MabThera 1600 mg - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - MabThera 1600 mg
MabThera е показан при възрастни в комбинация с химиотерапия за лечение на пациенти с нелекувана преди това и рецидивираща/рефрактерна хронична лимфоцитна левкемия (ХЛЛ). Има само ограничени данни за ефикасността и безопасността при пациенти, лекувани преди това с моноклонални антитела, включително MabThera, или пациенти, рефрактерни на предшестващо лечение с MabThera плюс химиотерапия.
Вижте точка 5.1 за допълнителна информация.
MabThera трябва да се прилага под внимателното наблюдение на опитен лекар и при наличие на условия за незабавно извършване на пълна ресусцитация (вж. точка 4.4).
Преди всяко приложение на MabThera трябва винаги да се прави премедикация, състояща се от антипиретик и антихистамин, напр. парацетамол и дифенхидрамин.
Трябва да се обмисли премедикация с глюкокортикоиди, ако MabThera не се прилага в комбинация с химиотерапия, съдържаща глюкокортикоиди.
Дозировка
Препоръчителната доза на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение, използвана при възрастни пациенти, е подкожна инжекция на фиксирана доза 1 600 mg, независимо от телесната повърхност на пациента.
Преди започване на подкожните инжекции с MabThera, всички пациенти трябва винаги да получават предварително една пълна доза на MabThera чрез интравенозна инфузия, като се използва интравенозна лекарствена форма на MabThera (вж. точка 4.4).
Ако пациентите не са били в състояние да получат една пълна доза на MabThera чрез интравенозна инфузия преди преминаването, те трябва да продължат следващите цикли с интравенозна лекарствена форма на MabThera, докато успешно се приложи пълна интравенозна доза.
Поради това, преминаването към MabThera лекарствена форма за подкожно приложение е възможно само при втория или следващите цикли на лечение.
Важно е да се проверят етикетите на лекарствения продукт, за да е сигурно, че на пациента се прилага съответната лекарствена форма (за интравенозно или подкожно приложение) и количество на активното вещество в дозова единица, които са предписани.
MabThera лекарствена форма за подкожно приложение не е предназначена за интравенозно приложение и трябва да се прилага само чрез подкожна инжекция. Количеството активно вещество в дозова единица 1 600 mg е предназначено само за подкожно приложение при ХЛЛ.
При пациенти с ХЛЛ се препоръчва профилактика с адекватно хидратиране и приложение на урикостатици, започваща 48 часа преди началото на терапията, за намаляване на риска от синдром на туморен лизис. При пациенти с ХЛЛ с брой лимфоцити > 25 х 109/l се препоръчва да се прилага преднизон/преднизолон 100 mg интравенозно малко преди приложението на MabThera, за намаляване на честотата и тежестта на острите реакции към инфузията и/или синдром на освобождаване на цитокини.
Препоръчителната доза на MabThera в комбинация с химиотерапия при нелекувани преди това пациенти и пациенти с рецидив/рефрактерни пациенти е: MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение 375 mg/m2 телесна повърхност, приложена на Ден 0 от първия цикъл на лечение, последвана от MabThera лекарствена форма за подкожно приложение с фиксирана доза 1 600 mg на цикъл, инжектиран на Ден 1 от всеки последващ цикъл (общо 6 цикъла).
Химиотерапията трябва да се прилага след приложението на MabThera.
Коригиране на дозата по време на лечението
Не се препоръчва намаляване на дозата на MabThera. Когато MabThera се прилага в комбинация с химиотерапия, трябва да се прилага стандартното намаляване на дозата при химиотерапевтичните лекарствени продукти (вж. точка 4.8).
Специални популации
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на MabThera при деца на възраст под 18 години не е установена. Липсват данни.
Старческа възраст
Не се изисква коригиране на дозата при пациенти в старческа възраст (на възраст на и над 65
години).
Начин на приложение
Подкожни инжекции
MabThera 1 600 mg, лекарствена форма за подкожно приложение трябва да се прилага само като подкожна инжекция за около 7 минути. Иглата за подкожно инжектиране трябва да бъде закрепена към спринцовката непосредствено преди приложение, за да се избегне възможно запушване на иглата.
MabThera лекарствена форма за подкожно приложение трябва да се инжектира подкожно в коремната стена и никога в области, където кожата е зачервена, насинена, болезнена, твърда, или на места, където има бенки или белези.
Няма данни за поставяне на инжекцията в други места на тялото, затова инжекциите трябва да се ограничат до коремната стена.
По време на курса на лечение с MabThera лекарствена форма за подкожно приложение, за предпочитане е други лекарствени продукти за подкожно приложение да се прилагат на различни места.
Ако инжекцията се прекъсне, тя може да се възобнови на същото място или може да се използва друго място, ако е необходимо.
Свръхчувствителност към активното вещество, или към миши протеини, хиалуронидаза, или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Активни, тежки инфекции (вж. точка 4.4).
Пациенти в тежко имунокомпрометирано състояние.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, търговското име и партидният номер на прилагания продукт трябва ясно да се записват.
Информацията, представена в точка 4.4, се отнася за употребата на MabThera за подкожно приложение при одобрените показания Лечение на неходжкинов лимфом (количество на активното вещество в дозова единица 1 400 mg) и Лечение на ХЛЛ (количество на активното вещество в дозова единица 1 600 mg). За информация, свързана с другите показания, моля направете справка с КХП на MabThera за интравенозно приложение.
Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия
Употребата на MabThera може да е свързана с повишен риск от прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ). Пациентите трябва редовно да бъдат проследявани за нови или влошаващи се неврологични симптоми или признаци, предполагащи наличие на ПМЛ. Ако съществува подозрение за ПМЛ, по-нататъшното приложение трябва да се преустанови до изключване на ПМЛ. Специалистът трябва да направи оценка на състоянието на пациента, за да прецени, дали симптомите показват нарушена неврологична функция, а при такава – дали тези симптоми предполагат вероятна проява на ПМЛ. Трябва да се обмисли консултация с невролог според клиничните показания.
Ако съществува подозрение, трябва да се обмисли допълнително изследване, включително ядрено-магнитен резонанс, за предпочитане с контраст, изследване на гръбначно-мозъчната течност за JC вирусна ДНК и многократни неврологични прегледи.
Лекарят трябва да бъде изключително внимателен за симптоми, предполагащи ПМЛ, които пациентът може и да не забележи (напр. когнитивни, неврологични или психични симптоми). Пациентите трябва също да бъдат посъветвани да уведомят партньора си или лицето, което се грижи за тях, за лечението им, тъй като те могат да забележат симптоми, които пациентът не е забелязал.
Ако пациентът развие ПМЛ, приложението на MabThera трябва окончателно да се преустанови.
Наблюдавани са последващо възстановяване на имунната система при имунокомпрометирани пациенти с ПМЛ, стабилизиране или подобряване на резултатите. Все още не е известно дали ранното откриване на ПМЛ и прекратяване на лечението с MabThera може да доведе до подобно стабилизиране или подобряване на резултатите.
Реакции, свързани с инфузията/приложението
Лечението с MabThera се свързва с реакции, предизвикани от инфузията/приложението, които може да се дължат на освобождаване на цитокини и/или други химични медиатори. Синдромът на освобождаване на цитокини може да е клинично неразличим от остри реакции на свръхчувствителност.
Серията от реакции, които включват синдром на освобождаване на цитокини, синдром на туморен разпад и анафилактични и реакции на свръхчувствителност, са описани по-долу. Те не са конкретно свързани с начина на приложение на MabThera и може да се наблюдават и при двете лекарствени форми.
Има съобщения за тежки реакции, свързани с инфузията, с летален изход по време на постмаркетинговата употреба на MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение, с начало, вариращо от 30 минути до 2 часа след започване на първата интравенозна инфузия на MabThera. Те се характеризират с белодробни събития и в някои случаи включват бърз туморен разпад и признаци на синдром на туморен разпад в допълнение към фебрилитет, втрисане, тръпки, хипотония, уртикария, ангиоедем и други симптоми (вж. точка 4.8).
