Imlygic 1 x 10^6 PFU/ml - Solution for injection
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Imlygic 1 x 10⁶ PFU/ml
Imlygic е показан за лечение на възрастни пациенти с неоперабилен меланом с регионални или далечни метастази (стадий IIIB, IIIC и IVM1a) без костно, мозъчно, белодробно или друго висцерално заболяване (вж. точки 4.4. и 5.1).
Лечението с талимоген лахерпарепвек трябва да се започне и да се следи от лекар специалист с опит в лечението на рак.
На пациентите, лекувани с Imlygic, трябва да се даде сигнална карта на пациента и те трябва да бъдат информирани за рисковете от лечението (вж. също листовката).
Дозировка
Imlygic се доставя във флакони за еднократна употреба по 1 ml в две различни концентрации:
-
106 (1 милион) PFU/ml – само за началната доза.
-
108 (100 милиона) PFU/ml – за всички следващи дози.
Общият обем на инжектиране при всяка визита за лечение трябва да е максимум до 4 ml.
Началната препоръчителна доза е максимум до 4 ml Imlygic с концентрация
106 (1 милион) PFU/ml. Следващите дози трябва да бъдат не повече от 4 ml Imlygic с концентрация 108 (100 милиона) PFU/ml.
Препоръчителната схема на приложение е показана в таблица 1.
Таблица 1. Препоръчителна схема на приложение
Визита за лечение Интервал на лечение Максимален общ обем за инжектиране Концентрация Приоритизиране на лезиите, в които трябвада се поставя инжекцията Начална - До 4 ml 106(1 милион) PFU/ml най-голямата(ите) лезия(и).на инжектиране. -
Инжектирайте първо в
-
Приоритизирайте инжектирането на останалите лезии въз основа на размера на лезията, докато се достигне максимален обем
Визита за лечение Интервал на лечение Максимален общ обем за инжектиране Концентрация Приоритизиране на лезиите, в които трябва да се поставяинжекцията Втора 3 седмици след началното лечение До 4 ml 108(100 милиона) PFU/ml на инжектиране. Всички следващи визити за лечение (включително възобновяване на лечението) 2 седмици след предходно лечение До 4 ml 108(100 милиона) PFU/ml на инжектиране. -
Инжектирайте първо в новите лезии (лезии, които са се развили след първоначалното лечение).
-
Приоритизирайте инжектирането на останалите лезии въз основа на размера на лезията, докато се достигне максимален обем
-
Инжектирайте първо в новите лезии (лезии, които са се развили след първоначалното лечение).
-
Приоритизирайте инжектирането на останалите лезии въз основа на размера на лезията, докато се достигне максимален обем
Определяне на обема на дозата Imlygic (за лезия)
Обемът, който трябва да се инжектира във всяка лезия, зависи от размера на лезията и трябва да се определи съласно таблица 2. Общият обем на инжектиране за всяка сесия на лечение трябва да е максимум 4 ml.
Таблица 2. Избор на обем за инжектиране на Imlygic въз основа на размера на лезията
Размер на лезията (най-дългият размер) Обем за инжектиране на Imlygic > 5 см до 4 ml > 2,5 см до 5 см до 2 ml > 1,5 см до 2,5 см до 1 ml > 0,5 см до 1,5 см до 0,5 ml ≤ 0,5 см до 0,1 ml При пациентите може да настъпи увеличение на размера на съществуващата(ите) лезия(и) или поява на нова лезия, преди постигане на отговор. Докато има оставаща(и) лезия(и) за инжектиране, прилагането на Imlygic трябва да продължи най-малко 6 месеца, освен ако лекарят прецени, че пациентът няма полза от лечението с Imlygic или се налага друго лечение.
Лечението с Imlygic може да се възобнови, ако се появят нови лезии след пълен отговор и лекарят прецени, че пациентът ще има полза от лечението.
Специални популации
Старческа възраст
Не се налага коригиране на дозата при пациенти на възраст ≥ 65 години (вж. точка 5.1).
Чернодробно и бъбречно увреждане
Не са провеждани клинични изпитвания за оценка на ефекта на чернодробното или бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на талимоген лахерпарепвек. Въпреки това не се налага коригиране на дозата при пациенти с чернодробно или бъбречно увреждане.
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Imlygic при педиатрични пациенти не е установена. Наличните понастоящем данни за педиатрични пациенти и млади възрастни пациенти на възраст от 7 до ≤ 21 години с авансирали тумори, извън централната нервна система, при които може да се прилага директно инжектиране, са описани в точка 5.1.
Начин на приложение
Imlygic трябва да се прилага чрез интралезийно инжектиране в кожни, подкожни и/или възлести лезии, които са видими, могат да се палпират или се откриват при ултразвуково изследване.
Предпазни мерки, които трябва да бъдат взети преди работа с или приложение на лекарствения продукт
Този лекарствен продукт съдържа генетично модифицирани организми. Трябва да се използват лични предпазни средства по време на приготвяне или приложение на талимоген лахерпарепвек (вж. точка 6.6).
Медицински специалисти, които са имунокомпрометирани или бременни, не трябва да прилагат Imlygic и не трябва да влизат в пряк контакт с мястото (местата) на инжектиране, или с телесните течности на лекуваните пациенти (вж. точки 4.3 и 4.4).
Следвайте инструкциите по-долу, за да приготвите и приложите Imlygic на пациентите:
Преди инжекцията
-
-
Оставете необходимия брой флакони Imlygic да се размразят на стайна температура. Размразените флакони може да се съхраняват преди приложение (вж. точка 6.3). За работа с размразените флакони вижте точка 6.6.
-
Изтеглете желаното количество Imlygic от флакона в спринцовка, като използвате асептична техника. Препоръчва се да се използва игла с размер 22 до 26 G.
-
Мястото на инжектиране може да се обработи с локален анестетик. Инжекционен анестетик може да се инжектира по периферията на лезията, но не трябва да се инжектира директно в лезията.
