Tyruko 300 mg - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Взаимодействия с
Ограничения за употреба
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Tyruko 300 mg
Tyruko е показан като самостоятелно, модифициращо болестта лечение при възрастни с високоактивна пристъпно-ремитентна форма на множествена склероза (ПРМС) при следните групи пациенти:
-
Пациенти с висока активност на болестта, въпреки проведен пълен и подходящ курс на лечението с най-малко една болест-модифицираща терапия (БМТ) (за изключения и информация относно периодите на очистване вж. точки 5.1).
или
-
Пациенти с бързо прогресираща тежка ПРМС, дефинирана като 2 или повече инвалидизиращи пристъпа за една година и наличие на 1 или повече мозъчни гадолиний- фиксиращи лезии на ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), или значително увеличение на T2 лезиите, в сравнение с последния, наскоро направен ЯМР.
Лечението трябва да се започне и наблюдава непрекъснато от лекар специалист, който има опит при диагностика и лечение на неврологични състояния, в центрове с наличен своевременен достъп до ЯМР.
На пациентите, лекувани с това лекарство, трябва да се даде сигнална карта на пациента и да бъдат информирани относно рисковете, свързани с лекарствения продукт (вж. също и листовката). След 2-годишно лечение пациентите трябва повторно да бъдат информирани за рисковете, особено за повишения риск от прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), и заедно с обгрижващите ги лица трябва да бъдат инструктирани относно ранните признаци и симптоми на ПМЛ.
Трябва да има на разположение необходимите средства за овладяване на реакции на свръхчувствителност и достъп до ЯМР.
Възможно е някои пациенти да са приемали имуносупресори, като например митоксантрон, циклофосфамид и азатиоприн. Тези лекарствени продукти могат да причинят продължителна имуносупресия, дори след спиране на приема им. Поради това, преди да започне лечение, лекарят трябва да потвърди, че имунната система на тези пациенти не е компрометирана (вж. точка 4.4).
Дозировка
Tyruko 300 mg се прилага чрез интравенозна инфузия веднъж на всеки 4 седмици.
Налага се внимателно да се прецени продължаването на лечението при пациенти, които не показват терапевтична полза след 6 месеца.
Данни за безопасност и ефикасност на натализумаб на втората година са получени от контролирани, двойнослепи проучвания. След 2 години на лечение продължаването му трябва да стане след преоценка на възможните ползи и рискове. Пациентите трябва да бъдат повторно информирани за рисковите фактори за ПМЛ, като например продължителност на лечението, употреба на имуносупресори преди приложението на лекарствения продукт и наличие на антитела срещу вируса на John Cunningham (JCV) (вж. точка 4.4).
Повторно приложение
Ефикасността при повторно приложение не е установена (за безопасността вижте точка 4.4). Специални популации
Старческа възраст
Този лекарствен продукт не се препоръчва при пациенти над 65 години, поради липса на данни при тази възрастова група.
Бъбречно и чернодробно увреждане
Няма проведени проучвания за оценка на ефектите на бъбречно или чернодробно увреждане.
Механизмът на елиминиране и резултатите от популационните фармакокинетични проучвания показват, че не се налага промяна на дозата при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на натализумаб при деца и юноши на възраст до 18 години не са установени. Наличните понастоящем данни са описани в точка 4.8 и 5.1., но не могат да бъдат дадени препоръки относно дозировката.
Начин на приложение
Този лекарствен продукт е предназначен за интравенозно приложение.
За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение (вижте точка 6.6).
След разреждане (вж. точка 6.6) инфузията трябва да се прилага в продължение на около час и пациентите трябва да бъдат наблюдавани по време на инфузията и един час след това за признаци и симптоми на реакции на свръхчувствителност.
След първите 12 интравенозни дози наблюдението на пациентите по време на инфузията трябва да продължи. Ако пациентите не изпитват някакви реакции към инфузията, времето на наблюдение след приложение на дозата може да се намали или наблюдението да се прекрати, според клиничната преценка.
Пациентите, които започват отново лечение с натализумаб след прекъсване на лечението
за ≥ 6 месеца, трябва да се наблюдават по време на инфузията и в продължение на 1 час след приключването на инфузията за признаци и симптоми на реакции на свръхчувствителност по време на първите 12 интравенозни инфузии след повторното започване на терапията.
Tyruko 300 mg концентрат за инфузионен разтвор не трябва да се прилага под формата на болус инжекция.
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ).
Пациенти с повишен риск за развитие на опортюнистични инфекции, включително имунокомпрометирани пациенти (включително такива, които понастоящем приемат имуносупресивно лечение или такива, които са имунокомпрометирани в резултат на предходна терапия (вж. точки 4.8)).
Комбинация с други БМТ.
Известни активни злокачествени заболявания, с изключение на пациенти с базоцелуларен карцином на кожата.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ)
Употребата на натализумаб е свързана с повишен риск за развитие на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (ПМЛ), опортюнистична инфекция, причинена от JC вирус, която може да бъде фатална или да доведе до тежка инвалидност. Поради този повишен риск от развитие на ПМЛ, ползите и рисковете от лечението трябва да се преценяват повторно и индивидуално от лекар специалист съвместно с пациента; пациентите трябва да се проследяват на редовни интервали по време на лечението и да бъдат инструктирани, заедно с обгрижващите ги лица, за ранните признаци и симптоми на ПМЛ. JC вирусът причинява също така JCV гранулоцитна невропатия (ГЦН), която е съобщавана при пациенти, лекувани с натализумаб.
Симптомите на JCV ГЦН са подобни на симптомите на ПМЛ (т.е. церебеларен синдром). Следните рискови фактори са свързани с повишен риск от ПМЛ.
-
Наличие на анти-JCV антитела.
-
Продължителност на лечението, особено над 2 години. След 2 години всички пациенти трябва да бъдат повторно информирани за риска от ПМЛ при употреба на този лекарствен продукт.
-
Употреба на имуносупресори преди приложението на този лекарствен продукт.
При пациенти, които са положителни за анти-JCV антитела има повишен риск от развитие на ПМЛ, в сравнение с пациенти, които са отрицателни за анти-JCV антитела. При пациенти, при които са налице и трите рискови фактора за ПМЛ (т.е. са положителни за анти-JCV антитела и са провеждали лечение с натализумаб повече от 2 години, и преди това са употребявали имуносупресори) има значително по-висок риск от ПМЛ.
При лекувани с натализумаб пациенти, които са положителни за анти-JCV антитела и преди това не са употребявали имуносупресори, нивото на анти-JCV антитяло-отговора (индекс) е свързано с нивото на риска за ПМЛ.
При пациенти, които са положителни за анти-JCV антитела, удълженият интервал между прилагането на натализумаб (среден интервал на прилагане приблизително 6 седмици) се предполага, че е свързан с клинично и статистически значим по-нисък риск от развитие на ПМЛ в сравнение с одобрения интервал на прилагане. Ако се използва удълженият интервал на прилагане, се изисква повишено внимание, защото ефикасността при използването му не е установена и свързаното с него съотношение полза/риск понастоящем не е известно (вж.