Тежкият синдром на освобождаване на цитокини се характеризира с тежка диспнея, често съпроводена с бронхоспазъм и хипоксия, в допълнение към фебрилитет, втрисане, тръпки, уртикария и ангиоедем. Този синдром може да има връзка с някои от признаците на синдрома на туморен разпад, като хиперурикемия, хиперкалиемия, хипокалциемия, хиперфосфатемия, остра бъбречна недостатъчност, повишена лактат дехидрогеназа (ЛДХ) и може да е свързан с остра дихателна недостатъчност и смърт. Острата дихателна недостатъчност може да бъде съпроводена от събития като белодробен интерстициален инфилтрат или оток, визуализиращи се при рентгенографско изследване на гръдния кош. Синдромът често се проявява до един или два часа от началото на първата инфузия. Пациентите с анамнеза за белодробна недостатъчност или тези с белодробен туморен инфилтрат може да са изложени на по-висок риск по отношение на неблагоприятна прогноза и трябва да бъдат лекувани особено внимателно. При пациентите, които развият тежък синдром на освобождаване на цитокини, инфузията трябва незабавно да се преустанови (вж. точка 4.2) и трябва да им се приложи агресивно симптоматично лечение. Тъй като първоначалното подобрение на клиничните симптоми може да бъде последвано от влошаване, тези пациенти трябва да бъдат внимателно проследявани, докато синдром на туморен разпад и белодробен инфилтрат отзвучат или се изключат диагностично подобни състояния. По-нататъшното лечение на пациенти, при които има пълно отзвучаване на признаци и симптоми, рядко води до повторно развитие на тежък синдром на освобождаване на цитокини.
Пациенти с висока степен на туморен товар или с висок брой (≥ 25 х 109/l) циркулиращи злокачествени клетки, като пациенти с ХЛЛ, при които може да има по-висок риск от особено тежко протичащ синдром на освобождаване на цитокини, трябва да се лекуват изключително внимателно. Тези пациенти трябва да бъдат много внимателно проследявани при първата инфузия. Трябва да се прецени доколко при тези пациенти е подходящо да се намали скоростта на вливане при първата инфузия или да се раздели дозата в два дни през първия цикъл и при следващите цикли, ако броят на лимфоцитите е все още > 25 x 109/l.
Има съобщения за анафилактични и други реакции на свръхчувствителност след интравенозно приложение на протеини при пациентите. За разлика от синдрома на освобождаване на цитокини, истинските реакции на свръхчувствителност обикновено се развиват минути след започване на инфузията. При приложение на MabThera трябва да има на разположение лекарствени продукти за лечение на реакции на свръхчувствителност за незабавна употреба в случай на алергична реакция, напр. епинефрин (адреналин), антихистамини и глюкокортикоиди. Клиничните прояви на анафилаксията може да наподобяват клиничните прояви на синдрома на освобождаване на цитокини (описан по-горе). Реакциите, свързани със свръхчувствителност, се съобщават по-рядко от тези, свързани с освобождаване на цитокини.
Други реакции, съобщени в някои случаи, са миокарден инфаркт, предсърдно мъждене, белодробен оток и остра обратима тромбоцитопения.
Тъй като по време на приложението на MabThera може да се развие хипотония, трябва да се обмисли спиране на антихипертензивните лекарства 12 часа преди да се приложи MabThera.
Различни видове нежелани реакции, свързани с инфузията се наблюдават при 77% от пациентите, лекувани с MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение (включително синдром на освобождаване на цитокини, съпроводен с хипотония и бронхоспазъм при 10 % от пациентите), вж. точка 4.8. Тези симптоми обикновено са обратими при прекъсване на инфузията с MabThera и прилагане на антипиретици, антихистамини и понякога кислород, интравенозно физиологичен разтвор или бронходилататори, а при нужда и глюкокортикоиди. За тежките реакции, моля, вижте синдром на освобождаване на цитокини по-горе.
Реакции, свързани с приложението, са наблюдавани при до 50% от пациентите, лекувани с MabThera лекарствена форма за подкожно приложение в клиничните изпитвания. Реакциите, настъпващи в рамките на 24 часа след подкожно инжектиране, включват главно еритема, сърбеж, обрив и реакции на мястото на инжектиране, като болка, подуване и зачервяване, и обикновено са леки или умерени (степен 1 или 2) и с преходен характер (вж. точка 4.8).
Локалните кожни реакции са много чести при пациенти, получаващи MabThera подкожно в клиничните изпитвания. Симптомите включват болка, подуване, втвърдяване, кървене, еритема, сърбеж и обрив (вж. точка 4.8). Някои локални кожни реакции се наблюдават повече от 24 часа след подкожното приложение на MabThera. По-голямата част от локалните кожни реакции, наблюдавани след приложение на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение, са леки или умерени и отзвучават без специфично лечение.
Преди започване на подкожните инжекции с MabThera, всички пациенти трябва винаги да получават предварително една пълна доза на MabThera чрез интравенозна инфузия, като се използва интравенозна лекарствена форма на MabThera. Най-висок риск от поява на реакция, свързана с приложението, по принцип се наблюдава при първия цикъл. Започването на лечението с интравенозна инфузия на MabThera ще даде възможност за по-добро овладяване на реакциите, свързани с приложението чрез забавяне или спиране на интравенозната инфузия.
Ако пациентите не са били в състояние да получат една пълна доза на MabThera чрез интравенозна инфузия преди преминаването, те трябва да продължат следващите цикли с интравенозна лекарствена форма на MabThera, докато успешно се приложи пълна интравенозна
доза. Поради това, преминаването към MabThera лекарствена форма за подкожно приложение е възможно само при втория или следващите цикли на лечение.
Както при интравенозната лекарствена форма, MabThera лекарствена форма за подкожно приложение трябва да се прилага при наличие на условия за незабавно извършване на пълна ресусцитация и под внимателното наблюдение на опитен лекар. Преди всяка доза на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение трябва винаги да се прави премедикация, състояща се от аналгетик/антипиретик и антихистамин. Премедикация с глюкокортикоиди също трябва да се има предвид.
Пациентите трябва да се наблюдават в продължение на най-малко 15 минути след подкожно приложение на MabThera. По-дълъг период може да е подходящ при пациенти с повишен риск от реакции на свръхчувствителност.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да се свържат незабавно с лекуващия си лекар, ако възникнат симптоми, предполагащи тежка свръхчувствителност или синдром на освобождаване на цитокини по всяко време след приложение на лекарствения продукт.
Сърдечни нарушения
При пациенти, лекувани с MabThera, се наблюдават стенокардия, сърдечни аритмии като предсърдно мъждене и трептене, сърдечна недостатъчност и/или инфаркт на миокарда. Поради това пациентите с анамнеза за сърдечно заболяване и/или кардиотоксична химиотерапия трябва внимателно да се проследяват.
Хематологична токсичност
Независимо че MabThera при монотерапия няма миелосупресивен ефект, е необходимо повишено внимание, когато се обмисля лечение при пациенти с брой на неутрофилните гранулоцити < 1,5 х 109/l и/или брой на тромбоцитите < 75 х 109/l, тъй като клиничният опит при тази популация е ограничен. MabThera е прилаган при 21 пациенти, на които е направена автоложна костно-мозъчна трансплантация, и при други рискови групи с вероятност от потисната костно-мозъчна функция, без да индуцира миелотоксичност.
По време на лечението с MabThera е необходимо редовно да се изследва пълна кръвна картина, включително брой на неутрофили и тромбоцити.
Инфекции
По време на лечението с MabThera може да възникнат сериозни инфекции, включително с летален изход (вж. точка 4.8). MabThera не трябва да се прилага при пациенти с активна, тежка инфекция (напр. туберкулоза, сепсис и опортюнистични инфекции, вж. точка 4.3).
Лекарите трябва да бъдат предпазливи, когато обмислят употребата на MabThera при пациенти с анамнеза за рецидивиращи или хронични инфекции или съпътстващи състояния, които може допълнително да предразположат пациентите към сериозни инфекции (вж. точка 4.8).
