Ogsiveo 100 mg - Film-coated tablet
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Ogsiveo 100 mg
Ogsiveo като монотерапия е показан за лечение на възрастни пациенти с прогресиращи дезмоидни тумори, които изискват системно лечение.
Ogsiveo трябва да се започне и наблюдава от лекар с опит в използването на противоракови терапии.
Дозировка
Препоръчителната доза е 150 mg Ogsiveo два пъти дневно – една доза сутрин и една доза вечер. Тази доза не трябва да се превишава.
Продължителност на лечението
Приложението на Ogsiveo трябва да продължи до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.
Пропусната доза
Ако се пропусне доза Ogsiveo, пациентите не трябва да приемат допълнителна доза. Пациентите трябва да приемат следващата предписана доза.
Корекции на дозата при нежелани реакции
Препоръчителните изменения на дозата при избрани нежелани реакции са посочени в таблица 1.
При други тежки нежелани реакции или в случай на животозастрашаващи нежелани реакции Ogsiveo трябва да се прекъсне, докато реакцията отшуми до степен ≤ 1 или изходно ниво.
Ogsiveo трябва да се поднови само при доза 100 mg два пъти дневно и само след внимателна преценка на потенциалната полза и вероятността от повторна поява на нежеланата реакция. Ogsiveo трябва да се преустанови окончателно при повторна поява на тежка или животозастрашаваща нежелана реакция при повторно прилагане при намалена доза.
Трябва да се направят изменения на дозата, ако пациентите получат следните нежелани реакции (степените се основават на Общите терминологични критерии за нежелани събития):
Таблица 1. Препоръчителни изменения на дозата при нежелани реакции при пациенти, лекувани с Ogsiveo
| Нежелана реакция | Препоръчително действие |
| Диария | |
| Диария степен 3, персистираща ≥ 3 дни въпреки максимална лекарствена терапия | Ogsiveo трябва да се прекъсне, докато реакцията отшуми до степен ≤ 1 или изходно ниво, след което трябва да се поднови с доза100 mg два пъти дневно. |
| Кожни реакции | |
| Фоликулит степен 3 | Ogsiveo трябва да се прекъсне, докато реакцията отшуми до степен ≤ 1 или изходно ниво, след което трябва да се поднови с доза100 mg два пъти дневно. |
| Макулопапулозен обрив степен 3 | Ogsiveo трябва да се прекъсне, докато реакцията отшуми до степен ≤ 1 или изходно ниво, след което трябва да се поднови с доза100 mg два пъти дневно. |
| Хидраденит степен 3 | Ogsiveo трябва да се прекъсне, докато реакцията отшуми до степен ≤ 1 или изходно ниво, след което трябва да се поднови с доза100 mg два пъти дневно. |
| Електролитни нарушения | |
| Хипофосфатемия степен 3, персистираща ≥ 7 дни въпреки максимална заместителна терапия | Ogsiveo трябва да се прекъсне, докато реакцията отшуми до степен ≤ 1 или изходнониво, след което трябва да се поднови с доза 100 mg два пъти дневно. |
| Хипокалемия степен 3 въпреки максимална заместителна терапия | Ogsiveo трябва да се прекъсне, докато реакцията отшуми до степен ≤ 1 или изходно ниво, след което трябва да се поднови с доза100 mg два пъти дневно. |
| Чернодробни нарушения | |
| Аланин аминотрансфераза (ALT) или аспартат аминотрансфераза (AST) ≥ 3до 5 x горната граница на нормата (ГГН) | Ogsiveo трябва да се прекъсне, докато ALT, AST или и двете се възстановят до < 3 x ГГНили изходно ниво, след което трябва да се поднови с доза 100 mg два пъти дневно. |
| ALT или AST > 5 x ГГН | Ogsiveo трябва да се преустанови окончателно. |
| Други нежелани реакции | |
| Анафилаксия или друга тежка реакция на свръхчувствителност | Ogsiveo трябва да се преустанови окончателно. |
Специални популации
Популация в старческа възраст
Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти на възраст 65 или повече години. Клиничните данни при пациенти на възраст 65 или повече години са ограничени.
Бъбречно увреждане
Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане. Не се препоръчва приложение при пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2).
Чернодробно увреждане
Не се препоръчва корекция на дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане. Не се препоръчва прилагане при пациенти с тежка степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Ogsiveo при деца на възраст от 2 до 18 години не са установени. Ogsiveo не трябва да се използва при деца на възраст от 0 до под 2 години поради потенциални съображения, свързани с безопасността, които се отнасят до растежа и функционалното развитие. Наличните към момента данни са посочени в точки 4.8 и 5.1, но не може да се направи препоръка относно дозировката.
Начин на приложение
Ogsiveo е за перорално приложение.
Таблетките могат да се приемат със или без храна. Таблетките не трябва да се чупят, дъвчат или стриват, тъй като понастоящем няма налични данни в подкрепа на други начини на приложение.
Пациентите трябва да избягват консумацията на грейпфрут и сок от грейпфрут, докато приемат Ogsiveo (вж. точка 4.5).