точка 5.1 „Интравенозно приложение на всеки шест седмици (Q6W)“). За допълнителна информация направете справка с Информация за лекаря и Ръководство за лечение.
При пациенти, считани за изложени на висок риск, това лечение трябва да продължи само ако ползите надвишават рисковете. За оценката на риска от ПМЛ при различни подгрупи пациенти, моля, направете справка в Информация за лекаря и Ръководство за лечение.
Изследване за анти-JCV антитела
Изследването за анти-JCV антитела предоставя допълнителна информация за стратификацията на риска при лечение с този лекарствен продукт. Препоръчва се изследване за серумни анти- JCV антитела преди започване на терапия или при пациенти, получаващи лекарствения продукт, но с неизвестен статус по отношение на антителата. Пациентите, които са отрицателни за анти-JCV антитела, въпреки това може да са изложени на риск от ПМЛ, поради причини като нова JCV-инфекция, флуктуиращ статус по отношение на антителата и фалшиво отрицателен резултат от теста. Препоръчва се ново изследване при пациенти с отрицателен резултат за анти-JCV антитела на всеки 6 месеца. Препоръчва се ново изследване при пациенти с нисък индекс и без анамнеза за предшестваща употреба на имуносупресори на всеки 6 месеца след 2-годишно лечение.
Тестът за анти-JCV антитела (ELISA) не трябва да се използва за диагностициране на ПМЛ. Използването на плазмафереза/обмен на плазма (PLEX) или интравенозен имуноглобулин (IVIg) може да повлияе значимо тълкуването на изследванията за серумни анти-JCV антитела. Пациентите не трябва да бъдат изследвани за анти-JCV антитела в рамките на 2 седмици след PLEX, поради отстраняването на антителата от серума или в рамките на 6 месеца след IVIg (т.е. 6 месеца = 5x полуживота на имуноглобулините).
Изследването за серумни анти-JCV антитела трябва да се извърши с in vitro диагностично (IVD) медицинско изделие с CE маркировка, което е със съответстващото предназначение. Ако няма налично IVD с CE маркировка, изследването за серумни анти-JCV антитела трябва да се направи с алтернативен валидиран тест.
За допълнителна информация относно изследването за анти-JCV антитела, моля, вижте Информация за лекаря и Ръководство за лечение.
ЯМР скрининг за ПМЛ
Преди започване на лечение с този лекарствен продукт трябва да се разполага с наскоро проведено (обикновено в рамките на 3 месеца) изследване с ЯМР, което да служи като референтен критерий за пациента, и което да се повтаря най-малко всяка година. При пациенти с повишен риск от ПМЛ трябва да се обмислят по-чести ЯМР изследвания (напр. на
3 до 6 месеца) по съкратен протокол. Това включва:
-
Пациенти, при които са налице и трите рискови фактора за ПМЛ (т.е. са положителни за анти-JCV антитела и са провеждали лечение с този лекарствен продукт повече от
2 години, и преди това са употребявали имуносупресори),
или
-
Пациенти с висок индекс на анти-JCV антитела, които са провеждали лечение с този лекарствен продукт повече от 2 години и преди това не са употребявали имуносупресори.
Настоящите данни предполагат, че рискът от ПМЛ е нисък при ниски стойности на индекса и нараства значително при високи стойности на индекса при пациенти, които са провеждали лечение с натализумаб повече от 2 години. Праговите стойности на индекса за нисък/висок риск от ПМЛ зависят от конкретния използван тест за анти-JCV антитела (за допълнителна информация вижте Информация за лекаря и Ръководство за лечение).
Не са провеждани проучвания за оценка на ефикасността и безопасността на натализумаб, когато пациентите преминават на лечение с него от БМТ с имуносупресивен ефект. Не е известно дали пациентите, преминаващи от тези терапии на това лечение, имат повишен риск от ПМЛ, ето защо тези пациенти трябва да бъдат наблюдавани по-често (т.е. подобно на пациентите, преминаващи от лечение с имуносупресори на лечение с натализумаб).
ПМЛ трябва се има предвид като диференциална диагноза при всеки пациент с МС, използващ Tyruko, при когото са налице неврологични симптоми и/или нови мозъчни лезии, установени с ЯМР изследване. Има съобщения за случаи на асимптомна ПМЛ, диагностицирана на базата на ЯМР и положителен тест за ДНК на JCV в цереброспиналната течност.
Лекарите трябва да правят справка с Информация за лекаря и Ръководство за лечение за допълнителна информация относно овладяването на риска от ПМЛ при пациенти, лекувани с натализумаб.
Ако се подозира ПМЛ или JCV ГЦН, лечението трябва да се спре до изключване на ПМЛ.
Лекарят специалист трябва да установи дали симптомите са показателни за нарушена неврологична функция и ако са, дали са типични за МС или вероятно се дължат на ПМЛ или JCV ГЦН. При съмнение трябва да се направи допълнително изследване, включително ЯМР, за
предпочитане с контраст (за сравнение с предхождащия лечението ЯМР на изходното ниво), изследване на цереброспинална течност за JC-вирусна ДНК и неколкократни неврологични прегледи, както е описано в Информация за лекаря и Ръководство за лечение (вж. Обучително ръководство). След като лекарят изключи ПМЛ и/или JCV ГЦН (ако се налага чрез повторни клинични, образни и/или лабораторни изследвания при продължаващо клинично съмнение), лечението може да се възобнови.
Лекарят трябва да бъде особено бдителен за поява на симптоми, предполагащи ПМЛ или JCV ГЦН, които пациентът може да не забележи (като когнитивни, психични симптоми или церебеларен синдром). Пациентите трябва да бъдат съветвани да информират близките си или тези, които се грижат за тях, за лечението си, тъй като те могат да забележат симптоми, за които пациентът не си дава сметка.
Има съобщения за ПМЛ след прекратяване на натализумаб при пациенти, които не са имали находки, предполагащи ПМЛ, към момента на прекратяването. Пациентите и лекарите трябва да продължат да следват същия протокол за проследяване и да бъдат бдителни за каквито и да било нови признаци или симптоми, които могат да предполагат ПМЛ, в продължение на приблизително 6 месеца след прекратяването на Tyruko.
Лечението с натализумаб трябва да се прекрати окончателно, в случай че пациентът развие ПМЛ.
След възстановяване на имунната система при имунокомпрометирани пациенти с ПМЛ е наблюдавано подобрение.
На базата на ретроспективен анализ на лекуваните с натализумаб пациенти, след одобряването му не е наблюдавана разлика в 2-годишната преживяемост след диагностициране на ПМЛ между пациентите, които са подлагани на PLEX, и тези, които не са. За други съображения във връзка с лечението на ПМЛ, вижте Информация за лекаря и Ръководство за лечение.