Съобщават се случаи на повторно активиране на хепатит В при пациенти, получаващи MabThera, включително фулминантен хепатит с летален изход. Повечето от тези пациенти са били подложени също и на цитотоксична химиотерапия. Ограничената информация от едно проучване при пациенти с рецидивирала/ рефрактерна ХЛЛ предполага, че лечението с MabThera може също да влоши изхода от първични хепатит В инфекции. При всички пациенти трябва да се извършва скрининг за вируса на хепатит В (HBV) преди започване на лечението с MabThera. Като минимум, това трябва да включва HBsAg-статус и HBcAb-статус. Те могат да бъдат допълнени с други подходящи маркери, съгласно местните ръководства. Пациентите с активен хепатит В не трябва да се лекуват с MabThera. Пациентите с положителна за хепатит В серология (HBsAg или HBcAb) трябва да се консултират с експерти по чернодробно заболяване
преди започване на лечението и трябва да се наблюдават и лекуват съгласно местните медицински стандарти, с цел да се предотврати повторно активиране на хепатит В.
По време на постмаркетинговата употреба на MabThera при ХЛЛ има съобщения за много редки случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ) (вж. точка 4.8). Повечето от пациентите са получавали ритуксимаб в комбинация с химиотерапия или като част от трансплантация на хематопоетични стволови клетки.
Съобщават се случаи на ентеровирусен менингоенцефалит, включително смъртни случаи, след употреба на ритуксимаб.
Фалшиво отрицателни серологични тестове за инфекции
Поради риска от фалшиво отрицателни серологични тестове за инфекции трябва да се обмислят алтернативни диагностични методи в случай на пациенти със симптоми, показателни за рядко инфекциозно заболяване, напр. западнонилска треска и невроборелиоза.
Имунизация
Безопасността на имунизацията с живи вирусни ваксини след лечение с MabThera не е проучвана при пациенти с НХЛ и ХЛЛ и ваксинирането с живи вирусни ваксини не се препоръчва. Пациентите, лекувани с MabThera, може да получават убити ваксини, но степента на повлияване към убитите ваксини може да бъде намалена. В едно нерандомизирано проучване пациентите с рецидивирал нискостепенен НХЛ, получавали монотерапия с MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение, са имали по-ниска степен на повлияване към ваксинация с тетанус антиген, в сравнение със здрави нелекувани контроли (16 % спрямо 81 %) и Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) неоантиген (4 % спрямо 69 %, когато са оценявани за > двукратно увеличение на титъра на антителата). Като се имат предвид приликите между двете заболявания, се приема, че при пациентите с ХЛЛ резултатите биха били подобни, но това не е изследвано в клинични изпитвания.
Средните титри на антителата преди лечението срещу набор от антигени (Streptococcus pneumoniae, грип A, заушка, рубеола и варицела) са били поддържани поне 6 месеца след лечението с MabThera.
Кожни реакции
Има съобщения за тежки кожни реакции като токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и синдром на Stevens-Johnson, някои от които с летален изход (вж. точка 4.8). В случай на такова събитие с вероятна връзка с MabThera, лечението трябва окончателно да се прекрати.
Помощни вещества
Това лекарство съдържа 8,04 mg полисорбат 80 във всеки флакон от 20 ml, което е еквивалентно на 0,6 mg/ml. Полисорбатите могат да предизвикат алергични реакции.
Засега има ограничени данни за вероятните лекарствени взаимодействия на MabThera.
При пациенти с ХЛЛ едновременното приложение с MabThera изглежда няма ефект върху фармакокинетиката на флударабин или циклофосфамид. Освен това, няма видим ефект на флударабин и циклофосфамид върху фармакокинетиката на MabThera.
Пациенти с титър на човешки анти-миши антитела (HAMA) или антитела срещу лекарството (ADA) може да развият алергични реакции или реакции на свръхчувствителност при прилагане на други моноклонални антитела с диагностична или терапевтична цел.
Контрацепция при мъже и жени
Поради продължителното време на задържане на ритуксимаб при пациенти с намален брой В-клетки, жените с детероден потенциал трябва да използват ефективни методи за контрацепция по време на лечението и 12 месеца след лечението с MabThera.
Бременност
Известно е, че IgG имуноглобулините преминават плацентарната бариера.
Нивата на В-клетките при новородени след експозиция на MabThera при майката, не са изследвани в клинични изпитвания. Няма достатъчно и добре контролирани данни от проучвания при бременни жени, има съобщения обаче за преходно изчерпване на В-клетките и лимфоцитопения при някои кърмачета, родени от майки с експозиция на MabThera по време на бременността. Подобни ефекти са наблюдавани в проучванията при животни (вж. точка 5.3).
Поради тези причини MabThera не трябва да се прилага при бременни жени, освен ако възможната полза не надвишава потенциалния риск.
Кърмене
Ограничени данни за екскрецията на ритуксимаб в кърмата показват ниски концентрации на ритуксимаб в майчиното мляко (приблизителна доза за кърмачетата по-малко от 0,4%).
Няколко случая на проследяване на кърмачетата описват нормален растеж и развитие до 2-годишна възраст. Въпреки това, тъй като тези данни са ограничени и дългосрочните ефекти за кърмачетата са неизвестни, кърмене не се препоръчва по време на лечение с ритуксимаб и в продължение на 6 месеца след лечение с ритуксимаб.
Фертилитет
Проучванията при животни не показват вредни ефекти на ритуксимаб или рекомбинантна човешка хиалуронидаза (rHuPH20) върху репродуктивните органи.
Не са провеждани проучвания за ефектите на MabThera върху способността за шофиране и работа с машини, въпреки, че данните за фармакологичната активност и нежеланите реакции, съобщени до момента, показват, че MabThera не повлиява или повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини.
Информацията, представена в тази точка, се отнася за употребата на MabThera в онкологията. За информация, свързана с автоимунните показания, моля, направете справка с КХП на MabThera за интравенозно приложение.
Обобщение на профила на безопасност
По време на програмата за разработване, профилът на безопасност на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение е бил сравним с този на лекарствената форма за интравенозно приложение, с изключение на локални кожни реакции.
Локалните кожни реакции, включително реакции на мястото на инжектиране, са били много чести при пациенти, получаващи MabThera лекарствена форма за подкожно приложение.
Съобщени са локални кожни реакции, при до 20% от пациентите, получаващи MabThera подкожно, в изпитването фаза 3 SABRINA (BO22334) при НХЛ. Най-честите локални кожни реакции в групата с подкожно приложение на MabThera са еритем на мястото на инжектиране (13%), болка на мястото на инжектиране (7%) и оток на мястото на инжектиране (4%).
Събитията, наблюдавани след подкожно приложение, са били леки или умерени, с изключение на един пациент, който е съобщил за локална кожна реакция с интензитет от степен 3 (обрив на мястото на инжектиране), след първото подкожно приложение на MabThera (цикъл 2).
Локалните кожни реакции от всяка степен в групата с подкожно приложение на MabThera са били най-чести по време на първия цикъл на подкожно приложение (цикъл 2), последван от втория, като честотата намалява със следващите инжекции. Подобни събития са наблюдавани в изпитване SAWYER (BO25341) при ХЛЛ и се съобщават при до 42% от пациентите в рамото с подкожно приложение на MabThera. Най-честите локални кожни реакции са еритем на мястото на инжектиране (26%), болка на мястото на инжектиране (16%) и оток на мястото на инжектиране (5%). Двама пациенти в изпитване SAWYER са получили локални кожни реакции степен 3 (еритем на мястото на инжектиране, болка на мястото на инжектиране и оток на мястото на инжектиране).
Нежелани реакции, съобщени при употреба на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение
Рискът от остри реакции, свързани с приложението при подкожната лекарствена форма на MabThera е оценен в три клинични изпитвания: SparkThera и SABRINA (двете изпитвания при НХЛ) и изпитване SAWYER при ХЛЛ.
В изпитване SABRINA, тежки реакции, свързани с приложението (степен≥ 3) са съобщени при двама пациенти (2 %) след подкожно приложение на MabThera. Тези реакции са обрив на мястото на инжектиране и сухота в устата от степен 3.
В изпитване SparkThera не са съобщени тежки реакции, свързани с приложението.
