж. точка 5.3).
Сънливост и замайване могат да се появят при лечение със сафинамид, следователно пациентите трябва да бъдат предупреждавани да внимават при работа с опасни машини, включително моторни превозни средства, докато не се убедят напълно, че сафинамид няма вреден ефект върху тях.
Резюме на профила на безопасност
Дискинезията е най-често срещаната нежелана реакция, която се съобщава при пациенти, лекувани със сафинамид, когато се използва в комбинация само с L-допа или с други лекарства за БП.
Съобщава се за появата на сериозни нежелани реакции при съпътстващата употреба на SSRIs, SNRIs, трициклични/тетрациклични антидепресанти и МАО инхибитори, като хипертонична криза (високо кръвно налягане, колапс), невролептичен малигнен синдром (обърканост, изпотяване, мускулна ригидност, хипертермия, увеличаване на креатининфосфокиназата (CPK)), серотонинов синдром (обърканост, хипертония, скованост на мускулите, халюцинации) и хипотония. При МАО инхибиторите се съобщава за лекарствени взаимодействия при съпътстваща употреба на симпатикомиметични лекарствени продукти.
При пациенти, лекувани с допаминови агонисти и/или други допаминергични терапии, може да се наблюдават нарушения в контрола на импулсите, патологична склонност към хазарт, повишено либидо, хиперсексуалност, натрапчиво харчене или купуване, склонност към преяждане и непреодолимо хранене.
Списък на нежеланите реакции в табличен вид
Таблицата по долу включва всички нежелани реакции от клиничните изпитвания, които се считат за свързани с лекарството.
Нежеланите реакции са подредени по групи в зависимост от честота, като е използвана следната конвенция: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100),
редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).
| Системо-органен клас | Многочести | Чести | Нечести | Редки |
| Инфекции и инфестации | Инфекция на пикочните пътища | Бронхопневмония, фурункул, назофарингит, пиодермия, ринит, инфекция на зъбите, вирусна инфекция | ||
| Неоплазми – доброкачествен и, злокачествени и неопределени (вкл. кисти иполипи) | Базалноклетъчен карцином | Акрохордон, меланоцитни невуси (бенки),себорейна кератоза, папиломи по кожата | ||
| Нарушения на кръвта и лимфнатасистема | Анемия, левкопения, аномалии в червените кръвни клетки | Еозинофилия, лимфопения | ||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Намален апетит, хипертриглицеридемия,увеличен апетит, хиперхолестеролемия, хипергликемия | Кахексия, хиперкалиемия | ||
| Психични нарушения | Безсъние | Халюцинации, депресия, необичайни сънища, тревожност, състояние на обърканост, афективна лабилност, увеличено либидо, психотично разстройство, безпокойство, нарушения на съня | Натрапчивости, делириум, дезориентация, илюзии,импулсивно поведение, загуба на либидо, натрапчиви мисли, параноя, преждевременна еякулация,пристъпи на сънливост,социални фобии, суицидни мисли | |
| Нарушения на нервната система | Дискинез ия сънливост,виене на свят, главоболи е,болест на Паркинсон | Парестезия, нарушено равновесие, хипоестезия, дистония,усещане за дискомфорт в главата,дизартрия, синкоп,когнитивни нарушения | Нарушена координация, нарушение на вниманието, промяна на вкуса, хипорефлексия, радикуларна болка, синдром на неспокойните крака, седация | |
| Нарушения на очите | Катаракта |
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | Редки |
| Замъглено зрение, скотома, диплопия, фотофобия, нарушение на ретината, конюнктивит, глаукома | Амблиопия, хроматопсия, диабетна ретинопатия, еритропсия, кръвоизлив в окото, болки в очите,оток на клепачите, далекогледство, кератит, повишено сълзене, нощна слепота, папилоедема, пресбиопия,кривогледство | |||
| Нарушения на ухото илабиринта | Световъртеж | |||
| Сърдечни нарушения | Сърцебиене, тахикардия,синусова брадикрадия,аритмия | Инфаркт на миокарда | ||
| Съдови нарушения | Ортостати чна хипотония | Хипертония, хипотония, разширени вени | Артериален спазъм, артериосклероза, хипертонична криза | |
| Респираторни, гръдни имедиастинални нарушения | Кашлица, диспнея, Ринорея | Бронхоспазъм, дисфония, орофарингеална болка,орофарингеален спазъм | ||
