Kymriah 1.2 x 10^6 - 6.0 x 10^8 cells - Dispersion for infusion

Kymriah е показан за лечение на:

• Педиатрични и млади възрастни пациенти на възраст до 25 години включително с B-клетъчна остра лимфобластна левкемия (ОЛЛ), която е рефрактерна, при рецидив след трансплантация или при втори или следващ рецидив.

• Възрастни пациенти с рецидивиращ или рефрактерен дифузен В-едроклетъчен лимфом

  (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) след две или повече линии на системна терапия.

• Възрастни пациенти с рецидивиращ или рефрактерен фоликуларен лимфом (follicular lymphoma, FL) след две или повече линии на системна терапия.

Kymriah трябва да се прилага в сертифициран медицински център. Терапията трябва да се започне под ръководството и наблюдението на медицински специалист с опит в лечението на хематологични злокачествени заболявания, обучен да прилага и да се грижи за пациентите на лечение с лекарствения продукт.

В случай на синдром на освобождаване на цитокини (cytokine release syndrome, CRS) трябва да има на разположение поне една доза тоцилизумаб за всеки пациент и оборудване за спешна помощ преди инфузията. Медицинският център трябва да има достъп до допълнителни дози тоцилизумаб в рамките на 8 часа. В изключителни случаи, когато тоцилизумаб не е наличен поради недостиг, който е посочен в каталога на случаите на недостиг на Европейската агенция по лекарствата, преди инфузията трябва да бъдат налични подходящи алтернативни мерки за лечение на CRS вместо тоцилизумаб.

Производството и освобождаването на Kymriah обикновено отнема около 3-4 седмици. Дозировка

Kymriah е предназначен само за автоложна употреба (вж. точка 4.4).

Лечението се състои от единична доза за инфузия, която съдържа инфузионна дисперсия на

CAR-позитивни жизнеспособни T-клетки в един или повече инфузионни сака.

Доза при педиатрични и млади възрастни пациенти с B-клетъчна ОЛЛ

Концентрацията на CAR-позитивни жизнеспособни T-клетки е в зависимост от показанията и телесното тегло на пациента.

• При пациенти с тегло 50 kg и по-малко: дозата е в диапазон от 0,2 до 5 × 10⁶ CAR-

  положителни жизнеспособни Т-клетки на kg телесно тегло.

• При пациенти с тегло над 50 kg: дозата е в диапазон от 0,1 до 2,5 × 10⁸ CAR-положителни жизнеспособни T-клетки (не се базира на теглото).

  Доза при възрастни пациенти с DLBCL и FL

• Дозата е в диапазон от 0,6 до 6 × 10⁸ CAR-положителни жизнеспособни T-клетки (не се базира на теглото).

  Вижте придружаващата документация на конкретната партида за допълнителна информация относно дозата.

  Предварително лечение (кондициониране) (химиотерапия за лимфоцитно изчерпване)

  Наличността на Kymriah трябва да се потвърди преди започване на химиотерапията за лимфоцитно изчерпване. За показанията В-клетъчна ОЛЛ и DLBCL се препоръчва инфузията Kymriah да се приложи 2 до 14 дни след провеждане на химиотерапията за лимфоцитно изчерпване. При FL се препоръчва Kymriah да се приложи 2 до 6 дни след провеждане на химиотерапията за лимфоцитно изчерпване.

  Химиотерапията за лимфоцитно изчерпване може да бъде пропусната, ако пациентът има значителна цитопения, напр. брой на белите кръвни клетки (white blood cell, WBC)

  ≤1 000 клетки/μl в рамките на една седмица преди инфузията.

  Ако има забавяне повече от 4 седмици между провеждането на химиотерапията за лимфоцитно изчерпване и инфузията, и броят на WBC е >1 000 клетки/μl, то при пациента трябва да се приложи отново химиотерапия за лимфоцитно изчерпване преди да получи Kymriah.

  B-клетъчна ОЛЛ

  Препоръчителната схема на химиотерапията за лимфоцитно изчерпване е:

• Флударабин (30 mg/m² интравенозно всеки ден в продължение на 4 дни) и циклофосфамид (500 mg/m² интравенозно всеки ден в продължение на 2 дни, започнат заедно с първата доза флударабин).

  Ако пациентът е имал предшестващ хеморагичен цистит Степен 4 при лечение с циклофосфамид или показва хеморефрактерност към съдържаща циклофосфамид химиотерапевтична схема, приложена скоро преди химиотерапията за лимфоцитно изчерпване, то тогава трябва да се използва:

• Цитарабин (500 mg/m² интравенозно всеки ден в продължение на 2 дни) и етопозид (150 mg/m² интравенозно всеки ден в продължение на 3 дни, започнат заедно с първата доза цитарабин).

  DLBCL и FL

  Препоръчителната схема на химиотерапията за лимфоцитно изчерпване е:

• Флударабин (25 mg/m² интравенозно всеки ден в продължение на 3 дни) и циклофосфамид (250 mg/m² интравенозно всеки ден в продължение на 3 дни, започнат заедно с първата доза флударабин).

  Ако пациентът е имал предшестващ хеморагичен цистит Степен 4 при лечение с циклофосфамид или показва хеморефрактерност към съдържаща циклофосфамид химиотерапевтична схема, приложена скоро преди химиотерапията за лимфоцитно изчерпване, то тогава трябва да се използва:

• Бендамустин (90 mg/m² интравенозно всеки ден в продължение на 2 дни). Премедикация

  Препоръчително е на пациентите да се прилага премедикация с парацетамол и дифенхидрамин или друг H1-антихистамин в рамките на приблизително 30 до 60 минути преди инфузията на Kymriah, за да се намали рискът от потенциални остри реакции, свързани с инфузията.