ПМЛ и IRIS (Възпалителен синдром при имунно възстановяване)
IRIS възниква при почти всички пациенти, развили ПМЛ при лечение с натализумаб след спиране на приложението или отстраняване на лекарствения продукт. Смята се, че IRIS е резултат от възстановяване на имунната функция при пациенти с ПМЛ, който може да доведе до тежки неврологични усложнения и може да бъде летален. Трябва да се предприеме проследяване на развитието на IRIS и подходящо лечение на свързаното възпаление по време на възстановяването от ПМЛ (за допълнителна информация, вж. Информация за лекаря и Ръководство за лечение).
Инфекции, включително други опортюнистични инфекции
Има съобщения и за други опортюнистични инфекции при употребата на натализумаб, предимно при пациенти с болестта на Crohn, които са били имунокомпрометирани или със значими съпътстващи заболявания. Понастоящем, обаче, не може да се изключи повишен риск от опортюнистични инфекции при употребата на лекарствения продукт при пациенти без подобни съпътстващи заболявания. Опортюнистични инфекции са установени и при пациенти с МС, лекувани само с натализумаб (вж. точка 4.8).
Това лечение повишава риска от развитие на енцефалит и менингит, причинени от херпес симплекс и варицела зостер вируси. Сериозни, животозастрашаващи и понякога фатални случаи са съобщавани в постмаркетинговия период при пациенти с множествена склероза, получаващи лечението (вж. точка 4.8). При поява на херпесен енцефалит или менингит, приложението на лекарствения продукт трябва да се прекрати и да се назначи подходящо лечение за херпесен енцефалит или менингит.
Острата ретинална некроза (ОРН) е рядка фулминантна вирусна инфекция на ретината, причинена от семейството херпесни вируси (напр. varicella zoster). При пациенти, на които се прилага натализумаб, се наблюдава ОРН и може евентуално да доведе до слепота. Пациентите, при които са налице очни симптоми, като например понижена зрителна острота, зачервяване и болезненост на очите, трябва да бъдат насочени за скрининг на ретината за ОРН. След поставяне на клинична диагноза ОРН при тези пациенти трябва да се обмисли спиране на лечението с този лекарствен продукт.
Тези, които предписват терапията, трябва да знаят за вероятността от поява на други опортюнистични инфекции и трябва да ги включат в диференциалната диагноза на възможните инфекции в хода на лечението с натализумаб. При съмнение за опортюнистична инфекция, приложението трябва да се спре до изключване на подобни инфекции след допълнителни изследвания.
Лечението с този лекарствен продукт трябва да се прекрати окончателно, в случай че пациент, получаващ лекарствения продукт, развие опортюнистична инфекция.
Обучително ръководство
Всички лекари, които имат намерение да предписват този лекарствен продукт, трябва да са сигурни, че познават Информацията за лекаря и Ръководство за лечение.
Лекарите трябва да обсъдят с пациента предимствата и рисковете, свързани с лечението с натализумаб, и да го снабдят със сигнална карта на пациента. Пациентите трябва да бъдат инструктирани, в случай че развият някаква инфекция, да уведомят лекаря си, че са лекувани с този лекарствен продукт.
Лекарите трябва да консултират пациентите относно това колко е важно да не се прекъсва приложението, особено през началните месеци от лечението (вж. Свръхчувствителност).
Свръхчувствителност
С натализумаб са свързани реакции на свръхчувствителност, включително и сериозни системни реакции (вж. точка 4.8). Обикновено тези реакции настъпват по време на инфузия или не по- късно от 1 час след приключването й. Рискът за проява на свръхчувствителност е най-голям при началните инфузии и при пациенти, на които лечението е приложено повторно след първоначално краткотрайно приложение (една или две инфузии) и продължителен период (три месеца или повече) без лечение. Рискът за проява на свръхчувствителност, обаче, трябва да се има предвид при всяка инфузия.
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани по време на инфузията и 1 час след това (вж.
точка 4.8). Налице трябва да бъдат средства за овладяване на реакции на свръхчувствителност.
При поява на първите симптоми или признаци на свръхчувствителност употребата на този продукт трябва да се прекрати и да се започне съответно лечение.
Лечението се явапрекратява окончателно при пациенти, които са проявили реакция на свръхчувствителност при лечение с натализумаб.
Съпътстващо лечение с имуносупресори
Безопасността и ефикасността на натализумаб в комбинация с други имуносупресорни и антинеопластични лекарства не е напълно установена. Приемането на тези средства в комбинация с този лекарствен продукт може да засили риска от инфекции, включително и опортюнистични, поради което е противопоказано (вж. точка 4.3).
При клинични проучвания на МС фаза 3 с интравенозна инфузия на натализумаб съпътстващото краткотрайно лечение с кортикостероиди по време на рецидиви не е свързано с повишена честота на инфекции. Кратки курсове с кортикостероиди могат да се прилагат в комбинация с този лекарствен продукт.
Предшестващо лечение с имуносупресорни или имуномодулиращи терапии
При пациенти, лекувани с имуносупресорни лекарствени продукти, има повишен риск за ПМЛ. Не са провеждани проучвания за оценка на ефикасността и безопасността на този лекарствен продукт, когато пациентите преминават на терапия с него от БМТ с имуносупресивен ефект. Не е известно дали пациентите, преминаващи от подобни терапии на този лекарствен продукт, имат повишен риск от ПМЛ, ето защо тези пациенти трябва да се наблюдават по-често (т.е. подобно на пациентите, преминаващи от имуносупресори на този лекарствен продукт, вж. ЯМР скрининг за ПМЛ).
На подобни пациенти трябва да се даде достатъчно време за възстановяване на имунните функции. Лекарят трябва да прецени всеки отделен случай, за да определи дали има данни за компрометиран имунен статус, преди започване на лечението (вж. точка 4.3).
Когато пациентите преминават от друга БМТ на лечение с този лекарствен продукт, полуживотът и начинът на действие на тази друга терапия трябва да бъдат взети предвид, за да се избегне допълнителен имунен ефект, като същевременно се сведе до минимум риска от повторно активиране на болестта. Преди започване на лечение се препоръчва се да изследва пълна кръвна картина (ПКК, включително лимфоцити), за да е сигурно, че имунните ефекти от предходната терапия (т.е. цитопения) са отминали.
Пациентите могат да преминат направо от лечение с бета-интерферон или глатирамеров ацетат на лечение с натализумаб, при условие че няма признаци на аномалии, свързани с лечението, като например неутропения и лимфопения.
Когато се преминава от лечение с диметил фумарат, периодът на очистване трябва да бъде достатъчен, за да може броят на лимфоцитите да се възстанови, преди да се започне лечение.
След прекратяване на лечението с финголимод броят на лимфоцитите постепенно се връща в нормални граници в рамките на 1 до 2 месеца след спиране на терапията. Периодът на очистване трябва да бъде достатъчен, за да може броят на лимфоцитите да се възстанови, преди да се започне лечение.
Терифлуномид се елиминира бавно от плазмата. Без ускорена процедура на елиминиране, клирънсът на терифлуномид от плазмата може да отнеме от няколко месеца до 2 години. Препоръчва се ускорена процедура на елиминиране, така както е описана в кратката характеристика на продукта терифлуномид, или пък периодът на очистване не трябва да е по- кратък от 3,5 месеца. Необходимо е повишено внимание по отношение на евентуални съпътстващи имунни ефекти, когато пациентите преминават от терапия с терифлуномид на този лекарствен продукт.