В SAWYER (BO25341) тежки реакции, свързани с приложението (степен ≥ 3), се съобщават при четирима пациенти (5 %) след подкожно приложение на MabThera. Тези събития са тромбоцитопения степен 4 и тревожност степен 3, еритем на мястото на инжектиране и уртикария.
Нежелани реакции, съобщени при употреба на MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение
Опит с неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия
Общият профил на безопасност на MabThera при неходжкинов лимфом и хронична лимфоцитна левкемия се основава на данни от пациенти от клинични изпитвания и от постмаркетинговото наблюдение. Тези пациенти са лекувани или с монотерапия с MabThera (като въвеждащо лечение или като поддържащо лечение след въвеждащо лечение) или в комбинация с химиотерапия.
Най-често наблюдаваните нежелани реакции при пациенти, получаващи MabThera, са реакции, свързани с инфузията, които възникват при повечето пациенти по време на първата инфузия.
Честотата на симптомите, свързани с инфузията, намалява значително при последващите инфузии и е под 1 % след осем дози MabThera.
Инфекциозни събития (предимно бактериални и вирусни) възникват при приблизително
30-55 % от пациентите по време на клиничните изпитвания при пациенти с НХЛ и при 30-50 %
от пациентите по време на клиничните изпитвания при пациенти с ХЛЛ.
Най-често съобщаваните или наблюдавани сериозни нежелани реакции са:
-
Реакции, свързани с инфузията (включително синдром на освобождаване на цитокини, синдром на туморен разпад), вижте точка 4.4.
-
Инфекции, вижте точка 4.4.
-
Сърдечносъдови нарушения, вижте точка 4.4.
Другите съобщени сериозни нежелани реакции включват реактивиране на хепатит В и ПМЛ (вж. точка 4.4.)
Честотата на нежеланите реакции, съобщени при прилагане на MabThera самостоятелно или в комбинация с химиотерапия, са обобщени в Таблица 1. Според честотата се определят като много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10), нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100), редки (≥ 1/10 000 дo < 1/1 000), много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Нежеланите реакции, установени само по време на постмаркетинговото наблюдение, за честотата на които не може да бъде направена оценка, се изброяват като „с неизвестна честота“ , вижте бележките под линия.
Табличен списък на нежеланите реакции
Таблица 1 Нежелани реакции, съобщени при клиничните изпитвания или по време на постмаркетинговото наблюдение при пациенти със заболяване НХЛ и ХЛЛ, лекувани с монотерапия/поддържаща терапия с MabThera или в комбинация с химиотерапия
Системо-органни класове поMedDRA Много чести Чести Нечести Редки Много редки С неизвестна честота Инфекции и бактериални сепсис, сериозна прогресивна ентеровирусен инфестации инфекции, +пневмония, вирусна мултифокалн менингоенцефа вирусни лит2, 3 +фебрилна инфекция2, а инфекции, инфекция, пневмония левкоенцефа pneumocystisjirovecii лопатия +бронхит +херпес зостер,+инфекция на дихателните пътища, микотични инфекции, инфекции с неизвестна етиология, +остър бронхит, +синузит, хепатит B1 Нарушения на неутропения, анемия, нарушения преходно късна кръвта и лимфната левкопения,+фебрилна +панцитопения,+гранулоцитопе на коагулацията повишение на серумните неутропения4 система неутропения,+тромбоцито ния , апластичнаанемия, нива на IgM4 пения хемолитична анемия, лимфаденопа тия Нарушения на реакции, свръхчувствите анафилаксия синдром на свързана с имунната свързани с лност туморен инфузията, система инфузията5, разпад, остра обратима ангиоедем тромбоцитопен ия5 Системо- Много чести Чести Нечести Редки Много редки С неизвестна органни честота класове по MedDRA синдром на освобождава не на цитокини5,серумна болест Нарушения на метаболизма и храненето хипергликемия, намаление на теглото, периферен оток, оток на лицето, увеличение на LDH,хипокалциемия Психични нарушения депресия,нервност Нарушения на парестезия, дизгеузия периферна краниална нервната хипоестезия, невропатия, невропатия, система ажитация, парализа на загуба на друга безсъние, лицевия сетивност6 вазодилатация, нерв6 замайване, тревожност Нарушения на очите нарушения насълзоотделянет о, конюнктивит тежкоувреждане на зрението6 Нарушения на ухото илабиринта шум в ушите, болка в ушите загуба на слуха6 Сърдечни +миокарден +левокамерна тежки сърдечна нарушения инфаркт5и7, недостатъчно сърдечни недостатъч аритмия,+предсърдно ст,+надкамерна нарушения 5и7 ност5и7 мъждене, тахикардия, тахикардия, +камерна +сърдечно тахикардия, нарушение +стенокардия,+миокардна исхемия, брадикардия Съдови хипертония, васкулит нарушения ортостатична (предимно хипотония, кожен), хипотония левкоцитокла стичен васкулит Респираторни, бронхоспазъм5, астма, интерстициал дихателна белодробни гръдни и респираторно облитериращ на недостатъч инфилтрати медиастинални заболяване, бронхиолит, белодробна ност5 нарушения болка в белодробно болест8 гърдите, нарушение, диспнея, хипоксия засилена кашлица, ринит Стомашно- гадене повръщане, раздуване на перфорация чревни диария, корема на стомашно- нарушения коремна болка, чревния дисфагия, тракт8 стоматит, запек, диспепсия, анорексия, дразнене в гърлото Системо-органни класове по MedDRA Много чести Чести Нечести Редки Много редки С неизвестна честота Нарушения на сърбеж, уртикария, тежки кожата и обрив, изпотяване, булозни подкожната +алопеция нощно кожни тъкан изпотяване,+нарушение на реакции,синдром на кожата Stevens- Johnson токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell)8 Нарушения на хипертонус, мускуло- миалгия, скелетната артралгия, система и болка в гърба, съединителната болка в шията, тъкан болка Нарушения на бъбречна бъбреците и недостатъч пикочните ност5 пътища Общи фебрилитет, туморна болка, болка на нарушения и студени зачервяване на мястото на ефекти на тръпки, кожата, инфузия мястото на астения, неразположени приложение главоболие е, простуден синдром, +умора, +треперене, +мултиорганна недостатъчност 5 Изследвания пониженинива на IgG За всеки термин, честотата се основава на реакции от всички степени (от леки до тежки), с изключение на термините, отбелязани с "+", при които честотата се основава само на тежките реакции (≥ от степен 3 по критериите за обща токсичност на NCI). Съобщава се само най-високата честота, наблюдавана в изпитванията.1 включва реактивиране и първични инфекции; честотата се основава на схема на лечение R-FC при рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ.2 вижте и раздел „Инфекции“ по-долу.3 наблюдавано по време на постмаркетинговото проследяване4 вижте и раздел „Хематологични нежелани реакции“ по-долу.5 вижте и раздел „Реакции, свързани с инфузията“ по-долу. Рядко се съобщават случаи с летален изход.6 признаци и симптоми на краниална невропатия. Възникват по различно време до няколко месеца след приключване на терапията с MabThera.7 наблюдавани главно при пациенти с предшестващи сърдечни състояния и/или кардиотоксична химиотерапия и са свързани предимно с реакции, свързани с инфузията.8 включва случаи с летален изход. Следните термини се съобщават като нежелани реакции по време на клиничните изпитвания, но са съобщавани с подобна или по-ниска честота в групите с MabThera в сравнение с контролните групи: хематотоксичност, неутропенична инфекция, инфекция на пикочните пътища, сензорно нарушение, пирексия.
Признаци и симптоми, предполагащи реакция, свързана с инфузията, се съобщават при над
50 % от пациентите при клиничните изпитвания, включващи MabThera интравенозна лекарствена форма, и са наблюдавани предимно по време на първата инфузия, обикновено през първите един до два часа. Тези симптоми включват главно: фебрилитет, втрисане и студени тръпки. Други симптоми включват: зачервяване на кожата, ангиоедем, бронхоспазъм, повръщане, гадене, уртикария/обрив, умора, главоболие, дразнене в гърлото, ринит, сърбеж, болка, тахикардия, хипертония, хипотония, диспнея, диспепсия, астения и признаци на синдром
на туморен разпад. Тежки реакции, свързани с инфузията (като бронхоспазъм, хипотония), възникват при до 12 % от случаите. Други реакции, съобщавани в някои случаи, са миокарден инфаркт, предсърдно мъждене, белодробен оток и остра обратима тромбоцитопения.
