Yervoy 5 mg/ml - Concentrate for solution for infusion

Меланом

YERVOY като монотерапия или в комбинация с ниволумаб е показан за лечение на авансирал меланом (нерезектабилен или метастатичен) при възрастни и юноши на и над 12 години (вж. точка 4.4).

В сравнение с ниволумаб като монотерапия, повишаване на преживяемост без прогресия (PFS) и обща преживяемост (OS) при комбинацията на ниволумаб с ипилимумаб е установено само при пациенти с ниска туморна PD-L1 експресия (вж. точки 4.4 и 5.1).

Бъбречноклетъчен карцином (RCC)

YERVOY в комбинация с ниволумаб е показан за първа линия на лечение на възрастни пациенти с авансирал бъбречноклетъчен карцином със среден/висок риск (вж. точка 5.1).

Недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC)

YERVOY в комбинация с ниволумаб и 2 цикъла платина-базирана химиотерапия е показан за първа линия на лечение на метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб при възрастни, чиито тумори нямат сенсибилизиращи EGFR мутации или ALK транслокации.

Злокачествен мезотелиом на плеврата (MPM)

YERVOY в комбинация с ниволумаб е показан за първа линия лечение при възрастни пациенти с нерезектабилен злокачествен мезотелиом на плеврата.

Колоректален карцином ( CRC) с дефицит на възстановяване на несъответствие на ДНК (dMMR) или висока микросателитна нестабилност (MSI-H)

YERVOY в комбинация с ниволумаб е показан за лечение на възрастни пациенти с колоректален карцином с дефицит на възстановяване на несъответствие на ДНК или висока микросателитна нестабилност при следните условия:

• първа линия на лечение на нерезектабилен или метастатичен колоректален карцином;

• лечение на метастатичен колоректален карцином след предишна комбинирана химиотерапия, базираща се на флуоропиримидин (вж. точка 5.1).

Езофагеален плоскоклетъчен карцином (OSCC)

YERVOY в комбинация с ниволумаб е показан за първа линия на лечение на възрастни пациенти с нерезектабилен авансирал, рецидивиращ или метастатичен езофагеален плоскоклетъчен карцином с туморна PD-L1 експресия ≥ 1%.

Хепатоцелуларен карцином (HCC)

YERVOY в комбинация с ниволумаб е показан за първа линия на лечение при възрастни пациенти с нерезектабилен или напреднал хепатоцелуларен карцином.

Лечението трябва да се започне и провежда под наблюдението на лекар, специализиран в лечението на ракови заболявания.

Изследване на PD-L1

Ако е посочено в показанието, изборът на пациент за лечение с YERVOY въз основа на туморната PD-L1 експресия трябва да бъде потвърден чрез валидиран тест (вж. точка 4.1, 4.4 и 5.1).

Изследване за MSI/MMR

Ако е посочено в показанието, подборът на пациенти за лечение с YERVOY въз основа на туморния MSI-H/dMMR статус трябва да бъде оценен чрез медицинско изделие за in vitro диагностика (IVD) със CE маркировка със съответното предназначение. Ако IVD с CE маркировка не е налично, трябва да се използва алтернативен валидиран тест (вж. точка 4.1, 4.4 и 5.1).

Дозировка

YERVOY като монотерапия Меланом

Възрастни и юноши на и над 12 години

Препоръчваната начална доза YERVOY е 3 mg/kg приложени интравенозно за 30 минути на всеки 3 седмици – общо 4 дози. Пациентите трябва да получат целия индукционен режим (4 дози) в зависимост от поносимостта, въпреки появата на нови лезии или разрастване на съществуващи лезии. Оценката на клиничния отговор трябва да се направи само след завършване на индукционната терапия.

YERVOY в комбинация с ниволумаб

Меланом

При възрастни и юноши на и над 12 години и с тегло най-малко 50 kg препоръчителната доза е 3 mg/kg ипилимумаб в комбинация с 1 mg/kg ниволумаб, приложен интравенозно на всеки

3 седмици за първите 4 дози. Това е последвано от втора фаза, в която се прилага интравенозно ниволумаб като монотерапия с доза 240 mg на всеки 2 седмици или 480 mg на всеки 4 седмици (вж. точкаи 5.1 и 5.2), както е представено в Таблица 1. Във фазата на монотерапия, първата доза ниволумаб трябва да бъде приложена:

• 3 седмици след последната доза от комбинацията на ниволумаб и ипилимумаб, ако се прилага с доза 240 mg на всеки 2 седмици; или

• 6 седмици след последната доза от комбинацията на ниволумаб и ипилимумаб, ако се прилага с доза 480 mg на всеки 4 седмици.

  При юноши на и над 12 години и с тегло под 50 kg препоръчителната доза е 3 mg/kg ипилимумаб в комбинация с 1 mg/kg ниволумаб, приложен интравенозно на всеки 3 седмици за първите 4 дози. Това е последвано от втора фаза, в която се прилага интравенозно ниволумаб като монотерапия с доза 3 mg/kg на всеки 2 седмици или 6 mg/kg на всеки 4 седмици (вж. точка 5.1 и 5.2), както е представено в Таблица 1. Във фазата на монотерапия, първата доза ниволумаб трябва да бъде приложена:

• 3 седмици след последната доза от комбинацията на ниволумаб и ипилимумаб, ако се прилага с доза 3 mg/kg на всеки 2 седмици; или

• 6 седмици след последната доза от комбинацията на ниволумаб и ипилимумаб, ако се прилага с доза 6 mg/kg на всеки 4 седмици.

  Таблица 1: Препоръчителни дози и продължителност на инфузията при интравенозно приложение на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб

  	Фаза като комбинация, на всеки 3 седмици за4 цикъла	Фаза като монотерапия
  Ниволумаб	Възрастни и юноши на и над 12 години:1 mg/kg за 30 минути	Възрастни и юноши (на и над 12 години и с тегло най-малко 50 kg):240 mg на всеки 2 седмици за 30 минути или 480 mg на всеки 4 седмици за 60 минутиЮноши (на и над 12 години и с тегло под 50 kg): 3 mg/kg на всеки 2 седмици за 30 минути или6 mg/kg на всеки 4 седмици за 60 минути
  Ипилимумаб	Възрастни и юноши на и над 12 години:3 mg/kg за 30 минути	-

  Бъбречноклетъчен карцином

  Препоръчителната доза е 1 mg/kg ипилимумаб в комбинация с 3 mg/kg ниволумаб, приложен интравенозно на всеки 3 седмици за първите 4 дози. Това е последвано от втора фаза, в която се прилага интравенозно ниволумаб като монотерапия с доза 240 mg на всеки 2 седмици или

  480 mg на всеки 4 седмици, както е представено в Таблица 2. Във фазата на монотерапия, първата доза ниволумаб трябва да бъде приложена:

• 3 седмици след последната доза от комбинацията на ипилимумаб и ниволумаб, ако се прилага в доза 240 mg на всеки 2 седмици; или

• 6 седмици след последната доза от комбинацията на ипилимумаб и ниволумаб, ако се прилага в доза 480 mg на всеки 4 седмици.

  Таблица 2: Препоръчителни дози и продължителност на инфузията при интравенозно приложение на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб при RCC

  	Фаза като комбинация, на всеки 3 седмици за4 цикъла	Фаза като монотерапия
  Ниволумаб	3 mg/kg за 30 минути	240 mg на всеки 2 седмици за 30 минути или 480 mg на всеки 4 седмици за 60 минути
  Ипилимумаб	1 mg/kg за 30 минути	-

  Колоректален карцином с dMMR или MSI-H

  Препоръчителната доза за първа линия на лечение на dMMR или MSI-H CRC е 1 mg/kg ипилимумаб в комбинация с 240 mg ниволумаб, приложени интравенозно на всеки 3 седмици за максимум 4 дози, последвани от монотерапия с ниволумаб, приложена интравенозно с доза 240 mg на всеки 2 седмици или 480 mg на всеки 4 седмици, както е представено в Таблица 3. За фазата на монотерапия първата доза ниволумаб трябва да бъде приложена 3 седмици след последната доза от комбинацията от ниволумаб и ипилимумаб. Препоръчва се лечение с ниволумаб до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или до 24 месеца при пациенти без прогресия на заболяването.

  Препоръчителната доза при пациенти, които са получили предходна комбинирана химиотерапия на базата на флуоропиримидин, за dMMR или MSI-H CRC е 1 mg/kg ипилимумаб в комбинация с 3 mg/kg ниволумаб, приложени интравенозно на всеки 3 седмици за първите 4 дози, последвани от монотерапия с ниволумаб, приложена интравенозно с доза 240 mg на всеки 2 седмици, както е представено в Таблица 3. За фазата на монотерапия първата доза ниволумаб трябва да бъде приложена 3 седмици след последната доза от комбинацията от ипилимумаб и ниволумаб.