Алемтузумаб има силни продължителни имуносупресивни ефекти. Тъй като точната продължителност на тези ефекти е неизвестна, започването на лечение с този лекарствен продукт след лечение с алемтузумаб не се препоръчва, освен ако ползите категорично не превишават рисковете за отделния пациент.
Имуногенност
Обострянето на заболяването или събития, свързани с инфузията, могат да бъдат индикатор за развитието на антитела срещу натализумаб. В такива случаи, тъй като персистиращите антитела са свързани със значително намаляване на ефикасността на натализумаб и повишена честота на реакции на свръхчувствителност, трябва да се направи оценка за наличие на
антитела и ако резултатът е положителен при тест за потвърждение след най-малко 6 седмици, лечението трябва да се прекрати (вж. точка 4.8).
Тъй като пациенти, които са били подложени на първоначално краткотрайно приложение на натализумаб и продължителен период без лечение, са изложени на по-висок риск от развитие на антитела срещу натализумаб и/или свръхчувствителност при възобновяване на приложението, трябва да се направи оценка за наличие на антитела и ако резултатът е положителен при тест за потвърждение след най-малко 6 седмици, пациентът не трябва да получава по-нататъшно лечение с натализумаб (вж. точка 5.1).
Чернодробни събития
По време на постмаркетинговата фаза има спонтанни съобщения за сериозни нежелани реакции на чернодробно увреждане (вж. точка 4.8). Тези увреждания на черния дроб могат да възникнат във всеки един момент по време на лечението, дори след приложението на първата доза. В някои случаи реакцията възниква повторно при повторно започване на лечението. При някои пациенти, които имат анамнеза за отклонения в резултатите при изследвания на черния дроб, се установява влошаване на чернодробните функционални показатели, докато са на това лечение. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани по съответния начин за нарушена чернодробна функция, като същите бъдат инструктирани да се свържат със своя лекар в случай на поява на признаци и симптоми, предполагащи увреждане на черния дроб, като жълтеница и повръщане. В случаи на значимо чернодробно увреждане приложението на този лекарствен продукт трябва незабавно да се прекрати.
Тромбоцитопения
Съобщава се за тромбоцитопения, включително имунна тромбоцитопенична пурпура (ИТП), при употребата на натализумаб. Забавянето при поставянето на диагнозата и лечението на тромбоцитопенията може да доведе до сериозни и животозастрашаващи последствия.
Пациентите трябва да бъдат инструктирани да съобщят незабавно на техния лекар, ако получат някакви признаци на необичайно или продължително кървене, петехии или спонтанно образуване на синини. Ако се установи тромбоцитопения, трябва да се обмисли прекратяване на приложението на натализумаб.
Спиране на лечението
При вземане на решение за спиране на лечението с натализумаб, лекарят трябва да знае, че натализумаб остава в кръвта и има фармакодинамични ефекти (например повишен брой лимфоцити) до 12 седмици след последната доза. Започването на друго лечение през този период ще има ефект на съпътстващо приложение с натализумаб. Съпътстващото приложение на лекарствени продукти като интерферон и глатирамеров ацетат през този период не е било свързано с риск за безопасността по време на клиничните проучвания. Няма налични данни за съпътстващо приложение с имуносупресори при пациенти с МС. Употребата на тези лекарствени продукти наскоро след прекратяването на натализумаб може да причини допълнителен имуносупресивен ефект. Това трябва внимателно да се обсъди при всеки отделен случай, като може да е необходим период на пълно очистване на натализумаб. Кратки курсове със стероиди за лечение на рецидиви не са били свързани с повишено развитие на инфекции по време на клиничните проучвания.
Съдържание на натрий
Преди разреждане този лекарствен продукт съдържа 52 mg натрий на флакон от лекарствения продукт, които са еквивалентни на 2,6% от препоръчителния максимален дневен хранителен прием от 2 g натрий на СЗО за възрастен.
Съдържание на полисорбати
Това лекарство съдържа 3,0 mg полисорбат 80 (E 433) във всеки флакон, които са еквивалентни на 3,0 mg/15 ml. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Натализумаб е противопоказан в комбинация с други БМТ (вж. точка 4.3). Имунизации
В рамките на рандомизирано, открито проучване при 60 пациенти с рецидивираща МС не е имало значими различия в хуморалния имунен отговор към recall антиген (тетаничен токсоид) и е установен само малко по-бавен и по-слаб хуморален имунен отговор към неоантиген (хемоцианин от Diodora cayenensis) при пациенти, които са лекувани с натализумаб в продължение на 6 месеца, в сравнение с нелекуваната контролна група. Няма проучвания с живи ваксини.
Жени с детероден потенциал
Ако настъпи бременност по време на лечението с този лекарствен продукт, следва да се обмисли прекратяването му. При оценката на съотношението полза/риск от употребата на този лекарствен продукт по време на бременност следва да се вземе под внимание клиничното състояние на пациентката и възможното възобновяване на активността на заболяването след прекратяване на приложението на лекарствения продукт.
Бременност
Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Данните от клинични изпитвания, проспективeн регистър на случаи на бременност,
постмаркетингови случаи и наличната литература не предполагат ефект на експозицията на натализумаб върху изхода от бременността.
Попълненият проспективен регистър на случаи на бременност за натализумаб съдържа 355 случая на бременност с наличен изход. Има 316 живородени деца, при 29 от които се съобщава за наличие на вродени малформации. Шестнадесет от 29-те са класифицирани като големи малформации. Честотата на малформациите съответства на честотите на малформации, съобщавани в други регистри на случаи на бременност, включващи пациенти с множествена склероза. Липсват доказателства за конкретен модел на вродени малформации при приложение на натализумаб.
Липсват подходящи и добре контролирани проучвания на терапия с натализумаб при бременни жени.
При постмаркетингови условия се съобщава за тромбоцитопения и анемия при кърмачета, родени от жени с експозиция на натализумаб по време на бременността. Препоръчва се проследяване на броя на тромбоцитите, на хемоглобина и хематокрита при новородени деца, родени от жени с експозиция на натализумаб по време на бременността.
Този лекарствен продукт трябва да се използва по време на бременност само ако е абсолютно необходимо. Ако жена забременее, докато приема натализумаб, трябва да се обмисли преустановяване на натализумаб.
Кърмене
Натализумаб се екскретира в кърмата. Ефектът на натализумаб при новородени/кърмачета не е известен. Кърменето трябва да се преустанови по време на лечение с натализумаб.
Фертилитет
При едно проучване е установен намален фертилитет при женски морски свинчета, при дози превишаващи тези, използвани при хора; натализумаб не е повлиял мъжкия фертилитет. Счита се за малко вероятно натализумаб да засегне фертилитета при хора след приложение на максималната препоръчителна доза.
Tyruko повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Може да се появи замаяност след приложението на натализумаб (вж. точка 4.8).