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене | Запек, диспепсия, повръщане, сухота в устата,диария, коремна болка, гастрит, флатуленция,подуване на корема, хиперсаливация, гастроезофагеален рефлукс,афтозен стоматит | Пептична язва, гадене,кръвоизлив в горната част на стомашно-чревния тракт | |
| Хепатобилиарни нарушения | Хипербилирубинемия |
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | Редки |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Хиперхидроза, генерализиран сърбеж, реакция на фоточувствителност, еритема | Алопеция, мехури,контактен дерматит, дерматоза, екхимоза,лихеноидна кератоза, нощни изпотявания, болки по кожата, нарушение на пигментацията, псориазис,себореен дерматит | ||
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | Болки в гърба, артралгия, мускулни спазми,мускулна ригидност, болки в крайниците, мускулна слабост, усещане за тежест | Анкилозиращ спондилит,болка в слабините, подуване в слабините, мускулно-скелетни болки,миалгия,болки във врата, остеоартрит,синовиална киста | ||
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | Никтурия, Дизурия | Чести позиви за уриниране, полиурия, пиурия,затруднено уриниране | ||
| Нарушения на възпроизводите лната система и гърдата | Еректилна дисфункция | Доброкачествена хиперплазия на простатата, нарушения в млечните жлези,болки в гърдите | ||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора, астения, нарушения в походката,периферни отоци, болки,горещи вълни | Намаляване на въздействието от лекарствата, непоносимост към лекарствата, усещане за студ, неразположение, пирексия,ксероза | ||
| Изследвания | Намалено тегло, |
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести | Редки |
| повишено тегло, увеличена креатин фосфокиназа в кръвта, увеличени триглицериди в кръвта, увеличена кръвна захар,увеличение на кръвната урея, увеличена алкална фосфатаза в кръвта, увеличен бикарбонат в кръвта,увеличен креатинин в кръвта,удължен QT интервал, абнормни чернодробни функционални тестове, повишено кръвно налягане,понижено кръвно налягане, анормални офталмологични диагностичнипроцедури | Понижен калций в кръвта,понижен калий в кръвтапонишен холестерол в кръвта,повишена температура на тялото,сърдечен шум, анормален сърдечен стрес тест,намален хематокрит, намален хемоглобин, намалено международно нормализирано съотношение (INR), намален брой на лимфоцитите, намален брой на тромбоцитите, увеличени липопротеини с много ниска плътност | |||
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат наинтервенции | Падане | Фрактури на краката | Контузии, мастна емболия,нараняване на главата, нараняване в устата, костни наранявания | |
| Социалнипредпоставки | Хазарт |
Описание на избрани нежелани реакции
Дискинезията се появява на ранен стадий в лечението, оценява се като „тежка“ и води до прекратяване на лечението при малък брой пациенти (прибл. 1,5%) и не налага намаляване на дозата при нито един от пациентите.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
При един пациент, подозиран, че приема повече от предписаната дневна доза 100 mg в продължение на един месец, се съобщава за симптоми на обърканост, сънливост, забравяне и разширени зеници. Тези симптоми водят до решение за прекратяване на лечението с лекарствения продукт, без последствия.
След умишлено или случайно предозиране със сафинамид, очакваният характер на събитията или симптомите би бил свързан с неговия фармакодинамичен профил: MAO B инхибиране с инхибиране, зависимо от активността на Na+ канали. Симптомите на прекомерно MAO B инхибиране (повишаване на нивото на допамина) могат да включват хипертония, постурална хипотензия, халюцинации, възбуда, гадене, повръщане и дискинезия.
Няма известен антидот на сафинамид или някакво специфично лечение за предозиране със сафинамид. При значително предозиране, лечението със сафинамид трябва да се прекрати и трябва да се назначи поддържащо лечение, както е клинично показано.
Фармакологични свойства - Xadago 100 mg
Фармакотерапевтична група: антипаркинсонови лекарства, инхибитори на моноаминооксидазата тип В.