  Кортикостероиди не трябва да се използват при никакви обстоятелства, освен при животозастрашаващ спешен случай (вж. точка 4.4).

  Клинична оценка преди инфузията

  Лечението с Kymriah трябва да се отложи при някои рискови пациентски групи (вж. точка 4.4).

  Наблюдение след инфузията

• През първата седмица след инфузията пациентите трябва да бъдат наблюдавани 2 до 3 пъти или по-често по преценка на лекаря за признаци и симптоми на потенциални синдром на освобождаване на цитокини, неврологични събития и друга проява на токсичност.

• След първата седмица след инфузията пациентите трябва да бъдат проследявани според преценката на лекаря.

• Лекарите трябва да обмислят хоспитализация при поява на първите признаци/симптоми на синдром на освобождаване на цитокини и/или неврологични събития.

• Пациентите трябва да бъдат инструктирани да останат в близост (пътуване в рамките на 2 часа път) до специализирания лечебен център в продължение на поне 4 седмици след инфузията.

Специални популации

Старческа възраст

B-клетъчна ОЛЛ

Безопасността и ефикасността на Kymriah в тази популация не са установени.

DLBCL и FL

Не се изисква коригиране на дозата при пациенти на възраст над 65 години.

Пациенти, серопозитивни за вирусен хепатит В (HBV), вирусен хепатит С (HCV) или човешки имунодефицитен вирус (HIV)

Липсва опит с производството на Kymriah при пациенти, които имат положителен тест за HIV, активна HBV или активна HCV инфекция. Полученият чрез левкофереза материал от такива пациенти няма да бъде приет за производство на Kymriah. Скринингът за HBV, HCV и HIV трябва да се извърши в съответствие с клиничните указания преди събирането на клетки за производство.

Педиатрична популация

B-клетъчна ОЛЛ

Има ограничен опит с Kymriah при педиатрични пациенти на възраст под 3 години. Наличните понастоящем данни за тази възрастова група са описани в точки 4.8 и 5.1.

DLBCL

Безопасността и ефикасността на Kymriah при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точка 5.1, но препоръки за дозировката не могат да бъдат дадени.

FL

Безопасността и ефикасността на Kymriah при деца и юноши на възраст под 18 години все още не са установени. Липсват данни.

Начин на приложение

Kymriah е само за интравенозно приложение.

Подготовка за инфузията

Kymriah е предназначен само за автоложна употреба. Преди приложение трябва да се потвърди, че самоличността на пациента съвпада с уникалните данни за пациента върху инфузионните сакове Kymriah и придружаващата документация. Общият брой инфузионни сакове, които трябва да се приложат, също трябва да бъде потвърден от специфичните за пациента данни в документацията на конкретната партида (вж. точка 4.4).

Времето на размразяване на Kymriah и инфузията трябва да се съгласуват (моля, прочетете точка 6.6).

Приложение

Kymriah трябва да се прилага като гравитационна интравенозна инфузия, чрез несъдържаща латекс система за интравенозна инфузия без левкоцитен филтър, със скорост приблизително 10 до 20 ml в минута.

Ако обемът на Kymriah, който трябва да се приложи, е ≤20 ml, може да се използва интравенозен болус като алтернативен метод на приложение.

За подробни указания относно приготвянето, приложението, мерките, които трябва да се предприемат в случай на случайна експозиция, и изхвърлянето на Kymriah, вижте точка 6.6.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1 (вж. точка 4.4).

Трябва да се вземат предвид противопоказанията за химиотерапия за лимфоцитно изчерпване.

Проследимост

Трябва да се прилагат изискванията за проследимост на лекарствени продукти за модерни терапии на основата на клетки. За да се осигури проследимост, името на лекарствения продукт, партидният номер и името на лекувания пациент трябва да се съхраняват за период от

30 години след датата на изтичане на срока на годност на лекарствения продукт. Автоложна употреба

Kymriah е предназначен само за автоложна употреба и при никакви обстоятелства не трябва да се прилага на други пациенти. Kymriah не трябва да се прилага, ако информацията върху етикетите на продукта и документацията на конкретната партида не съвпада с идентификаторите на пациента.

Причини за отлагане на лечението

Поради рисковете, свързани с лечението с тисагенлеклевцел, инфузията трябва да се отложи, ако при пациента се наблюдава някое от изброените състояния:

• Неотзвучали сериозни нежелани реакции (особено белодробни реакции, сърдечни реакции или хипотония) от предшестващи химиотерапии;

• Активна неконтролирана инфекция;

• Активна реакция на присадката срещу приемателя (graft-versus-host disease, GVHD);

• Значимо клинично влошаване на левкемията или бърза прогресия на лимфома след химиотерапията за лимфоцитно изчерпване.

Трансмисия на инфекциозен агент

Въпреки че Kymriah е тестван за стерилност и микоплазми, съществува риск от трансмисия на инфекциозни агенти. Поради това медицинските специалисти, които прилагат Kymriah, трябва да наблюдават пациентите за признаци и симптоми на инфекции след лечението и при необходимост да ги лекуват по подходящ начин.

Даряване на кръв, органи, тъкани и клетки

Пациентите, лекувани с Kymriah, не трябва да даряват кръв, органи, тъкани и клетки за трансплантация. Тази информация е предоставена в сигналната карта на пациента, която трябва да бъде дадена на пациента след лечението.

Активна левкемия или лимфом на централната нервна система (ЦНС)

Има ограничен опит с употребата на Kymriah при пациенти с активна левкемия с инфилтрация на ЦНС и активен лимфом на ЦНС. Поради тази причина рискът/ползите от приложението на Kymriah в тези популации не са установени.