Обобщение на профила на безопасност
При плацебо-контролирани клинични проучвания при 1 617 пациенти с МС, лекувани с натализумаб максимум до 2 години (плацебо: 1 135), нежелани събития, довели до прекратяване на лечението, са настъпили при 5,8% от пациентите, лекувани с натализумаб (плацебо: 4,8%). През 2-годишния период на проучванията 43,5% от пациентите, лекувани с натализумаб, са съобщили за нежелани реакции (плацебо: 39,6%).
В клинични проучвания при 6786 пациенти, лекувани с натализумаб (интравенозна инфузия и подкожно инжектиране), най-често възникващите нежелани реакции са главоболие (32%), назофарингит (27%), умора (23%), инфекция на пикочните пътища (16%), гадене (15%), артралгия (14%) и замаяност (11%), свързвани с приложението на натализумаб.
Табличен списък на нежеланите лекарствени реакции
Нежеланите реакции, съобщени от клинични проучвания, постмаркетингови проучвания за безопасност и спонтанни съобщения, са представени в Таблица 1 по-долу. В рамките на системо-органните класове те са изброени под следните заглавия: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до <1/1000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 1: Нежелани реакции
| Системо- органен клас по MedDRA | Честота на нежеланите реакции | ||||
| Много чести | Чести | Нечести | Редки | С неизвестна честота | |
| Инфекции и инфестации | Назофарингит Инфекция на пикочните пътища | Херпесна инфекция | Прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия | Очен херпес | Херпес-вирусен менингоенцефалит JCV гранулоцитна невропатия Некротизираща херпесна ретинопатия |
| Системо- органен клас по MedDRA | Честота на нежеланите реакции | ||||
| Много чести | Чести | Нечести | Редки | С неизвестна честота | |
| Нарушения на кръвоносната и лимфната система | Анемия | Тромбоцитопения, Имунна тромбоцитопенична пурпура (ИТП), Еозинофилия | Хемолитична анемия Нуклеарни червени кръвни клетки | ||
| Нарушения на имунната система | Свръхчувствител- ност | Анафилактична реакцияВъзпалителен синдром при имунновъзстановяване | |||
| Нарушения на нервната система | Замаяност Главоболие | ||||
| Съдови нарушения | Зачервяване | ||||
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | Диспнея | ||||
| Стомашно-чревни нарушения | Гадене | Повръщане | |||
| Хепатобилиарни нарушения | Хипербилируби немия | Чернодробно увреждане | |||
| Нарушения на кожата иподкожната тъкан | Пруритус Обрив Уртикария | Ангиоедем | |||
| Нарушения на мускулно- скелетната система и съединителна- татъкан | Артралгия | ||||
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | Умора | Пирексия ВтрисанеРеакция на мястото на инфузиятаРеакция на мястото на инжектиране | Оток на лицето | ||
| Изследвания | Повишени чернодробни ензимиНаличие на антилекарствени антитела | ||||
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | Реакция, свързана с инфузията | ||||
Описание на избрани нежелани лекарствени реакции
Реакции, свързани с инфузията (РСИ)
През 2-годишния период на контролирани клинични проучвания при пациенти с МС, всяка нежелана реакция по време или в рамките на 1 час след приключване на инфузията е определяна като реакция, свързана с инфузията. Такива са настъпили при 23,1% от пациентите с МС, лекувани с натализумаб (плацебо: 18,7%). Реакциите, съобщени по-често при натализумаб, отколкото при плацебо, включват замаяност, гадене, уртикария и втрисане.
Реакции на свръхчувствителност
През 2-годишния период на контролирани клинични проучвания при пациенти с МС, реакции на свръхчувствителност са настъпили при 4% от пациентите. Анафилактични/анафилактоидни реакции са настъпили при по-малко от 1% от пациентите, използващи натализумаб. Реакциите на свръхчувствителност обикновено настъпват по време на или в рамките на 1 час след приключване на инфузията (вж. точка 4.4). При постмаркетинговия опит се съобщава за реакции на свръхчувствителност, които се проявяват с един или повече от следните симптоми: хипотония, хипертония, гръдна болка, гръден дискомфорт, диспнея, ангиоедем, в допълнение към по-обичайни симптоми, като обрив и уртикария.
Имуногенност
Възможно е да се образуват анти-натализумаб антитела по време на лечението с натализумаб. Персистиращите антитела са свързани със значително намаляване на ефикасността на натализумаб и с повишена честота на реакции на свръхчувствителност. Допълнителни инфузионни реакции, свързани с персистиращи антитела, включват втрисане, гадене, повръщане и зачервяване на лицето (вж. точка 4.4).
Ако след около 6-месечно лечение се подозира наличие на персистиращи антитела поради намалена ефикасност или поява на инфузионни реакции, те могат да се установят и докажат с повторен тест 6 седмици след първия положителен тест. Лечението трябва да се спре при пациенти, които са развили персистиращи антитела, тъй като ефикасността може да бъде намалена или честотата на свръхчувствителност и реакции, свързани с инфузията да бъде повишена.
Инфекции, включително ПМЛ и опортюнистични инфекции
През 2-годишния период на контролирани клинични проучвания при пациенти с МС, честотата на инфекции е била приблизително 1,5 на пациенто-година както при пациентите, лекувани с натализумаб, така и при тези на плацебо. Видът на инфекциите е бил подобен в двете групи.
Един случай на диария, причинена от cryptosporidium е съобщен при клинични проучвания на МС. При други клинични проучвания са съобщени други опортюнистични инфекции, някои от които с летален изход. По-голямата част от пациентите не са прекъснали лечението с натализумаб по време на инфекциите, като възстановяването им е настъпило след подходящо лечение.
При клиничните изпитвания хeрпесни инфекции (варицела зостер вирус (VZV), херпес симплекс вирус (HSV)) са настъпвали малко по-често при пациентите, лекувани с натализумаб, отколкото при тези с плацебо. При постмаркетинговия опит сериозни, животозастрашаващи и понякога летални случаи на енцефалит и менингит, причинени от херпес симплекс или варицела зостер, са съобщавани при пациенти с множествена склероза, получаващи натализумаб. Продължителността на лечението с натализумаб преди началото им е варирала от няколко месеца до няколко години (вж. точка 4.4).
При постмаркетинговия опит се наблюдават редки случаи на ОРН при пациенти, получаващи натализумаб. Някои случаи възникват при пациенти с херпесни инфекции на централната
нервна система (ЦНС) (напр. херпесен менингит и енцефалит). Сериозни случаи на ОРН със засягане на едното или и двете очи довеждат до слепота при някои пациенти.
Лечението, съобщавано в тези случаи, включва антивирусна терапия, а в някои случаи хирургична намеса (вж. точка 4.4).
Съобщавани са случаи на ПМЛ от клинични проучвания, от обсервационни проучвания в постмаркетинговия период и от пасивно наблюдение в постмаркетинговия период. ПМЛ обикновено води до тежка инвалидност или смърт (вж. точка 4.4). Случаи на JCV ГЦН също са съобщавани по време на употреба на натализумаб в постмаркетинговия период. Симптомите на JCV ГЦН са подобни на тези на ПМЛ.