-
Почистете лезията и околните зони с тампон, напоен със спирт и оставете да изсъхне.
Инжектиране
-
Инжектирайте Imlygic интралезийно в кожни, подкожни и/или възлести лезии, които са видими, могат да се палпират, или се откриват при ултразвукова навигация.
-
Определете обема на инжектиране за всяка лезия, като използвате таблица 2 по-горе.
-
Като използвате едно място на въвеждане, инжектирайте Imlygic в няколко посоки, доколкото радиалния обсег на иглата позволява в рамките на лезията, за да постигнете равномерно и пълно разпределяне. Ако лезията е по-голяма от радиалния обхват на иглата, може да се използват няколко места на въвеждане.
Кожни лезии Подкожни лезии Възлести лезии
Фигура 1.
Прилагане на инжекцията при кожни лезии
Фигура 2.
Прилагане на инжекцията при подкожни лезии
Фигура 3.
Прилагане на инжекцията при възлести лезии
-
Разпределете Imlygic равномерно и напълно в рамките на лезията като изтегляте иглата без да я изваждате от лезията. Променяйте посоката на иглата толкова пъти, колкото е необходимо, за да се инжектира останалата част от дозата. Продължете, докато цялата доза се разпредели равномерно и напълно.
-
При изваждане на иглата я изтеглете бавно от лезията, за да се избегне изтичане или изпръскване на Imlygic от мястото на въвеждане.
-
Повторете тези стъпки за другите лезии, в които трябва да се инжектира. Използвайте нова игла всеки път, когато иглата е напълно извадена от лезията и всеки път, когато се инжектира в различна лезия.
След инжекцията
-
Приложете натиск върху мястото на инжектиране със стерилна марля в продължение на най-малко 30 секунди.
-
Поставете тампон със спирт на мястото на инжектиране и заобикалящата област и покрийте инжектираната лезия с абсорбиращ тампон и суха оклузивна превръзка.
-
Пациенти с анамнеза за свръхчувствителност към талимоген лахерпарепвек или към някое от помощните вещества.
-
Пациенти, които са силно имунокомпрометирани (напр. пациенти с тежък вроден или придобит клетъчен и/или хуморален имунен дефицит) (вж. точка 4.4).
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Лекувани преди това пациенти
Данните за ефикасност на Imlygic, приложен като втора или следваща линия на лечение, са ограничени.
Дисеминирана херпесна инфекция
Получени са съобщения за дисеминирана херпесна инфекция, включително сериозни случаи на дисеминирана херпесна инфекция, при пациенти, лекувани с Imlygic (вж. точка 4.8).
Imlygic не е изпитван при имунокомпрометирани пациенти. Въз основа на епидемиологичните данни, имунокомпрометираните пациенти (като тези с HIV/СПИН, левкемия, лимфом, обикновен променлив имунодефицит, или които се нуждаят от продължително приложение на високи дози стероиди или други имуносупресори) може да са изложени на повишен риск от дисеминирана херпесна инфекция. Трябва да се обмислят рисковете и ползите от лечението, преди да се приложи Imlygic при тези пациенти.
Въз основа на данните при животни, пациентите, които са силно имунокомпрометирани, може да са изложени на повишен риск от дисеминирана херпесна инфекция и не трябва да се лекуват с Imlygic (вж. точки 4.3 и 5.3).
Случайна експозиция на Imlygic
Случайната експозиция може да доведе до трансмисия на Imlygic и херпесна инфекция. Медицинските специалисти и хората в близък контакт (напр. членове на домакинството, обслужващи лица, сексуални партньори или лица, които споделят едно легло) трябва да избягват директен контакт с инжектирани лезии или с телесните течности на лекуваните пациенти през целия период на лечението и до 30 дни след последното прилагане на лечението (вж. точка 6.6). Има съобщения за случайно убождане с иглата и за изпръскване при медицински специалисти по време на приготвянето и прилагането.
Хората в близък контакт, които са бременни или имунокомпрометирани, не трябва да сменят превръзката на пациента или да почистват мястото на инжектиране. Бременни жени, новородени и имунокомпрометирани лица не трябва да бъдат излагани на потенциално контаминирани материали.
Медицинските специалисти трябва да са сигурни, че пациентите са в състояние да отговорят на изискването да покриват местата на инжектиране с оклузивна превръзка (вж. точка 6.6).
Пациентите трябва да бъдат съветвани също да избягват докосване или разчесване на местата на инжектиране, тъй като това може да доведе до неволно разнасяне на Imlygic към други области на тялото или хора в близък контакт.
Въпреки че не е известно дали Imlygic може да се предава чрез сексуален контакт, известно е, че див тип HSV-1 може да се предава чрез сексуален контакт. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да използват презервативи от латекс по време на полов контакт, за да се предотврати евентуално предаване на Imlygic. Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективен метод на контрацепция за предпазване от бременност по време на лечението (вж. точка 4.6).
Обслужващите лица трябва да бъдат посъветвани да носят защитни ръкавици, когато помагат на пациентите при прилагане или смяна на оклузивните превръзки и да спазват мерките за безопасност при изхвърляне на използваните превръзки и почистващи материали (вж.
точка 6.6).
В случай на инцидентна експозиция на Imlygic следвайте указанията в точка 6.6. Ако се появят признаци или симптоми на херпесна инфекция, лицата с експозиция трябва да се свържат със своя лекар. В случай на поява на подозирани херпесни лезии, пациентите, хората в близък контакт или медицинските специалисти разполагат с възможността за проследяващо изследване от притежателя на разрешението за употреба с цел допълнително охарактеризиране на инфекцията.
Херпесна инфекция при пациенти, лекувани с Imlygic
Получени са съобщения за херпесна инфекция (включително, но не само херпес на устните и херпес кератит) и сериозни случаи на дисеминирана херпесна инфекция при пациенти, лекувани с Imlygic (вж. точка 4.8). Очаква се симптомите на локална или системна инфекция, вероятно свързана с Imlygic, да са подобни на симптомите, причинени от инфекции с див тип HSV-1.
