Bondronat 2 mg/2 ml - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Bondronat 2 mg/2 ml
Bondronat е показан при възрастни за:
-
Профилактика на скелетни събития (патологични фрактури, костни усложнения, изискващи лъчетерапия или хирургия) при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази
-
Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия със или без метастази
На пациентите, лекувани с Bondronat, трябва да се даде листовка и напомняща карта на пациента.
Лечението с Bondronat трябва да се започне само от лекари с опит в лечението на рак. Дозировка
Профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни
метастази
Препоръчителната доза за профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази е 6 mg интравенозна инжекция, която се прилага през 3-4 седмици.
Дозата трябва да се прилага чрез инфузия в продължение най-малко на 15 минути.
Инфузия с по-кратка продължителност (т.е. 15 минути) трябва да се прилага само при пациенти с нормална бъбречна функция или с леко бъбречно увреждане. Няма данни, характеризиращи прилагането на инфузия с по-кратка продължителност при пациенти с креатининов клирънс под 50 ml/min. Лекарите, предпиващи лекарството, трябва да направят справка в раздела Пациенти с бъбречно увреждане (вж. точка 4.2) за препоръки относно дозировката и приложението при тази група пациенти.
Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия
Преди лечение с Bondronat пациентът трябва да бъде адекватно рехидратиран с 9 mg/ml (0,9%) разтвор на натриев хлорид. Трябва да се има предвид тежестта на хиперкалциемията, както и видът на тумора. По правило пациентите с остеолитични костни метастази се нуждаят от по-
ниски дози, в сравнение с пациентите с хуморален тип хиперкалциемия. При повечето пациенти с тежка хиперкалциемия (албумин-коригиран серумен калций* ≥3 mmol/l или
≥12 mg/dl) 4 mg е достатъчна единична доза. При пациенти с умерена хиперкалциемия (албумин-коригиран серумен калций <3 mmol/l или <12 mg/dl) 2 mg e ефективна доза. Най- високата доза, използвана в клиничните проучвания, е била 6 mg, но тази доза не прибавя допълнителна полза по отношение на ефикасността.
*Забележка: Концентрациите на албумин-коригиран серумен калций се изчисляват по следния начин:
| Албумин-коригирансерумен калций (mmol/l) | = | серумен калций (mmol/l) - [0,02 x албумин (g/l)]+ 0,8 |
| или | ||
| Албумин-коригиран серумен калций (mg/dl) | = | серумен калций (mg/dl) + 0,8 x [4 – албумин (g/dl)] |
| За да се превърне албумин-коригираният серумен калций от стойности в mmol/l в mg/dl, умножете по 4. | ||
В повечето случаи повишеното серумно ниво на калций може да бъде намалено до нормалната стойност до 7 дни. Медианата на времето до рецидив (връщане към нива на албумин-коригиран серумен калций над 3 mmol/l) е 18-19 дни при дози от 2 mg и 4 mg. Медианата на времето до рецидив е 26 дни при доза от 6 mg.
Ограничен брой пациенти (50 пациенти) са получили втора инфузия при хиперкалциемия. Повторното лечение може да се има предвид при рецидивираща хиперкалциемия или недостатъчна ефикасност.
Bondronat концентрат за инфузионен разтвор трябва да се прилага като интравенозна инфузия в продължение на 2 часа.
Специални популации
Пациенти с чернодробно увреждане
Не се изисква коригиране на дозата (вж. точка 5.2).
Пациенти с бъбречно увреждане
При пациенти с леко бъбречно увреждане (CLcr ≥50 и <80 ml/min) не е необходимо коригиране на дозата. При пациенти с умерено бъбречно увреждане (CLcr ≥30 и <50 ml/min) или с тежко бъбречно увреждане (CLcr <30 ml/min), лекувани за профилактика на скелетните събития при пациенти с рак на гърдата и метастатично костно заболяване, трябва да се спазват следните препоръки за дозиране (вж. точка 5.2):
| Креатининов клирънс(ml/min) | Дозировка | Обем на инфузията 1 и време 2 |
| ≥50 CLcr <80 | 6 mg (6 ml концентрат заинфузионен разтвор) | 100 ml в продължение на 15 минути |
| ≥30 CLcr <50 | 4 mg (4 ml концентрат заинфузионен разтвор) | 500 ml в продължение на 1 час |
| <30 | 2 mg (2 ml концентрат заинфузионен разтвор) | 500 ml в продължение на 1 час |
1 0,9% разтвор на натриев хлорид или 5% разтвор на глюкоза
2 Приложение на всеки 3 до 4 седмици
Продължителност на инфузията от 15 минути не е изследвана при пациенти с рак и креатининов клирънс <50 ml/min.