АТС-код: N04BD03
Механизъм на действие
Сафинамид има допаминергичен и недопаминергичен механизъм на действие. Сафинамид е високо селективен и обратим MAO B инхибитор, който води до увеличение на екстрацелуларните нива на допамин в стриатума. Сафинамид се свързва с инхибирането на потенциал-зависимите натриеви (Na+) канали и модулацията на стимулираното освобождаване на глутамат. Не е установено до каква степен недопаминергичните ефекти допринасят за цялостния ефект.
Фармакодинамични ефекти
Фармакокинетичните популационни модели, разработени от проучванията при пациенти с паркинсонизъм, показват, че фармакокинетичните и фармакодинамичните ефекти на сафинамид не зависят от възрастта, пола, теглото, бъбречната функция и експозицията на леводопа. Това показва, че на базата на тези променливи не се налага коригиране на дозата.
Сборните анализи на данните за нежелани събития от плацебо-контролирани проучвания при пациенти с паркинсонизъм показват, че едновременното прилагане на сафинамид заедно с широка гама от често използвани лекарствени продукти при тази популация пациенти (антихипертензивни лекарства, бета блокери, лекарства, понижаващи холестерола, нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти, инхибитори на протонна помпа, антидепресанти и др.) не е свързано с увеличен риск за нежелани събития. Проучванията не са стратифицирани за съпътстващо лечение и не са извършени рандомизирани проучвания за взаимодействие при тези лекарствени продукти.
Клинична ефикасност
Проучвания в среден до късен стадий при пациенти с БП
Ефикасността на сафинамид като допълнително лечение при пациенти в среден до късен стадий на БП с моторни флуктуации, които понастоящем получават само L-DOPA или в комбинация с други лекарствени продукти за БП, е оценена в две двойнослепи, плацебо-контролирани проучвания: проучване SETTLE (проучване 27919; 50-100 mg/ден; 24 седмици) и проучване 016/018 (50 и 100 mg/ден, 2-годишно, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване).
Първичният показател за ефикасност е промяната от изходната до крайната точка в „ON“ периода без обезпокоителни дискинезии.
Вторичните показатели за ефикасност включват „OFF“ периода, UPDRS II и III (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – sections II and III - Унифицирана скала за оценка на болестта на Паркинсон – раздели II и III) и CGI-C (Clinical Global Impression of Change - Клинични общи впечатления за оценка на промяната).
И двете проучвания, SETTLE и 016/018, показват значително превъзходство на сафинамид в сравнение с плацебо при таргетни дози от 50 и 100 mg/ден за първичните и избрани вторични променливи за ефикасност, както са обобщени в таблицата по-долу. Ефектът върху „ON“ периода се запазва в края на 24 месечното двойносляпо лечение за двете дози сафинамид в сравнение с плацебо.
| Проучван е | 016(24 седмици) | 016/018(2 години) | 27919 (SETTLE)(24 седмици) | |||||
| Доза (mg/ден) (a) | Плаце бо | сафинамид | плаце бо | сафинамид | плацебо | Сафинамид | ||
| 50 | 100 | 50 | 100 | 50-100 (d) | ||||