Синдром на освобождаване на цитокини

Често са наблюдавани случаи на синдром на освобождаване на цитокини (CRS), включително летални или животозастрашаващи събития, след инфузията на Kymriah (вж. точка 4.8). В почти всички случаи развитието на CRS настъпва между 1 до 10 дни (медиана на времето до поява

3 дни) след инфузията на Kymriah при педиатрични пациенти и млади възрастни с В-клетъчна ОЛЛ, между 1 до 9 дни (медиана на времето до поява 3 дни) след инфузията на Kymriah при възрастни пациенти с DLBCL и между 1 до 14 дни (медиана на времето до поява 4 дни) след инфузията на Kymriah при възрастни пациенти с FL. В някои случаи поява на CRS възниква след този период. Медианата на времето до обратно развитие на синдром на освобождаване на цитокини е 8 дни при пациенти с В-клетъчна ОЛЛ, 7 дни при пациенти с DLBCL и 4 дни при пациенти с FL.

Пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани за признаци или симптоми на CRS, а пациентите и лицата, които се грижат за тях, трябва да бъдат информирани за възможна късна поява на признаци или симптоми и да им бъдат дадени съответните указания. Симптомите на CRS могат да включват повишена температура, втрисане, миалгия, артралгия, гадене, повръщане, диария, изпотяване, обрив, анорексия, умора, главоболие, хипотония, задух, тахипнея, хипоксия и тахикардия. Може да се наблюдават също органна дисфункция, включително сърдечна недостатъчност, бъбречна недостатъчност и чернодробно увреждане с придружаващи повишена аспартат аминотрансфераза (АСАТ), повишена аланин аминотрансфераза (AЛАT) или повишен общ билирубин. В някои случаи може да възникнат дисеминирана интравазална коагулация (ДИК) с ниски нива на фибриногена, синдром на нарушена капилярна пропускливост (CLS), синдром на макрофагеална активация (MAS) и хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (HLH), в рамките на CRS.

Рискови фактори за тежък CRS при педиатричните и млади възрастни пациенти с B-клетъчна ОЛЛ са: висок туморен товар преди инфузията, неконтролиран или акселериран туморен товар след химиотерапията за лимфоцитно изчерпване, активна инфекция и ранна поява на повишена температура или CRS след инфузията на Kymriah. Наличието на висока степен на туморно натоварване преди инфузията на Kymriah е идентифицирано като рисков фактор за развитие на тежък синдром на освобождаване на цитокини при възрастни пациенти с DLBCL.

Преди прилагане на Kymriah при педиатрични пациенти и млади възрастни с B-клетъчна ОЛЛ трябва да се вземат мерки за понижаване и контрол на туморното натоварване на пациентите.

При всички показания трябва да се предостави подходящо профилактично и терапевтично лечение и да се осигури пълното излекуване на всички налични инфекции. Инфекции могат да възникнат и по време на синдром на освобождаване на цитокини и могат да повишат риска за настъпване на летално събитие.

Лечение на синдром на освобождаване на цитокини, свързан с Kymriah

За да се намали рискът от или за лечение на усложненията, свързани с CRS (вж. по-горе), пациентите, лекувани с Kymriah, могат да получат лечение, базирано на анти-интерлевкин-6 активност (напр. тоцилизумаб) със или без терапия с кортикостероиди. Може да се приложат

стратегии за лечение на CRS, базирани на съответните най-нови ръководства за лечение, включително на съответните местни институционални/академични ръководства.

На място трябва да се разполага с една доза тоцилизумаб на всеки пациент, който да бъде наличен за приложение преди инфузията на Kymriah. Лечебният център трябва да има достъп до допълнителни дози тоцилизумаб в рамките на 8 часа. В изключителни случаи, когато тоцилизумаб не е наличен поради недостиг, който е посочен в каталога на случаите на недостиг на Европейската агенция по лекарствата, трябва да бъдат налични подходящи алтернативни мерки за лечение на CRS вместо тоцилизумаб.

Експандирането и персистирането на тисагенлеклевцел продължава след приложението на тоцилизумаб и кортикостероиди. Пациентите с клинично значима сърдечна дисфункция трябва да бъдат лекувани по стандартите за интензивни грижи и трябва да се обмисли провеждане на съответните изследвания като ехокардиография. Антагонисти на тумор-некротизиращия фактор (TNF) не се препоръчват за лечение на CRS, свързан с Kymriah.

Неврологични нежелани реакции

При лечението с Kymriah често възникват неврологични събития (познати също като синдром на невротоксичност, свързана с имунните ефекторни клетки [immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS]), по-специално енцефалопатия, състояние на обърканост или делириум, които могат да бъдат тежки или животозастрашаващи (вж. точка 4.8). Другите прояви включват понижено ниво на съзнание, гърчове, афазия и нарушение на речта. По-голямата част от неврологичните събития възникват в рамките на 8 седмици след инфузията на Kymriah и са преходни. В някои случаи поява на неврологични събития възниква след този период. Медианата на времето до възникване на първите неврологични събития, появили се по всяко време след инфузия на Kymriah, е 9 дни при В-клетъчна ОЛЛ, 6 дни при DLBCL и 9 дни при FL. Медианата на времето до обратното им развитие е 7 дни при В-клетъчна ОЛЛ, 13 дни при DLBCL и 2 дни при FL. Появата на неврологични събития може да бъде едновременно със синдрома на освобождаване на цитокини, след обратното развитие на синдрома на освобождаване на цитокини или при липса на синдром на освобождаване на цитокини.

Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за неврологични събития, а пациентите и лицата, които се грижат за тях, трябва да бъдат информирани за възможна късна поява на такива събития и да им бъдат дадени съответните указания. За да се намали рискът от и с оглед контрол на неврологичната токсичност (включително ICANS) (вж. по-горе), пациентите, лекувани с Kymriah, могат да получат поддържащо лечение, базирано на съответните най-нови ръководства, включително на съответните местни институционални/академични ръководства.