Диария
При пациенти, приемащи нирогацестат, се съобщава за диария (вж. точка 4.8). Пациенти, които получат диария по време на лечение с нирогацестат, трябва да бъдат наблюдавани и лекувани с антидиарийни лекарствени продукти. При диария степен 3, която персистира ≥ 3 дни въпреки максимална лекарствена терапия, нирогацестат трябва да се прекъсне, докато диарията не отшуми до степен ≤ 1 или изходно ниво, след което трябва да се поднови със 100 mg два пъти дневно (вж. точка 4.2).
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
При пациенти, приемащи нирогацестат, се съобщава за дерматологични реакции, включително макулопапулозен обрив, фоликулит и хидраденит (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за дерматологични реакции по време на целия курс на лечение и лекувани според клиничните показания. При дерматологични реакции степен 3 нирогацестат трябва да се прекъсне, докато не отшумят до степен ≤ 1 или изходно ниво, след което трябва да се поднови с доза 100 mg два пъти дневно (вж. точка 4.2).
Овариална токсичност
При жени с детероден потенциал, приемащи нирогацестат, се съобщава за овариална токсичност (вж. точка 4.8). При 75% от жените с детероден потенциал, приемащи нирогацестат в проучване DeFi, се съобщава за овариална токсичност, идентифицирана въз основа на нива на репродуктивните хормони извън нормата или перименопаузални симптоми. Съобщава се, че овариалната токсичност отшумява при 79% от жените с детероден потенциал по време на лечението. Налична е информация от проследяване за всички пациентки с изключение на две от общо 27; съобщава се, че след спиране на лечението овариалната токсичност отшумява при всички жени с детероден потенциал, за
които има данни (вж. точка 4.8). Ефектите на нирогацестат върху фертилитета при хора са неизвестни. Въз основа на находките от проучвания при животни женският фертилитет може да бъде нарушен. Жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани за риска от овариална токсичност преди започване на лечение с нирогацестат. Пациентките трябва да бъдат наблюдавани за промени в редовността на менструалния цикъл или за развитие на симптоми на естрогенен дефицит, включително горещи вълни, нощно изпотяване и вагинална сухота.
Електролитни нарушения
При пациенти, приемащи нирогацестат, се съобщава за електролитни нарушения, включително хипофосфатемия и хипокалиемия (вж. точка 4.8). Нивата на фосфат и калий трябва да се следят редовно и да се използват добавки, ако е необходимо. При хипофосфатемия степен 3, персистираща ≥ 7 дни въпреки максимална заместителна терапия, нирогацестат трябва да се прекъсне, докато отшуми до степен ≤ 1 или изходно ниво, след което трябва да се поднови с доза 100 mg два пъти дневно (вж. точка 4.2). При хипокалиемия степен 3 с каквато и да е продължителност въпреки максимална заместителна терапия нирогацестат трябва да се прекъсне, докато отшуми до степен ≤ 1 или изходно ниво, след което трябва да се поднови с доза 100 mg два пъти дневно (вж. точка 4.2).
Чернодробни нарушения
При пациенти, приемащи нирогацестат, се съобщава за повишени нива на ALT или AST (вж. точка 4.8). Чернодробните функционални показатели трябва да се следят редовно. При ALT или AST ≥ 3 до 5 x ГГН нирогацестат трябва да се прекъсне, докато нивото на ALT, AST или и двете се възстанови до < 3 x ГГН или изходно ниво, след което трябва да се поднови с доза 100 mg два пъти дневно. При ALT или AST > 5 x ГГН нирогацестат трябва да се преустанови окончателно (вж. точка 4.2).
Немеланомен рак на кожата
При пациенти, приемащи нирогацестат, се съобщава за немеланомен рак на кожата (базалноклетъчен карцином и плоскоклетъчен карцином) (вж. точка 4.8). Преди започване на нирогацестат и рутинно по време на лечение с нирогацестат трябва да се извършват дерматологични прегледи. Случаите трябва да се лекуват съгласно клиничната практика и пациентите могат да продължат лечението с нирогацестат без корекция на дозата.
Ембриофетална токсичност – контрацепция при мъже и жени
Нирогацестат може да предизвика увреждане на плода, когато се прилага на бременна жена (вж. точки 4.6 и 5.3). Пациентите трябва да бъдат информирани за потенциалния риск за плода. Жените с детероден потенциал трябва да имат отрицателен тест за бременност преди започване на лечение с нирогацестат. При жени с детероден потенциал, страдащи от аменорея, трябва да се обмисли тест за бременност по време на лечение с нирогацестат.
Жените с детероден потенциал, приемащи нирогацестат, трябва да използват високоефективни методи за контрацепция по време на лечение с нирогацестат и в продължение на 1 седмица след последната доза нирогацестат (вж. точка 4.6). Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да кажат незабавно на своя лекар за установена или предполагаема бременност и трябва да преустановят приема на нирогацестат, ако забременеят.
Пациенти от мъжки пол с партньорки с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват високоефективни методи за контрацепция по време на лечение с нирогацестат и в продължение на 1 седмица след последната доза нирогацестат (вж. точка 4.6).
Помощни вещества
Този лекарствен продукт съдържа лактоза (вж. точки 2 и 6.1). Пациенти с редки наследствени проблеми като галактозна непоносимост, пълен лактазен дефицит или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва да приемат този лекарствен продукт.
Този лекарствен продукт съдържа сънсет жълто FCF (E110) (вж. точки 2 и 6.1), който може да предизвика алергични реакции.