Известно е, че хората с див тип HSV-1 инфекция са изложени на риск за цял живот от симптоматична херпесна инфекция, причинена от реактивиране на латентен див тип HSV-1. Трябва да се има предвид симптоматична херпесна инфекция, причинена от възможно реактивиране от Imlygic.
Пациентите, които развиват херпесни инфекции, трябва да бъдат посъветвани да спазват стандартните хигиенни изисквания за предотвратяване на предаването на вируса.
Талимоген лахерпарепвек е чувствителен към ацикловир. Трябва да се обмислят рисковете и ползите от лечението с Imlygic, преди прилагане на ацикловир или други антивирусни средства, показани за лечение на херпесна инфекция. Тези средства може да окажат влияние върху ефективността на лечението, ако се прилагат системно или локално директно на мястото на инжектиране.
Информация за херпесни лезии е предоставена в сигналната карта на пациента. Целулит на мястото на инжектиране
След лечение с Imlygic може да настъпи некроза или улцерация на туморната тъкан. Има съобщения за целулит и системна бактериална инфекция. Препоръчва се внимателно обработване на раните и предпазни мерки срещу инфекция, особено ако тъканната некроза води до открити рани.
Нарушено зарастване на мястото на инжектиране
В клиничните изпитвания се съобщава за нарушено зарастване на мястото на инжектиране. Imlygic може да увеличи риска от нарушено зарастване при пациенти с придружаващи рискови фактори (напр. предшестващо облъчване на мястото на инжектиране или лезии в слабо кръвоснабдени области).
Ако се развие персистираща инфекция или забавено зарастване, трябва да се обмислят рисковете и ползите от Imlygic, преди да се продължи лечението.
Имуномедиирани събития
В клиничните изпитвания се съобщава за имуномедиирани събития, включително гломерулонефрит, васкулит, пневмонит, влошаване на псориазис и витилиго при пациенти, лекувани с Imlygic.
Трябва да се обмислят рисковете и ползите от Imlygic преди започване на лечението при пациенти, които имат придружаващо автоимунно заболяване или преди продължаване на лечението при пациенти, които развиват имуномедиирани събития.
Плазмоцитом на мястото на инжектиране
Има съобщения за плазмоцитом в близост до мястото на инжектиране след приложение на Imlygic. Трябва да се обмислят рисковете и ползите от Imlygic при пациенти с множествен миелом, или при които се развива плазмоцитом по време на лечението.
Обструктивно заболяване на дихателните пътища
Има съобщения за обструктивно заболяване на дихателните пътища след лечение с Imlygic. Трябва да се внимава при инжектиране на лезии в близост до големите дихателни пътища.
HSV-1 серонегативни пациенти
При пациенти, които са HSV-1 серонегативни на изходно ниво се съобщава за по-голяма честота на пирексия, втрисане и грипоподобно заболяване в сравнение с тези, които са HSV-1 серопозитивни в началото, особено в периода на първите 6 пъти на прилагане (вж. точка 4.8).
Чернодробен кръвоизлив от транскутанен интрахепатален път на въвеждане
Imlygic не е показан за приложение чрез транскутанен интрахепатален път на въвеждане. В клинични проучвания са получени съобщения за случаи на чернодробен кръвоизлив, водещ до хоспитализация и смърт, при пациенти, получаващи транскутанни интрахепатални инжекции Imlygic.
Всички пациенти
Този лекарствен продукт съдържа 20 mg сорбитол на 1 ml във флакон. Трябва да се има предвид адитивният ефект на едновременно прилаганите продукти, съдържащи сорбитол (или фруктоза), и хранителният прием на сорбитол (или фруктоза).
Този лекарствен продукт съдържа 7,7 mg натрий на 1 ml във флакон, еквивалентно на 0,4% от препоръчвания от СЗО максимален дневен прием от 2 g натрий за възрастни.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията с Imlygic. Ацикловир и други антивирусни средства могат да окажат влияние върху ефективността на лечението, ако се прилагат системно или локално директно на мястото на инжектиране. Необходимо е да се обмислят рисковете и ползите от лечението с Imlygic преди прилагане на ацикловир или други антивирусни средства, показани за лечение на херпесна инфекция.
Жени с детероден потенциал/контрацепция
Жените с детероден потенциал трябва да бъдат посъветвани да използват ефективен метод на контрацепция за предпазване от бременност по време на лечението.
Всички пациенти трябва да бъдат посъветвани да използват презерватив от латекс по време на сексуален контакт, за да се предотврати евентуално предаване на Imlygic (вж. точка 4.4).
Бременност
Не са провеждани адекватни и добре контролирани проучвания с талимоген лахерпарепвек при бременни жени.
Ако бременна жена има инфекция с див тип HSV-1 (първична инфекция или реактивиране), съществува възможност вирусът да премине през плацентарната бариера, а също и риск от предаване по време на раждане поради отделяне на вируса. Инфекциите с див тип HSV-1 са свързани със сериозни нежелани реакции, включително мултиорганна недостатъчност и смърт, ако плодът или новороденото влязат в контакт с див тип херпесна инфекция. Въпреки че досега няма клинични данни за инфекции, причинени от талимоген лахерпарепвек при бременни жени, може да има риск за плода или новороденото, ако талимоген лахерпарепвек действа по
същия начин. В проучвания при животни не са наблюдавани ефекти върху ембриофеталното развитие (вж. точка 5.3). Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на талимоген лахерпарепвек по време на бременност.
Могат да се появят трансплацентарни метастази на злокачествен меланом. Тъй като талимоген лахерпарепвек е разработен така, че да навлиза и да се реплицира в туморната тъкан, може да има риск от фетална експозиция на талимоген лахерпарепвек от туморната тъкан, която е преминала през плацентата.
Ако Imlygic се използва по време на бременност, или ако пациентката забременее, докато приема лекарствения продукт, тя трябва да бъде уведомена за потенциалния риск за плода и/или новороденото.