Популация в старческа възраст (>65 години)
Не се изисква коригиране на дозата (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Bondronat при деца и юноши под 18-годишна възраст не са установени. Липсват данни (вж. точка 5.1 и точка 5.2).
Начин на приложение
За интравенозно приложение.
Съдържанието на флакона трябва да се прилага както следва:
-
Профилактика на скелетни събития – да се добави към 100 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид или 100 ml 5% разтвор на декстроза и да се влива в продължение най- малко на 15 минути. Вижте също и раздела за дозиране при пациенти с бъбречно увреждане по-горе
-
Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия – да се добави към 500 ml изотоничен разтвор на натриев хлорид или 500 ml 5% разтвор на декстроза и да се влива в продължение на 2 часа
Само за еднократно приложение. Трябва да се използва само бистър разтвор без наличие на частици.
Bondronat концентрат за инфузионен разтвор трябва да се прилага под формата на интравенозна инфузия.
Трябва да се внимава Bondronat концентрат за инфузионен разтвор да не се прилага интраартериално или паравенозно, тъй като това може да доведе до тъканно увреждане.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1
-
Хипокалциемия
Пациенти с нарушения на костния и минералния метаболизъм
Хипокалциемията и другите нарушения на костния и минералния метаболизъм трябва да се лекуват ефективно преди започване на лечение с Bondronat на метастатично костно заболяване. Адекватният прием на калций и витамин D е важен за всички пациенти. Пациентите трябва да приемат допълнително калций и/или витамин D, ако приемът с храната е недостатъчен.
Анафилактична реакция/шок
Има съобщения за случаи на анафилактична реакция/шок, включително фатални събития при пациенти, лекувани с ибандронова киселина интравенозно.
Трябва да бъде осигурено незабавно прилагане на подходящи поддържащи мерки и проследяване, когато Bondronat се прилага интравенозно. При поява на анафилактични или други тежки реакции на свръхчувствителност/алергични реакции, инжектирането трябва да се прекрати незабавно и да се започне подходящо лечение.
Остеонекроза на челюстта
Остеонекроза на челюстта (ОНЧ) се съобщава много рядко в постмаркетингови условия при пациенти, получаващи Bondronat при онкологични индикации (вж. точка 4.8).
Началото на лечението или на нов курс на лечение трябва да се отложи при пациенти с незаздравели, открити лезии на меките тъкани в устата.
Преди лечение с Bondronat, при пациенти със съпътстващи рискови фактори, се препоръчва стоматологичен преглед с профилактични стоматологични мерки и индивидуална оценка на съотношението полза/риск.
Следните рискови фактори трябва да се имат предвид при оценка на риска от развитие на ОНЧ при пациента:
-
Силата на лекарствения продукт, който инхибира костната резорбция (по-висок риск при много силни съединения), начина на приложение (по-висок риск при парентерално приложение) и кумулативна доза на терапията за костна резорбция
-
Рак, съпътстващи заболявания (напр. анемия, коагулопатии, инфекция), тютюнопушене
-
Съпътстващи терапии: кортикостероиди, химиотерапия, инхибитори на ангиогенезата, лъчелечение на главата и шията
-
Лоша хигиена на устната кухина, заболяване на пародонта, недобре прилягащи зъбни протези, анамнеза за стоматологично заболяване, инвазивни стоматологични процедури, напр. екстракция на зъб
По време на лечение с Bondronat всички пациенти трябва да се насърчават да поддържат добра хигиена на устната кухина, да минават на рутинни стоматологични прегледи и незабавно да съобщават за всички симптоми в устната кухина като разклащане на зъб, болка или подуване, или незаздравяващи рани, или отделяне на гной. По време на лечението, инвазивни стоматологични процедури трябва да се извършват само след внимателно обмисляне и да се избягват при непосредствена близост с приложението на Bondronat.