Инфекции и фебрилна неутропения

Пациентите с активна неконтролирана инфекция не трябва да започват лечение с Kymriah, докато инфекцията не бъде излекувана. Преди инфузията на Kymriah профилактиката на инфекциите трябва да следва стандартните ръководства, които се основават на степента на предшестващата имуносупресия.

След инфузията на Kymriah при пациентите често възникват сериозни инфекции, включително животозастрашаващи или инфекции с летален изход, в някои случаи с късна проява (вж.

точка 4.8). Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за признаци и симптоми на инфекция, и да бъдат съответно лекувани. Ако е подходящо, могат профилактично да се приложат антибиотици и да се направят проследяващи изследвания преди и по време на лечението с Kymriah. Известно е, че инфекциите могат да усложнят хода и лечението на съпътстващ синдром на освобождаване на цитокини. Трябва да се има предвид възможността за опортюнистични инфекции на централната нервна система при пациенти с неврологични нежелани събития, като трябва да се направи подходяща диагностична оценка.

След инфузията на Kymriah при пациентите често се наблюдава фебрилна неутропения (вж. точка 4.8), която е възможно да бъде съпроводена от синдром на освобождаване на цитокини. В случай на фебрилна неутропения инфекцията трябва да бъде оценена и съответно лекувана с широкоспектърни антибиотици, течности и други поддържащи грижи, според клиничните показания.

При пациентите, постигнали пълна ремисия след лечението с Kymriah, получените ниски имуноглобулинови нива могат да повишат риска от инфекции. Необходимо е да се обърне внимание на признаците и симптомите на инфекция в съответствие с възрастта и стандартните ръководства.

Продължителна цитопения

Пациентите могат да продължат да имат цитопения в продължение на няколко седмици след химиотерапия за лимфоцитно изчерпване и инфузията Kymriah и трябва да бъдат лекувани в съответствие със стандартните ръководства. При мнозинството от пациентите, които имат цитопения на ден 28 след лечението с Kymriah, тя претърпява обратно развитие до Степен 2 или по-малка в рамките на три месеца след лечението при педиатрични пациенти с ОЛЛ и при пациенти с DLBCL, и в рамките на шест месеца при пациенти с FL. Продължителната неутропения е свързана с повишен риск за възникване на инфекции. Миелоидните растежни фактори, особено на гранулоцит-макрофаг-колониостимулиращ фактор (GM-CSF), имат потенциала да влошат симптомите на синдром на освобождаване на цитокини и не се препоръчват през първите 3 седмици след инфузията на Kymriah или докато синдромът на освобождаване на цитокини не отмине.

Вторични злокачествени заболявания, включително от Т-клетъчен произход

Пациентите, лекувани с Kymriah, могат да развият вторични злокачествени заболявания или рецидив на рака. След лечение на хематологични злокачествени заболявания с BCMA- или CD19-насочена терапия с CAR T-клетки, включително Kymriah, е съобщено за развитие на злокачествени заболявания, свързани с Т-клетките. Злокачествени заболявания, свързани с Т-клетките, включително CAR-положителни злокачествени заболявания, са съобщавани в рамките на седмици и до няколко години след приложение на CD19- или BCMA-насочена CAR T-клетъчна терапия. Налице са случаи с летален изход. Пациентите следва да бъдат наблюдавани през целия живот за вторични злокачествени заболявания. При поява на вторично злокачествено заболяване, трябва да се свържете с компанията, за да получите указания какви проби да вземете от пациента за изследване.

Хипогамаглобулинемия

След инфузия на Kymriah при пациентите може да възникне хипогамаглобулинемия и агамаглобулинемия. Нивата на имуноглобулините трябва да бъдат проследени след лечението с Kymriah. При пациентите с ниски нива на имуноглобулините трябва да бъдат предприети съответните превантивни мерки, като предпазни мерки срещу инфекции, антибиотична профилактика и заместителна терапия с имуноглобулин в съответствие с възрастта и стандартните ръководства.

Синдром на туморен лизис (TLS)

Понякога се наблюдава TLS, който може да бъде тежък. За да се намали рискът от възникване на TLS, пациентите с повишена пикочна киселина или голям туморен товар трябва да получават алопуринол или алтернативна профилактика преди инфузията на Kymriah. Трябва да се следи за признаци и симптоми на TLS, и при възникване на такъв, да бъде третиран в съответствие със стандартните ръководства.

Съпътстващо заболяване

Пациентите с анамнеза за активно заболяване на ЦНС или незадоволителна бъбречна, чернодробна, белодробна или сърдечна функция са изключени от проучванията. Тези пациенти вероятно са по-уязвими към последствията от нежеланите реакции, описани по-долу, и изискват специално внимание.

Предшестваща трансплантация на стволови клетки

Не се препоръчва пациентите да получават Kymriah в рамките на 4 месеца след провеждане на алогенна трансплантация на стволови клетки (ТСК) поради потенциалния риск Kymriah да влоши GVHD. Левкоферезата за производството на Kymriah трябва да се проведе поне

12 седмици след алогенната ТСК. Серологично изследване

Понастоящем няма опит с производството на Kymriah при пациенти, които имат положителни изследвания за HBV, HCV и HIV.

Преди вземането на клетки за производство трябва да се проведе скрининг за HBV, HCV и HIV

в съответствие с клиничните ръководства. Вирусна реактивация

При пациенти, лекувани с лекарствени продукти, насочени срещу В-клетки, може да възникне реактивиране на вируса на хепатит В (HBV), което може да причини фулминантен хепатит, чернодробна недостатъчност и смърт.

Съобщава се за реактивиране на вируса на John Cunningham (JC), водещо до прогресираща многоогнищна левкоенцефалопатия (progressive multifocal leukoencephalopathy, PML), при пациенти, лекувани с Kymriah, които също са получили предходно лечение с други имуносупресивни лекарства. Съобщени са случаи с летален изход.