Обостряне на предхождащи сърдечни заболявания като стенокардия или застойна сърдечна недостатъчност, или тежки сърдечни нарушения (сърдечна недостатъчност, миокарден инфаркт, предсърдно мъждене), белодробен оток, мултиорганна недостатъчност, синдром на туморен разпад, синдром на освобождаване на цитокини, бъбречна недостатъчност и дихателна недостатъчност се съобщават по-рядко или са с неизвестна честота. Честотата на симптомите, свързани с инфузията, намалява значително при последващите инфузии и е <1% при пациентите към осмия цикъл на лечение с MabThera или съдържащо MabThera.
Описание на избрани нежелани реакции
Инфекции
MabThera предизвиква изчерпване на В-клетките при около 70-80% от пациентите, но се свързва с намаляване на серумните имуноглобулини само при малък брой пациенти.
Локализирани кандидозни инфекции, както и херпес зостер, се съобщават с по-висока честота в групата на лечение, включващо MabThera, при рандомизирани проучвания. Тежки инфекции се съобщават при около 4% от пациентите, лекувани самостоятелно с MabThera. По-висока обща честота на инфекции, включително инфекции степен 3 или 4, е наблюдавана по време на поддържащо лечение с MabThera до 2 години, в сравнение с групата на наблюдение. Няма кумулативна токсичност по отношение на инфекциите, които се съобщават по време на 2-годишния период на лечение. Освен това, по време на лечение с MabThera се съобщават и други сериозни вирусни инфекции - нововъзникнали, повторно активирани или обострени, някои от които фатални. Повечето от пациентите са получавали MabThera в комбинация с химиотерапия или като част от трансплантация на хемопоетични стволови клетки. Пример за тези сериозни вирусни инфекции са инфекциите, причинени от херпесните вируси (Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus и Herpes Simplex Virus), JC вирус (ПМЛ), ентеровирус (менингоенцефалит) и вируса на хепатит C (вж. точка 4.4.). По време на клиничните изпитвания се съобщават също случаи на фатална ПМЛ след прогресия на заболяването и повторно лечение. Съобщават се случаи на повторно активиране на хепатит B, повечето от които при пациенти, получаващи MabThera в комбинация с цитотоксична химиотерапия. При пациенти с рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ честотата на хепатит В инфекция степен 3/4 (реактивация и първична инфекция) е била 2% при R-FC спрямо 0 % при FC. Наблюдавана е прогресия на сарком на Kaposi при пациенти с предшестващ сарком на Kaposi с експозиция на MabThera. Тези случаи са възникнали при неодобрени показания и повечето от пациентите са били HIV положителни.
Хематологични нежелани реакции
При клинични изпитвания с монотерапия с MabThera в продължение на 4 седмици при малка част от пациентите са наблюдавани хематологични отклонения, които обикновено са били леки и обратими. Съобщава се за тежка неутропения (степен 3/4) при 4,2 %, анемия при 1,1 % и тромбоцитопения при 1,7% от пациентите. По време на поддържащата терапия с MabThera в продължение на до 2 години, левкопения (5 % спрямо 2 %, степен 3/4) и неутропения (10% спрямо 4%, степен 3/4) се съобщават с по-висока честота в сравнение с групата на наблюдение. Честотата на тромбоцитопенията е била ниска (< 1%, степен 3/4) и не са наблюдавани разлики между групите на лечение. В хода на лечението при проучвания с MabThera в комбинация с химиотерапия, левкопения степен 3/4 (R-CHOP 88% спрямо CHOP 79 %, R-FC 23% спрямо FC 12%), неутропения степен 3/4 (R-CVP 24% спрямо CVP 14%; R-CHOP 97% спрямо CHOP 88 %, R-FC 30% спрямо FC 19% при нелекувана преди това ХЛЛ), панцитопения степен 3/4 (R-FC
3 % спрямо FC 1% при нелекувана преди това ХЛЛ) обикновено се съобщават с по-висока честота, отколкото само при химиотерапия. По-високата честота на неутропения при пациенти, лекувани с MabThera и химиотерапия, обаче, не е свързана с по-висока честота на инфекции и инфестации в сравнение с пациентите, лекувани само с химиотерапия. При проучвания с MabThera лекарствена форма за интравенозно приложение при нелекувана дотогава и рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ е установено, че при до 25 % от пациентите, лекувани с R-FC,
неутропенията е удължена (определена като брой неутрофили, оставащи под 1x109/l между Ден 24 и 42 след последната доза) или възниква с късно начало (определена като брой неутрофили, оставащи под 1x109/l след 42 дни след последната доза при пациенти, които преди това не са имали удължаване на неутропенията или които са се възстановили преди Ден 42) след лечение с MabThera плюс FC. Не се съобщават разлики в честотата на анемия. Има съобщения за случаи на късна неутропения, възникнала след повече от четири седмици след последната инфузия на MabThera. В проучването за лечение от първа линия за ХЛЛ, пациенти в стадий C по Binet са получили повече нежелани събития в рамото с R-FC в сравнение с рамото с FC (R-FC 83 % спрямо FC 71 %). При проучването с рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ тромбоцитопения степен 3/4 се съобщава при 11 % от пациентите в групата с R-FC в сравнение с 9 % от пациентите в групата с FC.
В проучвания с MabThera при пациенти с макроглобулинемия на Waldenström са наблюдавани преходни повишения на серумните нива на IgM след започване на лечението, което може да бъде свързано с хипервискозитет и сродни симптоми. Преходното повишение на IgM обикновено се връща поне към изходното ниво в рамките на 4 месеца.
Сърдечносъдови нежелани реакции
Сърдечносъдови реакции по време на клиничните изпитвания с монотерапия с MabThera се съобщават при 18,8 % от пациентите, като най-често съобщаваните събития са хипотония и хипертония. Съобщават се случаи на аритмия степен 3 или 4 (включително камерна и надкамерна тахикардия) и стенокардия по време на инфузията. По време на поддържащата терапия, честотата на сърдечни нарушения степен 3/4 е сравнима при пациентите, лекувани с MabThera, и пациентите на наблюдение. Сърдечните събития се съобщават като сериозни нежелани реакции (включително предсърдно мъждене, миокарден инфаркт, левокамерна недостатъчност, миокардна исхемия) при 3 % от пациентите, лекувани с MabThera, в сравнение с до <1 % от пациентите на наблюдение. При проучванията, оценяващи MabThera в комбинация с химиотерапия, честотата на сърдечни аритмии степен 3 и 4, предимно надкамерни аримии, като тахикардия и предсърдно мъждене/трептене, е по-висока в R-CHOP групата (14 пациенти, 6,9 %) в сравнение с CHOP групата (3 пациенти, 1,5 %). Всички тези аритмии са възникнали или във връзка с инфузията на MabThera, или са били свързани с предразполагащи състояния като фебрилитет, инфекция, остър миокарден инфаркт или предшестващо респираторно или сърдечносъдово заболяване. Не е наблюдавана разлика между групата с R-CHOP и с CHOP по отношение на честотата на други сърдечни събития степен 3 и 4, включително сърдечна недостатъчност, миокардно заболяване и прояви на исхемична болест на сърцето. При ХЛЛ общата честота на сърдечни нарушения степен 3 или 4 е ниска както в проучването за лечение от първа линия (4 % R-FC, 3 % FC), така и при проучването при рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ (4 % R-FC, 4 % FC).
Дихателна система
Има съобщения за случаи на интерстициална белодробна болест, някои от които завършили летално.