| Рандомиз ирани | 222 | 223 | 224 | 222 | 223 | 224 | 275 | 274 |
| Възраст (години)(б) | 59,4(9,5) | 60,1(9,7) | 60,1(9,2) | 59,4(9,5) | 60,1(9,7) | 60,1(9,2) | 62,1 (9,0) | 61,7 (9,0) |
| Продълж ителност на БП (години)(б) | 8,4(3,8) | 7,9(3,9) | 8,2 (3,8) | 8,4(3,8) | 7,9 (3,9) | 8,2(3,8) | 9,0 (4,9) | 8,9 (4,4) |
| „ON” период без обезпокоителни дискинезии (ч) (в) | ||||||||
| Изходна стойност(б) | 9,3(2,2) | 9,4(2,2) | 9,6 (2,5) | 9,3(2,2) | 9,4 (2,2) | 9,6(2,5) | 9,1 (2,5) | 9,3 (2,4) |
| Промянапо LSM (SE) | 0,5(0,2) | 1,0(0,2) | 1,2 (0,2) | 0,8(0,2) | 1,4 (0,2) | 1,5(0,2) | 0,6 (0,1) | 1,4 (0,1) |
| LS разл. спрямоплацебо | 0,5 | 0,7 | 0,6 | 0,7 | 0,9 | |||
| 95% ДИ | [0,1,0,9] | [0,3, 1,0] | [0,1, 1,0] | [0,2,1,1] | [0,6, 1,2] | |||
| p-стойност | 0,0054 | 0,0002 | 0,0110 | 0,0028 | <0,0001 | |||
| OFF период (ч) (в) | ||||||||
| Изходна стойност(б) | 5,3(2,1) | 5,2(2,0) | 5,2 (2,2) | 5,3(2,1) | 5,2 (2,2) | 5,2(2,1) | 5,4 (2,0) | 5,3 (2,0) |
| Промянапо LSM (SE) | -0,8(0,20) | -1,4(0,20) | -1,5(0,20) | -1,0(0,20) | -1,5(0,19) | -1,6(0,19) | -0,5(0,10) | -1,5(0,10) |
| LS разл. спрямо плацебо | -0,6 | -0,7 | -0,5 | -0,6 | -1,0 | |||
| 95% ДИ | [-0,9,-0,3] | [-1,0,-0,4] | [-0,8,-0,2] | [-0,9,-0,3] | [-1,3,-0,7] | |||
| p-стойност | 0,0002 | <0,0001 | 0,0028 | 0,0003 | <0,0001 | |||
| UPDRS III (в) | ||||||||
| Проучван е | 016(24 седмици) | 016/018(2 години) | 27919 (SETTLE)(24 седмици) | |||||
| Доза (mg/ден) (a) | Плаце бо | сафинамид | плаце бо | сафинамид | плацебо | Сафинамид | ||
| 50 | 100 | 50 | 100 | 50-100 (d) | ||||
| Изходна стойност(б) | 28,6(12,0) | 27,3(12,8) | 28,4(13,5) | 28,6(12,0) | 27,3(12,8) | 28,4(13,5) | 23,0(12,8) | 22,3(11,8) |
| Промянапо LSM (SE) | -4,5(0,83) | -6,1(0,82) | -6,8(0,82) | -4,4(0,85) | -5,6(0,84) | -6,5(0,84) | -2,6(0,34) | -3,5(0,34) |
| LS разл. спрямоплацебо | -1,6 | -2,3 | -1,2 | -2,1 | -0,9 | |||
| 95% ДИ | [-3,0,-0,2] | [-3,7,-0,9] | [-2,6,0,2] | [-3,5,-0,6] | [-1,8,0,0] | |||
| p-стойност | 0,0207 | 0,0010 | 0,0939 | 0,0047 | 0,0514 | |||
| UPDRS II (в) | ||||||||
| Изходна стойност(б) | 12,2(5,9) | 11,8(5,7) | 12,1(5,9) | 12,2(5,9) | 11,8(5,7) | 12,1(5,9) | 10,4 (6,3) | 10,0 (5,6) |
| Промянапо LSM (SE) | -1,2(0,4) | -1,9(0,4) | -2,3(0,4) | -1,4(0,3) | -2,0 (0,3) | -2,5(0,3) | -0,8 (0,2) | -1,2 (0,2) |
| LS разл. спрямо плацебо | -0,7 | -1,1 | -0,6 | -1,1 | -0,4 | |||
| 95% ДИ | [-1,3, -0,0] | [-1,7, -0,5] | [-1,3,0,0] | [-1,8, -0,4] | [-0,9,0,0] | |||
| p-стойност | 0,0367 | 0,0007 | 0,0676 | 0,0010 | 0,0564 | |||
| Анализи на отговорилите на лечението (post-hoc) (е) n(%) | ||||||||
| Увеличен ие на„ON”периода≥60 минути | 93(43,9) | 119(54,8) | 121(56,0) | 100(47,2) | 125(57,6) | 117(54,2) | 116(42,5) | 152(56,3) |
| p-стойност | 0,0233 | 0,0122 | 0,0308 | 0,1481 | 0,0013 | |||
| ≥60 минути увеличени е в „ON” периода и намаление в „OFF”периода и≥30%подобрен ие поUPDRS III | 32(15,1) | 52(24,0) | 56 (25,9) | 28(13,2) | 43 (19,8) | 42(19,4) | 24 (8,8) | 49 (18,1) |
| p-стойност | 0,0216 | 0,0061 | 0,0671 | 0,0827 | 0,0017 | |||
| Проучван е | 016(24 седмици) | 016/018(2 години) | 27919 (SETTLE)(24 седмици) | |||||