CD19-отрицателна B-клетъчна ОЛЛ

Kymriah не се препоръчва, ако пациентът с B-клетъчна ОЛЛ е с CD19-отрицателно заболяване или е с непотвърден статус по отношение на CD19.

Предшестващо лечение с anti-CD19 терапия

Има ограничен опит с приложението на Kymriah при пациенти, при които преди това е провеждана терапия, насочена срещу CD19. Въпреки че се наблюдава активност на тисагенлеклевцел, данните понастоящем са твърде ограничени, за да се направи адекватна оценка на профила полза-риск при тези пациенти. Kymriah не се препоръчва при пациенти с рецидив на CD19-отрицателна левкемия след предшестваща анти-CD19 терапия.

Повлияване на вирусологични тестове

Поради определен брой и кратки участъци от идентична генетична информация между лентивирусния вектор, използван за създаване на Kymriah, и HIV, някои от продаваните тестове за откриване на HIV-специфични нуклеинови киселини (HIV Nucleic acid tests, NAT) могат да дадат фалшиво положителни резултати.

Реакции на свръхчувствителност

Съобщава се за сериозни реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия, които може да се дължат на диметилсулфоксид (DMSO) и декстран 40 в Kymriah. Всички пациенти трябва да бъдат внимателно наблюдавани в периода на инфузията.

Дългосрочно проследяване

Очаква се пациентите да бъдат включени в регистър, за да се разбере по-добре дългосрочната безопасност и ефикасност на Kymriah.

Съдържание на натрий и калий

Този лекарствен продукт съдържа 24,3 до 121,5 mg натрий на доза, които са еквивалентни на 1

до 6% от препоръчителния от СЗО максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастен.

Този лекарствен продукт съдържа калий, по-малко от 1 mmol (39 mg) на доза, т.е. практически не съдържа калий.

Не са провеждани фармакокинетични или фармакодинамични проучвания за лекарствени взаимодействия с тисагенлеклевцел в педиатричната популация или популацията от възрастни. Съпътстващото приложение на вещества, за които е известно, че потискат T-клетъчната функция, не е официално проучено. Приложението на ниски дози стероиди, съгласно алгоритъма за лечение на синдрома на освобождаване на цитокини, не оказва влияние върху експандирането и персистирането на CAR-T-клетките. Съпътстващото приложение на средства, за които се знае, че стимулират Т-клетъчната функция, не е проучено и ефектите им са неизвестни.

Живи ваксини

Безопасността на имунизацията с живи ваксини по време на или след лечение с Kymriah не е проучена. Като предпазна мярка ваксинация с живи ваксини не се препоръчва поне 6 седмици преди започване на химиотерапия за лимфоцитно изчерпване, по време на лечението с Kymriah и в периода до имунно възстановяване след лечението.

Жени с детероден потенциал/контрацепция при мъже и жени

При жените в детеродна възраст трябва да се направи тест за бременност преди започване на лечението с Kymriah.

Вижте кратката характеристика на продукта за химиотерапия за лимфоцитно изчерпване за информация относно нуждата от ефективна контрацепция при пациенти, при които се прилага химиотерапия за лимфоцитно изчерпване.

Има недостатъчно данни от експозицията, за да се дадат препоръки относно продължителността на контрацепцията след лечението с Kymriah.

Бременност

Липсват данни от употребата на тисагенлеклевцел при бременни жени. Не са провеждани проучвания при животни с тисагенлеклевцел, за да се оцени дали може да причини увреждане на плода, когато се прилага при бременни жени (вж. точка 5.3). Не се знае дали тисагенлеклевцел има потенциала да премине във фетуса през плацентата и да предизвика

фетална токсичност, включително В-клетъчна лимфоцитопения. Kymriah не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.

Бременните жени трябва да бъдат информирани за потенциалните рискове за плода. Бременност след терапия с Kymriah трябва да се обсъди с лекуващия лекар. Бременните жени, при които се прилага Kymriah, може да имат хипогамаглобулинемия. Необходимо е да се изследват нивата на имуноглобулините при новородените на майки, лекувани с Kymriah.

Кърмене

Не е известно дали клетките тисагенлеклевцел се екскретират в кърмата. Не може да се изключи риск за кърмачетата. Жените, които кърмят, трябва да бъдат информирани за потенциалните рискове за кърмачето.

Кърменето след приложение на Kymriah трябва да се обсъди с лекуващия лекар. Фертилитет

Липсват данни относно влиянието на Kymriah върху фертилитета. Влиянието на Kymriah върху мъжкия и женския фертилитет не е изследвано в проучвания при животни.

Kymriah повлиява в значителна степен способността за шофиране и работа с машини.

Поради възможността за възникване на неврологични събития, включително променен психичен статус или гърчове, пациентите, при които се прилага Kymriah, са изложени на риск от променено или понижено ниво на съзнание или координация и трябва да се въздържат от шофиране или работа с тежки, или потенциално опасни машини в рамките на 8 седмици след инфузията с Kymriah.

Обобщение на профила на безопасност

Оценката за безопасността е въз основа на общо 424 пациенти (педиатрични пациенти и млади възрастни с В-клетъчна ОЛЛ, DLBCL и FL), които са получавали Kymriah в три многоцентрови, основни клинични проучвания.

В-клетъчна ОЛЛ

Нежеланите реакции, описани в тази точка, са установени при 212 пациенти, на които е приложена инфузия с Kymriah в основното клинично изпитване CCTL019B2202 и подкрепящите проучвания CCTL019B2205J и CCTL019B2001X.

Най-честите нехематологични нежелани реакции са синдром на освобождаване на цитокини

(75%), инфекции (70%), хипогамаглобулинемия (49%), пирексия (43%) и намален апетит (28%).