Планът за лечение на пациентите, които развият ОНЧ, трябва да се разработи в тясно сътрудничество между лекуващия лекар и стоматолог или лицево-челюстен хирург с опит с ОНЧ. Трябва да се има предвид временно прекъсване на лечението с Bondronat до отзвучаване на симптомите и намаляване на допринасящите рискови фактори, когато е възможно.
Остеонекроза на външния слухов канал
Има съобщения за остеонекроза на външния слухов канал при приложение на бифосфонати, предимно във връзка с продължителна терапия. Възможните рискови фактори за остеонекроза на външния слухов канал включват употреба на стероиди и химиотерапия и/или локални рискови фактори като инфекция или травма. Възможността за остеонекроза на външния слухов канал трябва да се има предвид при пациенти, получаващи бифосфонати, със симптоми от страна на ухото, включително хронична инфекция на ухото.
Атипични фрактури на фемура
Има съобщения за атипични субтрохантерни и диафизни фрактури на феморалната кост при терапия с бифосфонати, предимно при пациенти, които са на продължително лечение за остеопороза. Тези напречни или полегати по конфигурация фрактури може да възникнат навсякъде по дължината на фемура – от непосредствено под малкия трохантер до точно над супракондиларното разширение. Тези фрактури възникват след минимална травма или липса на травма и някои пациенти получават болка в бедрото или слабините, често наподобяваща болката, характерна за стрес фрактури, седмици до месеци преди появата на пълна фрактура на феморалната кост. Фрактурите често са билатерални. Поради това при пациенти, лекувани с бифосфонати, които са получили фрактура на тялото на феморалната кост, трябва да се изследва контралатералния фемур. Съобщава се също за трудно заздравяване на тези фрактури.
Трябва да се помисли за прекратяване на терапията с бифосфонати при пациенти със съмнение за атипична фрактура на фемура, докато продължава изследването на пациента, като се има предвид индивидуалната оценка на съотношението полза/риск.
По време на лечение с бифосфонати пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщават за всяка болка в бедрото, тазобедрената става или слабините и всеки пациент с такива симптоми трябва да се преглежда за непълна фрактура на фемура (вж. точка 4.8).
Атипични фрактури на други дълги кости уги дълги кости
Има съобщения и за атипични фрактури на други дълги кости, като улната и тибията, при пациенти, получаващи дългосрочно лечение. Както при атипичните фрактури на фемура, тези фрактури възникват след минимална травма или липса на травма и някои пациенти изпитват продромална болка преди появата на пълна фрактура. В случаите на фрактура на улната това може да е свързано с повтарящо се стресово натоварване, свързано с дългосрочната употреба на помощни средства за ходене (вж. точка 4.8).
Пациенти с бъбречно увреждане
Клиничните проучвания не са показали данни за влошаване на бъбречната функция при продължителна терапия с Bondronat. Въпреки това, при пациенти, лекувани с Bondronat, се препоръчва да се проследяват бъбречната функция, серумния калций, фосфатите и магнезия според клиничната оценка на отделния пациент (вж. точка 4.2).
Пациенти с чернодробно увреждане
Тъй като няма клинични данни, не могат да се направят препоръки за дозата при пациенти с тежка чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.2).
Пациенти със сърдечно увреждане
Трябва да се избягва прекомерна хидратация при пациенти с риск от сърдечна недостатъчност.
Пациенти с известна свръхчувствителност към други бифосфонати
Неообходимо е повишено внимание при пациенти с известна свръхчувствителност към други бифосфонати.
Помощни вещества с известно действие Bondronat практически не съдържа натрий.