| Доза (mg/ден) (a) | Плаце бо | сафинамид | плаце бо | сафинамид | плацебо | Сафинамид | ||
| 50 | 100 | 50 | 100 | 50-100 (d) | ||||
| CGI-C:пациенти, които са се подобрил и/много са сеподобрил и | 42(19.8) | 72(33.2) | 78 (36.1) | 46(21.7) | 62 (28.6) | 64(29.6) | 26 (9.5) | 66 (24.4) |
| p-стойност (е) | 0.0017 | 0.0002 | 0.0962 | 0.0575 | <0.0001 | |||
| (a) Дневна таргетна доза, (б) средно стандартно отклонение (СО), (в) популационен анализ (mITT); MMRM моделът за промяна от изходната до крайната точка включва лечение, регион и визита като фиксирани ефекти и изходна стойност като ковариата; (г) таргетна доза 100 mg/ден; (д) популационен анализ (mITT); данните са представени като брой (процент) пациенти във всяка група, която отговаря на определението за отговорил; (е) тест„хи-квадрат“ на съотношението на коефициентите на групите за лечение в сравнение с плацебо, при използване на модел на логистична регресия с дълготрайни ефекти при лечение и страна.Стандартна грешка (SE), стандартно отклонение (СО), метод на най-малките квадрати (Least Squares Method, LSM), разлика по метода на най-малките квадрати спрямо плацебо (Least Squares Difference, LS Diff.)mITT популация: проучване 016/018 - плацебо (n=212), сафинамид 50 mg/ден (n=217) и 100 mg/ден (n=216) и SETTLE - плацебо (n=270), сафинамид 50-100 mg/ден (n=273).. | ||||||||
Педиатрична популация
Фармакодинамичните ефекти на сафинамид не са оценени при деца и юноши.
Абсорбция
Абсорбцията на сафинамид е бърза след еднократно и многократно перорално прилагане, като достига tmax във времевия диапазон от 1,8 2,8 ч след прием на гладно. Абсолютната бионаличност е висока (95%), като показва, че сафинамид почти напълно се абсорбира след перорално приложение и метаболизмът при първото преминаване през черния дроб е пренебрежим. Поради високата абсорбция сафинамид се класифицира като вещество с висок пермеабилитет.
Разпределение
Обемът на разпределение (Vss) е приблизително 165 l, което е 2,5 пъти телесния обем, а това показва екстензивно екстраваскуларно разпределение на сафинамид. Общият клирънс се определя на 4,6 l/ч, като това класифицира сафинамид като вещество с нисък клирънс.
Свързването на сафинамид с плазмените протеини е 88-90%. Биотрансформация
При хора сафинамид почти изцяло се елиминира чрез метаболизъм (екскрецията с урината на сафинамид в непроменен вид е <10%), медииран основно от амидази с голям капацитет, които още не са характеризирани. Експериментите in vitro показват, че инхибирането на амидазите в човешките хепатоцити води до пълно подтискане на образуването на NW-1153. Наличната амидаза в кръвта, плазмата, серума, изкуствения стомашен сок и изкуствения чревен сок, както и човешките карбоксилестерази hCE-1 и hCE-2 не участват в биотрансформацията на сафинамид в NW-1153. Амидазата FAAH успява да катализира образуването на NW-1153 само при ниски стойности. Следователно, други амидази могат да бъдат включени в превръщането до NW-1153. Метаболизмът на сафинамид не зависи от ензимите, базирани на цитофром P450 (CYP).