Най-честите хематологични лабораторни отклонения са понижен брой бели кръвни клетки (100%), понижен хемоглобин (99%), понижен брой неутрофили (98%), понижен брой лимфоцити (98%) и понижен брой тромбоцити (95%).

Нежелани реакции Степен 3 и 4 се съобщават при 86% от пациентите. Най-честата нехематологична нежелана реакция Степен 3 и 4 е синдром на освобождаване на цитокини (37%).

Най-честите хематологични лабораторни отклонения Степен 3 и 4 са понижен брой бели кръвни клетки (97%), понижен брой лимфоцити (94%), понижен брой неутрофили (96%), понижен брой тромбоцити (70%) и понижен хемоглобин (46%).

Нежелани реакции Степен 3 и 4 се наблюдават по-често през първите 8 седмици след инфузията (78% от пациентите) в сравнение с периода след това (49% от пациентите).

DLBCL

Нежеланите реакции, описани в тази точка, са установени при 115 пациенти, при които е приложена инфузия с Kymriah, в едно глобално многоцентрово международно проучване, т.е. текущото основно клинично проучване CCTL019C2201.

Най-честите нехематологични нежелани реакции са синдром на освобождаване на цитокини

(57%), инфекции (58%), пирексия (35%), диария (31%), гадене (29%), умора (27%) и хипотония

(25%).

Най-честите хематологични лабораторни отклонения са понижен брой лимфоцити (100%), понижен брой бели кръвни клетки (99%), понижен хемоглобин (99%), понижен брой неутрофили (97%) и понижен брой тромбоцити (95%).

Нежелани реакции Степен 3 и 4 се съобщават при 88% от пациентите. Най-честите нехематологични нежелани реакции Степен 3 и 4 са инфекции (34%) и синдром на освобождаване на цитокини (23%).

Най-честите (>25%) хематологични лабораторни отклонения Степен 3 и 4 са понижен брой лимфоцити (95%), понижен брой неутрофили (82%), понижен брой бели кръвни клетки (78%), понижен хемоглобин (59%) и понижен брой тромбоцити (56%).

Нежелани реакции Степен 3 и 4 се наблюдават по-често в рамките на първите 8 седмици след инфузията (82%) в сравнение с периода след това (48%).

FL

Нежеланите реакции, описани в тази точка, са установени при 97 пациенти, на които е приложена инфузия Kymriah в едно глобално, многоцентрово, международно проучване, т.е. текущото основно клинично проучване CCTL019E2202.

Най-честите нехематологични нежелани реакции (>25%) са синдром на освобождаване на цитокини (50%), инфекции (50%) и главоболие (26%).

Най-честите хематологични лабораторни отклонения са понижен хемоглобин (94%), понижен брой лимфоцити (92%), понижен брой бели кръвни клетки (91%), понижен брой неутрофили (89%) и понижен брой тромбоцити (89%).

Нежелани реакции от Степен 3 и 4 са съобщавани при 75% от пациентите. Най-честите нехематологични нежелани реакции от Степен 3 и 4 са инфекции (16%).

Най-честите (>25%) хематологични лабораторни отклонения от Степен 3 и 4 са понижен брой лимфоцити (87%), понижен брой бели кръвни клетки (74%), понижен брой неутрофили (71%), понижен брой тромбоцити (26%) и понижен хемоглобин (25%).

Нежелани реакции от Степен 3 и 4 се наблюдават по-често през първите 8 седмици след инфузията (70%) в сравнение с периода след това (40%).

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции, описани в настоящия раздел, са установени при 79, 115 и 97 пациенти в текущите многоцентрови основни клинични проучвания (CCTL019B2202, CCTL019C2201 и

CCTL019E2202), както и при 64 и 69 пациенти в подкрепящите проучвания (CCTL019B2205J и CCTL019B2001X) и от съобщения след пускането на пазара. Нежеланите лекарствени реакции (Таблица 1) са изброени по системо-органен клас по MedDRA. В рамките на всеки системо-органен клас нежеланите лекарствени реакции са изброени по честота, в низходящ ред и е използвана следната конвенция: много чести (≥1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1 000); много редки (<1/10 000); с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). В рамките на всяко групиране по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 1 Нежелани лекарствени реакции

15) Двигателни нарушения включват мускулни спазми, мускулни потрепвания, миоклонус и миопатия.

16) Гърчове включват генерализирани тонично-клонични гърчове, гърчове и статус епилептикус.

17) Разстройства на речта включва афазия, дизартрия и нарушения на речта.

18) Невралгия включва невралгия и ишиас.

19) Атаксия включва атаксия и дисметрия.

20) Зрително увреждане включва замъглено зрение и зрително увреждане.

21) Тахикардия включва синусова тахикардия, надкамерна тахикардия, тахикардия.

22) Сърдечна недостатъчност включва сърдечна недостатъчност, застойна сърдечна недостатъчност, левокамерна дисфункция и деснокамерна дисфункция.

23) Кръвоизлив включва анален кръвоизлив, мехури с кръв, наличие на кръв в урината, кръвоизлив на мястото на поставяне на катетър, мозъчен кръвоизлив, конюнктивална хеморагия, контузия, хеморагичен цистит, дисеминирана интраваскуларна коагулация, кръвоизлив при язва на дванадесетопръстника, екхимоза, епистаксис, контузия на окото, стомашно-чревен кръвоизлив, гингивално кървене, хемартроза, хематемеза, хематохезия, хематома, хематурия, хемоптиза, силно менструално кървене, хематом на мястото на инжектирането, междуменструално кървене, голям интестинален кръвоизлив, кръвоизлив на устните, мелена, кръвоизлив в устата, кръвоизлив на лигавицата, орален мехур с кръв, периорбитален хематом, перитонеален хематом, петехии, кръвоизлив във фаринкса, кръвоизлив след процедурата, белодробен кръвоизлив, пурпура, ректален кръвоизлив, ретинална хеморагия, кръвоизлив в областта на стома, подкожен хематом, субдурален хематом, субдурален кръвоизлив, кръвоизлив в зъбно костно гнездо, кръвоизлив на трахеята, травматичен хематом, туморен кръвоизлив, кръвоизлив в горната част на стомашно-чревния тракт и вагинален кръвоизлив.