Счита се, че няма вероятност за метаболитни взаимодействия, тъй като ибандроновата киселина не инхибира основните чернодробни изоензими Р450 при човека и е доказано, че не индуцира чернодробната система цитохром Р450 при плъхове (вж. точка 5.2). Ибандроновата киселина се елиминира само чрез бъбречна екскреция и не се подлага на биотрансформация.
Препоръчва се повишено внимание, когато се прилагат бифосфонати с аминогликозиди, тъй като двете вещества могат да понижат нивата на серумния калций за продължително време. Внимание трябва да се обърне и на възможното едновременно наличие на хипомагнезиемия.
Бременност
Няма достатъчно данни за употребата на ибандроновата киселина при бременни жени. Експерименталните проучвания при плъхове показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск при хора не е известен. Поради това Bondronat не трябва да се прилага по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали ибандроновата киселина се екскретира в кърмата. Експерименталните проучвания при плъхове с лактация са показали наличие на ниски нива на ибандронова киселина в млякото след интравенозно приложение. Bondronat не трябва да се прилага по време на кърмене.
Фертилитет
Няма данни за ефектите на ибандроновата киселина при хора. При репродуктивни проучвания при плъхове при перорално приложение, ибандроновата киселина намалява фертилитета. При
проучвания при плъхове при интравенозно приложение, ибандроновата киселина намалява фертилитета при високи дневни дози (вж. точка 5.3).
Въз основа на фармакодинамичния и фармакокинетичния профил и съобщените нежелани реакции се счита, че Bondronat не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Резюме на профила на безопасност
Най-сериозните съобщени нежелани реакции са анафилактична реакция/шок, атипични фрактури на бедрената кост, остеонекроза на челюстта и очно възпаление (вж. подточка
„описание на избрани нежелани реакции” и точка 4.4).
Лечението на тумор-индуцирана хиперкалциемия най-често се свързва с повишаване на телесната температура. Не толкова често се съобщава за намаляване на серумния калций под нормалните граници (хипокалциемия). В повечето случаи не се изисква специфично лечение и симптомите отзвучават след няколко часа/дни.
При профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази, лечението най-често се свързва с астения, последвана от повишаване на телесната температура и главоболие.
Табличен списък на нежеланите реакции
В таблица 1 са изброени нежеланите реакции от основните проучвания фаза III (Лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия: 311 пациенти, лекувани с Bondronat 2 mg или 4 mg; Профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази: 152 пациентки, лекувани с Bondronat 6 mg) и от постмаркетинговия опит.
Нежеланите реакции са изброени според системо-органната класификация по MedDRA и категорията по честота. Категориите по честота са определени с помощта на следната конвенция: много чести (>1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1 Нежелани лекарствени реакции, съобщени при интравенозно приложение на Bondronat
| Системо-органни класове | Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвестна честота |
| Инфекции и инфестации | Инфекция | Цистит, вагинит, оралнакандидоза | |||
| Неоплазми – доброкачестве ни,злокачествени инеопределени | Доброкачестве на неоплазма на кожата | ||||
| Нарушения на кръвта илимфната система | Анемия, кръвна дискразия |
| Системо- органни класове | Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвестна честота |
| Нарушения на имунната система | Свръхчувстви телност†,,бронхоспазъм†,ангиоедем†, анафилактичн а реакция/шок†** | Обостряне на астма | |||
| Нарушения на ендокриннатасистема | Паратиреоид но нарушение | ||||
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хипокалцием ия** | Хипофосфате мия | |||
| Психични нарушения | Нарушение на съня, тревожност,афективна лабилност | ||||
| Нарушения на нервната система | Главоболие, замайване, дисгеузия (промяна на вкуса) | Мозъчно- съдово нарушение, лезия на нервно коренче, амнезия, мигрена, невралгия, хипертония, хиперестезия, периорална парестезия,паросмия | |||