  Таблица 3: Препоръчителни дози и продължителност на инфузията при интравенозно приложение на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб при dMMR или MSI-H CRC

  		Фаза на комбинация, на всеки 3 седмици за 4 цикъла	Фаза на монотерапия
  Ниволумаб	Първа линия	240 mg за 30 минути	240 mg на всеки 2 седмици за 30 минути или480 mg на всеки 4 седмици за 30 минути
  	След предишна комбинирана химиотерапия, базираща се на флуоропиримидин	3 mg/kg за 30 минути	240 mg на всеки 2 седмици за 30 минути
  Ипилимумаб		1 mg/kg за 30 минути	-

  Злокачествен мезотелиом на плеврата

  Препоръчителната доза е 1 mg/kg ипилимумаб, прилаган интравенозно за 30 минути на всеки 6 седмици в комбинация с 360 mg ниволумаб, прилаган интравенозно за 30 минути на всеки 3 седмици. Лечението продължава до 24 месеца при пациенти без прогресия на заболяването.

  Езофагеален плоскоклетъчен карцином

  Препоръчителната доза е 1 mg/kg ипилимумаб, приложен интравенозно за 30 минути на всеки 6 седмици в комбинация с 3 mg/kg ниволумаб на всеки 2 седмици или 360 mg ниволумаб на всеки 3 седмици, прилаган интравенозно за 30 минути. Препоръчва се лечение до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или до 24 месеца при пациенти без прогресия на заболяването.

  Хепатоцелуларен карцином

  Препоръчителната доза е 3 mg/kg ипилимумаб в комбинация с 1 mg/kg ниволумаб, приложен интравенозно на всеки 3 седмици за най-много до 4 дози. Това е последвано от втора фаза, в която се прилага ниволумаб като монотерапия интравенозно в доза 240 mg на всеки 2 седмици или 480 mg на всеки 4 седмици (вж. точки 5.1 и 5.2), както е представено в Таблица 4.

  Лечението се препоръчва до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или до

  24 месеца. През фазата на монотерапия, първата доза ниволумаб трябва да бъде приложена:

• 3 седмици след последната доза от комбинацията на ниволумаб и ипилимумаб, ако се прилага в доза 240 mg на всеки 2 седмици или 480 mg на всеки 4 седмици.

  Таблица 4: Препоръчителни дози и продължителност на инфузията при интравенозно приложение на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб при HCC

  	Фаза като комбинация, на всеки 3 седмици за4 цикъла	Фаза на монотерапия
  Ниволумаб	1 mg/kg за 30 минути	240 mg на всеки 2 седмици за 30 минути или 480 mg на всеки 4 седмици за 30 минути
  Ипилимумаб	3 mg/kg за 30 минути	-

  YERVOY в комбинация с ниволумаб и химиотерапия Недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC)

  Препоръчителната доза е 1 mg/kg ипилимумаб, прилаган интравенозно за 30 минути на всеки

  6 седмици в комбинация с ниволумаб 360 mg, прилаган интравенозно за 30 минути на всеки

  3 седмици и платина-базирана химиотерапия, прилагана на всеки 3 седмици. След завършване на 2 цикъла на химиотерапия, лечението продължава с 1 mg/kg ипилимумаб на всеки 6 седмици в комбинация с ниволумаб 360 mg, прилаган интравенозно на всеки 3 седмици. Лечението се препоръчва да продължи до прогресия на заболяването, неприемлива токсичност или до

  24 месеца при пациенти без прогресия на заболяването.

  Продължителност на лечението

  Лечението с YERVOY в комбинация с ниволумаб, трябва да продължи, докато се наблюдава клинична полза или до развитие на непоносимост (и до максималната продължителност на терапията, ако е посочена като индикация).

  Наблюдавани са атипични отговори (напр. първоначално преходно увеличаване на размера на тумора или малки нови лезии в рамките на първите няколко месеца, последвано от свиване на тумора). При клинично стабилни пациенти с първоначални данни за прогресия на заболяването е препоръчително да се продължи лечението с YERVOY в комбинация с ниволумаб до потвърждаване на прогресията.

  Чернодробни функционални тестове (Liver function tests, LFT) и тиреоидни функционални тестове трябва да бъдат оценявани на изходно ниво и преди всяка доза YERVOY. Освен това по време на лечението с YERVOY е необходимо да се следят всички признаци и симптоми на нежелани реакции, свързани с имунната система, включително диария и колит (вж.

  Таблици 5А, 5Б и точка 4.4).

  Деца на възраст под 12 години

  Безопасността и ефикасността на ипилимумаб при деца на възраст под 12 години все още не е установена.

  Трайно прекратяване на лечението или отлагане на приложението на дози

  Овладяването на имуносвързани нежелани реакции може да наложи отлагане на доза или трайно прекратяване на лечението с YERVOY и започване на системно лечение с високи дози кортикостероиди. В някои случаи, може да се обмисли добавяне на друга имуносупресивна терапия (вж. точка 4.4).

  Не се препоръчва увеличаване или намаляване на дозата. Отлагане на прилагането на дозата или прекратяване на лечението може да се наложи въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост.

  В Таблици 5А и 5Б са дадени насоки за трайно прекратяване на терапията или отлагане на дози YERVOY като монотерапия, а в Таблица 5B – за YERVOY в комбинация с ниволумаб или приложение на втората фаза на терапията (ниволумаб като монотерапия) след комбинирано лечение. Подробни указания за овладяване на имуносвързани нежелани реакции, са дадени в точка 4.4.

  Таблица 5A: Кога да се прекрати трайно лечението с YERVOY като монотерапия

  Прекратете трайно лечението с YERVOY при пациенти със следните нежелани реакции. За овладяване на тези нежелани реакции може да се наложи и прилагането на системна високодозова кортикостероидна терапия, ако има доказателства или съмнение, че реакциите са имуносвързани (вж. точка 4.4 за подробни указания).
  Нежелани реакции	NCI-CTCAE v4 степенa
  Гастроинтестинални:Тежки симптоми (коремна болка, тежка диария или значителна промяна в броя на изпражненията, кръв в изпражненията, гастроинтестинален кръвоизлив, гастроинтестинална перфорация)
  Чернодробни:Силно повишени стойности на аспартат аминотрансфераза (AST), аланин аминотрансфераза (ALT), или на общия билирубин или симптоми на хепатотоксичност
  Кожни:Животозастрашаващ кожен обрив (включително синдром на Stevens-Johnson или токсична епидермална некролиза) или тежък широкоразпространен пруритус, който пречи на ежедневните дейности или изисква медицинска намеса
  Неврологични:Новонастъпила или влошаваща се тежка моторна или сензорна невропатия
  Други органни системиб:(например нефрит, пневмонит, панкреатит, неинфекциозен миокардит, диабет)

  • Диария или колит степен 3 или 4

  • Степен 3 или 4 повишение на AST, ALT или общ билирубин

  • Обрив степен 4 или пруритус степен 3

  • Степен 3 или 4 моторна или сензорна невропатия

  • ≥ Степен 3 имуносвързани реакции^в

  • ≥ Степен 2 за имуносвързани нарушения на окото, които НЕ се повлияват от топикална имуносупресивна терапия

  • Степен 4 диабет

  a Степените на токсичност са в съответствие с критериите за обща терминология на нежеланите реакции на Националния институт по ракови заболявания, версия 3,0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 ) (NCI-CTCAE v4).

  б Всички други нежелани реакции, за които има доказателства или съмнения, че са свързани с имунната система, трябва да се степенуват в съответствие с CTCAE. Решението за прекратяване приема на YERVOY трябва да се основава на тежестта на нежеланите реакции.

  в Пациенти с тежка (степен 3 или 4) ендокринопатия, контролирана с хормонозаместваща терапия, могат да продължат лечението.

  Таблица 5Б: Кога да се отложи доза YERVOY като монотерапия

  Отлагане на YERVOY дозаa при пациенти със следните имуносвързани нежелани реакции. Вижте точка 4.4 за подробни указания относно овладяването им.
  Нежелани реакции	Действие
  Гастроинтестинални:Умерена степен на диария или колит, които или не се контролират с медикаментозно лечение, или персистират [5-7 дни] или са рецидивиращи
  Чернодробни:Повишение степен 2 на AST, ALT или на общия билирубин
  Кожни:Умерен до тежък (степен 3)б кожен обрив или (степен 2) разпространен/интензивен пруритус независимо от етиологията
  Ендокринни:Тежки нежелани реакции на ендокринните жлези, като например хипофизит и тиреоидит, които не се контролират адекватно с хормонозаместваща терапия или с високодозова имуносупресивна терапияСтепен 3 диабет
  Неврологични:Умерена (степен 2)б необяснена моторна невропатия, мускулна слабост или сензорна невропатия (продължаваща повече от4 дни)
  Други умерени нежелани реакциив

  1. Отложете доза докато нежеланата реакция отшуми до степен 1 или степен 0 (или се възстанови до изходно ниво).

  2. Ако отшуми възобновете терапията.^г

  3. Ако не отшуми продължете да отлагате приложението на дози до отшумяване на нежеланата реакция и след това възобновете лечението. ^г

  4. Преустановете приема на YERVOY, ако не настъпи подобрение до степен 1 или степен 0, или възстановяване до изходно ниво.

  a Не се препоръчва намаляване на дозата на YERVOY.