Всяка филмирана таблетка съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg), т.е. може да се каже, че практически не съдържа натрий (вж. точка 6.1).
Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.
Нирогацестат се метаболизира предимно чрез CYP3A4 и е субстрат на P-гликопротеин (P-gp).
Средства, които могат да повишат серумните концентрации на нирогацестат
Ефект на умерени и силни инхибитори на CYP3A4
В клинично проучване съпътстващото приложение на итраконазол (силен инхибитор на CYP3A4 и инхибитор на P-gp) повишава Cmax на нирогацестат 2,5 пъти, а AUC - 8,2 пъти. Очаква се съпътстващото приложение с умерени инхибитори на CYP3A4 също да доведе до клинично значимо повишение на експозицията.
Следователно съпътстващото приложение със силни инхибитори на CYP3A4 (напр. кларитромицин, перорален кетоконазол, итраконазол) и умерени инхибитори на CYP3A4 (напр. еритромицин и флуконазол) трябва да се избягва.
Трябва да се обмислят алтернативни съпътстващи лекарствени продукти с никакво или минимално инхибиране на CYP3A4. Ако няма терапевтични алтернативи, Ogsiveo трябва незабавно да се прекъсне за периода, през който се прилага силен или умерен инхибитор на CYP3A4.
Пациентите трябва да избягват консумацията на грейпфрут и сок от грейпфрут, докато приемат Ogsiveo, тъй като те имат инхибиращо действие върху CYP3A4 (вж. точка 4.2).
Средства, които могат да понижат серумните концентрации на нирогацестат
Ефект на силни и умерени индуктори на CYP3A4
Ефектите на индукторите на CYP3A4 върху експозицията на нирогацестат не са оценявани в клинично проучване. Очаква се умерените и силните индуктори да доведат до клинично значимо понижение на експозицията на нирогацестат, което може да доведе до намалена ефикасност. Следователно съпътстващото лечение със силни индуктори на CYP3A4 (напр. карбамазепин, фенитоин, рифампицин, фенобарбитал и жълт кантарион) и умерени индуктори на CYP3A (напр. ефавиренц и етравирин) трябва да се избягва. При пациенти, за които са показани индуктори на CYP3A4, трябва да се изберат алтернативни средства с по-малък потенциал за ензимна индукция.
Ефект на средства, понижаващи киселинността
Нирогацестат има pH-зависима разтворимост, която е значително намалена при pH над 6,0. Ефектите на средства, понижаващи киселинността (т.е. H2-рецепторни антагонисти, инхибитори на протонната помпа и антиациди), върху експозицията на нирогацестат не са оценявани в клинично проучване, но съпътстващото приложение на тези лекарствени продукти може да понижи бионаличността на нирогацестат. Съпътстващото приложение на Ogsiveo с инхибитори на протонната помпа и H2-блокери не се препоръчва. Ако обаче съпътстващото приложение със средства, понижаващи киселинността, не може да се избегне, приемът на Ogsiveo може да се раздалечи във времето от приема на антиациди, като се прилага 2 часа преди или 2 часа след употреба на антиацида.
Ефекти на нирогацестат върху фармакокинетиката на други лекарствени продукти
Субстрати на CYP
Проучване за взаимодействия от типа лекарство-лекарство при здрави доброволци, изследващо ефектите на многократни дози нирогацестат при доза 95 mg веднъж дневно върху експозицията на мидазолам – чувствителен субстрат на CYP3A4, е довело до 1,3-кратно повишение на Cmax на мидазолам и 1,6-кратно повишение на AUC на мидазолам. Ефектът на клиничната доза нирогацестат (150 mg два пъти дневно) върху експозицията на мидазолам не е проучван и може да е различен. Ogsiveo не трябва да се прилага съпътстващо със субстрати на CYP3A4, които имат тесен терапевтичен индекс (напр. циклоспорин, такролимус, дигитоксин, варфарин, карбамазепин).
Тъй като не е провеждано проучване, изследващо ефекта на нирогацестат върху експозицията на системни контрацептивни стероиди, не е известно дали нирогацестат намалява ефективността на системни хормонални контрацептиви. Жените с детероден потенциал трябва да използват високоефективни методи за контрацепция (вж. точка 4.6).
In vitro проучвания показват, че нирогацестат може да индуцира CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2B6 и следователно съществува риск нирогацестат да предизвика понижена експозиция на субстрати на тези ензими. Когато субстрати на CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2B6 се прилагат с Ogsiveo, трябва да се извърши оценка за намалена ефикасност на субстрата и може да се наложи корекция на дозата на субстрата, за да се поддържат оптимални плазмени концентрации.
Лекарствени транспортери
Проучване за лекарствени взаимодействия с единична доза показва, че нирогацестат не оказва влияние върху експозицията на дабигатран – субстрат на P-gp, което подкрепя липсата на клинично значимо инхибиране на P-gp от страна на нирогацестат.
Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени
Жените с детероден потенциал и мъжете с партньорки с детероден потенциал трябва да бъдат съветвани да избягват забременяване, докато приемат Ogsiveo (вж. точка 4.4).