| Нарушения на очите | Катаракта | Очно възпаление†** | |||
| Нарушения на ухото и лабиринта | Глухота | ||||
| Сърдечни нарушения | Бедрен блок | Миокардна исхемия, сърдечно- съдово нарушение,сърцебиене | |||
| Респираторни, гръдни и медиастиналн и нарушения | Фарингит | Белодробен оток, стридор |
| Системо- органни класове | Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвестна честота |
| Стомашно- чревни нарушения | Диария, повръщане, диспепсия, стомашно- чревна болка, нарушение назъбите | Гастроенте- рит, гастрит, язви в устата, дисфагия, хейлит | |||
| Хепатобилиар ни нарушения | Холелитиаза | ||||
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Нарушение на кожата, екхимоза | Обрив, алопеция | Синдром на Stevens- Johnson†, еритема мултиформе†, булозендерматит† | ||
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителна- та тъкан | Остеоартрит, миалгия, артралгия, ставно нарушение, болка в костите | Атипични субтроханте рни и диафизни фрактури на феморалната кост† | Остеонекроза на челюстта†** Остеонекроза на външния слухов канал (нежелана реакция на класа бифосфонати)† | Атипични фрактури на дълги кости, различни от фемура | |
| Нарушения на бъбреците ипикочните пътища | Ретенция на урината, бъбречна киста | ||||
| Нарушения на възпроизводи- телната система игърдата | Тазова болка | ||||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Пирексия, Грипоподобно заболяване**, периференоток, астения, жажда | Хипотермия |
| Системо- органни класове | Чести | Нечести | Редки | Много редки | С неизвестна честота |
| Изследвания | Повишение на гама-GT, повишение на креатинина | Повишение на алкалната фосфатаза в кръвта,намаляване на теглото | |||
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат наинтервенции | Нараняване, болка на мястото на инжектиране |
**Вижте допълнителната информация по-долу
†Установени при постмаркетинговия опит. Описание на избрани нежелани реакции
Хипокалциемия
Понижената бъбречна екскреция на калций може да се съпровожда с понижение в серумните фосфатни нива, което не изисква терапевтични мерки. Серумните нива на калций също може да спаднат до стойности на хипокалциемия.
Грипоподобно заболяване
Наблюдавано е грипоподобно заболяване с висока температура, студени тръпки, костна и/или мускулна болка. В повечето случаи не се изисква специално лечение и симптомите отшумяват след няколко часа/дни.
Остеонекроза на челюстта
Случаи на остеонекроза на челюстта се съобщават предимно при пациенти с рак, лекувани с лекарствени продукти, които инхибират костната резорбция, като ибандронова киселина (вж. точка 4.4). Случаи на ОНЧ се съобщават в постмаркетингови условия за ибандронова киселина.
Атипични субтрохантерни и диафизарни фрактури на фемура
Въпреки че патофизиологията е неясна, данни от епидемиологични проучвания предполагат повишен риск от атипични субтрохантерни и диафизарни фрактури на фемура при продължителна терапия с бифосфонати на постменопаузална остеопороза, особено след употреба от три до пет години. Абсолютният риск от атипични субтрохантерни и диафизарни фрактури на дълги кости (нежелана реакция на класа бифосфонати) остава много нисък.
Очно възпаление
Съобщава се за събития на очно възпаление, напр. увеит, еписклерит и склерит, при лечение с ибандронова киселина. В някои случаи тези събития не отзвучават, докато не се преустанови приложението на ибандронова киселина.
Анафилактична реакция/шок
Има съобщения за случаи на анафилактична реакция/шок, включително фатални събития при пациенти, лекувани с ибандронова киселина интравенозно.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
До момента няма опит с остро отравяне с Bondronat концентрат за инфузионен разтвор. Тъй като при предклиничните проучвания с високи дози е установено, че бъбреците и черният дроб са прицелни органи за токсичност, трябва да се мониторира функцията на бъбреците и черния дроб. Клинично значимата хипокалциемия трябва да се коригира чрез интравенозно приложение на калциев глюконат.
Фармакологични свойства - Bondronat 2 mg/2 ml
Фармакотерапевтична група: Лекарствени продукти за лечение на костни заболявания, бифосфонати, АТС код: М05ВА06.