Кърмене
Не е известно дали талимоген лахерпарепвек се екскретира в кърмата. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/да не се приложи терапията с Imlygic, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.
Фертилитет
Не са провеждани клинични изпитвания за оценка на ефектите на талимоген лахерпарепвек върху фертилитета (вж. точка 5.3).
Талимоген лахерпарепвек повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Поради потенциалните нежелани реакции като замайване и състояние на обърканост (вж. точка 4.8), пациентите трябва да бъдат посъветвани да внимават, когато шофират или работят с машини, докато не се уверят, че талимоген лахерпарепвек не оказва неблагоприятно влияние.
Обобщение на профила на безопасност
Безопасността на Imlygic е оценена в основното проучване, при което 292 пациенти са получили поне 1 доза Imlygic (вж. точка 5.1). Медианата на продължителност на експозицията на Imlygic е била 23 седмици (5,3 месеца). Двадесет и шест (26) пациенти са били изложени на Imlygic в продължение на най-малко една година.
Най-често съобщаваните нежелани реакции (≥ 25%) при лекуваните с Imlygic пациенти са умора (50,3%), втрисане (48,6%), пирексия (42,8%), гадене (35,6%), грипоподобно заболяване (30,5%) и болка на мястото на инжектиране (27,7%). Общо 98% от тези съобщени нежелани реакции са били леки или умерени по тежест. Най-честата нежелана реакция от степен 3 или по-висока е целулит (2,1%) (вж. точка 4.4).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции са определени въз основа на клинични изпитвания при пациенти с меланом, лекувани с Imlygic, в сравнение с GM-CSF и постмаркетинговия опит. Нежеланите реакции са представени по системо-органен клас и честота. Честотите са определени като: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до < 1/10) и нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 3. Нежелани реакции от клиничните изпитвания при пациенти с меланом и от постмаркетинговия опит
| Инфекции и инфестации | |
| Чести | целулит*, херпесни инфекции** |
| Нечести | инфекция на мястото на инцизията |
| Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи) | |
| Чести | туморна болка, инфектирана неоплазма |
| Нечести | плазмоцитом на мястото на инжектиране* |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Много чести | периферен оток |
| Чести | анемия |
| Нарушения на имунната система | |
| Чести | имуномедиирани събития†* |
| Нечести | свръхчувствителност |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Чести | дехидратация |
| Нарушения на нервната система | |
| Много чести | главоболие |
| Чести | състояние на обърканост, тревожност, депресия, замаяност, безсъние |
| Нарушения на очите | |
| Нечести | херпес кератит |
| Нарушения на ухото и лабиринта | |
| Чести | болка в ухото |
| Сърдечни нарушения | |
| Чести | тахикардия |
| Съдови нарушения | |
| Чести | дълбока венозна тромбоза, хипертония, зачервяване на лицето |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Много чести | кашлица |
| Чести | задух, орофарингеална болка, инфекция на горните дихателни пътища |
| Нечести | обструктивно заболяване на дихателните пътища |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести | повръщане, диария, констипация, гадене |
| Чести | коремна болка, коремен дискомфорт |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Чести | витилиго, обрив, дерматит |
| Нечести | грануломатозен дерматит |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Много чести | миалгия, артралгия, болка в крайниците |
| Чести | болка в гърба, болка в слабините |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Много чести | грипоподобно заболяване*, пирексия, втрисане, умора, болка, реакции на мястото на инжектиране§ |
| Чести | неразположение, аксиларна болка |
| Изследвания | |
| Чести | намалено тегло |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | |
| Чести | усложнения на раната, секреция от раната, контузия, болка от интервенцията |
§ Реакциите на мястото на инжектиране включват: много често срещания термин „болка на мястото на инжектиране”, често срещаните термини „еритем на мястото на инжектиране”, „кръвоизлив на мястото на инжектиране”, „подуване на мястото на инжектиране”, „реакция на мястото на инжектиране”,
„възпаление на мястото на инжектиране”, „отделяне на секрет”, „секреция от мястото на инжектиране”, нечесто срещания термин „затопляне на мястото на инжектиране”.
† Имуномедиираните събития включват: нечесто срещаните термини „васкулит”, „пневмонит”,
„влошаване на псориазис” и „гломерулонефрит”.
* Вижте „Описание на избрани нежелани реакции“.
** Херпесни инфекции (включително, но не само херпес на устата).
Описание на избрани нежелани реакции
Имуномедиирани събития
Имуномедиираните събития, съобщени в основното клинично изпитване, включват един случай на влошаване на псориазис при пациент с анамнеза за псориазис, един случай на пневмонит при пациент с анамнеза за автоимунно заболяване, един случай на васкулит и два случая на гломерулонефрит, единият от които с остра бъбречна недостатъчност.
Плазмоцитом
В клиничните изпитвания е наблюдаван един случай на плазмоцитом на мястото на инжектиране при пациент с диагностициран множествен миелом.
Целулит
В основното клинично изпитване (проучване 005/05) са регистрирани събития на целулит, като някои от тях се считат за сериозни нежелани реакции. Въпреки това, нито едно не е довело до окончателно спиране на лечението с Imlygic. Препоръчва се внимателно обработване на раните и предпазни мерки срещу инфекция, особено ако тъканната некроза води до отворени рани.
Грипоподобни симптоми
Деветдесет процента (90%) от пациентите, лекувани с Imlygic, са получили грипоподобни симптоми. Симптомите пирексия, втрисане и грипоподобно заболяване, които могат да настъпят по всяко време при лечение, обикновено преминават в рамките на 72 часа. Тези събития се съобщават по-често в периода на първите 6 пъти на прилагане, особено при пациенти, които са били HSV-1 негативни на изходно ниво.