Жените с детероден потенциал трябва да използват високоефективни методи за контрацепция по време на лечение с Ogsiveo и в продължение на 1 седмица след последната доза Ogsiveo (вж. точка 4.4). Не е известно дали нирогацестат намалява ефективността на системни хормонални контрацептиви. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да използват поне един високоефективен метод за контрацепция (като вътрематочно изделие) или две допълващи се форми на контрацепция, включващи бариерен метод, по време на лечение с Ogsiveo и в продължение на 1 седмица след последната доза Ogsiveo. Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да кажат незабавно на своя лекар за установена или предполагаема бременност и трябва да преустановят приема на Ogsiveo, ако забременеят.
Жените с детероден потенциал не трябва да даряват яйцеклетки (ооцити) по време на лечение с Ogsiveo и в продължение на 1 седмица след последната доза Ogsiveo.
Пациентите от мъжки пол с партньорки с детероден потенциал трябва да използват високоефективни методи за контрацепция по време на лечение с Ogsiveo и в продължение на 1 седмица след последната доза Ogsiveo (вж. точка 4.4). Пациенти от мъжки пол не трябва да даряват сперма по време на лечение с Ogsiveo и 1 седмица след последната доза Ogsiveo.
Бременност
Въз основа на находките от проучвания при животни и механизма му на действие Ogsiveo може да предизвика увреждане на плода, когато се прилага на бременна жена. Ogsiveo е противопоказан при бременни жени (вж. точки 4.3 и 5.3). Жените с детероден потенциал трябва да имат отрицателен тест за бременност преди започване на лечение с Ogsiveo. При жени с детероден потенциал, страдащи от аменорея, трябва да се обмисли тест за бременност по време на лечение с Ogsiveo. Пациентите трябва да бъдат информирани за потенциалния риск за плода. Ако пациентка забременее, докато приема Ogsiveo, лечението трябва да се преустанови. При една жена в проучването DeFi, която е заченала, докато е приемала нирогацестат, се съобщава за спонтанен аборт.
Кърмене
Липсват данни както за наличието на нирогацестат или неговите метаболити в кърмата при хора или в млякото при животни, така и за ефектите му върху кърмачето или върху производството на кърма. Поради възможността за сериозни нежелани реакции при кърмачето жените не трябва да кърмят по време на лечение с Ogsiveo и в продължение на 1 седмица след последната доза Ogsiveo (вж. точка 4.3).
Фертилитет
Не са провеждани проучвания за фертилитета при хора. Ефектът на Ogsiveo върху фертилитета при хора не е известен. Въз основа на находките от проучвания при животни мъжкият и женският фертилитет може да бъде нарушен (вж. точка 5.3).
Ogsiveo не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Тъй като при пациенти, приемащи нирогацестат (вж. точка 4.8), може да се появи умора и замаяност, пациентите, които получат тези нежелани реакции, трябва да бъдат внимателни при шофиране или работа с машини.
Нежелани лекарствени реакци
Резюме на профила на безопасност
Най-честите нежелани реакции са: диария (85%), обрив (65%), овариална токсичност при жени с детероден потенциал (60%), гадене (59%), умора (50%), хипофосфатемия (50%),
главоболие (40%) и стоматит (40%).
Най-често съобщаваната сериозна нежелана реакция е овариална токсичност (преждевременна менопауза, 3%). Най-честите тежки нежелани реакции са диария (16%) и хипофосфатемия (13%).
Окончателно преустановяване на нирогацестат поради нежелано събитие е наблюдавано при 19% от пациентите. Най-честите нежелани реакции, довели до преустановяване на приема, са диария (5%), овариална токсичност (5%) и повишена ALT (3%).
Честотата на прекъсване на приема на нирогацестат поради нежелани реакции е 59%. Най-честите нежелани реакции, довели до прекъсване на приема, са диария (11%), макулопапулозен обрив (10%), хипофосфатемия (6%) и гадене (5%).
Честотата на понижаване на дозата нирогацестат поради нежелани реакции е 44%. Най-честите нежелани реакции, довели до понижаване на дозата, са диария (9%), макулопапулозен обрив (6%), стоматит (3%) и хипофосфатемия (3%).
Табличен списък на нежеланите реакции
Освен ако не е посочено друго, честотата на нежеланите реакции се основава на честотата на нежеланите реакции по всякакви причини, установени при 88 пациенти с експозиция на нирогацестат 150 mg два пъти дневно за средна продължителност от 21,5 месеца в клинични проучвания.