Ибандроновата киселина принадлежи към бифосфонатната група съединения, които действат специфично върху костите. Тяхното селективно действие върху костната тъкан се основава на високия афинитет на бифосфонатите към костните минерали. Бифосфонатите действат чрез инхибиране на остеокластната активност, въпреки че точният механизъм все още не е ясен.
In vivo ибандроновата киселина предпазва от експериментално-индуцирана костна деструкция, причинена от преустановяване на функцията на половите жлези, ретиноиди, тумори или туморни екстракти. Инхибирането на ендогенната костна резорбция е документирано също от 45Са кинетични проучвания и чрез освобождаване на радиоактивен тетрациклин, предварително инкорпориран в скелета.
В дози, значително по-високи от фармакологично ефективните, ибандроновата киселина няма ефект върху костната минерализация.
Костната резорбция, дължаща се на злокачествено заболяване, се характеризира с прекомерна костна резорбция, която не е балансирана със съответното образуване на костно вещество.
Ибандроновата киселина селективно инхибира остеокластната активност, като намалява костната резорбция и по този начин намалява скелетните усложнения от злокачественото заболяване.
Клинични проучвания при лечение на тумор-индуцирана хиперкалциемия
Клиничните проучвания при хиперкалциемия при злокачествено заболяване показват, че инхибиторният ефект на ибандроновата киселина върху тумор-индуцирана остеолиза и специално върху тумор-индуцирана хиперкалциемия се характеризира с понижаване на серумния калций и екскреция на калция чрез урината.
В клинични проучвания при пациенти с изходно ниво на албумин-коригиран серумен калций
≥ 3,0 mmol/l след адекватна рехидратация в препоръчителните терапевтични дозови граници, са получени следните степени на отговор със съответните доверителни интервали.
| Доза на ибандроновата киселина | % Пациенти с отговор | 90% Доверителен интервал |
| 2 mg | 54 | 44-63 |
| 4 mg | 76 | 62-86 |
| 6 mg | 78 | 64-88 |
При тези пациенти и дозировки, медианата на времето до достигане на нормални стойности на калция е 4 до 7 дни. Медианата на времето до рецидив (връщане до стойности на албумин- коригирания серумен калций над 3,0 mmol/l) e 18 до 26 дни.
Клинични проучвания при профилактика на скелетни събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази
Клиничните проучвания при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази са показали, че има доза-зависим инхибиторен ефект върху костната остеолиза, оценена чрез маркери за костна резорбция, и доза-зависим ефект върху скелетните събития.
Профилактичният ефект върху скелетните събития при пациентки с рак на млечната жлеза и костни метастази с Bondronat 6 mg, приложен интравенозно, е оценен при едно рандомизирано, плацебо-контролирано клинично изпитване фаза ІІІ с продължителност от 96 седмици.
Пациентките с рак на млечната жлеза и рентгенологично потвърдени костни метастази са били рандомизирани за получаване на плацебо (158 пациентки) или 6 mg Bondronat (154 пациентки). Резултатите от това изпитване са обобщени по-долу.
Първични крайни точки за ефикасност
Първичната крайна точка на изпитването е честотата на периода със скелетна морбидност (SMPR). Това е съставна крайна точка, която се състои от следните събития, свързани със скелета (ССС) като субкомпоненти:
-
лъчетерапия на кост за лечение на фрактури/потенциални фактури
-
хирургична костна интервенция за лечение на фрактури
-
вертебрални фрактури
-
невертебрални фактури
Анализът на SMPR е коригиран за време и се счита, че едно или повече събития, възникващи в един период от 12 седмици, биха могли да бъдат потенциално свързани. Поради това множество събития са били преброени само веднъж за целите на анализа. Данните от това проучване показват значително предимство на Bondronat 6 mg за интравенозно приложение спрямо плацебо за намаление на ССС, измерени чрез коригирана за време SMRP (р = 0,004).
Броят на ССС е бил също така значимо намален в групата с Bondronat 6 mg и е отбелязано 40% намаление на риска от ССС спрямо плацебо (относителен риск 0,6, р = 0,003). Резултатите за ефикасност са обобщени в Таблица 2.