  б Степените на токсичност отговарят на критериите за обща терминология на нежеланите реакции на Националния институт по ракови заболявания, версия 3.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events. Version 4.0 ) (NCI-CTCAE v4).

  в Всички други нежелани реакции на органни системи, които се считат за имуносвързани, трябва да се степенуват според CTCAE. Решението за отлагане на планирана доза трябва да се основава на тежестта на нежеланите реакции.

  г До първото настъпило събитие: прилагане на всичките 4 дози или 16 седмици след прилагането на първата доза.

  Таблица 5B: Препоръчителни модификации на лечението с YERVOY в комбинация с ниволумаб или приложение на втората фаза от терапията (ниволумаб като монотерапия) след комбинирана терапия

  Имуносвързана нежелана реакция	Тежест	Модификация на лечението
  Имуносвързан пневмонит	Пневмонит степен 2	Отлагане на приложението на дозата(ите) до отзвучаване на симптомите, подобряване на рентгенографските промени и до приключване на кортикостероидната терапия
  	Пневмонит степен 3 или 4	Трайно прекратяване на лечението
  Имуносвързан колит	Диария или колит степен 2	Отлагане на приложението на дозата(ите) до отзвучаване на симптомите и до приключване на кортикостероидната терапия, ако е била необходима такава
  	Диария или колит степен 3 или 4	Трайно прекратяване на лечението

  Имуносвързана нежелана реакция	Тежест	Модификация на лечението
  Имуносвързан хепатит без HCC	Повишение степен 2 на аспартат аминотрансферазата (AST), аланин аминотрансферазата (ALT) или на общия билирубин	Отлагане на приложението на дозата(ите) до възстановяване на лабораторните стойности до изходните нива и до приключване на кортикостероидната терапия, ако е необходима такава
  	Степен 3 или 4 повишение на AST, ALT или на общия билирубин	Трайно прекратяване на лечението
  Имуносвързан хепатит с HCC	Ако AST/ALT е в рамките на нормалните граници на изходното ниво и се повишава до > 3 и≤ 10 пъти ГГН илиAST/ALT на изходното ниво е > 1 и≤ 3 пъти ГГН и се повишава до > 5 и≤ 10 пъти ГГН илиAST/ALT на изходното ниво е > 3 и≤ 5 пъти ГГН и се повишава до > 8 и≤ 10 пъти ГГН	Отлагане на приложението на дозите до възстановяване на лабораторните стойности до изходните нива и до приключване на кортикостероидната терапия, ако е необходима такава
  	AST/ALT се повишава до > 10 пъти ГГНилиОбщият билирубин се повишава до> 3 пъти ГГН	Трайно прекратяване на лечението
  Имуносвързан нефрит и бъбречна дисфункция	Повишение степен 2 или 3 на креатинина	Отлагане на приложението на дозата(ите) докато стойността на креатинина се възстанови до изходно ниво и до приключване на кортикостероидната терапия
  	Повишение степен 4 на креатинина	Трайно прекратяване на лечението
  Имуносвързани ендокринопатии	Симптоматични хипотиреоидизъм, хипертиреоидизъм, хипофизит степен 2 или 3,Надбъбречна недостатъчност степен 2Диабет степен 3	Отлагане на приложението на дозaтa(ите) до отзвучаване на симптомите и до приключване на кортикостероидната терапия (ако е необходима такава за симптоми на остро възпаление). Лечението може да бъде продължено при наличие на хормонозаместваща терапияа, в случай че няма симптоматика
  	Хипотиреоидизъм степен 4Хипертиреоидизъм степен 4Хипофизит степен 4 Надбъбречна недостатъчност степен 3 или 4Диабет степен 4	Трайно прекратяване на лечението
  Имуносвързани кожни нежелани реакции	Обрив степен 3	Отлагане на приложението на дозата(ите) до отзвучаване на симптомите и до приключване на кортикостероидната терапия
  	Обрив степен 4	Трайно прекратяване на лечението
  	Синдром на Stevens-Johnson (SJS) или токсична епидермална некролиза (TEN)	Трайно прекратяване на лечението (вж. точка 4.4)

  Имуносвързана нежелана реакция	Тежест	Модификация на лечението
  Имуносвързан миокардит	Миокардит степен 2	Отлагане на приложението на дозата(ите) до отзвучаване на симптомите и до приключване на кортикокстероидната терапияб
  	Миокардит степен 3 и 4	Трайно прекратяване на лечението
  Други имуносвързани нежелани реакции	Степен 3 (първа проява)	Отлагане на приложението на дозата(ите)
  	Степен 4 или рецидивираща степен 3;персистираща степен 2 или 3 независимо от промени в лечението; невъзможност да се намали дозата на кортикостероидите до 10 mg преднизон или на негов еквивалент на ден	Трайно прекратяване на лечението
  Синдром на припокриващи се миокардит-миозит-миастения грависв	Синдром на припокриващи се миокардит-миозит-миастения гравис степен 2	Отлагане на приложението на дозата(ите) до отзвучаване на симптомите и до приключване на кортикостероидната терапия
  	Синдром на припокриващи се миокардит-миозит-миастения гравис степен 3 или 4	Трайно прекратяване на лечението

  Бележка: Степените на токсичност са в съответствие с общите терминологични критерии за нежелани събития на Националния онкологичен институт на САЩ, версия 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4)).

  а Препоръка за прилагане на хормонозаместваща терапия е дадена в точка 4.4

  б При пациенти, които преди това са имали имуносвързан миокардит, не е известна безопасността от повторно започване на терапията с ниволумаб или ниволумаб в комбинация с ипилимумаб.

  в Проявява се като припокриване на две или и на трите заболявания. Трябва да се вземе предвид най-тежката CTCAE степен на отделните събития, за да се направи преценка за препоръчителната промяна на лечението.

  Лечението с YERVOY в комбинация с ниволумаб трябва да се прекрати окончателно при:

  • нежелани реакции степен 4 или рецидивиращи нежелани реакции степен 3;

  • персистиращи нежелани реакции степен 2 или 3 въпреки прилагане на терапия.

  В случаите на комбинирано приложение на YERVOY с ниволумаб, при отлагане на приложението на единия от двата продукта, приложението на втория също трябва да се отложи. Ако, след отлагане, приложението бъде продължено, лечението с комбинацията или с ниволумаб като монотерапия може да бъде възобновено след оценка на отделния пациент.

  Специални популации

  Педиатрична популация

  Безопасността и ефикасността на YERVOY като монотерапия при деца на възраст

  под 12 години все още не е установена. Много ограничени данни са налични. YERVOY не трябва да се прилага при деца под 12-годишна възраст.

  Безопасността и ефикасността на YERVOY в комбинация с ниволумаб при деца под 18 години все още не са установени освен при юноши на и над 12 години с меланом. Наличните понастоящем данни са описани в точка 4.2, 4.8, 5.1 и 5.2.

  Старческа възраст

  Не се съобщава за големи различия по отношение на безопасност и ефикасност между пациентите в старческа възраст (≥ 65 години) и по-младите пациенти (< 65 години). Данните от пациенти на 75 или повече години с RCC при първа линия на терапия са твърде ограничени, за да се правят заключения за тази популация (вж. точка 5.1). Не е необходимо да се коригира дозата в тази популация (вж. точка 5.1).

  Бъбречно увреждане

  Безопасността и ефикасността на YERVOY не са проучвани при пациенти с бъбречно увреждане. Въз основа на фармакокинетичните резултати при тази популация, не е необходимо да се прави корекция на дозата при пациенти с лека до умерена бъбречна дисфункция (вж. точка 5.2).

  Чернодробно увреждане

  Безопасността и ефикасността на YERVOY не са проучвани при пациенти с чернодробно увреждане. Въз основа на резултатите от популационен фармакокинетичен анализ не е необходимо да се прави корекция на дозата при пациенти с леко чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). YERVOY трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с нива на трансаминазите ≥ 5 x ГГН или ниво на билирубина > 3 x ГГН на изходно ниво (вж. точка 5.1).

  Начин на приложение

  YERVOY е за интравенозно приложение. Препоръчителният период на инфузията е 30 минути.

  YERVOY може да се използва за интравенозно приложение без разреждане или може да се разреди в натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или глюкоза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор до концентрации между 1 и 4 mg/ml.

  YERVOY не трябва да се прилага като интравенозна болус инжекция.

  Когато се прилага в комбинация с ниволумаб или в комбинация с ниволумаб и химиолтерапия, първо трябва да се прилага ниволумаб, след това YERVOY и в същия ден след това химиотерапията (ако е приложимо). За всяка инфузия трябва да се използват отделни инфузионни сакове и филтри.

  За указания относно приготвяне и работата с лекарствения продукт преди приложение, вижте точка 6.6.

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.

Проследимост

За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.

Оценка на PD-L1 статуса

При оценката на PD-L1 статуса на тумора е важно да се използва добре валидирана и надеждна методология.

Оценка на MSI/MMR статус

При оценката на MSI-H и dMMR статуса на тумора е важно да се използва добре валидирана и надеждна методология.