Чернодробни събития
По време на постмаркетинговата фаза има спонтанни съобщения за сериозно чернодробно увреждане, повишени стойности на чернодробните ензими и хипербилирубинемия (вж. точка 4.4).
Анемия и хемолитична анемия
В постмаркетингови обсервационни проучвания има съобщения за редки, сериозни случаи на анемия и хемолитична анемия при пациенти, лекувани с натализумаб.
Злокачествени заболявания
Не е наблюдавана разлика в честотата или характера на злокачествените заболявания между пациентите, третирани с натализумаб или плацебо в продължение на 2 години. Независимо от това, обаче, е необходимо наблюдение на по-дълги периоди на лечение, преди да бъде изключен какъвто и да е ефект на натализумаб по отношение на появата на злокачествени заболявания (вж. точка 4.3).
Ефекти върху лабораторните тестове
В 2-годишни контролирани клинични изпитвания при пациенти с МС лечението с натализумаб е свързано с повишен брой на лимфоцити, моноцити, еозинофили, базофили и ядрени еритроцити в кръвта. Повишаване на неутрофилите не е отбелязано. Повишаването на изходните нива на лимфоцити, моноцити, еозинофили и базофили е от 35% до 140% за отделните клетъчни типове, но средният клетъчен брой остава в нормални граници при интравенозно приложение. По време на лечението с интравенозната форма на натализумаб е наблюдавано леко намаление на хемоглобина (средно намаление 0,6 g/dl), хематокрита (средно намаление 2%) и на еритроцитите (средно намаление 0,1 x 106/l). Всички промени на хематологичните параметри са се върнали до изходните нива в рамките на 16 седмици от последната доза на натализумаб и не са били свързани с клинични симптоми. При постмаркетинговия опит има и съобщения за еозинофилия (брой еозинофили >1 500/mm3) без клинични симптоми. В подобни случаи при прекъсване на терапията повишените нива на еозинофили се нормализират.
Тромбоцитопения
При постмаркетинговия опит има съобщения за тромбоцитопения и имунна тромбоцитопенична пурпура (ИТП), чиято поява е с неизвестна честота.
Педиатрична популация
Сериозни нежелани събития са оценени при 621 педиатрични пациенти с МС, включени в един мета-анализ (вж. също точка 5.1). В рамките на ограниченията на тези данни не са установени нови сигнали за безопасност при тази популация пациенти. При мета-анализа се съобщава за един случай на херпес менингит. При мета-анализа не се установяват случаи на ПМЛ, но ПМЛ
се съобщава при педиатрични пациенти, лекувани с натализумаб при постмаркетингови условия.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Безопасността на дози над 300 mg не е достатъчно оценена. Не е определено максималното количество натализумаб, което може безопасно да се прилага.
Не е известен антидот при предозиране с натализумаб. Лечението се състои в прекратяване на приложението на лекарствения продукт и поддържаща терапия, ако е необходимо.
Фармакологични свойства - Tyruko 300 mg
Фармакотерапевтична група: Имуносупресори, моноклонални антитела, ATC код: L04AG03
Tyruko e биологично подобен лекарствен продукт. Подробна информация е предоставена на уебсайта на Европейската агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu.
Фармакодинамични ефекти
Натализумаб представлява селективен инхибитор на адхезионни молекули и се свързва с α4- субединица на човешките интегрини, която е обилно експресирана по повърхността на всички левкоцити, с изключение на неутрофилите. Натализумаб се свързва специфично с α4β1 интегрин, като блокира взаимодействието му с разпознавателния рецептор, съдово-клетъчната адхезионна молекула-1 (VCAM-1) и лиганда остеопонтин, и получения при алтернативен сплайсинг фибронектинов домен, свързващ сегмент-1 (CS-1). Натализумаб блокира взаимодействието на α4β7 интегрин с адресиновата адхезионна молекула-1 в лигавицата (MadCAM-1). Прекъсването на това молекулно взаимодействие предотвратява трансмиграцията на мононуклеарни левкоцити през ендотела във възпалените паренхимни тъкани. Друг възможен допълнителен механизъм на действие на натализумаб е да потисне наличните възпалителни реакции в заболелите тъкани, чрез потискане на взаимодействието между α4- експресиращите левкоцити с техните лиганди в екстрацелуларния матрикс и върху паренхимните клетки. Възможно е, по този начин, натализумаб да потиска възпалителната активност, възникваща в мястото на увреждането и да инхибира по-нататъшното привличане на имунни клетки във възпалените тъкани.
Смята се, че при МС, лезиите настъпват, когато активираните T-лимфоцити преминават кръвно-мозъчната бариера (КМБ). Левкоцитната миграция през КМБ включва взаимодействие между адхезионните молекули на клетките на възпалението и ендотелните клетки на съдовата стена. Взаимодействието между α4β1 и неговите прицелни точки е важна част от процеса на патологично възпаление на мозъка и прекъсването на това взаимодействие води до намаляване на възпалението. При нормални условия, VCAM-1 не се експресира в мозъчния паренхим, но в присъствието на про-инфламаторни цитокини, VCAM-1 е възходящо регулирана върху ендотелните клетки и вероятно върху глиалните клетки, в съседство с възпалението.
Приусловията на протичане на възпалението в централната нервна система (ЦНС), при МС, именно взаимодействието на α4β1 с VCAM-1, CS-1 и остеопонтин медиира здравата адхезия и
трансмиграцията на левкоцитите в мозъчния паренхим и вероятно по този начин поддържа възпалителната каскада в тъканите на ЦНС. Блокирането на молекулното взаимодействие между α4β1 и неговите прицелни структури намалява възпалителната активност, установима в мозъка при МС и потиска допълнителното привличане на имунни клетки във възпалената тъкан, като по този начин намалява образуването или разширението на лезиите при МС.
Клинична ефикасност
Клинично проучване AFFIRM
Ефикасността на монотерапията е оценена по време на едно рандомизирано, двойносляпо, плацебо-контролирано проучване, продължило 2 години (проучването AFFIRM) при пациенти с ПРМС, които са имали поне 1-но клинично обостряне през годината преди включването и оценка между 0 и 5 по разширената скала за оценка на инвалидния статус на Kurtzke (Expanded Disability Status Scale, EDSS). Средната възраст е 37 години, а средната продължителност на заболяването е 5 години. Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават натализумаб 300 mg (n = 627) или плацебо (n = 315) веднъж на 4 седмици, до не повече от
30 инфузии. Неврологичен преглед е правен на всеки 12 седмици и при съмнение за рецидив. ЯМР за оценка на T1-претеглените, усилените с гадолиний (Gd) лезии и T2-хиперинтензивните лезии са провеждани един път годишно.