Неврологични нарушения
По време на периода на лечение (фаза на индукционно лечение, състояща се от R-CHOP за най-много осем цикъла), четирима пациенти (2 %), лекувани с R-CHOP, всички със сърдечносъдови рискови фактори, са получили тромбоемболични мозъчно-съдови инциденти по време на първия цикъл на лечение. Не е имало разлика между групите на лечение по отношение на честотата на другите тромбоемболични събития. Напротив, трима пациенти (1,5 %) в групата с CHOP са получили мозъчно-съдови събития, като всички са възникнали в периода на проследяване. При ХЛЛ общата честота на нарушения на нервната система степен 3 или 4 е ниска както в проучването за лечение от първа линия (4 % R-FC, 4 % FC), така и при проучването с рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ (3 % R-FC, 3 % FC).
Съобщават се случаи на синдром на постериорна обратима енцефалопатия (PRES) / синдром на обратима постериорна левкоенцефалопатия (RPLS). Признаците и симптомите включват зрителни нарушения, главоболие, гърчове и променен психичен статус, със или без свързана
хипертония. Поставянето на диагноза PRES/RPLS изисква потвърждение с образна диагностика на мозъка. При съобщените случаи са съществували известни рискови фактори за PRES/RPLS, включително съпътстващи заболявания на пациентите, хипертония, имуносупресивна терапия и/или химиотерапия.
Стомашно-чревни нарушения
Перфорация на стомашно-чревния тракт, в някои случаи водеща до смърт, е наблюдавана при пациенти, получаващи MabThera при лечение на неходжкинов лимфом (НХЛ). В повечето от тези случаи MabThera е прилаган с химиотерапия.
Нива на IgG
При клиничното изпитване, оценяващо поддържащото лечение с MabThera при рецидивиращ/рефрактерен фоликуларен лимфом, медианата на нивата на IgG е била под долната граница на нормата (ДГН) (<7 g/l) след въвеждащо лечение, както в групата на наблюдение, така и в групата на MabThera. В групата на наблюдение, медианата на нивата на IgG след това се е повишила над ДГН, но е останала непроменена в групата на MabThera.
Процентът на пациентите с нива на IgG под ДГН е бил около 60 % в групата на MabThera през
2-годишния период на лечение, докато в групата на наблюдение е намалял (36 % след
2 години).
Нарушения на кожата и подкожната тъкан
Много рядко се съобщава за токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell) и синдром на
Stevens-Johnson, някои от които с летален изход.
Субпопулации пациенти - монотерапия с MabThera
Старческа възраст ( на и над 65 години):
Честотата на нежелани реакции от всякаква степен и нежелани реакции степен 3/4 е подобна при пациентите в старческа възраст в сравнение с по-младите пациенти (под 65 години).
Масивно заболяване:
Наблюдавана е по-висока честота на нежелани реакции степен 3/4 при пациенти с масивно заболяване отколкото при пациенти без масивно заболяване (25,6 % спрямо 15,4 %). Честотата на нежелани реакции от всякаква степен е подобна в тези две групи.
Повторно лечение:
Процентът на пациентите, съобщаващи нежелани реакции по време на повторни курсове на лечение с MabThera, е подобен на процента пациенти, съобщаващи нежелани реакции при първоначалната експозиция (за всички степени и нежелани реакции със степен 3/4).
Субпопулации пациенти – комбинирана терапия с MabThera
Старческа възраст (на и над 65 години):
Честотата на нежелани събития от страна на кръвта и лимфната система степен 3/4 е по-висока при пациенти в старческа възраст в сравнение с по-млади пациенти (под 65 години) с нелекувана преди това или рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
От клиничните изпитвания при хора е налице ограничен опит с дози, по-високи от одобрената доза на интравенозната лекарствена форма на MabThera. Най-високата интравенозна доза на
MabThera, изпитвана при хора досега е 5 000 mg (2 250 mg/m2), изпитвана в проучване с повишаване на дозата при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия. Не са установени допълнителни сигнали по отношение на безопасността.
При пациентите, при които има предозиране, трябва да се извърши незабавно прекъсване на инфузията и трябва да се наблюдават внимателно.
На трима пациенти в изпитването SABRINA (BO22334) с MabThera лекарствена форма за подкожно приложение при НХЛ, е приложена интравенозно по невнимание, до максимална доза ритуксимаб 2 780 mg, без нежелани реакции.
Пациентите, при които има предозиране или грешка при лечението с MabThera, трябва да се наблюдават внимателно.
При постмаркетингови условия се съобщават пет случая на предозиране на MabThera. В три случая не се съобщава за нежелано събитие. Двете съобщени нежелани събития са грипоподобни симптоми при доза 1,8 g ритуксимаб и фатална респираторна недостатъчност при доза 2 g ритуксимаб.
Фармакологични свойства - MabThera 1600 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела и конюгати антитяло-лекарство, АТС код: L01FA01
MabThera лекарствена форма за подкожно приложение съдържа рекомбинантна човешка хиалуронидаза (rHuPH20), ензим, който се използва за повишаване на дисперсията и абсорбцията на едновременно приложени вещества при подкожно приложение.
Механизъм на действие
Ритуксимаб се свързва специфично с трансмембранен антиген, CD20 - негликозилиран фосфопротеин, локализиран върху пре-В и зрели В-лимфоцити. Антигенът се експресира върху
> 95 % от всички В-клетки при неходжкинови лимфоми.
CD20 се открива едновременно върху нормални и злокачествени В-клетки, но не и върху хемопоетични стволови клетки, про-В-клетки, нормални плазмоцити или други нормални тъкани. Този антиген не се интернализира при свързване с антитела и не се отделя от клетъчната повърхност. CD20 не циркулира в плазмата като свободен антиген и поради това не се конкурира за свързването с антитяло.
Областта (домейнът) Fab на ритуксимаб се свързва с CD20 антигена на В-лимфоцитите, а Fc областта (домейнът) може да включи ефекторната функция на имунната система, като медиира В-клетъчното лизиране. Вероятните механизми на ефектор-медиирано клетъчно лизиране включват комплемент-зависима цитотоксичност (CDC), дължаща се на C1q свързване, и антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност (ADCC), медиирана от един или повече от Fcγ рецепторите върху повърхността на гранулоцитите, макрофагите и NK-клетките. Доказано е, че свързването на ритуксимаб с CD20 антигена върху В-лимфоцитите индуцира клетъчна смърт чрез апоптоза.
Фармакодинамични ефекти
Броят на периферните В-клетки спада под нормата след завършването на първата доза на MabThera. При пациенти, лекувани за хематологично злокачествено заболяване, възстановяването на В-клетките започва в рамките на 6 месеца от лечението, и обикновено те се връщат към нормалните нива до 12 месеца след завършване на лечението, въпреки че при някои пациенти може да е необходимо повече време (медиана на времето за възстановяване
23 месеца за постиндукционна терапия). При пациенти с ревматоиден артрит е наблюдавано незабавно намаление на В-клетките в периферната кръв след две инфузии с 1 000 mg MabThera, разделени през интервал от 14 дни. Броят на периферните В-клетки в кръвта започва да се повишава от 24-та седмица, като при повечето пациенти данни за нормализиране са установени към 40-та седмица, независимо дали MabThera се прилага като монотерапия или в комбинация с метотрексат.
Клинична ефикасност и безопасност
Клинична ефикасност и безопасност с лекарствена форма за подкожно приложение на MabThera при хронична лимфоцитна левкемия
Многоцентрово, рандомизирано, открито изпитване (SAWYER BO25341) от две части фаза Ib с паралелни групи е проведено при пациенти с нелекувана преди това ХЛЛ за изследване на неинфериорността на фармакокинетичния профил заедно с ефикасността и безопасността на лекарствената форма за подкожно приложение на MabThera в комбинация с химиотерапия.
Целта на Част 1 е била да се подбере дозата на лекарствената форма за подкожно приложение на MabThera, която да осигури сравними серумни Ctrough нива на MabThera в сравнение с лекарствената форма за интравенозно приложение на MabThera. Включени са общо 64 пациенти с ХЛЛ във всеки момент преди цикъл 5 от тяхното лечение с MabThera за интравенозно приложение в комбинация с химиотерапия. Доза 1 600 mg за лекарствената форма за подкожно приложение на MabThera е избрана за Част 2 на проучването.