Ипилимумаб в комбинация с ниволумаб

Когато ипилимумаб се прилага в комбинация, вижте кратката характеристика на другите компоненти на комбинираната терапия преди да започнете терапията. За допълнителна информация относно предупреждения и предпазни мерки, свързани с терапията с ниволумаб,

моля вижте КХП на ниволумаб. При повечето имуносвързани нежелани реакции се наблюдава подобрение или те отшумяват при подходящо лечение, включващо въвеждането на кортикостероиди и модификации в лечението (вж. точка 4.2). Имуносвързани нежелани реакции се проявяват с по-висока честота, когато ниволумаб се прилага в комбинация с ипилимумаб, в сравнение с ниволумаб като монотерапия.

Сърдечни и белодробни нежелани реакции, включително белодробна емболия, също са съобщавани при комбинирана терапия. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за сърдечни и белодробни нежелани реакции продължително време, както и за клинични признаци, симптоми и промени в лабораторните показатели, които са индикация за електролитни нарушения и дехидратация, преди и периодично по време на лечението. Лечението с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва да се прекрати при поява на животозастрашаващи или рецидивиращи тежки сърдечни и белодробни нежелани реакции (вж. точка 4.2).

Пациентите трябва да бъдат под продължително наблюдение (най-малко до 5 месеца след последната доза), тъй като е възможно да настъпи нежелана реакция, свързана с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб, във всеки момент по време на или след прекратяване на лечението.

Имуносвързани реакции

Ипилимумаб се свързва с възпалителни нежелани реакции в резултат на повишена или ексцесивна имунна активност (имуносвързани нежелани реакции), вероятно свързани с механизма на действие. Имуносвързаните нежелани реакции, които могат да бъдат тежки или животозастрашаващи, може да засегнат гастроинтестиналната система, черния дроб, кожата, ендокринната или други органни системи. Макар, че повечето имуносвързани нежелани реакции настъпват през индукционния период на лечението, има съобщения и за такива, които се наблюдават месеци след приложение на последната доза ипилимумаб. Освен ако не е идентифицирана друга етиология, реакции като диария, по-често изхождане, кръв в изпражненията, повишени стойности на чернодробните функционални показатели, обрив и ендокринопатия трябва да се считат за възпалителни и свързани с приема на ипилимумаб.

Ранното диагностициране и подходящото лечение са от особено значение за минимизиране на животозастрашаващите усложнения.

Възможно е да се наложи системно приложение на кортикостероиди във високи дози със или без допълнителна имуносупресивна терапия, за овладяване на тежките имуносвързани нежелани реакции.

По-долу са дадени указания за овладяване на имуносвързани нежелани реакции, специфични за ипилимумаб, използван като монотерапия или в комбинация с ниволумаб.

При подозирани имуносвързани нежелани реакции, трябва да се извърши адекватна оценка, за да се потвърди етиологията или да се изключат други причини. Въз основа на тежестта на нежеланата реакция, приложението на ипилимумаб или ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва да бъде отложено и да се започне кортикостероидна терапия. Ако за лечение на нежелана реакция, която се е проявила в следствие от комбинираната терапия, се използва имуносупресия с кортикостероиди е необходимо при подобрение да се започне постепенно намаляване на дозата в продължение най-малко на 1 месец. Бързото намаляване на дозата може да доведе до влошаване или повторна поява на нежеланата реакция. Ако настъпи влошаване или липса на подобрение въпреки употребата на кортикостероиди, трябва да се добави имуносупресивна терапия, която не включва кортикостероиди.

Лечението с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб не трябва да се възобновява, докато пациентът получава имуносупресивни дози кортикостероиди или друга имуносупресивна терапия. Необходимо е да се прилагат профилактично антибиотици за превенция на опортюнистични инфекции при пациенти на имуносупресивна терапия.

Лечението с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва да бъде окончателно прекратено при появата на всяка рецидивираща, тежка имуносвързана нежелана реакция и при всяка животозастрашаваща имуносвързана нежелана реакция.

Гастроинтестинални имуносвързани реакции

Ипилимумаб като монотерапия

Приложението на ипилимумаб се свързва със сериозни имуносвързани гастроинтестинални реакции. При клинични изпитвания се съобщава за смъртни случаи вследствие на гастроинтестинална перфорация (вж. точка 4.8).

При пациенти на монотерапия с ипилимумаб 3 mg/kg в хода на проучване фаза 3 на авансирал (нерезектабилен или метастатичен) меланом (MDX010-20, вж. точка 5.1), медианата на времето до поява на тежки или фатални (степен 3-5) гастроинтестинални имуносвързани реакции е

8 седмици (диапазон от 5 до 13 седмици) от началото на лечението. Съгласно даденото в протокола ръководство за поведение, отшумяване (определено като подобрение до лека степен [степен 1] или по-малко, или до достигане на изходните стойности на тежест) е настъпило в повечето случаи (90%) с медиана на времето от поява до отшумяване 4 седмици (диапазон

от 0,6 до 22 седмици).

Пациентите трябва да се проследяват за гастроинтестинални признаци и симптоми, които могат да са показателни за имуносвързан колит или гастроинтестинална перфорация. Клиничните прояви могат да включват диария, честа дефекация, коремна болка или хематохезия, със или без повишена телесна температура. При клинични изпитвания имуносвързаният колит се свързва с данни за възпаление на лигавицата със или без улцерации, и лимфоцитна и неутрофилна инфилтрация. Постмаркетингови случаи на инфекция с/реактивиране на цитомегаловирус (CMV) са съобщени при пациенти с кортикостероид-рефрактерен имуносвързан колит. Изследване на изпражненията за наличие на инфекции трябва да се извършва при поява на диария или колит, за да се изключи инфекциозна или друга алтернативна етиология.

Препоръките за лечение на диария или колит се основават на тежестта на симптомите (по

NCI-CTCAE v4 класификация за тежест на нарушенията). Пациенти с лека до умерена (степен 1 или 2) диария (увеличаване броя на изпражненията до 6 на ден) или със съмнение за лек до умерен колит (например коремна болка или кръв в изпражненията) може да продължат лечението с ипилимумаб. Препоръчва се симптоматично лечение (например лоперамид, заместване на течности) и стриктно проследяване. Ако леки до умерени симптоми се появят отново или персистират в продължение на 5-7 дни, планираната доза ипилимумаб трябва да се отложи и да се започне кортикостероидна терапия (например преднизон 1 mg/kg перорално веднъж дневно или негов еквивалент). Ако настъпи отшумяване до степен 0-1 или връщане до изходните стойности, приложението на ипилимумаб може да бъде възобновено (вж. точка 4.2).

Приемът на ипилимумаб трябва трайно да се прекрати при пациенти с тежка (степен 3 или 4) диария или колит (вж. точка 4.2) и незабавно да се започне системна високодозова интравенозна кортикостероидна терапия. (При клинични проучвания се използва метилпреднизолон 2 mg/kg/дневно). След постигане на контрол на диарията и другите симптоми, започването на постепенно намаляване на дозата на кортикостероидите трябва да се базира на клинична преценка. При клинични изпитвания бързото намаляване на дозата (за периоди < 1 месец) води до повторна поява на диария или колит при някои пациенти.

Пациентите трябва да се оценяват за данни за гастроинтестинална перфорация или перитонит.

Опитът от клинични изпитвания по отношение на лечението на кортикостероид-рефрактерна диария или колит, е ограничен. Добавянето на алтернативно имуносупресивно средство към схемата на лечение с кортикостероид трябва да се има предвид при

кортикостероид-рефрактерен имуносвързан колит, ако са изключени други причини (включително инфекция с/реактивиране на цитомегаловирус (CMV), оценена с PCR на биопсичен материал за наличие на вируса и друга вирусна, бактериална и паразитна етиология). При клинични изпитвания е била добавена еднократна доза инфликсимаб 5 mg/kg,

освен ако не е било противопоказано. Инфликсимаб не трябва да се използва при съмнение за гастроинтестинална перфорация или сепсис (вж. Кратката характеристика на продукта на инфликсимаб).

Имуносвързан колит

Ипилимумаб в комбинация с ниволумаб

Тежка диария или колит са наблюдавани с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за появата на диария и други симптоми на колит, като например коремна болка и слуз или кръв в изпражненията. Необходимо е да се изключи инфекциозна или свързана със заболяването етиология.

При диария или колит степен 4, приложението на ипилиумаб в комбинация с ниволумаб трябва окончателно да се прекрати и да се започне лечение с кортикостероиди, еквиваленти на метилпреднизолон, с доза 1 до 2 mg/kg/ден.

При диария или колит степен 3, наблюдавани при лечение с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб, се налага окончателно прекратяване на лечението и включване на кортикостероиди, еквиваленти на метилпреднизолон, с доза 1 до 2 mg/kg/ден.

При диария или колит степен 2, прилагането на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва да се отложи. Персистираща диария или колит трябва да се овладее с кортикостероиди, с

доза 0,5 до 1 mg/kg/ден метилпреднизолон или еквивалент. При настъпване на подобрение, лечението с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб може да се продължи след постепенно намаляване на дозата на кортикостероида, ако е необходимо. Ако настъпи влошаване или не се наблюдава подобрение въпреки въвеждането на кортикостероиди в лечението, дозата на еквивалентите на метилпреднизолон трябва да се увеличи на 1 до 2 mg/kg/ден и окончателно да се прекрати приложението на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб.