Особеностите на проучването и резултатите от него са представени в Таблица 2.
| Таблица 2. Проучване AFFIRM: Основни характеристики и резултати | ||
| Дизайн | Moнотерапия; рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо- контролирано проучване проучване с паралелни групи за период от 120 седмици | |
| Участници | ПРМС (критерии на McDonald) | |
| Лечение | Плацебо / Натализумаб 300 mg интравенозно всеки 4 седмици | |
| Крайна точка на първата година | Честота на рецидиви | |
| Крайна точка на вторатагодина | Прогресия по EDSS | |
| Вторични крайни точки | Променливи величини на база честота на рецидиви / променливи величини на база ЯМР | |
| Участници | Плацебо | Натализумаб |
| Рандомизирани | 315 | 627 |
| Завършили 1 година | 296 | 609 |
| Завършили 2 години | 285 | 589 |
| Възраст в год., медиана (от- до) | 37 (19-50) | 36 (18-50) |
| Продължителност на МС в год., медиана (от-до) | 6,0 (0-33) | 5,0 (0-34) |
| Време от поставяне на диагноза, в год., медиана (от-до) | 2,0 (0-23) | 2,0 (0-24) |
| Рецидиви в предходните 12 месеца, медиана (от-до) | 1,0 (0-5) | 1,0 (0-12) |
| EDSS-иизходни стойности, медиана (от-до) | 2 (0-6,0) | 2 (0-6,0) |
| Таблица 2. Проучване AFFIRM: Основни характеристики и резултати | ||
| РЕЗУЛТАТИ | ||
| Годишна честота на рецидивите | ||
| След една година (първичнакрайна точка) | 0,805 | 0,261 |
| След две години | 0,733 | 0,235 |
| Една година | Съотношение на честотата 0,33 CI95% 0,26; 0,41 | |
| Две години | Съотношение на честотата 0,32 CI95% 0,26; 0,40 | |
| Без рецидиви | ||
| След една година | 53% | 76% |
| След две години | 41% | 67% |
| Инвалидност | ||
| Дял на участниците с прогресия1 (с потвърждение на 12-та седмица; първичен резултат) | 29% | 17% |
| Коефициент на риска 0,58; CI95% 0,43; 0,73; p<0,001 | ||
| Дял на участниците с прогресия1 (с потвърждение на 24-таседмица) | 23% | 11% |
| Коефициент на риска 0,46; CI95% 0,33; 0,64; p<0,001 | ||
| ЯМР (0-2 години) | ||
| Meдиана на %-на промяна на обема на T2- хиперинтензивнителезии | +8,8% | -9,4% (p<0,001) |
| Среден брой на нови или наскоро уголемени T2-хиперинтензивнилезии | 11,0 | 1,9 (p<0,001) |
| Среден брой на T1- хипоинтензивни лезии | 4,6 | 1,1 (p<0,001) |
| Среден брой на усилените с гадолиний (Gd) лезии | 1,2 | 0,1 (p<0,001) |
| 1 Прогресиращата инвалидност е дефинирана като повишение по EDSS с не по-малко от 1,0 пункт при изходна стойност по EDSS >= 1,0, поддържана 12 или 24 седмици, или не по- малко от 1,5 пункт повишение по EDSS при изходна стойност по EDSS = 0, поддържана 12 или 24 седмици. | ||
В подгрупата пациенти с показание за лечение на бързо развиваща се ПРМС (пациенти с 2 или повече рецидива и 1 или повече Gd+ лезии), годишната честота на рецидивите е 0,282 при лекуваните с натализумаб (n = 148) и 1 455 в плацебо групата (n = 61) (p <0,001). Коефициентът на риск за прогресия на инвалидността е 0,36 (95% CI: 0,17; 0,76) p = 0,008. Тези резултати са получени при post hoc анализ и трябва да се интерпретират предпазливо. Няма информация за тежестта на рецидивите преди включването на пациентите в проучването.
Програма за наблюдение за натализумаб
Междинният анализ на резултатите (към май 2015 г.) от продължаваща програма за наблюдение за натализумаб, многоцентрово проучване с едно рамо (n = 5770), фаза 4 показва, че пациентите, преминаващи от терапия с бета интерферон(n = 3255) или глатирамеров ацетат (n = 1384) на натализумаб, показват постоянно, значително понижение на честотата на рецидивите на годишна база (p<0,0001). Средните оценки по EDSS остават постоянни в рамките на 5 години. В съответствие с резултатите за ефикасност, наблюдавани при пациентите, преминаващи от терапия с бета интерферон или глатирамеров ацетат на натализумаб, при пациентите, преминаващи от финголимод (n = 147) на този лекарствен продукт, се наблюдава значително понижение на честотата на рецидивите на годишна база (ARR), което остава постоянно в рамките на 2 години, а средните оценки по EDSS остават
подобни от изходното ниво до Година 2. Когато се тълкуват тези данни, трябва да се вземе предвид ограниченият размер на извадката и по-кратката продължителност на експозицията на натализумаб за тази подгрупа пациенти.
Педиатрична популация
Извършен е постмаркетингов метаанализ с използване на данни от 621 педиатрични пациенти с МС, лекувани с натализумаб (медиана на възрастта 17 години, диапазон от 7 до 18 години, 91% на възраст ≥14 години). В рамките на този анализ една ограничена подгрупа пациенти с налични преди лечението данни (158 от 621 пациенти) показва понижение на ARR от 1,466 (95% CI 1,337; 1,604) преди лечението до 0,110 (95% CI 0,094; 0,128).
Удължен интервал на прилагане
В предварително определен ретроспективен анализ на данни при пациенти от САЩ, положителни за анти-JCV антитела, приемали натализумаб чрез интравенозно приложение, рискът от развитие на ПМЛ е сравнен между пациенти, лекувани с одобрения интервал на прилагане и пациенти, лекувани с удължен интервал на прилагане, както е определен за последните 18 месеца на експозиция (УИП, среден интервал на прилагане около 6 седмици). По-голямата част (85%) от пациентите, при които е използван УИП са използвали одобрения интервал на прилагане в продължение на ≥1 година преди преминаване към УИД. Анализът е показал по-нисък риск от развитие на ПМЛ при пациенти, лекувани с УИП (коефициент на риск = 0,06 95 % CI на коефициент на риск = 0,01 до 0,22).
Ефикасността е моделирана спрямо пациенти, които са преминали към по-дълги интервали на прилагане след използване на този лекарствен продукт с одобрения интервал на интравенозно приложение ≥1 година и които не са получили рецидив в годината преди преминаването.
Настоящото статистическо моделиране и симулация на фармакокинетични/фармакодинамични параметри показват, че рискът от активиране на болестта МС при пациентите, които преминават към по-дълги интервали на прилагане, може да е по-висок при пациенти с интервали на прилагане ≥ 7 седмици. Липсват завършени проспективни клинични проучвания, които да валидират тези находки.
Ефикасността на натализумаб, прилаган с удължен интервал на прилагане / УИП/, не е установена, ето защо съотношението полза/риск при използване на УИП е неизвестно (вж.„Интравенозно приложение Q6W“).