24) Хипотония включва хипотония и ортостатична хипотония.

25) Тромбоза включва дълбока венозна тромбоза, емболизъм, белодробен емболизъм, тромбоза, тромбоза на вена кава и венозна тромбоза.

26) Кашлица включва кашлица, продуктивна кашлица и кашличен синдром на горните дихателни пътища.

27) Диспнея включва остра респираторна недостатъчност, диспнея, диспнея при усилие, респираторен дистрес и дихателна недостатъчност.

28) Орофарингеална болка включва орална болка и орофарингеална болка.

29) Белодробен оток включва остър белодробен оток и белодробен оток.

30) Коремна болка включва стомашен дискомфорт, коремна болка, болка в долната част на корема, болка в горната част на корема и болка в стомашно-чревния тракт.

31) Обрив включва дерматит, акнеиформен дерматит, контактен дерматит, обрив, макулопапулозен обрив, папулозен обрив и сърбящ обрив.

32) Мускулно-скелетна болка включва болка в гърба, болка в костите, болка в хълбока, мускулно-скелетна болка в областта на гръдния кош, мускулно-скелетна болка, болка във врата, несърдечна болка в областта на гръдния кош.

33) Остро бъбречно увреждане включва остро бъбречно увреждане, анурия, азотемия, абнормен креатинин в кръвта, повишен креатинин в кръвта, повишена урея в кръвта, бъбречна недостатъчност, бъбречна тубулна дисфункция и бъбречна тубулна некроза.

34) Умора включва умора и общо неразположение.

35) Оток включва оток на лицето, задържане на течности, генерализиран оток, хиперволемия, локализиран оток, периферни отоци, периорбитален оток и периферно подуване.

36) Болка включва болка и болка в крайниците.

37) Повишени чернодробни ензими включват повишена аланин аминотрансфераза, повишена аспартат аминотрансфераза, повишени нива на алкална фосфатаза в кръвта, повишени чернодробни ензими, повишени трансаминази.

* Честотата е базирана на лабораторни стойности. При пациентите са отчетени само най-високите степени, наблюдавани след изходно ниво.

Описание на избрани нежелани реакции

Синдром на освобождаване на цитокини

В клиничните проучвания при педиатрични и млади възрастни пациенти с B-клетъчна ОЛЛ (N=212), синдром на освобождаване на цитокини се съобщава при 75% от пациентите (37% Степен 3 или 4; 0,5% [1 пациент] с летален изход).

В текущото клинично проучване при DLBCL (N=115) синдром на освобождаване на цитокини се съобщава при 57% от пациентите, (23% Степен 3 или 4).

В текущото клинично проучване при FL (N=97) синдром на освобождаване на цитокини се съобщава при 50% от пациентите. Не са съобщавани събития от Степен 3 или 4.

Синдромът на освобождаване на цитокини се класифицира съгласно критериите на Penn в проучванията при педиатрични пациенти и млади възрастни с B-клетъчен ОЛЛ и DLBCL, както следва: Степен 1: леки реакции, реакции, изискващи поддържащи грижи; Степен 2: умерени по тежест реакции, реакции, изискващи интравенозна терапия; Степен 3: тежки реакции, реакции, изискващи ниски дози вазоконстриктори или добавяне на кислород;

Степен 4: животозастрашаващи реакции, такива, изискващи високи дози вазоконстриктори или интубация; Степен 5: смърт.

Синдромът на освобождаване на цитокини се класифицира съгласно критериите на Lee в проучването за FL, както следва: Степен 1: леки общи симптоми, изискващи симптоматично лечение; Степен 2: симптоми, изискващи умерена интервенция, като добавяне на нискодебитен кислород или ниска доза вазоконстриктор; Степен 3: симптоми, изискващи агресивна интервенция като добавяне на високодебитен кислород и висока доза вазоконстриктор;

Степен 4: животозастрашаващи симптоми, изискващи интубация; Степен 5: смърт.

За клиничното овладяване на синдрома на освобождаване на цитокини вижте точка 4.4.

Инфекции и фебрилна неутропения

При пациентите с B-клетъчна ОЛЛ тежки инфекции (Степен 3 и по-висока), които могат да бъдат животозастрашаващи или летални, възникват при 36% от пациентите след инфузия с Kymriah. Общата честота (всички степени) е 70% (неопределени 55%, вирусни 31%, бактериални 24% и гъбични 12%) (вж. точка 4.4). 41% от пациентите са имали някаква инфекция в рамките на 8 седмици след инфузията на Kymriah.

При пациентите с DLBCL тежки инфекции (Степен 3 и по-висока), които могат да бъдат животозастрашаващи или летални, възникват при 34% от пациентите. Общата честота (всички степени) е 58% (неопределени 48%, бактериални 15%, гъбични 11% и вирусни 11%) (вж. точка 4.4). 37% от пациентите са имали някаква инфекция в рамките на 8 седмици.

При пациентите с FL тежки инфекции (Степен 3 и 4) възникват при 16% от пациентите. Общата честота (всички степени) е 50% (неопределени 36%, вирусни 17%, бактериални 6% и гъбични 2%) (вж. точка 4.4). 19% от пациентите са имали някаква инфекция в рамките на 8 седмици.