Таблица 2 Резултати за ефикасност (пациентки с рак на млечната жлеза с метастатично костно заболяване)
| Всички събития, свързани със скелета (ССС) | |||
| Плацебо n = 158 | Bondronat 6 mgn = 154 | р-стойност | |
| SMPR (за пациенто-година) | 1,48 | 1,19 | р = 0,004 |
| Брой на събития (за пациент) | 3,64 | 2,65 | р = 0,025 |
| Относителен риск за ССС | - | 0,60 | р = 0,003 |
Вторични крайни точки за ефикасност
Доказано е статистически значимо подобрение на бала на костната болка при лечение с Bondronat 6 mg за интравенозно приложение в сравнение с плацебо. Намалението на болката е било постоянно под изходното ниво по време на цялото проучване и се е съпровождало от значимо намаление на употребата на аналгетици. Влошаването на качеството на живот е било значимо по-малко при пациентките, лекувани с Bondronat, спрямо плацебо. Тези вторични резултати за ефикасност, обобщени в табличен вид, са представени в Таблица 3.
Таблица 3 Вторични резултати за ефикасност (пациентки с рак на млечната жлеза с метастатично костно заболяване)
| Плацебо n = 158 | Bondronat 6 mgn = 154 | р-стойност | |
| Костна болка* | 0,21 | -0,28 | р < 0,001 |
| Употреба на аналгетици* | 0,90 | 0,51 | р = 0,083 |
| Качество на живот* | -45,4 | -10,3 | р = 0,004 |
*Средна промяна от изходното ниво до последната оценка
При пациентките, лекувани с Bondronat, е наблюдавано значимо понижение на маркерите на костна резорбция в урината (пиридинолин и дезоксипиридинолин), което е било статистически значимо в сравнение с плацебо.
При едно проучване при 130 пациентки с метастазирал рак на млечната жлеза е сравнявана безопасността на Bondronat, прилаган чрез инфузия с продължителност 1 час или 15 минути. Не е наблюдавана разлика в показателите на бъбречната функция. Общият профил на нежеланите събития на ибандроновата киселина след 15 минутна инфузия отговаря на известния профил на безопасност при по-голяма продължителност на инфузията и не се отбелязват нови данни по отношение на безопасността, свързани с продължителност на инфузията 15 минути.
Продължителност на инфузията 15 минути не е проучвана при пациенти с рак и креатининов клирънс <50 ml/min.
Педиатрична популация (вж. точка 4.2 и точка 5.2)
Безопасността и ефикасността на Bondronat при деца и юноши под 18-годишна възраст не са установени. Няма налични данни.
След 2-часова инфузия на 2, 4 и 6 mg ибандронова киселина фармакокинетичните параметри са пропорционални на дозата.
Разпределение
След начална системна експозиция, ибандроновата киселина бързо се свързва с костта или се екскретира с урината. При хора привидният краен обем на разпределение е най-малко 90 l и е изчислено, че количеството на дозата, достигащо до костта, е 40-50% от циркулиращата доза. Свързването с протеините в плазмата при хора е приблизително 87% при терапевтични концентрации и поради това взаимодействие с други лекарствени продукти, дължащо се на изместване, е малко вероятно.
Биотрансформация
Няма данни, че ибандроновата киселина се метаболизира при животните или човека.
Елиминиране
Границите на наблюдавания привиден полуживот са широки и зависят от дозата и чувствителността на метода на оценяване, но привидният терминален полуживот обикновено е в границите на 10-60 часа. Ранните плазмени нива обаче бързо се понижават, като достигат до 10% от максималните стойности до 3 и 8 часа съответно след интравенозно или перорално приложение. Не е наблюдавано системно кумулиране, когато ибандроновата киселина е прилагана интравенозно веднъж на 4 седмици в продължение на 48 седмици на пациенти с метастатично костно заболяване.
Общият клирънс на ибандроновата киселина е нисък със средни стойности в границите на 84- 160 ml/min. Бъбречният клирънс (около 60 ml/min при здрави жени в постменопауза) представлява 50-60% от общия клирънс и е свързан с креатининовия клирънс. Счита се, че разликата между наличния общ и бъбречен клирънс отразява поемането от костите.