Интравенозно приложение Q6W
Ефикасността и безопасността са оценени в едно проспективно, рандомизирано, интервенционално, контролирано, открито, със заслепени оценители, международно проучване фаза 3 (NOVA, 101MS329), включващо участници с пристъпно-ремитентна МС според критериите на McDonald 2017, на които е прилаган интравенозно натализумаб на всеки шест седмици. Проучването е предназначено да оцени разликата в ефикасността между схеми на прилагане на всеки шест седмици (Q6W) и на всеки четири седмици (Q4W).
В проучването са рандомизирани 499 участници на възраст 18-60 години със скор по
EDSS ≤ 5,5 при скрининга, които получават поне 1 година лечение с натализумаб i.v. Q4W и са клинично стабилни (без пристъп през последните 12 месеца, без наличие на усилени с гадолиний (Gd) T1 лезии при скрининга). В проучването участниците, които преминават на Q6W след най-малко една година лечение с натализумаб i.v. Q4W, са оценени спрямо участници, които продължават с лечение i.v. Q4W.
Демографските подгрупи на изходното ниво по възраст, пол, продължителност на експозицията на натализумаб, държава, телесно тегло, анти-JCV статус и брой на пристъпите в годината преди първата доза, брой на пристъпите, докато са на натализумаб, брой на предишни БМТ и
вид на предишните БМТ са подобни между групите на лечение със схема на прилагане Q6W и Q4W.
| Таблица 3. Проучване NOVA: Основни характеристики и резултати | ||
| Дизайн | Moнотерапия; фаза 3b, проспективно, рандомизирано, интервенционално, контролирано, открито, със заслепени оценители международно проучване | |
| Участници | ПРМС (критерии на McDonald) | |
| Приложение на лечението (част1) | Натализумаб Q4W300 mg i.v. | Натализумаб Q6W300 mg i.v. |
| Рандомизирани | 248 | 251 |
| РЕЗУЛТАТИ | ||
| mITTa популация за част 1 на седмица 72 | 242 | 247 |
| Нови/новонарастващи (N/NE) T2 лезии от изходното ниво до Седмица 72Участници с брой лезии = 0 | 189 (78,1%) | 202 (81,8%) |
| = 1 | 7 (3,6%) | 5 (2,0%) |
| = 2 | 1 (0,5%) | 2 (0,8%) |
| = 3 | 0 | 0 |
| = 4 | 0 | 0 |
| ≥ 5 | 0 | 2* (0,8%) |
| липсва | 45 (18,6%) | 36 (14,6%) |
| Коригирани средни N/NE T2- хиперинтензивни лезии (първична крайна точка)*95% CIб,в | 0,05(0,01; 0,22) | 0,20(0,07; 0,63) |
| p = 0,0755 | ||
| Процент на участниците, които развиват N/NE T2 лезии | 4,1% | 4,3% |
| Процент на участниците, които развиват T1- хипоинтензивни лезии | 0,8% | 1,2% |
| Процент на участниците, които развиват усилени с гадолиний (Gd) лезии | 0,4% | 0,4% |
| Коригирана средногодишна честота на рецидиви | 0,00010 | 0,00013 |
| Процент на участниците без рецидиви** | 97,6% | 96,9% |
| Процент без влошаване на 24 седмици, потвърдено с EDSS | 92% | 90% |
| a mITT популация, която включва всички рандомизирани участници, които са получили най-малко 1 доза от лечението по проучването (натализумаб със стандартен интервал на прилагане илинатализумаб с удължен интервал на прилагане) и са имали най-малко 1 резултат след изходното ниво от следните оценки на клиничната ефикасност: оценки на ефикасността на ЯМР, рецидиви, скалите EDSS, 9-HPT, T25FW, SDMT, TSQM, CGI.б Изчислено с използване на отрицателна биномна регресия като класификацията е според лечението, а ковариати са изходното телесно тегло (≤80 спр. >80 kg), продължителността на експозицията на натализумаб на изходното ниво (≤3 спр. >3 години) и региона (Северна Америка, Обединеното кралство, Европа и Израел и Австралия).в Наблюдаваните лезии са включени за анализ независимо от интеркурентните събития и липсващите стойности поради ефикасност или безопасност (6 каучастника преминават на приложение Q4W и по 1 участник на схема на прилагане Q6W и Q4W прекратява лечението) са с приписани стойности според най-лошия случай при участниците на лечение на същата визита в същата група на лечение или по друг начин чрез множествена импутация.* Числената разлика, наблюдавана в N/NE лезиите между двете групи на лечение, се дължи на голям брой лезии при двама участници в групата на Q6W – един участник, който развива лезии три месеца след спиране на лечението, и втори участник, който е диагностициран с асимптоматична ПМЛ на седмица 72.** Рецидиви – клиничните рецидиви са оценени както е дефинирано чрез новите или повтарящи се неврологични симптоми, несвързани с висока температура или инфекция, с минимална продължителност 24 часа. | ||
След многократно интравенозно приложение на 300 mg натализумаб при пациенти с МС, средната стойност на максималната серумна концентрация е 110 ± 52 μg/ml. Средната стойност на минималната концентрация в стационарно състояние по време на приложение варира в диапазона 23 μg/ml дo 29 μg/ml при схема на прилагане Q4W. По всяко време средните най- ниски концентрации за схемата на прилагане Q6W са приблизително 60 до 70% по-ниски, отколкото при схемата на прилагане Q4W. Очакваното време за достигане на стационарно състояние е приблизително 24 седмици. Популационният фармакокинетичен анализ включва 12 проучвания и 1 781 участници, получаващи дози от 1 до 6 mg/kg и фиксирани
дози150/300 mg. Разпределение
Медианата на обема на разпределение в стационарно състояние е 5,96 l (5,59 – 6,38 l, 95% доверителен интервал)
Елиминиране
Изчислената медиана на линейния клирънс за популацията е 6,08 ml/h (5,75 – 6,33 ml/h, 95% доверителен интервал) и изчислената медиана на полуживота е 28,2 дни. Интервалът при 95-ия персентил на терминалния полуживот е от 11,6 до 46,2 дни.
При популационния анализ на 1 781 пациенти е отчетен ефектът върху фармакокинетиката на отделни ковариати като телесно тегло, възраст, пол, наличие на антитела срещу натализумаб и лекарствена форма. Установено е, че само телесното тегло, наличието на анти-натализумаб антитела и лекарствената форма, използвана във фаза 2 проучвания, повлияват фармакокинетиката на натализумаб. Клирънсът на натализумаб се повишава непропорционално спрямо телесното тегло, така че промяна от +/-43% в телесното теглото води до промяна на клирънса само от -33% дo 30%. Наличието на персистиращи анти- натализумаб антитела е довело до почти 2,45-кратно повишаване на клирънса на натализумаб, отговарящо на намалената серумна концентрация на натализумаб, наблюдавана при пациенти с персистиращи анти-натализумаб антитела.
Специални популации
Педиатрична популация
Фармакокинетиката на натализумаб при педиатрични пациенти с МС не е установена.
Бъбречно увреждане
Фармакокинетиката на натализумаб при пациенти с бъбречна недостатъчност не е проучена.
Чернодробно увреждане
Фармакокинетиката на натализумаб при пациенти с чернодробна недостатъчност не е проучена