Целта на Част 2 е била да се установи не по-малка ефективност при наблюдаваните Ctrough нива между избраната доза MabThera за подкожно приложение и референтната интравенозна доза на MabThera.
Общо 176 пациенти с ХЛЛ са рандомизирани в следните две групи на лечение:
-
MabThera за подкожно приложение (n= 88); 1-ви цикъл с MabThera за интравенозно приложение 375 mg/m2 в комбинация с химиотерапия плюс последващи цикли (2-6) с MabThera за подкожно приложение 1 600 mg в комбинация с химиотерапия.
-
MabThera за интравенозно приложение (n= 88); 1-ви цикъл с MabThera за интравенозно приложение 375 mg/m2 в комбинация с химиотерапия, последван от до 5 цикъла на MabThera за интравенозно приложение 500 mg/m2 в комбинация с химиотерапия.
Степента на отговор при анализа на 176 пациенти в SAWYER Част 2 са представени в Таблица 2.
Таблица 2 Резултати за ефикасност за SAWYER (BO25341) (Intent to Treat популация)
| Част 2N = 176 | |||
| Ритуксимаб лекарствена форма за интравенозно приложение (n = 88) | Ритуксимаб лекарствена форма за подкожно приложение (n = 88) | ||
| ORRa | Оценка | 80,7% (n = 71) | 85,2% (n = 75) |
| 95% CI | [70,9%, 88,3%] | [76,1%, 91,9%] | |
| CRRa | Оценка | 31,8% (n = 28) | 27,3% (n = 24) |
| 95% CI | [22,3%, 42,6%] | [18,3%, 37,8%] | |
| PFSб | Процент с PFS събитие | 42,0% (n = 37) | 34,1% (n = 30) |
| 95% CI | 0,76 [0,47%, 1,23%] | ||
ORR – Обща степен на повлияване
CRR – Степен на пълно повлияване
PFS – Преживяемост без прогресия (процент със събитие, прогресия на заболяването/рецидив или смърт по каквато и да е причина)
a – на визита при 3-месечно проследяване (Част 2)б – по време на окончателния анализ (медиана на проследяване 53 месеца)
Като цяло резултатите потвърждават, че лекарствената форма за подкожно приложение на MabThera 1 600 mg има сравнимо съотношение полза/риск с това на лекарствената форма за интравенозно приложение на MabThera 500 mg/m2.
Имуногенност
Данните от програмата за разработване на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение показват, че образуването на анти-ритуксимаб антитела след подкожно приложение е сравнимо с наблюдаваното след интравенозно приложение. В изпитване SAWYER (BO25341) честотата на индуцирани от лечението/повишени анти-ритуксимаб антитела е подобна в двете рамена на лечение; 15% при интравенозно приложение спрямо 12% при подкожно приложение. Честотата на индуцирани от лечението/повишени анти-rHuPH20 антитела, определена само при пациентите в рамото с подкожно приложение, е 12%. Нито един от пациентите с положителен резултат за анти-rHuPH20 антитела не е бил положителен за неутрализиращи антитела.
Клиничното значение на образуването на анти-ритуксимаб или анти-rHuPH20 антитела след лечение с MabThera лекарствена форма за подкожно приложение не е известно. Безопасността, ефикасността или ФК на MabThera не се повлияват от наличието на анти-ритуксимаб или анти-rHuPH20 антитела.
Клинична ефикасност и безопасност с MabThera концентрат за инфузионен разтвор при ХЛЛ
В две открити рандомизирани изпитвания общо 817 нелекувани дотогава пациенти и 552 пациенти с рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ са били рандомизирани да получават или FC химиотерапия (флударабин 25 mg/m2, циклофосфамид 250 mg/m2, Дни 1-3) през 4 седмици за 6 цикъла, или MabThera в комбинация с FC (R-FC). MabThera е прилаган с доза 375 mg/m2 през първия цикъл един ден преди химиотерапията и с доза 500 mg/m2 в Ден 1 от всеки последващ цикъл на лечение. Пациентите са били изключени от проучването на
рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ, ако са били лекувани преди това с моноклонални антитела или ако са били рефрактерни (определено като неуспех за достигане на частична ремисия в продължение на най-малко 6 месеца) към флударабин или към който и да е нуклеозиден аналог. Данни от общо 810 пациенти (403 R-FC, 407 FC) в проучването за лечение от първа линия (Таблица 2a и Таблица 2б) и 552 пациенти (276 R-FC, 276 FC) в проучването при рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ (Таблица 3) са анализирани за ефикасност.
В проучването за лечение от първа линия след медиана на времето на наблюдение 48,1 месеца, медианaта на ПБП е била 55 месеца в групата с R-FC и 33 месеца в групата с FC (p < 0,0001, log-rank тест). Анализът на общата преживяемост показва значима полза от лечението с R-FC в сравнение със самостоятелното приложение на FC химиотерапия (p = 0,0319, log-rank тест)
(Таблица 2a). Ползата по отношение на ПБП е била наблюдавана последователно при повечето подгрупи пациенти, анализирани според риска от заболяване на изходно ниво (т.e. стадии A-C по Binet) (Таблица 2б).
Таблица 2a Лечение от първа линия на хронична лимфоцитна левкемия
Преглед на резултатите за ефикасност на MabThera плюс FC спрямо FC
самостоятелно – 48,1 месеца медиана на време на наблюдение
| Показател за ефикасност | Изчисления по Kaplan-Meier на медиана на времето до събитието(месеци) | Намаление на риска | ||
| FC (N = 409) | R-FC (N=408) | Log-Rank p-стойност | ||
| Преживяемост без прогресия(ПБП) | 32,8 | 55,3 | <0,0001 | 45% |
| Обща преживяемост | NR | NR | 0,0319 | 27% |
| Преживяемост без събитие | 31,3 | 51,8 | <0,0001 | 44% |
| Степен на отговор (ПО, нЧО, или ЧО) | 72,6% | 85,8% | <0,0001 | n.a. |
| Степен на ПО | 16,9% | 36,0% | <0,0001 | n.a. |
| Продължителност наотговора* | 36,2 | 57,3 | <0,0001 | 44% |
| Преживяемост без заболяване(ПБЗ)** | 48,9 | 60,3 | 0,0520 | 31% |
| Време до ново лечение | 47,2 | 69,7 | <0,0001 | 42% |
Степента на отговор и степента на ПО са анализирани с помощта на хи-квадрат тест. NR: не е достигнат; n.a.: не е приложимо
*: приложимо само за пациенти, достигнали ПО, нЧО, ЧО
**: приложимо само за пациенти, достигнали ПО
Таблица 2б Лечение от първа линия на хронична лимфоцитна левкемия
Коефициенти на риск за преживяемост без прогресия според стадия по Binet (ITT) – 48,1 месеца медиана на времето на наблюдение
| Преживяемост без прогресия(ПБП) | Брой пациенти | Коефициент на риска (95% CI) | p-стойност (Wald тест, не коригиран) | |
| FC | R-FC | |||
| Стадий A по Binet | 22 | 18 | 0,39 (0,15; 0,98) | 0,0442 |
| Стадий B по Binet | 259 | 263 | 0,52 (0,41; 0,66) | <0,0001 |
| Стадий C по Binet | 126 | 126 | 0,68 (0,49; 0,95) | 0,0224 |
CI: Доверителен интервал
В проучването при рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ медианата на преживяемост без прогресия (първична крайна точка) е 30,6 месеца в групата с R-FC и 20,6 месеца в групата с FC (p=0,0002, log-rank тест). Ползата по отношение на ПБП е наблюдавана почти при всички подгрупи
пациенти, анализирани според риска от заболяване на изходно ниво. Слабо, но не значимо, подобрение на общата преживяемост се съобщава в рамото с R-FC в сравнение с рамото с FC. Липсват ФK/клинични данни при пациенти с рефрактерно или рецидивиращо заболяване.