Нежеланите реакции са подредени по честота, като се използва следната конвенция: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 до
< 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяка категория по честота нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2: Съобщавани нежелани реакции
| Системо-органен клас | Нежелана реакция | Всички степени | Степен 3-4 |
| Стомашно-чревни нарушения | Диария | Много чести | Много чести |
| Гадене | Много чести | Чести | |
| Стоматита | Много чести | Чести | |
| Сухота в устата | Много чести | -- | |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | Обривб | Много чести | Чести |
| Алопеция | Много чести | -- | |
| Фоликулит | Много чести | Чести | |
| Хидраденит | Чести | Чести | |
| Суха кожа | Много чести | -- | |
| Пруритус | Много чести | -- | |
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени инеопределени (вкл. кисти и полипи) | Базалноклетъчен карцином | Чести | -- |
| Плоскоклетъченв карцином | Чести | -- | |
| Нарушения на метаболизма и храненето | Хипофосфатемия | Много чести | Много чести |
| Хипокалиемия | Много чести | Чести | |
| Нарушения на нервната система | Главоболие | Много чести | -- |
| Замаяност | Много чести | -- | |
| Изследвания | Протеинурия | Много чести | -- |
| Глюкозурия | Много чести | -- | |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | Еозинофилия | Много чести | -- |
| Нарушения на бъбреците ипикочните пътища | Бъбречно тубулнонарушение | Чести | -- |
| Наранявания, отравяния иусложнения, възникнали в резултат на интервенции | Костна фрактураг | Чести | -- |
| Хепатобилиарни нарушения | Повишено ниво на ALT | Много чести | Чести |
| Повишено ниво на AST | Много чести | Чести |
| Системо-органен клас | Нежелана реакция | Всички степени | Степен 3-4 |
| Нарушения навъзпроизводителната система и гърдата | Овариална токсичностд | Много чести | -- |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Кашлица | Много чести | -- |
| Инфекция на горните дихателни пътищае | Много чести | -- | |
| Диспнея | Много чести | -- | |
| Епистаксис | Много чести | -- | |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора | Много чести | Чести |
| Грипоподобно заболяване | Много чести | -- | |
| Нарушения на очите | Фотопсия | Чести | |
| Мътнини в стъкловидното тяло | Чести | ||
| Сухо око | Чести | ||
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствителност* | С неизвестна честота |
а Стоматит включва стоматит, афти, болка в устата и орофарингеална болка.
б Обрив включва макулопапулозен обрив, акнеиформен дерматит, обрив, еритематозен обрив, сърбящ обрив и папулозен обрив.
в Плоскоклетъчен карцином включва плоскоклетъчен карцином на кожата и плоскоклетъчен карцином.
г Костна фрактура включва фрактура, фрактура на стъпало, фрактура на длан, фрактура на лъчева кост, фрактура на тазобедрена става и фрактура на ребро.
д Овариална токсичност включва овариална недостатъчност, ранна менопауза, аменорея, олигоменорея, нередовна менструация, дисменорея, обилно менструално кървене, вулвовагинална сухота, горещи вълни, понижен антимюлеров хормон (AMH) и повишен фоликулостимулиращ хормон (FSH).
е Инфекция на горните дихателни пътища (URTI) включва URTI, вирусна URTI, остър синузит и синузит.
-- Означава, че няма съобщени случаи.
* От съобщени случаи по време на постмаркетинговия период.
Описание на избрани нежелани реакции
Данните, посочени по-долу, отразяват резултатите от рандомизираното, двойносляпо проучване фаза 3 DeFi при пациенти с дезмоидни тумори, лекувани със 150 mg нирогацестат два пъти дневно (N=69) или плацебо два пъти дневно (N=72).
Диария
В двойносляпата фаза на проучването DeFi диария се съобщава при 84% от пациентите, приемащи нирогацестат, в сравнение с 35% при пациентите, приемащи плацебо. Събития степен 3 са наблюдавани съответно при 16% и 1% от пациентите (вж. точка 4.4). Диария степен ≤ 2 е отшумяла при 74% от пациентите, които са продължили на лечение с нирогацестат. Медианата на времето до първата поява на диария при пациенти, приемащи нирогацестат, е 9 дни (диапазон 2 до 434 дни). Диарията е довела до понижаване на дозата при 10% от пациентите и до преустановяване на лечението при 7% от пациентите, приемащи нирогацестат.
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
В двойносляпата фаза на проучването DeFi дерматологични реакции се съобщават с по-голяма честота при пациенти, приемащи нирогацестат, отколкото при приемащи плацебо; същите включват макулопапулозен обрив (32% спрямо 6%), хидраденит (9% спрямо 0) и фоликулит (13% спрямо 0) (вж. точка 4.4). Медианата на времето до поява на обрив е 22 дни (диапазон 2-603 дни). Нарушенията на кожата и подкожната тъкан са довели до понижаване на дозата при 9% от пациентите, приемащи нирогацестат, включително макулопапулозен
обрив при 4% и хидраденит при 3%. Макулопапулозен обрив е довел до преустановяване на лечението при 1%.
Овариална токсичност
В двойносляпата фаза на проучването DeFi при 75% от жените с детероден потенциал, приемащи нирогацестат, се съобщава за овариална токсичност (дефинирана като овариална недостатъчност, ранна менопауза, аменорея, олигоменорея и менопауза) в сравнение с нито една от пациентките, приемащи плацебо. Има три сериозни нежелани реакции на овариална токсичност като всичките са ранна менопауза, което представлява 11% от всички участнички, при които се съобщава за овариална токсичност. Медианата на времето до първата поява на овариална токсичност е 8,9 седмици (диапазон 1 ден - 54 седмици), а медианата на общата продължителност е 18,9 седмици (диапазон 11 дни - 215 седмици).
Съобщава се, че овариалната токсичност отшумява при 79% от жените с детероден потенциал по време на лечението. Налична е информация от проследяване за всички пациентки с изключение на две от общо 27; съобщава се, че след спиране на лечението овариалната токсичност отшумява при всички жени с детероден потенциал, за които има данни. Медианата на времето до отшумяване след преустановяване на нирогацестат е 10,9 седмици (диапазон 4-18 седмици). Ефектите на нирогацестат върху фертилитета не са известни (вж. точка 4.4). Установена е връзка експозиция-отговор между нирогацестат и серумните нива на фоликулостимулиращия хормон (FSH), като FSH се повишава линейно с повишаване на серумните концентрации на нирогацестат.