Педиатрична популация
Проведено е педиатрично клинично изпитване фаза 1 (проучване 20110261) при
15 педиатрични пациенти и млади възрастни пациенти на възраст от 7 до ≤ 21 години с авансирали тумори, извън централната нервна система, при които може да се прилага директно инжектиране (вж. точка 5.1). Данните за безопасност са в съответствие с придружаващото заболяване на пациентите и с известния профил на безопасност на талимоген лахерпарепвек при възрастни.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Няма клиничен опит с предозиране с Imlygic. В клиничните изпитвания са прилагани дози до 4 ml с концентрация 108 PFU/ml на всеки 2 седмици, без данни за дозолимитираща токсичност. Максималната доза, която може да се прилага безопасно, не е определена. В случай на съмнение за предозиране или неволно интравенозно приложение, пациентът трябва да се
лекува симптоматично, например с ацикловир или други антивирусни средства (вж. точка 4.4)
и прилагане на поддържащи мерки в съответствие с изискванията.
Фармакологични свойства - Imlygic 1 x 10⁶ PFU/ml
Фармакотерапевтична група: Антинеопластична клетъчна и генна терапия. ATC код: L01XL02. Механизъм на действие
Талимоген лахерпарепвек е онколитично имунотерапевтично средство, получено от HSV-1. Талимоген лахерпарепвек е модифициран, за да се реплицира в туморите и да произвежда имуностимулиращия протеин човешки GM-CSF. Талимоген лахерпарепвек причинява смърт на туморните клетки и освобождаване на туморни антигени. Смята се, че заедно с GM-CSF, той предизвиква системен антитуморен имунен отговор и отговор от страна на ефекторните
T-клетки. Мишки, при които е постигната пълна регресия на първичните тумори след лечение, са резистентни на последваща повторна поява на тумора.
Модификациите на HSV-1 до талимоген лахерпарепвек включват делеция на ICP34,5 и ICP47. Докато антивирусният имунен отговор защитава нормалните клетки след инфекция с талимоген лахерпарепвек, туморите показват чувствителност към увреждане и клетъчна смърт, причинена от HSV-1 вируси с ICP34,5 дефицит, включително талимоген лахерпарепвек.
Делецията на ICP47 предотвратява низходящата регулация на антиген-експресираните молекули и повишава експресията на HSV US11 ген, като по този начин засилва вирусната репликация в туморните клетки.
Клинична ефикасност и безопасност
Проучване 005/05
Безопасността и ефикасността на монотерапията с Imlygic, в сравнение с подкожно приложен GM-CSF, са оценени в многонационално, открито, рандомизирано клинично изпитване фаза 3 при пациенти с меланом в стадий IIIB, IIIC, и IV, който се счита за хирургично неоперабилен. Предишно системно лечение за меланом е позволено, без да се изисква. Пациентите с активни мозъчни метастази, метастази в костите, обширно висцерално заболяване, първичен очен или лигавичен меланом, данни за имуносупресия, или подложени на лечение със системни антихерпесни средства, са били изключени от изпитването.
Пациентите са рандомизирани в съотношение 2:1 да получават Imlygic или GM-CSF (N = 436; 295 Imlygic, 141 GM-CSF). Imlygic се прилага чрез интралезийно инжектиране с начална концентрация 106 (1 милион) PFU/ml на ден 1, последвана от концентрация
108 (100 милиона) PFU/ml на ден 21 и на всеки 2 седмици след това, при доза до 4 ml. GM-CSF се прилага подкожно, като се доставят 125 μg/m2 дневно за 14 дни, последвани от 14-дневен период на почивка, на повтарящи се интервали.
За да се даде възможност да се проявят забавените имуномедиирани антитуморни ефекти, пациентите са лекувани в продължение на минимум 6 месеца или докато вече няма лезии, които могат да бъдат инжектирани. През този период лечението е продължило въпреки увеличаването на размера на съществуващата(ите) лезия(и) и/или развитие на нова(и) лезия(и), освен ако пациентът е развил непоносима токсичност, или изследователят смята, че е в интерес на пациента да се спре лечението, или да се приложи друго лечение за меланом. След
6-месечно лечение, пациентите са продължили лечението до клинично значима прогресия на заболяването (т.е. прогресия на заболяването, свързана с влошаване на функционалния статус и/или необходимост от алтернативно лечение по мнение на изследователя). Пациентите, които са получили отговор на 12-ия месец от лечението, са продължили лечението до още 6 месеца.
Средната (SD) продължителност на лечението за популацията от всички лекувани пациенти (intent-to-treat, ITT) е 15,76 седмици (15,79) в рамото на GM-CSF и 26,83 седмици (18,39) в рамото на Imlygic. Първичната крайна точка е степента на трайно повлияване (DRR) [определена като процентът на пациентите с пълен отговор (CR) или частичен отговор (PR), който се поддържа непрекъснато в продължение на минимум 6 месеца] на заслепен централен преглед. Вторичните крайни точки включват обща преживяемост (OS), степен на общо повлияване (ORR) [PR+CR], време до отговор, продължителност на отговора и време до неуспех от лечението (времето от рандомизацията до първи епизод на клинично значима прогресия на заболяването, когато не е постигнат отговор след прогресия, или до настъпване на смърт).
Средната възраст е 63 (граници: 22 до 94) години; 26,5% са на възраст над 65 години, а 23,3% са над 74-годишна възраст. По-голямата част от пациентите, 98%, са от бялата раса. Пациентите от мъжки пол са 57% от изпитваната популация, а 70% от пациентите са с изходен функционален статус 0 по ECOG. От включените пациенти, 22% са със заболяване в стадий IV M1c, а 53% от пациентите са получавали предхождаща терапия за меланом, като химиотерапия и имунотерапия, базирана на цитокини, в допълнение към хирургично лечение, адювантна терапия или лъчетерапия. Общо 58% от всички пациенти, включени в изпитването, са серопозитивни за див тип HSV-1 на изходно ниво, а 32,6% са серонегативни; HSV-1 серологичния статус на останалите 9,4% е неизвестен.
Разликата в DRR между Imlygic и GM-CSF при ITT-популацията е статистически значима (вж. таблица 4) в полза на Imlygic.