Таблица 3 Лечение на рецидивираща/рефрактерна хронична лимфоцитна левкемия - преглед на резултатите за ефикасност на MabThera плюс FC спрямо FC самостоятелно (25,3 месеца медиана на времето на наблюдение)
| Показател за ефикасност | Изчисления по Kaplan-Meier на медиана на времето до събитието(месеци) | Намаление на риска | ||
| FC (N = 276) | R-FC (N=276) | Log-Rank p-стойност | ||
| Преживяемост без прогресия(ПБП) | 20,6 | 30,6 | 0,0002 | 35% |
| Обща преживяемост | 51,9 | NR | 0,2874 | 17% |
| Преживяемост без събитие | 19,3 | 28,7 | 0,0002 | 36% |
| Степен на отговор (ПО, нЧО, или ЧО) | 58,0% | 69,9% | 0,0034 | n.a. |
| Степен на ПО | 13,0% | 24,3% | 0,0007 | n.a. |
| Продължителност на отговора * | 27,6 | 39,6 | 0,0252 | 31% |
| Преживяемост без заболяване(ПБЗ)** | 42,2 | 39,6 | 0,8842 | -6% |
| Време до ново лечение на ХЛЛ | 34,2 | NR | 0,0024 | 35% |
Степента на отговор и степента на ПО са анализирани с помощта на хи-квадрат тест.
*: приложимо само за пациенти, достигнали ПО, нЧО, ЧО NR: не е достигнат; n.a.: не е приложимо
**: приложимо само за пациенти, достигнали ПО
Резултати от други подкрепящи проучвания на MabThera в комбинация с други химиотерапевтични схеми (включващи CHOP, FCM, PC, PCM, бендамустин и кладрибин) за лечение на нелекувани дотогава пациенти и/или пациенти с рецидивираща/рефрактерна ХЛЛ също показват висока степен на общ отговор с полза по отношение на честотата на ПБП, макар и с малко по-висока токсичност (особено миелотоксичност). Тези проучвания подкрепят използването на MabThera с всякаква химиотерапия.
Данните от приблизително 180 пациенти, предварително лекувани с MabThera, показват клинична полза (включително ПО) и са в подкрепа на повторното лечение с MabThera.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с ритуксимаб във всички подгрупи на педиатричната популация с ХЛЛ. Вижте точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията.
Абсорбция
MabThera с фиксирана доза 1 600 mg е прилаган в продължение на 5 цикъла подкожно през 4-седмични интервали след първия цикъл с лекарствената форма за интравенозно приложение на MabThera при нелекувани дотогава пациенти с ХЛЛ в комбинация с химиотерапия (флударабин и циклофосфамид (FC)). Серумната Cmax на MabThera в Цикъл 6 е по-ниска в рамото с
подкожно приложение отколкото в това с интравенозно приложение, със средни геометрични стойности (CV%) от 202 (36,1) μg/ml и 280 (24,6) μg/ml, водещи до средно геометрично съотношение (Cmax, SC/Cmax, IV) от 0,719 (90% CI: 0,653, 0,792). Средното геометрично tmax в групата с подкожно приложение на MabThera е приблизително 3 дни в сравнение с tmax, настъпващо в края или близо до края на инфузията в групата с интравенозно приложение на MabThera. Средните геометрични стойности на Ctrough (CV%) в Цикъл 5 (преди приложението в Цикъл 6) са по-високи в групата с подкожно приложение отколкото в групата с интравенозно приложение на MabThera; съответно 97,5 μg/ml (42,6) спрямо 61,5 μg/ml (63,9), водещи до коригирано средно геометрично съотношение [90% CI] от 1,53 [1,27-1,85]. Също така средните геометрични стойности на AUC (CV%) в Цикъл 6 са по-високи в групата с подкожно приложение отколкото в групата с интравенозно приложение; съответно 4 088 µg•ден/ml (34,2) спрямо 3 630 µg•ден/ml (32,8), водещи до коригирано средно геометрично съотношение [90%
CI] от 1,10 [0,98-1,24].
Въз основа на популационен ФК анализ на проучване BO25341 (SAWYER) е изчислена абсолютна бионаличност 68,4%.
Разпределение/Елиминиране
Изчисленият полуживот на лекарствена форма за подкожно приложение MabТhera 1 600 mg е 30 дни, изчисленият клирънс е 0,22 l/ден, а обемът на разпределение в централния компартимент е 4,65 l.
Специални популации
Както е типично за моноклоналните антитела, ФК показатели на ритуксимаб зависят от размерите на тялото. Всички показатели за клирънса и обема на разпределение се повишават с ПТП. Освен това централният обем на разпределение е малко по-малък (9%) при жените в сравнение с мъжете. Показателите за абсорбция на лекарствената форма за подкожно приложение намаляват с повишаване на ИТМ. Условните симулации, които обобщават влиянието на размера на цялото тяло върху експозицията на ритуксимаб, показват, че, макар че фиксираната подкожна доза води до по-големи разлики в експозицията (Ctrough и AUCτ) между участниците с малък и голям телесен размер, в сравнение с интравенозното приложение, коригирано според телесното тегло, тя позволява да се поддържат стойности на Ctrough и AUCτ във всички групи по телесен размер на нива, не по-ниски от тези при интравенозно приложение, като се постига най-малко същото таргетно насищане, както при интравенозното приложение. При участници с тегло > 90 kg стойностите на Ctrough са еднакви при схемите с интравенозно и подкожно приложение. При лица с тегло 60-90 kg и < 60 kg средните стойности на Ctrough след интравенозно приложение са съответно приблизително 16% и 34% по-ниски в сравнение със схемата на подкожно приложение. Също така при участници във високия ПТП тритил, стойностите на Ctrough са еднакви при схемите с интравенозно и подкожно приложение. При участници в средния и ниския ПТП тритил, средните стойности на Ctrough след интравенозно приложение са приблизително 12% и 26% по-ниски в сравнение със схемата на подкожно приложение.
Освен зависимостта от телесния размер, зависимият от времето клирънс е по-висок при участници с по-голям първоначален размер на тумора, което съответства на таргет-медиирано елиминиране. По-високият, зависим от времето клирънс при участници с по-голям болестeн товар би довел до по-ниска начална експозиция и по-продължително време, необходимо за достигане на същата експозиция, както при участниците с по-малък болестен товар.
Фармацевтични данни - MabThera 1600 mg
Рекомбинантна човешка хиалуронидаза (rHuPH20) Хистидин
Хистидин хидрохлорид монохидрат
α,α-трехалоза дихидрат Метионин
Полисорбат 80 (Е433) Вода за инжекции
Не са наблюдавани несъвместимости между MabThera лекарствена форма за подкожно приложение и материалът за спринцовка от полипропилен или поликарбонат или неръждаемата стомана на иглите за прехвърляне и инжектиране и полиетиленови Луер конусовидни запушалки.
Неотворен флакон
3 години
След първо отваряне
След прехвърляне от флакона в спринцовката, разтворът на MabThera лекарствена форма за подкожно приложение е физично и химично стабилен в продължение на 48 часа при 2°C – 8°C и след това в продължение на 8 часа при 30°C на разсеяна дневна светлина.
От микробиологична гледна точка продуктът трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, приготвянето трябва да се извърши при контролирани и валидирани асептични условия. Времето и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя.
Да се съхранява в хладилник (2°C – 8°C). Да не се замразява. Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след първоначално отваряне на лекарствения продукт вижте точка
6.3.
Флакон от прозрачно стъкло тип І със запушалка от бутилова гума, с алуминиева обкатка и син пластмасов отчупващ се диск, съдържащ 1 600 mg/13,4 ml ритуксимаб.
Всяка картонена опаковка съдържа един флакон.
MabThera се доставя в стерилни, апирогенни флакони за еднократна употреба, без консерванти. Използвайте стерилни игла и спринцовка, за да приготвите MabThera. Върху флаконите има отлепващ се стикер, на който са отбелязани количеството на активното вещество в дозова единица, пътят на въвеждане и показанието. Преди употреба стикерът трябва да се отлепи от флакона и да се залепи върху спринцовката. Следните точки трябва стриктно да се спазват по отношение на използването и изхвърлянето на спринцовки и други остри медицински инструменти:
-
Иглите и спринцовките не трябва да се използват повторно.
-
Поставете всички използвани игли и спринцовки в контейнер за остри отпадъци (непробиваем контейнер за еднократна употреба).
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.