Секреторният път на бъбречно елиминиране не включва известните системи за киселинен или алкален транспорт, участващи в екскрецията на други активни вещества. Освен това ибандроновата киселина не инхибира основните чернодробни изоензими P450 при човека и не индуцира чернодробната система цитохром P450 при плъхове.
Фармакокинетика при специални популации
Пол
Бионаличността и фармакокинетиката на ибандроновата киселина са подобни при мъжете и жените.
Раса
Няма данни за клинично значими етнически разлики между азиатци и представители на бялата раса при елиминирането на ибандроновата киселина. Има много малко данни за пациенти от африкански произход.
Пациенти с бъбречно увреждане
Експозицията на ибандронова киселина при пациенти с различна степен на бъбречно увреждане е свързана с креатининовия клирънс (CLcr). При лица с тежко бъбречно увреждане (средно изчислен CLcr = 21,2 ml/min), средната AUC0-24h, коригирана спрямо дозата, се увеличава със 110% в сравнение със здравите доброволци. При клиничното фармакологично изпитване WP18551, след интравенозно приложение на еднократна доза от 6 mg (инфузия с продължителност 15 минути), средната AUC0-24 се повишава съответно с 14% и 86% при лица с леко (среден изчислен CLcr = 68,1 ml/min) и умерено (среден изчислен CLcr = 41,2 ml/min) бъбречно увреждане в сравнение със здрави доброволци (среден изчислен CLcr = 120 ml/min). Средната Cmax не се е повишила при пациенти с леко бъбречно увреждане и се е увеличила с 12% при пациенти с умерено бъбречно увреждане. При пациенти с леко бъбречно увреждане (CLcr ≥50 и <80 ml/min) не е необходимо коригиране на дозата. При пациенти с умерено бъбречно увреждане (CLcr ≥30 и <50 ml/min) или с тежко бъбречно увреждане
(CLcr <30 ml/min), лекувани за профилактика на скелетните събития при рак на гърдата и метастастатично костно заболяване, се препоръчва коригиране на дозата (вж. точка 4.2).
Пациенти с чернодробно увреждане (вж. точка 4.2)
Няма фармакокинетични данни за ибандроновата киселина при пациенти, които имат чернодробно увреждане. Черният дроб не играе съществена роля за клирънса на ибандроновата киселина, тъй като тя не се метаболизира, а се отделя чрез бъбречна екскреция и поемане от костите. Поради това не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с чернодробно увреждане. Освен това, тъй като в терапевтични концентрации ибандроновата киселина се свързва с протеините приблизително в 87%, малко вероятно е хипопротеинемията при тежко чернодробно заболяване да доведе до клинично значимо повишение на свободната плазмена концентрация.
Старческа възраст (вж. точка 4.2)
При един мултивариантен анализ възрастта не е била независим фактор за нито един от всички изследвани фармакокинетични параметри. Тъй като бъбречната функция намалява с възрастта, това е единственият фактор, който трябва да се има предвид (вж. раздела за бъбречно увреждане).
Педиатрична популация (вж. точка 4.2 и точка 5.1)
Няма данни за приложението на Bondronat при пациенти под 18-годишна възраст.
Фармацевтични данни - Bondronat 2 mg/2 ml
За да се избегнат потенциални несъвместимости, Bondronat концентрат за инфузионен разтвор трябва да бъде разреден само с изотоничен разтвор на натриев хлорид или 5% разтвор на глюкоза.
Bondronat не трябва да се смесва с разтвори, съдържащи калций.
Този лекарствен продукт не изисква специални условия на съхранение преди разтваряне. След разтваряне: Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C).
От микробиологична гледна точка продуктът трябва незабавно да се използва. Ако не се използва веднага, потребителят носи отговорност за продължителността и условията на съхранение преди употреба, които обикновено не би трябвало да превишават 24 часа при 2 до 8°C, освен ако разтварянето не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия.
Bondronat се предлага в опаковки, които съдържат 1 флакон (флакон от 2 ml от стъкло тип І с бромобутилова гумена запушалка).