Таблица 4. Обобщение на резултатите за ITT-популацията от проучване 005/05 на Imlygic
| Крайна точкана проучването | Imlygic N = 295 | GM-CSF N = 141 | |
| Степен на трайно повлияване | Първична | 16,3% (n = 48)(95% CI: 12,1, 20,5) | 2,1% (n = 3)(95% CI: 0,0, 4,5) |
| Съотношение на шансовете 8,9; (95% CI: 2,7, 29,2)p < 0,0001 | |||
| Степен на общо повлияване(% CR, % PR) | Вторична | 26,4% (n = 78)(95% CI: 21,4%, 31,5%)(10,8% CR, 15,6% PR) | 5,7% (n = 8)(95% CI: 1,9%, 9,5%)(0,7% CR, 5% PR) |
| Обща преживяемост | Вторична | Медиана 23,3 (95% CI:19,5, 29,6) месеца | Медиана 18,9 (95% CI:16,0, 23,7) месеца |
| HR: 0,79; (95% CI: 0,62, 1,00) p = 0,051 | |||
| Продължителност на отговора (продължаващ отговор припоследната туморна оценка) | Вторична | Не е достигнато (Граници: > 0,0 до> 16,8 месеца) | Медиана 2,8 месеца(Граници: 1,2 до> 14,9 месеца) |
| HR: 0,46; (95% CI: 0,35, 0,60) | |||
| Време до отговор (медиана) | Вторична | 4,1 месеца | 3,7 месеца |
| Време до неуспех от лечението (медиана) | Вторична | 8,2 месеца(95% CI: 6,5, 9,9) | 2,9 месеца(95% CI: 2,8, 4,0) |
| HR: 0,42; (95% CI: 0,32, 0,54) | |||
Сред лекуваните с Imlygic пациенти, отговорили на лечението, 56 (72%) от отговорите са се запазили по време на първичния анализ. От отговорилите на лечението 42 (54%) са получили ≥ 25% увеличение на общия размер на съществуващата(ите) лезия(и) и/или са развили нова(и) лезия(и) преди постигнето на отговора.
При анализ за оценка на системната активност на Imlygic, 27 от 79 пациенти (34,2%) са имали ≥ 50% общо намаление на невисцералните лезии, които не са били инжектирани с Imlygic, а 8 от 71 пациенти (11,3%) са имали ≥ 50% общо намаление на висцералните лезии, които не са били инжектирани с Imlygic.
Фигура 4. Крива на Kaplan-Meier – обща преживяемост (ITT популация)
Imlygic
GM-CSF
Медиана [95% CI] 23,3 [19,5, 29,6] месеци
Медиана [95% CI] 18,9 [16,0, 23,7] месеци
Log-rank p-стойност = 0,0511
Коефициент на риск [95% CI] = 0,79 [0,62, 1,00]
100%
90%
80%
70%
Дял живи
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
| 0 | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 | 35 | 40 | 45 | 50 | 55 | 60 | |
| Брой пациенти с риск | Месеци | ||||||||||||
| Imlygic | 295 | 269 | 230 | 187 | 159 | 145 | 125 | 95 | 66 | 36 | 16 | 2 | 0 |
| GM-CSF | 141 | 124 | 100 | 83 | 63 | 52 | 46 | 36 | 27 | 15 | 5 | 0 | 0 |
Цензурираните участници са отбелязани по вертикалата I.
GRH0257BGv2Не са наблюдавани разлики в безопасността и ефикасността между пациентите в старческа възраст (≥ 65 години) и по-млади възрастни пациенти.
Експлораторни подгрупи
Извършени са също и експлораторни подгрупови анализи за DRR и общата преживяемост по стадий на заболяването (вж. фигура 5 и таблица 5). Въпреки че основното проучване не е имало възможност да оцени ефикасността при тези отделни подгрупи, пациентите без висцерално заболяване са получили по-голяма полза от лечението с Imlygic, отколкото тези с
по-напреднало заболяване.
Таблица 5. Обобщение на резултатите от експлораторния подгрупов анализ от проучване 005/05 на Imlygic
| DRR, (%) | ORR, (%) | OS (коефициент на риск) | |||
| Imlygic | GM-CSF | Imlygic | GM-CSF | Imlygic спрямо GM-CSF | |
| Стадий§ IIIB/IIIC/ стадий IVM1a (Imlygic, n = 163; GM-CSF, n = 86) | 25,2 | 1,2 | 40,5 | 2,3 | 0,57, (95% CI: 0,40, 0,80); |
| DRR, (%) | ORR, (%) | OS (коефициент на риск) | |||
| Imlygic | GM-CSF | Imlygic | GM-CSF | Imlygic спрямо GM-CSF | |
| Стадий§ IVM1B/ IVM1C(Imlygic, n = 131; GM-CSF, n = 55) | 5,3 | 3,6 | 9,2 | 10,9 | 1,07, (95% CI: 0,75, 1,52); |
§ Стадиране според Американския съвместен комитет за рака (American Joint Committee on
Cancer - AJCC), 6-то издание.
Фигура 5. Оценка по Kaplan-Meier на общата преживяемост по рандомизираното рамо на лечение за стадий на заболяването IIIB/IIIC/стадий IVM1a (експлораторен подгрупов анализ)
Брой пациенти с риск
Проучване месеци
1: GM-CSF (N = 86) Медиана (95% CI) 21,5 (17,4, 29,6) месеци
2: Талимоген лахерпарепвек (N = 163) Медиана (95% CI) 41,1 (30,6, NE) месеци
GRH0149v2
100%
Процент живи по Kaplan-Meier
80%
60%
40%
20%
0%
| 1: | 86 | 78 | 65 | 55 | 43 | 35 | 30 | 22 | 17 | 10 | 2 | 0 | |
| 2: | 163 | 157 | 146 | 129 | 113 | 104 | 93 | 73 | 51 | 23 | 10 | 1 | 0 |
| 0 | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 | 35 | 40 | 45 | 50 | 55 | 60 |
Цензурираните участници са отбелязани по вертикалата ׀
NE = не е оценимо
Поради експлораторния характер на анализа и на базата на наличните данни, не е установено, че Imlygic е свързан с ефект върху общата преживяемост.