Имуносвързан пневмонит

Ипилимумаб в комбинация с ниволумаб

С ипилимумаб в комбинация с ниволумаб са наблюдавани случаи на тежък пневмонит или интерстициална белодробна болест, включително случаи с летален изход с (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на пневмонит, като например рентгенографски промени (напр. фокални лезии тип матово стъкло, разпокъсани инфилтрати), диспнея и хипоксия. Необходимо е да се изключи инфекциозна или свързана със заболяването етиология.

При пневмонит степен 3 или 4, лечението с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва окончателно да се прекрати и да се започне приложение на кортикостероиди, еквиваленти на метилпреднизолон, с доза 2 до 4 mg/kg/ден.

При степен 2 (симптоматичен) пневмонит, приложението на ипилиумаб в комбинация с ниволумаб трябва да се отложи и да се започне приложение на кортикостероиди, еквиваленти на метилпреднизолон, с доза 1 mg/kg/ден. При настъпване на подобрение, лечението с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб може да се продължи след постепенно намаляване на дозата на кортикостероида. Ако настъпи влошаване или не се наблюдава подобрение въпреки въвеждането на кортикостероиди в лечението, дозата на еквивалентите на метилпреднизолон трябва да се увеличи на 2 до 4 mg/kg/ден и окончателно да се прекрати приложението на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб.

Имуносвързана хепатотоксичност

Ипилимумаб като монотерапия

Приложението на ипилимумаб се свързва със сериозна имуносвързана хепатотоксичност. При клинични проучвания се съобщава за фатална чернодробна недостатъчност (вж. точка 4.8).

При пациенти на монотерапия с ипилимумаб 3 mg/kg в проучване MDX010-20, времето до настъпване на умерена до тежка или фатална (степен 2-5) имуносвързана хепатотоксичност варира от 3 до 9 седмици от началото на лечението. Съгласно даденото в протокола ръководство за поведение, времето до отшумяване варира от 0,7 до 2 седмици.

Преди прилагането на всяка доза ипилимумаб е необходимо да се оценяват чернодробните трансаминази и билирубина, тъй като ранните промени в лабораторните показатели могат да бъдат показателни за появата на имуносвързан хепатит (вж. точка 4.2). Възможно е да настъпи повишение в стойностите на чернодробните функционални показатели при липса на клинични симптоми. Необходимо е повишените стойности на AST и ALT, или общия билирубин да бъдат подложени на оценка, за да се изключат други причини за чернодробно увреждане, включително инфекции, прогресия на тумора или съпътстваща терапия, и да се проследяват докато отшумят. Чернодробни биопсии от пациенти с имуносвързана хепатотоксичност показват данни за остро възпаление (неутрофили, лимфоцити и макрофаги).

При пациенти с повишение на трансаминази или общ билирубин степен 2, планираната доза ипилимумаб трябва да се отложи и стойностите на чернодробните функционални показатели да се проследяват докато отшумят. При подобрение, приложението на ипилимумаб може да бъде възобновено (вж. точка 4.2).

При пациенти с повишени трансаминази или общ билирубин степен 3 или 4, лечението трябва да се прекрати окончателно (вж. точка 4.2) и незабавно да се приложи системна високодозова интравенозна кортикостероидна терапия (например метилпреднизолон 2 mg/kg/ден или негов еквивалент). При такива пациенти стойностите на чернодробните функционални показатели трябва да се проследяват до нормализирането им. След като симптомите отшумят и стойностите на чернодробните функционални тестове покажат трайно подобрение или се върнат до началните нива, започването на постепенно намаляване на дозата на кортикостероидите трябва да се базира на клинична преценка. Постепенното намаляване на дозата трябва да става за период от най-малко 1 месец. Повишените стойности на чернодробните функционални показатели по време на намаляване на дозата могат да се овладеят с повишаване на дозата на кортикостероида и по-бавно намаляване на дозата.

При пациенти със значително повишение на чернодробните функционални показатели, които са рефрактерни на кортикостероидна терапия, може да се помисли за добавяне на алтернативно имуносупресивно средство към кортикостероидния режим. При клинични проучвания е използван микофенолат мофетил при пациенти, които не показват клиничен отговор на кортикостероидната терапия или които са имали повишение на чернодробните функционални показатели по време на намаляване дозата на кортикостероидите, което не се овладява с повишаване на дозата на кортикостероидите (вж. Кратката характеристика на продукта на микофенолат мофетил).

Ипилимумаб в комбинация с ниволумаб

Тежки случаи на хепатит са наблюдавани с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб (вж. точка 4.8). Необходимо е пациентите да се проследяват за признаци и симптоми на хепатит, като например повишени трансаминази и общ билирубин. Необходимо е да се изключи инфекциозна или свързана със заболяването етиология.

При степен 3 или 4 повишение на трансаминазите или общия билирубин, лечението с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва окончателно да се прекрати и да се започне приложение на кортикостероиди, еквиваленти на метилпреднизолон, с доза 1 до 2 mg/kg/ден.

При степен 2 повишение на трансаминазите или общия билирубин, прилагането на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва да се отложи. Персистиращите повишения на тези лабораторни стойности трябва да се овладеят с кортикостероиди с доза 0,5 до 1 mg/kg/ден метилпреднизолон или еквиваленти. При настъпване на подобрение, лечението с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб може да се продължи след постепенно намаляване на дозата на

кортикостероида, ако е необходимо. Ако настъпи влошаване или не се наблюдава подобрение въпреки въвеждането на кортикостероиди в лечението, дозата на еквивалентите на метилпреднизолон трябва да се увеличи на 1 до 2 mg/kg/ден и окончателно да се прекрати приложението на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб.

Имуносвързани кожни нежелани реакции

Необходимо е повишено внимание, когато се обмисля употребата на ипилимумаб или ипилимумаб в комбинация с ниволумаб при пациент, който е имал тежка или животозастрашаваща кожна нежелана реакция при предходна имуностимулираща терапия за раково заболяване.

Ипилимумаб като монотерапия

Ипилимумаб се свързва със сериозни кожни нежелани реакции, които могат да бъдат имуносвързани. Наблюдавани са редки случаи на токсична епидермална некролиза (TEN) (включително синдром на Stevens-Johnson), някои с летален изход. При клинични изпитвания и по време на постмаркетингова употреба се съобщава също и за редки случаи на лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) (вж. точка 4.8).

DRESS представлява обрив с еозинофилия свързан с една или повече от следните характеристики: треска, лимфаденопатия, лицев едем и засягане на вътрешните органи (чернодробно, бъбречно, белодробно). DRESS може да се характеризира с дълъг латентен период (две до осем седмици) между експозицията на лекарствения продукт и началото на заболяването.

Индуцираните от ипилимумаб обрив и пруритус са преобладаващо леки до умерени (степен 1 или 2) и се повлияват от симптоматично лечение. При пациенти, получаващи

ипилимумаб 3 mg/kg като монотерапия при MDX010-20, с медиана на времето до настъпване на умерени до тежки или фатални (степен 2-5) кожни нежелани реакции е 3 седмици

(между 0,9-16 седмици) от началото на лечението. Съгласно даденото в протокола ръководство за поведение, в повечето случаи (87%) отшумяват с медиана на времето от настъпване до отшумяване 5 седмици (между 0,6-29 седмици).

Индуцираните от ипилимумаб обрив и пруритус трябва да се лекуват в зависимост от тяхната тежест. Пациенти с лек до умерен (степен 1 или 2) обрив могат да останат на терапия с ипилимумаб със симптоматично лечение (например антихистамини). При пациенти с лек до умерен обрив или лек пруритус, който персистира 1-2 седмици и не се подобрява от прилагането на локални кортикостероиди, трябва да се приложи терапия с перорални кортикостероиди (например преднизон 1 mg/kg веднъж дневно или еквивалент).

При пациенти с тежък (степен 3) обрив, планираната доза ипилимумаб трябва да се отложи. Ако първоначалните симптоми се подобрят до леки (степен 1) или отшумят, терапията с ипилимумаб може да бъде възобновена (вж. точка 4.2).

Приложението на ипилимумаб трябва да бъде преустановено окончателно при пациенти с много тежък (степен 4) обрив или тежък (степен 3) пруритус (вж. точка 4.2) и незабавно да се приложи системна високодозова интравенозна кортикостероидна терапия (например метилпреднизолон 2 mg/kg/ден). Щом обривът и сърбежът бъдат овладяни, намаляването на дозата на кортикостероидите трябва да се базира на клинична преценка. Намаляването на дозата трябва да става постепенно за период от най-малко 1 месец.

Ипилимумаб в комбинация с ниволумаб

Наблюдаван е тежък обрив с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб (вж. точка 4.8). Лечението с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва да се отложи при обрив степен 3 и прекрати при обрив степен 4. Лечението на тежък обрив трябва да се проведе с висока доза кортикостероид с доза 1 до 2 mg/kg/ден метилпреднизолон или еквиваленти.