Електролитни нарушения
В двойносляпата фаза на проучването DeFi при пациенти, приемащи нирогацестат, се съобщава за електролитни нарушения, включващи хипофосфатемия (43%) и хипокалиемия (12%), в сравнение със съответно 7% и 1% при пациенти, приемащи плацебо. Медианата на времето до първата поява на хипофосфатемия и хипокалиемия е съответно 15 дни (диапазон 1- 833 дни) и 15 дни (диапазон 1-57 дни). Случаи на хипофосфатемия и хипокалиемия степен 3 са наблюдавани при 3% от пациентите, приемащи нирогацестат, в сравнение с нито един от пациентите, приемащи плацебо (вж. точка 4.4). Хипофосфатемията и хипокалиемията са довели до понижаване на дозата съответно при 4% и 1% от пациентите, приемащи нирогацестат. Хипофосфатемията е довела до преустановяване на приема при 1% от пациентите, приемащи нирогацестат.
Чернодробни нарушения
В двойносляпата фаза на проучването DeFi се съобщава за повишени нива на ALT и AST съответно при 19% и 17% от пациентите, приемащи нирогацестат, в сравнение със съответно 8% и 11% при пациентите, приемащи плацебо. Медианата на времето до първата поява на повишени нива на ALT и AST е 22 дни (диапазон за ALT 8-924 дни; диапазон за AST 1-1 023 дни). Повишени нива на ALT и AST степен 3 (> 5 x ГГН) са наблюдавани при 3% от пациентите, лекувани с нирогацестат, в сравнение с 1% в групата на плацебото (вж. точка 4.4). Повишените нива на ALT и AST са довели до понижаване на дозата при 1% от пациентите, приемащи нирогацестат. Повишените нива на ALT и AST са довели до преустановяване на приема съответно при 4% и 3% от пациентите, приемащи нирогацестат.
Немеланомен рак на кожата
В двойносляпата фаза на проучването DeFi немеланомен рак на кожата се съобщава с по-голяма честота при пациенти, приемащи нирогацестат, отколкото при приемащите плацебо, включващ плоскоклетъчен карцином (3% срещу 0) и базалноклетъчен карцином (1% спрямо 0), като при един пациент се съобщава и за двата вида немеланомен рак на кожата (вж. точка 4.4). Съобщава се за други два случая на немеланомен рак на кожата извън двойносляпата фаза на проучването DeFi.
Ефект върху проксималните бъбречни тубули
В двойносляпата фаза на проучването DeFi глюкозурия и протеинурия се наблюдават съответно при 52% и 46% от пациентите, приемащи нирогацестат, в сравнение със съответно 1% и 39% при пациентите, приемащи плацебо. Медианата на времето до поява на гликозурия и протеинурия е съответно 85 дни (диапазон 55-600 дни) и 72 дни (диапазон
38-937 дни). При един пациент в проучването DeFi се съобщава за бъбречно тубулно нарушение с повишена екскреция на пикочна киселина, глюкоза и фосфати в урината, но без прекомерна екскреция на протеини с ниско молекулно тегло (бета2-микроглобулин) или промяна в бъбречната функция. Събитието е овладяно чрез намаление на дозата.
Костна фрактура
В двойносляпата фаза на проучването DeFi се съобщава за костни фрактури при 6% от пациентите, приемащи нирогацестат, в сравнение с нито един от пациентите, приемащи плацебо. Всички съобщения за костна фрактура са несериозни и степен 1 или 2. Медианата на времето до първа поява на случаи на костна фрактура при пациенти, приемащи нирогацестат, е 125 дни (диапазон 1-739 дни). Случаите на костна фрактура не са довели до понижаване на дозата или преустановяване на лечението при нито един пациент, приемащ нирогацестат.
Педиатрична популация
Нарушение на епифизата, проявяващо се като разширяване на епифизарната растежна плочка, се съобщава при 4 от 26 (15%) педиатрични пациенти с отворени растежни плочки, лекувани с нирогацестат извън проучването DeFi. Събитията включват епифизиолиза, фрактура на тазобедрената става, нарушение на епифизата и остеонекроза. Всичките 4 педиатрични пациенти са били на възраст между 11 и 12 години. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Признаци и симптоми
Очаква се симптомите на предозиране на Ogsiveo да са свързани с усилване на фармакологичните му действия и могат да включват диария, гадене, повръщане, хипофосфатемия, повишени трансаминази и епистаксис.
Мерки при предозиране
Поради високата степен на свързване с протеини не се очаква Ogsiveo да подлежи на диализа при пациенти с нормални нива на серумните протеини. В случай на предозиране лечението с Ogsiveo трябва да се преустанови и да се започнат общи поддържащи мерки.
Фармакологични свойства - Ogsiveo 100 mg
Фармакотерапевтична група: антинеопластични средства, други антинеопластични средства; ATC код: L01XX81
Механизъм на действие
Нирогацестат е обратим и неконкурентен инхибитор на гама-секретазата, който блокира протеолитичното активиране на Notch рецепторите.