Педиатрична популация
Едно многоцентрово, открито клинично изпитване фаза 1 с понижаване на дозата
(проучване 20110261) оценява безопасността и ефикасността на талимоген лахерпарепвек при педиатрични пациенти с авансирали тумори, извън централната нервна система, при които може да се прилага директно инжектиране. Общо 15 педиатрични пациенти и млади възрастни пациенти на възраст от 7 до ≤ 21 години, разделени в две кохорти – кохорта A1 (13 пациенти на възраст от 12 до ≤ 21 години) и кохорта B1 (2-ма пациенти на възраст от 7 до < 12 години),
получават талимоген лахерпарепвек по време на проучването. Схемата на приложение е в съответствие с препоръчителната доза талимоген лахерпарепвек при възрастни.
Тринадесет пациенти са включени в групата за анализ на дозолимитираща токсичност (DLT). При никой от пациентите не се наблюдава DLT през периода за оценка на DLT. Като цяло при всички пациенти (15 пациенти, 100,0%) се наблюдава най-малко 1 появяващо се по време на лечението нежелано събитие, а 8 пациенти (53,3%) получават нежелани събития степен ≥ 3.
Не се наблюдавани отговори, ORR съгласно модифицирания irRC-RECIST е 0% (95% CI: 0,0; 21,8).
Талимоген лахерпарепвек е генетично модифициран и способен да се реплицира HSV-1 вирус. Ето защо, неговата фармакокинетика и биоразпределение се определят от мястото на интралезийно инжектиране, тумор-селективната репликация и освобождаването от туморната тъкан.
Абсорбция
Клетъчното поемане на талимоген лахерпарепвек се осъществява чрез HSV-1 рецептори в туморите и нетуморните клетки след локално инжектиране в туморната тъкан. Тъй като талимоген лахерпарепвек се инжектира и реплицира интратуморно, бионаличността и системната концентрация на талимоген лахерпарепвек не са показателни за активността на лекарственото вещество и следователно не са били оценявани.
Метаболизъм/елиминиране
Талимоген лахерпарепвек се очиства посредством общи защитни механизми (напр. автофагия, адаптивен имунен отговор). Талимоген лахерпарепвек се разгражда чрез типични ендогенни протеин и ДНК-катаболитни пътища. Както и при други инфекции с див тип HSV-1, ДНК на талимоген лахерпарепвек в латентно състояние може да се запази в клетъчните тела на невроните, инервиращи местата на инжектиране; следователно не може да се изключи наличието на латентна инфекция с талимоген лахерпарепвек.
Биоразпределение (в организма) и вирусно отделяне (екскреция/секреция)
ДНК на талимоген лахерпарепвек се определя количествено с високочувствителен и специфичен количествен тест – полимеразна верижна реакция (qPCR), който може да не корелира с риска за вирусна инфекциозност. Талимоген лахерпарепвек се определя количествено и в избрани проби от пациенти в клиничните изпитвания с използване на тестове за вирусна инфекциозност в мястото на инжектиране, а в някои случаи на потенциални херпесни лезии.
Клинично биоразпределение, елиминиране и отделяне
Биоразпределението и отделянето на интралезийно приложен талимоген лахерпарепвек са изследвани в клинично проучване, при което е измерена ДНК на талимоген лахерпарепвек в кръв, урина, мястото на инжектиране, външната част на оклузивни превръзки, устната лигавица, аногениталната област и подозирани херпесни лезии. Шестдесет пациенти с меланом получават Imlygic интралезийна инжекция в същата доза и схема като в клинично проучване 005/05 (вж. точка 5.1). По време на лечението са взети проби от оклузивни превръзки. Проби от кръв и урина са взети по време на лечението и до 30 дни след края на лечението. Взети са проби от мястото на инжектиране, устната лигавица и аногениталната област по време на лечението, и до 60 дни след края на лечението. Проби от подозирани херпесни лезии са вземани по всяко време, когато пациентът е получил лезии от подозиран херпесен произход. Ако qPCR тестването за ДНК на талимоген лахерпарепвек е положително, тогава се извършва тест за
TCID50 (Median Tissue Culture Infectious Dose) за измерване на вирусната инфекциозност. Данните при 60-те лекувани пациенти сочат, че ДНК на талимоген лахерпарепвек е налична на всички места по време на проучването (вж. таблица 6).
Таблица 6. Пациенти с откриваема ДНК по време на лечението
| Телесна течност/място | Пациенти с откриваема ДНК по време на лечението (n = 60) |
| Кръв | 59 (98%) |
| Урина | 19 (32%) |
| Място на инжектиране | 60 (100%) |
| Външна част на оклузивната превръзка | 48 (80%) |
| Устна лигавица | 8 (13%) |
| Аногенитална област | 5 (19%)a |
a За аногениталната област 26 пациенти са тествани за ДНК на Imlygic.
Процентът на пробите и участниците с ДНК на талимоген лахерпарепвек е най-висок по време на цикъл 2 на лечението за кръв, урина, място на инжектиране и оклузивни превръзки; най-висок в цикъл 1 на лечението за устна лигавица; и най-висок в цикъл 1 и 2 за аногениталната област. Сред пациентите с откриваема ДНК на талимоген лахерпарепвек в кръв, урина, устната лигавица и аногениталната област, в никоя от пробите няма откриваема ДНК на талимоген лахерпарепвек 30 дни след края на лечението. При пациентите с откриваема ДНК в инжектираните лезии в никоя от пробите няма откриваема ДНК на талимоген лахерпарепвек 60 дни след края на лечението.