Наблюдавани са редки случаи на SJS и TEN, някои от тях с летален изход. В случай на поява на признаци или симптоми на SJS или TEN, лечението с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва да бъде преустановено и пациентът да се насочи към специализирано звено, за да се оцени състоянието и да се предприеме лечение. Лечението с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва трайно да се прекрати, ако пациента развие SJS или TEN (вж. точка 4.2).

Имуносвързани неврологични реакции

Ипилимумаб като монотерапия

Приложението на ипилимумаб се свързва със сериозни имуносвързани неврологични нежелани реакции. При клинични изпитвания се съобщава за фатален синдром на Guillain-Barré.

Съобщава се и за симптоми подобни на миастения гравис (вж. точка 4.8). Пациентите могат да имат мускулна слабост. Възможно е да настъпи и сензорна невропатия.

Необяснените случаи на моторна невропатия, мускулна слабост или сензорна невропатия, които продължават повече от 4 дни, трябва да бъдат оценени и да се изключат невъзпалителни причини като прогресия на заболяването, инфекции, метаболитен синдром и съпътстваща терапия. При пациенти с умерена (степен 2) невропатия (моторна със или без сензорна), вероятно свързана с ипилимумаб, планираната доза трябва да бъде отложена. Ако неврологичните симптоми се нормализират до стойностите на изходно ниво, пациентът може да възобнови приема на ипилимумаб (вж. точка 4.2).

Лечението с ипилимумаб трябва окончателно да се преустанови при пациенти с тежка (степен 3 или 4) сензорна невропатия, за която се подозира, че е свързана с ипилимумаб (вж.

точка 4.2). Пациентите трябва да се лекуват съгласно институционалните насоки за лечение на сензорна невропатия и се приложи незабавно лечение с интравенозни кортикостероиди (например метилпреднизолон 2 mg/kg/ден).

Признаците за прогресия на моторна невропатия трябва да се считат за имуносвързани и да се овладяват съответно. Лечението с ипилимумаб трябва изобщо да се преустанови при пациенти с тежка (степен 3 или 4) моторна невропатия независимо от причините (вж. точка 4.2).

Имуносвързан нефрит и бъбречна дисфункция

Ипилимумаб в комбинация с ниволумаб

Наблюдавани са тежки случаи на нефрит и бъбречна дисфункция с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб (вж. точка 4,8). Необходимо е пациентите да се проследяват за признаци и симптоми на нефрит или бъбречна дисфункция. Повечето пациенти показват асимптоматични повишения на серумния креатинин. Трябва да се изключи свързана със заболяването етиология.

При повишение на серумния креатинин степен 4, лечението с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва окончателно да се прекрати и да се започне приложение на кортикостероид с доза 1 до 2 mg/kg/ден метилпреднизолон или еквиваленти.

При повишение на серумния креатинин степен 2 или 3 е необходимо да се отложи прилагането на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб и да се започне лечение с кортикостероид с доза 0,5 дo 1 mg/kg/ден метилпреднизолон или еквиваленти. При настъпване на подобрение, лечението с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб може да се продължи след постепенно намаляване на дозата на кортикостероида. Ако настъпи влошаване или не се наблюдава подобрение въпреки въвеждането на кортикостероиди в лечението, дозата на еквивалентите на метилпреднизолон трябва да се увеличи на 1 до 2 mg/kg/ден и окончателно да се прекрати приложението на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб.

Имуносвързана ендокринопатия

Ипилимумаб като монотерапия

Ипилимумаб може да причини възпаление на органите на ендокринната система, проявяващо се като хипофизит, хипопитуитаризъм, надбъбречна недостатъчност, хипотиреоидизъм, захарен диабет тип 1 и кетоацидоза (вж. точка 4.2 и 4.8), като пациентите развиват неспецифични симптоми, които могат да наподобяват такива, които се проявяват по други причини, например метастази в мозъка или основно заболяване. Най-честите клинични симптоми включват главоболие и умора. Симптомите могат да включват и дефекти в зрителното поле, поведенчески промени, електролитни нарушения и хипотония. Необходимо е да се изключи адренална криза като причина за симптомите на пациента. Клиничният опит при ендокринопатия, свързана с приема на ипилимумаб е ограничен.

При пациенти, получаващи ипилимумаб 3 mg/kg като монотерапия при MDX010-20, времето до настъпване на умерена до много тежка (степен 2-4) имуносвързана ендокринопатия варира

от 7 до почти 20 седмици от началото на лечението. Имуносвързаната ендокринопатия, наблюдавана при клинични изпитвания, обикновено се контролира с имуносупресивна терапия и с хормонозаместваща терапия.

Ако има признаци на адренална криза, например тежка дехидратация, хипотония или шок, се препоръчва незабавно прилагане на интравенозни кортикостероиди с минералокортикоидна активност, и пациентът трябва да се оцени за наличие на сепсис или инфекции. Ако има признаци на надбъбречна недостатъчност, но пациентът не е в адренална криза, необходимо е да се направят допълнителни изследвания, включително лабораторни и образна диагностика. Разчитането на лабораторните резултати за оценка на ендокринната функция може да се извърши преди началото на терапията с кортикостероиди. Ако образното изследване на хипофизата или лабораторните показатели за ендокринната функция не са в норма, препоръчва се кратък курс високодозова кортикостероидна терапия (например дексаметазон 4 mg на

всеки 6 часа или еквивалент) за лечение на възпалението на засегнатата жлеза, като планираната доза ипилимумаб трябва да се отложи (вж. точка 4.2). Към момента не е известно дали лечението с кортикостероиди повлиява обратимо дисфункцията на жлезата. Необходимо е също така да се започне подходяща хормонозаместваща терапия. Може да се наложи прилагането на дългосрочна хормонозаместваща терапия.

При симптоматичен диабет прилагането на ипилимумаб трябва да се прекрати и при необходимост трябва да се започне заместване с инсулин. Мониторингът на кръвната захар трябва да продължи, за да се гарантира, че се използва подходящо заместване с инсулин.

Приемът на ипилимумаб трябва да бъде окончателно преустановен при животозастрашаващ диабет.

След овладяване на симптомите и нормализиране на лабораторните показатели, когато общото подобрение в състоянието на пациента е очевидно, лечението с ипилимумаб може да бъде възобновено и започването на постепенно намаляване на дозата на кортикостероидите трябва да се базира на клинична преценка. Намаляването на дозата трябва да става постепенно за период от най-малко 1 месец.

Ипилимумаб в комбинация с ниволумаб

При ипилимумаб в комбинация с ниволумаб са наблюдавани тежки ендокринопатии, включително хипотиреоидизъм, хипертиреоидизъм, надбъбречна недостатъчност (включително вторична адренокортикална недостатъчност), хипофизит (включително хипопитуитаризъм), захарен диабет и диабетна кетоацидоза (вж. точка 4.8).

Пациентите трябва да бъдат проследявани за клинични признаци и симптоми на ендокринопатии и хипергликемия, и за промени в тиреоидната функция (в началото на лечението, периодично по време на лечението и както е показано, въз основа на клинична оценка). Пациентите могат да проявят отпадналост, главоболие, промени в психичния статус, коремна болка, промени в ритъма на дефекация и хипотония или неспецифични симптоми,

които могат да наподобяват такива поради други причини, като например мозъчни метастази или съпътстващо заболяване. Признаците и симптомите на ендокринопатии следва да се считат за имуносвързани, освен ако не е идентифицирана алтернативна етиология.

При симптоматичен хипотиреоидизъм трябва да се отложи прилагането на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб и да се започне адекватна заместителна терапия с тиреоидни хормони. При симптоматичен хипертиреоидизъм трябва да се отложи прилагането на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб и да се започне адекватно лечение с тиреостатици. При съмнение за остро възпаление на щитовидната жлеза е необходимо да се обмисли приложение на кортикостероид с доза 1 до 2 mg/kg/ден метилпреднизолон или еквиваленти. При настъпване на подобрение, лечението с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб може да се продължи след постепенно намаляване на дозата на кортикостероида, ако е необходимо. Необходимо е продължително проследяване на функцията на щитовидната жлеза, за да се гарантира, че съответната хормонoзаместителна терапия е ефективна. Лечението с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва окончателно да се прекрати при животозастрашаващ хипертиреоидизъм или хипотиреоидизъм.

При симптоматична надбъбречна недостатъчност степен 2, трябва да се отложи прилагането на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб и да се започне адекватна заместителна кортикостероидна терапия. Лечението с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва окончателно да се прекрати при тежка (степен 3) или животозастрашаваща (степен 4) надбъбречна недостатъчност. Необходимо е продължително проследяване на функцията на надбъбречните жлези и нивата на хормоните, за да се гарантира, че съответната кортикостероидна заместителна терапия е ефективна.

При симптоматичен хипофизит степен 2 или 3, трябва да се отложи прилагането на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб и да се започне адекватна заместителна хормонална терапия. Ако се подозира остро възпаление на хипофизната жлеза е необходимо да се обмисли приложение на кортикостероид с доза 1 до 2 mg/kg/ден метилпреднизолон или еквиваленти.