Наблюдава се тежка фебрилна неутропения (Степен 3 или 4) при 26% от педиатричните и млади възрастни пациенти с B-клетъчна ОЛЛ, 17% от пациентите с DLBCL и 12% от пациентите с FL. Вижте точка 4.4 за лечението на фебрилна неутропения преди и след инфузията на Kymriah.

Продължителни цитопении

Цитопениите са много чести въз основа на предходните химиотерапии и при лечение с

Kymriah.

Всички педиатрични и млади възрастни пациенти с B-клетъчна ОЛЛ са получили цитопения Степен 3 или 4 в определен момент след инфузията на Kymriah. Цитопении Степен 3 и 4, които не отшумяват до 28-ия ден след инфузията на Kymriah, въз основа на лабораторните находки, са включвали понижен брой бели кръвни клетки (50%), неутрофили (56%), лимфоцити (43%) и тромбоцити (32%), както и понижен хемоглобин (11%).

Всички възрастни пациенти с DLBCL са имали цитопении Степен 3 и 4 в определен момент след инфузия с Kymriah. Цитопении Степен 3 и 4, които не отшумяват до 28-ия ден, въз основа на лабораторните находки, са включвали понижен брой тромбоцити (39%), лимфоцити (29%), неутрофили (25%) и бели кръвни клетки (21%), както и понижен хемоглобин (14%).

При възрастни пациенти с FL, 99% са имали цитопении Степен 3 и 4 в някакъв момент след инфузия с Kymriah. Цитопении Степен 3 и 4, които не отшумяват до 28-ия ден след инфузията с Kymriah, въз основа на лабораторните находки, са включвали понижен брой лимфоцити (23%), тромбоцити (17%), неутрофили (16%) и бели кръвни клетки (13%), както и понижен хемоглобин (3%).

Неврологични нежелани реакции

Голяма част от невротоксичните събития възникват в рамките на 8 седмици след инфузията и са преходни.

При педиатричните и младите възрастни пациенти с B-клетъчна ОЛЛ сериозни неврологични нежелани реакции, включително прояви на енцефалопатия и/или делириум възникват при 32% от пациентите (10% са Степен 3 или 4) в рамките на 8 седмици след инфузията на Kymriah. При пациентите с DLBCL, прояви на енцефалопатия и/или делириум възникват при 20% от пациентите (11% са Степен 3 или 4) в рамките на 8 седмици след инфузията на Kymriah. При пациентите с FL те възникват при 9% от пациентите (1% от Степен 3 или 4) в рамките на

8 седмици след инфузията на Kymriah. Сред невротоксичните събития при пациенти с FL, синдром на невротоксичност, свързана с имунните ефекторни клетки (ICANS) възниква при 4% от пациентите (1% от Степен 3 или 4), всички в рамките на 8 седмици след инфузията на Kymriah.

За клиничното лечение на неврологичните нежелани реакции вижте точка 4.4.

Хипогамаглобулинемия

Хипогамаглобулинемия се съобщава при 49% от пациентите, лекувани с Kymriah за р/р ОЛЛ, 17% от пациентите с р/р DLBCL и 17% от пациентите с р/р FL.

Бременните жени, при които се прилага Kymriah, могат да имат хипогамаглобулинемия. Необходимо е да се направи оценка на нивата на имуноглобулините при новородените на майки, лекувани с Kymriah.

Имуногенност

В клиничните проучвания имуногенността на тисагенлеклевцел по отношение на хуморалния имунитет е измерена чрез определяне на антимишите CAR19 антитела (анти-mCAR19) в серума преди и след приложението. Мнозинството от педиатричните и млади възрастни пациенти с ОЛЛ (В2202, B2205J, B2001X, 84,0%), възрастни пациенти с DLBCL (C2201, 93,9%) и

възрастни пациенти с FL (E2202, 66,0%) са били позитивни за анти-mCAR19 антитела преди приложението на дозата.

Индуцирани от лечението анти-mCAR19 антитела се установяват при 40,5% от педиатричните и млади възрастни пациенти с ОЛЛ (B2202), при 8,7% от възрастните пациенти с DLBCL и 28,7% от възрастните пациенти с FL. Съществуващите преди лечението и индуцираните от

лечението антитела не са били свързани с повлияване на клиничния отговор нито са оказали влияние върху експандирането и персистирането на тисагенлеклевцел. Няма доказателства, че съществуващите преди лечението и индуцираните от лечението анти-mCAR19 антитела повлияват безопасността или ефективността на Kymriah.

Не са наблюдавани T-клетъчно медиирани имунни отговори при педиатричните и млади възрастни пациенти с B-клетъчна ОЛЛ, възрастните пациенти с р/р DLBCL и възрастни пациенти с FL.

Педиатрична популация

Безопасността на тисагенлеклевцел при педиатрични пациенти с р/р B-клетъчна ОЛЛ на възраст 3 години и по-големи е оценена сред 212 пациенти в основното проучване B2202 и подкрепящите проучвания B2205J и B2001X, в които повечето от пациентите (81%) са на възраст под 18 години (65/79 в B2202, 54/64 в B2205J и 52/69 в B2001X). Честотата, вида и тежестта на нежеланите реакции при педиатричните пациенти са отразени в „Обобщение на профила на безопасност“ и в Таблица 1 по-горе.

Безопасността на тисагенлеклевцел при педиатрични пациенти с р/р B-клетъчна ОЛЛ на възраст под 3 години е оценена в обсервационното проучване B2401 (n=43), в което цялостният опит относно безопасността съответства като цяло на известния профил на безопасност на тисагенлеклевцел.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Не се съобщава за предозиране.

В случай на предозиране потенциалният риск се състои в повишена вероятност от развитие на CRS, включително тежък CRS. За внимателно наблюдение вижте точка 4.2, за симптоми и лечение на CRS вижте точка 4.4.