Сърдечна електрофизиология
Ефектите на концентрацията на нирогацестат върху удължаването на QTc интервала са прогнозирани с помощта на анализ, базиран на модели. 90%-те доверителни интервали за прогнозираната средна промяна в QTcF са под 10 msec при очакваната Cmax при супратерапевтични дози. Следователно приемът на Ogsiveo в терапевтични дози не се свързва с клинично значимо удължаване на QTcF интервала.
Клинична ефикасност и безопасност
Проучването DeFi е международно, многоцентрово, рандомизирано (1:1), двойносляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 3 при възрастни пациенти с прогресиращи дезмоидни тумори. Подходящи за участие са пациенти с хистологично потвърдени дезмоидни тумори, които са прогресирали с ≥ 20%, измерено чрез RECIST v1.1 в рамките на 12 месеца от скрининга, и при които продължаващото прогресиращо заболяване не е довело до непосредствен значителен риск за пациента. Рандомизацията е стратифицирана по локализация на таргетния(те) тумор(и) (интраабдоминално или екстраабдоминално).
Пациенти с множество таргетни тумори, разположени както в интраабдоминалната, така и в екстраабдоминалната област, са класифицирани като интраабдоминални. Пациентите приемат 150 mg нирогацестат или плацебо перорално два пъти дневно в 28-дневни цикли до прогресия на заболяването, смърт или неприемлива токсичност. Първичният измерител за ефикасност е преживяемост без прогресия (ПБП). Прогресията се определя радиографски с помощта на RECIST v1.1 чрез заслепен независим централен преглед на изображенията или според клиничната оценка на изследователя и се квалифицира чрез заслепен независим централен преглед или чрез смърт поради каквато и да е причина. Допълнителните измерители за ефикасност включват честота на обективен отговор (ЧОО), промяна спрямо изходно ниво в болката в цикъл 10, промяна спрямо изходно ниво в тежестта на специфичните за дезмоидния тумор симптоми в цикъл 10, промяна спрямо изходно ниво в ролевото функциониране и физическото функциониране в цикъл 10 и промяна спрямо изходно ниво в общото качество на живот в цикъл 10. Болката е измерена чрез 7-дневната средна стойност на точка № 3 (т.е. най-силната болка) от Кратък въпросник за болката – кратък формуляр (BPI-SF). Тежестта на специфичните за дезмоидния тумор симптоми и физическото функциониране са измерени с помощта на GOunder/DTRF DEsmoid Symptom/Impact Scale (GODDESS).
Рандомизирани са общо 142 пациенти: 70 на нирогацестат и 72 на плацебо. Като цяло медианата на възрастта е 34 години (диапазон: 18-76); 4% са на 65 или повече години; 65% са жени; раса: европеидна раса 83%, чернокожи 6%, от азиатски произход 3% и друга 8%; 73% са с функционален статус (ФС) по ECOG 0, 27% са с ФС по ECOG 1 и < 1% са с ФС по ECOG 2. Двадесет и три процента от пациентите са с интраабдоминално заболяване или едновременно с интра- и екстраабдоминално заболяване, а 77% са само с екстраабдоминално заболяване. Четиридесет и един процента от пациентите са с мултифокално заболяване, а 59% са с монофокално заболяване. От 105 пациенти с известен статус на соматична туморна мутация 81% са с мутация CTNNB1, а 21% са с мутация APC. Седемнадесет процента от пациентите са с фамилна анамнеза за фамилна аденоматозна полипоза (FAP). Двадесет и три
процента от пациентите не са приемали предходни линии на терапия, а 44% са приемали ≥ 3 предходни линии на терапия. Предходната терапия включва системна терапия (61%), операция (53%) и лъчетерапия (23%). Тридесет и шест процента от пациентите са лекувани преди това с химиотерапия, а 33% са лекувани преди това с инхибитор на тирозин киназата. Петдесет процента са с резултат ≥ 2 по точка 3 (най-силна болка) от BPI-SF на изходно ниво.
По-долу са представени резултатите за ефикасност от ITT популацията, която включва всички рандомизирани пациенти. Подобренията в ПБП и ЧОО са в полза на нирогацестат, независимо от изходните характеристики, включително мястото на тумора и вида на предходните терапии.
Таблица 3: Резултати за ефикасност при пациенти с прогресиращи дезмоидни тумори RECIST 1.1
| Нирогацестат N = 70 | Плацебо N = 72 | |
| Преживяемост без прогресия | ||
| Брой (%) пациенти със събитие | 12 (17) | 37 (51) |
| Радиографска прогресия а | 11 (16) | 30 (42) |
| Клинична прогресия а | 1 (1) | 6 (8) |
| Смърт | 0 | 1 (1) |
| Медиана (месеци) (95% CI) б | NR (NR, NR) | 15,1 (8,4, NR) |
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,29 (0,15; 0,55) | |
| p-стойност в | < 0.001 | |
| Честота на обективен отговор а | ||
| ЧОО, n (%) 95% CI г | 29 (41)(29,8; 53,8) | 6 (8)(3,1; 17,3) |
| CR | 5 (7) | 0 |
| PR | 24 (34) | 6 (8) |
| p-стойност д | < 0,001 | |
Съкращения: CI: доверителен интервал; CR: пълен отговор; ЧОО: честота на обективен отговор; PR: частичен отговор; NR: не е постигнат
а Оценено чрез заслепен независим централен преглед.