При настъпване на подобрение, лечението с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб може да се продължи след постепенно намаляване на дозата на кортикостероида, ако е необходимо.

Лечението с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва окончателно да се прекрати при животозастрашаващ (степен 4) хипофизит. Необходимо е продължително проследяване на функцията на хипофизната жлеза и нивата на хормоните, за да се гарантира, че съответната хормонална заместителна терапия е ефективна.

При симптоматичен диабет, трябва да се отложи прилагането на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб и да се започне адекватна заместителна терапия с инсулин. Необходимо е продължително проследяване на кръвната захар, за да се гарантира, че съответната инсулинова терапия е ефективна. Лечението с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва окончателно да се прекрати при животозастрашаващ диабет.

Реакция, свързана с инфузията

Ипилимумаб като монотерапия или в комбинация с ниволумаб

Съобщава са за тежки реакции, свързани с инфузията по време на клинични проучвания на ипилимумаб или ипилимумаб в комбинация с ниволумаб (вж. точка 4.8). В случай на тежка или животозастрашаваща реакция, свързана с инфузията инфузията с ипилимумаб или ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва да се прекрати и да се приложи подходящо медикаментозно лечение. Пациенти с лека или умерена реакция, свързана с инфузията могат да продължат да получават ипилимумаб или ипилимумаб в комбинация с ниволумаб при внимателно проследяване и премедикация в съответствие с местните ръководства за превенция на реакции, свързани с инфузията.

Други имуносвързани нежелани реакции

Ипилимумаб като монотерапия

Следните нежелани реакции, за които се подозира, че са имуносвързани, се съобщават при пациенти, лекувани с ипилимумаб 3 mg/kg като монотерапия при MDX010-20: увеит, еозинофилия, повишена липаза и гломерулонефрит. Освен това има съобщения за ирит, хемолитична анемия, повишена амилаза, мулти-органна недостатъчност и пневмонит при пациенти, лекувани с ипилимумаб 3 mg/kg + gp100 пептидна ваксина при MDX010-20. В постмаркетингово проучване са съобщени случаи на синдром на Vogt-Koyanagi-Harada, серозно отлепване на ретината и неинфекциозен цистит (вж. точка 4.2 и 4.8).

Ако тези реакции са тежки (степен 3 или 4), те могат да изискват незабавно прилагане на системна високодозова кортикостероидна терапия и прекратяване на ипилимумаб (вж. точка 4.2). За свързаните с ипилимумаб увеит, ирит, серозно отлепване на ретината или еписклерит, капките за очи с локален кортикостероид могат да се считат за медицински показани. Съобщава се за преходна загуба на зрението при пациенти с очни възпаления, свързани с ипилимумаб.

При постмаркетингови условия се съобщава за отхвърляне на трансплантиран солиден орган при пациенти, лекувани с ипилимумаб. Лечението с ипилимумаб може да увеличи риска от отхвърляне при реципиенти на трансплантиран солиден орган. При тези пациенти трябва да се обмисли ползата от лечението с ипилимумаб спрямо риска от евентуално отхвърляне на органа.

Ипилимумаб като монотерапия или в комбинация с PD-1 или PD-L1 инхибитор Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (HLH) е наблюдавана при приложение на ипилимумаб като монотерапия и ипилимумаб в комбинация с PD-1 или PD-L1 инхибитори (включително с ниволумаб). Необходимо е повишено внимание, когато ипилимумаб се прилага като монотерапия или в комбинация с PD-1 или PD-L1 инхибитор. Ако се потвърди HLH, приложението на ипилимумаб или ипилимумаб в комбинация с PD-1 или PD-L1 инхибитор трябва да се прекрати и да се започне лечение за HLH.

Ипилимумаб в комбинация с ниволумаб

Следните имуносвързани нежелани реакции са съобщени при по-малко от 1% от пациентите, лекувани с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб в клинични проучвания при различни дози и видове тумори: панкреатит, увеит, демиелинизация, автоимунна невропатия (включително пареза на лицевия нерв и на нервус абдуценс), синдром на Guillain-Barré, миастения гравис, синдром на припокриващи се миокардит-миозит-миастения гравис, миастеничен синдром, асептичен менингит, енцефалит, гастрит, саркоидоза, дуоденит, миозит, миокардит, рабдомиолиза и миелит. В постмаркетинговия период са съобщени случаи на синдром на

Vogt-Koyanagi-Harada, серозно отлепване на ретината и неинфекциозен цистит (вж. точка 4.2 и 4.8). Съобщава се за преходна загуба на зрението при пациенти с очни възпаления, свързани с ипилимумаб .

При подозирани имуносвързани нежелани реакции, трябва да се извърши адекватна оценка, за да се потвърди етиологията или да се изключат други причини. Въз основа на тежестта на нежеланата реакция, приложението на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва да бъде отложено и да се започне кортикостероидна терапия. При настъпване на подобрение, лечението с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб може да се продължи след постепенно намаляване на дозата на кортикостероида. Лечението с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва да бъде окончателно прекратено при появата на всяка рецидивираща, тежка имуносвързана нежелана реакция и при всяка животозастрашаваща имуносвързана нежелана реакция.

Съобщавани са случаи на миотоксичност (миозит, миокардит и рабдомиолиза) при ипилимумаб в комбинация с ниволумаб някои от тях с летален изход. Ако пациентът развие признаци и симптоми на миотоксичност, той трябва се наблюдава внимателно и спешно да се насочи към специалист за оценка и лечение. Въз основа на тежестта на миотоксичността, лечението с

ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва да се отложи или окончателно да се прекрати (вж. точка 4.2) и да се назначи подходящо лечение.

Диагнозата на миокардит изисква висок индекс на съмнение. Пациентите със сърдечни или сърдечно-белодробни симптоми трябва да бъдат оценени за потенциален миокардит. При съмнение за миокардит своевременно трябва да се започне висока доза стероиди (преднизон 1 до 2 mg/kg/ден или метилпреднизолон 1 до 2 mg/kg/ден) и да се инициира своевременна кардиологична консултация с диагностична обработка в съответствие с настоящите клинични указания. След установяване на диагноза миокардит, лечението с ниволумаб или ниволумаб в комбинация с ипилимумаб трябва да се отложи или трайно да се прекрати (вж. точка 4.2).

Съобщава се за случаи на синдром на припокриващи се миокардит-миозит-миастения гравис (който се проявява като припокриване на две или и на трите заболявания), някои с летален изход, при приложение на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб. Ранното разпознаване и агресивното лечение са от основно значение за справяне със свързаната заболеваемост и риска от смърт.

При синдром на припокриващи се миокардит-миозит-миастения гравис степен 3 или 4 приложението на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва да се прекрати трайно

(вж. точка 4.2). Трябва да се започне лечение с кортикостероиди, както е клинично показано.

При синдром на припокриващи се миокардит-миозит-миастения гравис степен 2 приложението на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва да се отложи и трябва да се започне лечение с кортикостероиди, както е клинично показано (вж. точка 4.2). При настъпване на подобрение може да се обмисли възобновяване на приложението на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб след постепенно намаляване на дозата на кортикостероида. Ако настъпи влошаване или не се наблюдава подобрение въпреки започването на кортикостероиди, дозата на кортикостероида трябва да се коригира, както е клинично показано и приложението на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва трайно да се прекрати.

Предпазни мерки, специфични за заболяването

Меланом

Пациенти с очен меланом, първичен меланом на ЦНС и активни мозъчни метастази не са били включени в проучване MDX010-20 (вж. точка 5.1).

Пациентите с меланом на окото не са включени в клинично проучване CA184-169. Пациенти с метастази в мозъка обаче са включени в това проучване, в случай че не са имали неврологични симптоми, свързани с метастатични мозъчни лезии и ако не са имали нужда от или не са получавали системна кортикостероидна терапия в последните 10 дни, преди началото на терапията с ипилимумаб (вж. точка 5.1).

Пациентите с очен меланом, активни мозъчни метастази и предходна терапия с ипилимумаб не са били включени в педиатрично проучване CA184070 (вж. точка 5.1).

Пациентите с очен меланом, активни мозъчни метастази и предходна CTLA-4, PD-1, PD-L1 или CD137 таргетна терапия не са били включени в педиатрично проучване CA184178 (вж.

точка 5.1).

Пациенти с изходен функционален скор ≥ 2, активни мозъчни метастази или автоимунно заболяване и пациенти, които са приемали системни имуносупресори преди началото на проучването, са изключени от клиничните проучвания на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб. Пациентите с очен/увеален меланом са изключени от клинични проучвания при меланом. Поради липса на данни, ниволумаб трябва да се използва с внимание при тези популации след внимателна оценка на потенциалното съотношение полза/риск при всеки отделен пациент.