Изясняването на структурата на метаболитите показва три метаболитни пътя на сафинамид. Основният път включва хидролитично оксидиране на амидната част, което води до образуването на основния метаболит „сафинамидна киселина“ (NW-1153). Друг път включва окислително разцепване на етерна връзка, като така се формира‘O-дебензилиран сафинамид’ (NW-1199). Накрая се образува ‘N-деалкилирана киселина’ (NW-1689) от окислителното разцепване на аминна връзка на сафинамид (в малка степен) или на основния метаболит сафинамидна киселина (NW-1153) (основно). ‘N-деалкилираната киселина’ (NW-1689) претърпява конюгация с глюкуроновата киселина, което води до образуването на ацилглюкуронид. Нито един от тези метаболити не е фармакологично активен.
Сафинамид не изглежда да индуцира или инхибира в значителна степен ензимите в клинично значими системни концентрации. In vitro проучванията на метаболизма при хората показват, че няма значима индукция или инхибиране на цитохром P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 3A3/5 в значими концентации (Cmax на несвързания сафинамид е 0,4 µM при
100 mg/ден). Специалните проучвания за взаимодействие от типа „лекарство-лекарство“, проведени с кетоконазол, L-DOPA и субстрати на CYP1A2 и CYP3A4 (кофеин и мидазолам), не показват никакви клинично значими ефекти върху фармакокинетичния профил на сафинамид или L-DOPA, кофеин и мидазолам.
Проучване за баланс на масите показва, че плазмената AUC0-24ч на 14C-сафинамид в непроменен вид е приблизително 30% от общата AUC0-24ч според радиоактивността, което е показателно за екстензивен метаболизъм.
Транспортери
Предварителните in vitro проучвания показват, че сафинамид не е субстрат на транспортерите P-gp, BCRP, OAT1B1, OAT1B3, OATP1A2 или OAT2P1. Метаболитът NW-1153 не е субстрат на OCT2 или OAT1, но е субстрат на OAT3. Това взаимодействие притежава потенциала да намали клирънса на NW-1153 и да увеличи експозицията му; въпреки което, системната експозиция на NW-1153 е ниска (1/10 на изходния сафинамид) и при метаболизирането до вторични и третични метаболити е малко вероятно да има някакво клинично значение.
Сафинамид за кратко инхибира BCRP в тънките черва (вж. точка 4.5). При концентрации от 50µM, сафинамид инхибира OATP1A2 и OATP2P1. Съответните плазмени концентрации на сафинамид са значително по-ниски, следователно и клинично значимото взаимодействие с едновременно прилаганите субстрати на тези транспортери е малко вероятно. NW-1153 не е инхибитор на OCT2, MATE1 или MATE2-K до концентрации от 5µM.
Линейност/нелинейност
Фармакокинетичните параметри на сафинамид показват линейност след единична доза и многократно прилагане. Не се наблюдава зависимост от времето.
Елиминиране
Сафинамид претърпява почти пълна метаболитна трансформация (<10% от прилаганата доза се открива в непроменен вид в урината). Свързаната с веществото радиоактивност се екскретира почти изцяло в урината (76%) и само в малка степен в екскрементите (1,5%) след 192 часа.
Терминалният елиминационен полуживот според общата радиоактивност е приблизително 80 часа.
Елиминационният полуживот на сафинамид е 20-30 часа. Достига се стационарно състояние в рамките на една седмица.
Пациенти с чернодробно увреждане
Експозицията на сафинамид при пациенти с лека степен на чернодробно увреждане се увеличава маргинално (30% при AUC). При пациентите с умерена степен на чернодробно увреждане експозицията се увеличава с около 80% (вж. точка 4.2).
Пациенти с бъбречно увреждане
Умерената или тежка степен на бъбречно увреждане не променя експозицията на сафинамид в сравнение със здрави доброволци (вж. точка 4.2).
Фармацевтични данни - Xadago 100 mg
Ядро на таблетката
Микрокристална целулоза Кросповидон тип А Магнезиев стеарат
Силициев диоксид, колоиден безводен Филмово покритие
Хипромелоза Макрогол (6000)
Титанов диоксид (E171) Железен оксид, червен (E172) Слюда (E555)
PVC/PVDC/Алуминиеви блистерни опаковки с 14, 28, 30, 90 и 100 таблетки. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.