б Получено по метода на Kaplan-Meier.
в p-стойността е от едностранен стратифициран логаритмичен рангов тест. г Получено с помощта на точен метод, базиран на биномно разпределение. д p-стойността е от двустранен тест на Cochran-Mantel-Haenszel.
Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier за ПБП
Забележка: Медианата и 95%-ният доверителен интервал са оценени по метода на Kaplan-Meier. Поради ниския брой събития в групата на нирогацестат медианата на времето до прогресия не можа да бъде изчислена по Kaplan-Meier.
Резултати, съобщени от пациента
Резултатите за ПБП са подкрепени от промяна спрямо изходно ниво в съобщената от пациентите най-силна болка в полза на групата с нирогацестат в цикъл 10 (-1,6 спрямо -0,2; разлика в средните стойности, изчислена по метода на най-малките квадрати: -1,3; 95%-ен доверителен интервал: -2,1 до -0,6; p < 0,001).
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата отлага задължението за предоставяне на резултатите от проучванията на Ogsiveo в една или повече подгрупи от педиатричната популация при лечението на сарком на меките тъкани. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.
Абсорбция
Пикови концентрации на нирогацестат се достигат приблизително 1,5 часа след перорално приложение. Абсолютната бионаличност на нирогацестат след перорално приложение е приблизително 19,2% (диапазон: 16,2%‑24,3%).
Разпределение
Съотношението кръв-плазма на нирогацестат се оценява на приблизително 0,5 при хора. Свързването със серумните протеини е приблизително 99,6% in vitro. Нирогацестат се свързва във висока степен както с човешки серумен албумин, така и с α-1 киселия гликопротеин, но с по-голям афинитет към α-1 киселия гликопротеин. Въз основа на популационния фармакокинетичен анализ привидният перорален обем на разпределение на нирогацестат при пациенти с дезмоиден тумор е оценен на 1 430 L.
Биотрансформация
Нирогацестат се метаболизира екстензивно основно чрез CYP3A4. Данните за основните или активните метаболити in vivo са непълни поради ограниченията при откриване на нерадиоизотопно маркирани метаболити. В кръвообращението и екскретите са открити множество второстепенни метаболити.
Елиминиране
След единична перорална доза радиоизотопно маркиран нирогацестат при здрави участници приблизително 65% от дозата се възстановява в рамките на 13 дни след приложението; 38% се елиминира с фецеса, 17% се елиминира с урината и 10% от възстановения маркер се открива в издишания въздух. Непромененият нирогацестат в урината е по-малко от 0,01%, а във фецеса - по-малко от 0,5% от приложената доза.
При популационния фармакокинетичен анализ на популацията с дезмоидни тумори е изчислен привиден терминален елиминационен полуживот около 23 часа. Привидният перорален системен клирънс е приблизително 45 l/час.
Линейност/нелинейност
Експозицията на нирогацестат се увеличава с повишаване на единичните и многократните дози, с пропорционално повишение в дозовия диапазон от 50-150 mg.
Стационарно състояние се постига приблизително 7 дни след многократно приложение. При популационния фармакокинетичен анализ е изчислен коефициент на кумулиране приблизително 1,5 при пациенти с дезмоидни тумори.
Специални популации
Ефекти на чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на нирогацестат е оценена при пациенти с умерена степен на чернодробно увреждане (ЧУ) въз основа на класификацията на Child-Pugh. Общата експозиция на нирогацестат (AUC) не се повлиява от умерена степен на чернодробно увреждане, но максималната експозиция (Cmax) намалява с 28% при по-висок обем на разпределение и по-дълъг полуживот.
Ефекти на бъбречно увреждане
Ефектите на бъбречно увреждане върху фармакокинетиката на нирогацестат не са оценявани в специално клинично проучване. В един популационния фармакокинетичен модел не е наблюдавана клинично значима връзка между функционалните бъбречни показатели и фармакокинетиката на нирогацестат. От 335 участници, включени в популационния фармакокинетичен анализ, двама са били съответно с лека и умерена степен на бъбречно увреждане. В популационния фармакокинетичен анализ не са включени участници с тежка степен на бъбречно увреждане.
Фармацевтични данни - Ogsiveo 100 mg
Ядро на таблетката
Целулоза, микрокристална Лактоза монохидрат Натриев нишестен гликолат Магнезиев стеарат
Таблетна обвивка
Макрогол поли(винилов алкохол), присаден съполимер (E 1209) Талк (E553b)
Титанов диоксид (E171)
Глицеролов монокаприлокапрат тип 1/моно/диглицериди (E471) Поли(винилов алкохол) - частично хидролизиран (E1203) Алуминиев лак FD&C жълто #6/сънсет жълто FCF (E110) Железен оксид, жълт (E172)
Ogsiveo 50 mg филмирани таблетки
Бутилка от HDPE с капачка, защитена от деца, и с индукционно запечатване, съдържаща 120 или 180 таблетки.
Ogsiveo 100 mg филмирани таблетки Ogsiveo 150 mg филмирани таблетки
Прозрачни блистери от PVC/PVDC с алуминиево фолио, съдържащи 14 таблетки. Една опаковка съдържа 56 таблетки в 4 блистера.
Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.