При общо 3 от 19 пациенти с лезии с подозиран херпесен произход има ДНК на талимоген лахерпарепвек, налична по всяко време в хода на проучването. Вирусната активност е измерена в проби, които са положителни за ДНК на талимоген лахерпарепвек, от мястото на инжектиране, оклузивни превръзки, устната лигавица, аногениталната област и подозирани херпесни лезии. Не е открита вирусна активност в проби от оклузивни превръзки, устната лигавица, аногениталната област и подозирани херпесни лезии. Инфекциозен талимоген лахерпарепвек вирус е открит на мястото на инжектиране при 7 (11%) пациенти в множество времеви точки в хода на проучването; няма положителни проби за вирусна инфекциозност след цикъл 2 или след края на лечението.
Фармакокинетика при специални популации
Не са провеждани фармакокинетични проучвания с талимоген лахерпарепвек при специални популации.
Фармацевтични данни - Imlygic 1 x 10⁶ PFU/ml
Динатриев фосфат дихидрат
Натриев дихидрогенфосфат дихидрат Натриев хлорид
Миоинозитол Сорбитол (E420) Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти.
Неотворен флакон
5 години
Подготовка и съхранение преди приложение
След размразяване, приложете Imlygic веднага щом е практически възможно. Размразеният Imlygic е стабилен, когато се съхранява при температура от 2 °C до 25 °C,
защитен от светлина в оригиналния флакон, в спринцовка, или в оригиналния флакон, заедно със спринцовка. Да не се превишава времето на съхранение, посочено в таблица 7 и таблица 8.
Ако се съхранява размразен Imlygic в оригиналния флакон, заедно със спринцовка:
-
Трябва да се поддържа един и същ температурен диапазон през целия период на съхранение до приложение.
-
Времето на съхранение в спринцовката на стайна температура до 25 °C не може да превишава 2 часа за 106 (1 милион) PFU/ml и 4 часа за 108 (100 милиона) PFU/ml (вж.
таблица 7).
-
Максималното общо време на съхранение (времето на съхранение във флакона плюс времето на съхранение в спринцовката) на може да превишава времетраенето, посочено в таблица 8.
Imlygic не трябва да се замразява повторно след като е бил размразен. Изхвърлете размразения Imlygic във флакона или спринцовката, който е съхраняван по-дълго от определено време, посочено по-долу.
Таблица 7. Максимално време на съхранение на размразен Imlygic в спринцовка
106 (1 милион) PFU/ml 108 (100 милиона) PFU/ml 2 °C до 8 °C 8 часа 8 часа до 25 °C 2 часа 4 часа Таблица 8. Максимално общо време на съхранение (време на съхранение във флакона плюс време на съхранение в спринцовката) на размразен Imlygic
106 (1 милион) PFU/ml 108 (100 милиона) PFU/ml 2 °C до 8 °C 24 часа 1 cедмица (7 дни) до 25 °C 12 часа 24 часа
Да се съхранява и транспортира замразен при температура от -90 °C до -70 °C.
Да се съхранява в оригиналната картонена опаковка, за да се предпази от светлина.
За условията на съхранение след размразяване на лекарствения продукт вижте точка 6.3.
Imlygic се предлага като един ml разтвор без консервант във флакон за еднократна употреба (циклоолефинов полимер) със запушалка (хлорбутилов еластомер) и обкатка (алуминий), с отчупващо се капаче (полипропилен) в две различни опаковки:
Фигура 6. Флакон за еднократна употреба, вмъкнат за постоянно в прозрачен кополиестерен пластмасов калъф
ИЛИ
Фигура 7. Флакон за еднократна употреба без прозрачен пластмасов калъф
Капачето на флакона е означено с различен цвят: 106 (1 милион) PFU/ml е в светлозелено, а
108 (100 милиона) PFU/ml е в кралско синьо.
Размразяване на флаконите Imlygic
-
Преди употреба, размразете замразените флакони Imlygic на стайна температура
(20 °C до 25 °C), докато Imlygic стане течен. Очаква се времето за постигане на пълно размразяване на флакона да бъде от 30 до 70 минути в зависимост от температурата на околната среда. Завъртете внимателно. НЕ разклащайте.
-
Флаконите трябва да се размразяват и съхраняват в оригиналната картонена опаковка до приложението, за да се предпазят от светлина.
Работа и приложение
Спазвайте местните указания за работа и приложение, лични предпазни средства, инцидентно разливане и изхвърляне на отпадъчните материали.
-
Носете защитно наметало или лабораторна престилка, предпазни очила или маска и ръкавици по време на приготвянето и прилагането на Imlygic. Покрийте всички открити рани преди приложение. Избягвайте контакт с кожата, очите или лигавиците.
-
След прилагането сменете ръкавиците, преди да поставите оклузивна превръзка върху инжектираните лезии. Избършете външната част на оклузивната превръзка с тампон, напоен със спирт. Препоръчва се, ако е възможно мястото на инжектиране да се държи покрито с херметична и водонепроницаема превръзка през цялото време. За намаляване на риска от предаване на вируса, пациентите трябва да държат покрито мястото на инжектиране най-малко 8 дни от последното третиране или по-дълго, ако мястото на инжектиране се мокри или сълзи. Пациентите трябва да бъдат съветвани да поставят превръзка съгласно указанията на медицинския специалист и да сменят превръзката, ако тя падне.
-
Изхвърлете всички материали, които са били в контакт с Imlygic (напр. флакон, спринцовка, игла, тампон или марля) в съответствие с местните процедури.
Случайна експозиция
-
При случайна експозиция на Imlygic (напр. чрез пръскане в очите или лигавиците) по време на приготвяне или приложение, промийте с чиста вода в продължение на
най-малко 15 минути. В случай на експозиция на наранена кожа или при убождане с игла, почистете засегнатия участък обилно със сапун и вода и/или дезинфектант.
-
При всяко разливане на Imlygic обработвайте повърхността с вируцидно средство и абсорбиращи материали.
-
Пациентите трябва да бъдат посъветвани да поставят използваните превръзки и почистващи материали в запечатана найлонова торбичка, тъй като те могат да бъдат потенциално заразени, и да изхвърлят торбичката в контейнера за домашни отпадъци.
Този лекарствен продукт съдържа генетично модифицирани организми.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.