В сравнение с ниволумаб като монотерапия, е установено повишаване на преживяемостта без прогресия (PFS) при комбинацията на ипилимумаб с ниволумаб само при пациенти с ниска туморна PD-L1 експресия. Подобрението на OS е подобно при комбинацията на ипилимумаб с ниволумаб и монотерапията с ниволумаб при пациенти с висока туморна PD-L1 експресия (PD-L1 ≥ 1%). Преди да бъде започнато лечение с комбинацията, се препоръчва лекарите да извършат внимателна оценка на всеки пациент и на туморните характеристики, вземайки под

внимание наблюдаваните ползи и токсичността на комбинацията, в сравнение с ниволумаб като монотерапия (вж. точки 4.8 и 5.1).

Употреба на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб при пациенти с меланом, с бързо прогресиращо заболяване.

Лекарите трябва да имат предвид отложеното начало на ефекта на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб, преди да започнат лечение при пациенти с бързо прогресиращо заболяване (вж. точка 5.1).

Бъбречноклетъчен карцином

Пациенти с анамнеза за съществуващи мозъчни метастази, активно автоимунно заболяване или заболявания, изискващи системна имуносупресия, са изключени от клиничните проучвания на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб (вж. точки 4.5 и 5.1). Поради липса на данни ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва да се използва с внимание при тези популации след внимателна оценка на потенциалното съотношение полза/риск при всеки отделен пациент.

Недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC)

Пациенти с активно автоимунно заболяване, интерстициално белодробно заболяване, протичащо със симптоми, заболявания, изискващи системна имуносупресия, активни (нелекувани) мозъчни метастази, получили предварително системно лечение на напреднало заболяване или които са имали сенсибилизиращи EGFR мутации или ALK транслокации са изключени от основното изпитване – първа линия на лечение на недребноклетъчен рак на белия дроб (вж. точка 4.5 и 5.1). Налични са ограничени данни при пациенти в старческа възраст

(≥ 75 години) (вж. точка 5.1). При тези пациенти ипилимумаб в комбинация с ниволумаб и химиотерапия трябва да се използва с повишено внимание след внимателно обмисляне на потенциалната полза/риск на индивидуална база.

Злокачествен мезотелиом на плеврата

Пациентите с примитивен мезотелиом на перитонеума, перикарда, тестиса или туника вагиналис, интерстициална белодробна болест, активно автоимунно заболяване, заболявания, изискващи системна имуносупресия и мозъчни метастази (освен ако не са подлагани на хирургична резекция или стереотаксична лъчетерапия и без еволюиране в рамките на 3 месеца преди включването в проучването) са изключени от основното проучване при първа линия на лечение на MPM (вж. точки 4.5 и 5.1). Поради липса на данни ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва да се използва с внимание при тези популации след внимателна оценка на съотношението потенциална полза/риск при всеки отделен пациент.

Колоректален рак с dMMR или MSI-H

Пациенти с изходен функционален скор ≥ 2, активни мозъчни метастази или лептоменингеални метастази, активно автоимунно заболяване, или заболявания, изискващи системна имуносупресия, са изключени от клиничното проучване при dMMR или MSI-H метастатичен CRС (вж. точка 4.5 и 5.1). Поради липса на данни ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва да се използва с внимание при тези популации след внимателна оценка на потенциалното съотношение полза/риск при всеки отделен пациент.

Езофагеален плоскоклетъчен карцином (OSCC)

Пациенти с изходен функционален скор ≥ 2, каквато и да е анамнеза за съпътстващи мозъчни метастази, активно автоимунно заболяване, медицински състояния, изискващи системна имуносупресия или с висок риск от кървене или фистула поради очевидна инвазия на тумора в органи, съседни на тумора на хранопровода, са изключени от клиничното изпитване при OSCC (вж. точка 4.5 и 5.1). Поради липса на данни, ипилимумаб в комбинация с ниволумаб трябва да

се използва с повишено внимание при тези популации след внимателна преценка на потенциалното съотношение полза/риск при всеки отделен пациент.

В проучването за първа линия на лечение на OSCC е наблюдаван по-голям брой смъртни случаи в рамките на 4 месеца при ипилимумаб в комбинация с ниволумаб в сравнение с химиотерапията. Лекарите трябва да имат предвид забавеното начало на ефекта на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб преди започване на лечение при пациенти с по-лоши прогностични характеристики и/или агресивно заболяване (вж. точка 5.1).

Хепатоцелуларен карцином

Пациентите с изходен функционален скор по ECOG ≥ 2, предходна трансплантация на черен дроб, чернодробно заболяване клас C по Child-Pugh, анамнеза за съпътстващи мозъчни метастази, анамнеза за чернодробна енцефалопатия (в рамките на 12 месеца от рандомизацията), клинично значим асцит, инфекция с HIV или активна съпътстваща инфекция с вируса на хепатит B (HBV) и вируса на хепатит C (HCV) или HBV и вируса на хепатит D (HDV), активно автоимунно заболяване или медицински състояния, изискващи системна имуносупресия, са изключени от клинично проучване на HCC (вж. точки 4.5 и 5.1). Налични са ограничени данни при пациенти с HCC с клас B по Child-Pugh. При липсата на данни ипилимумаб в комбинация с ниволумаб, последван от ниволумаб, трябва да се използва с повишено внимание при тези популации след внимателна оценка на съотношението потенциална полза/риск при всеки отделен пациент.

При HCC е наблюдаван по-голям брой смъртни случаи в рамките на 6 месеца при ипилимумаб в комбинация с ниволумаб в сравнение с ленватиниб или сорафениб. По-високият риск от смърт може да бъде свързан с лоши прогнозни характеристики. Лекарите трябва да вземат предвид този риск преди започване на лечение с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб при пациенти с лоши прогнозни характеристики.

Пациенти с автоимунно заболяване

В клиничните проучвания не са оценявани пациенти с анамнеза за автоимунно заболяване (различно от витилиго и адекватно контролиран ендокринен дефицит като хипотиреоидизъм), включително тези, които се нуждаят от системна имуносупресивна терапия за съществуващо активно автоимунно заболяване или за поддържане на присадката при трансплантация на орган. Ипилимумаб е активатор на Т-клетките, който засилва имунния отговор (вж. точка 5.1) и може да повлияе на имуносупресивната терапия, което до доведе до обостряне на основното заболяване или до повишен риск от отхвърляне на присадения орган. Приложението на ипилимумаб трябва да се избягва при пациенти с активно автоимунно заболяване, при които допълнителното активиране на имунната система е потенциално животозастрашаващо. При пациенти с анамнеза за автоимунно заболяване, ипилимумаб трябва да се прилага с повишено внимание след внимателно обсъждане на съотношението полза/потелнциален риск на индивидуална база.

Пациенти на диета с контролиран прием на натрий

Този лекарствен продукт съдържа 23 mg натрий на 10 ml флакон и 92 mg натрий на 40 ml флакон, количество еквивалентно съответно на 1,15% и 4,60% от препоръчителния максимален дневен хранителен прием 2 g натрий на СЗО за възрастен. Това трябва да се вземе под внимание при лечение на пациенти на диета с контролиран прием на натрий.

Едновременен прием с вемурафениб

В проучване фаза I са съобщени асимптоматични увеличения степен 3 на трансаминазите (ALT/AST > 5 × ГГН) и билирубина (общ билирубин > 3 × ГГН) при едновременно приложение на ипилимумаб (3 mg/kg) и вемурафениб (960 mg BID или 720 mg BID). Въз основа на тези предварителни данни, едновременното приложение на ипилимумаб и вемурафениб не се препоръчва.

Последващо приложение с вемурафениб

В проучване фаза 2, последващата терапия с вемурафениб, последвана от 10 mg/kg ипилимумаб при пациенти с метастатичен меланом с BRAF мутация показват по-висока честота на кожни нежелани реакции степен 3+, в сравнение със самостоятелно приложен ипилимумаб. Трябва да се подхожда с повишено внимание, когато ипилимумаб се прилага след предходна терапия с вемурафениб.

Педиатрична популация

Налични са ограничени и недългосрочни данни за безопасната употреба на ипилимумаб при юноши на и над 12 години.

Много ограничени данни са налични при деца под 12 години. По тази причина, ипилимумаб не трябва да се прилага при деца под 12-годишна възраст.

Преди започване на терапия с ипилимумаб като монотерапия при юноши на и над 12 години, на лекарите се препоръчва внимателно да оценят всеки пациент, като имат предвид ограничените налични данни, наблюдаваните ползи и токсичност при монотерапията с ипилимумаб при педиатричната популация (вж. точки 4.8 и 5.1).

Ипилимумаб е човешко моноклонално антитяло, което не се метаболизира от цитохром Р450 ензими (CYPs) или от други лекарство-метаболизиращи ензими.

При проведено проучване за лекарствени взаимодействия на ипилимумаб при възрастни, прилаган самостоятелно или в комбинация с химиотерапия (дакарбазин или паклитаксел/карбоплатин), е оценявано взаимодействието с CYP изоензимите (в частност CYP1A2, CYP2E1, CYP2C8, и CYP3A4) при нелекувани преди това пациенти с авансирал меланом. Не е наблюдавано клинично значимо фармакокинетично лекарствено взаимодействие между ипилимумаб и паклитаксел/карбоплатин, дакарбазин или неговия метаболит

5-аминоимидазол-4-карбоксамид (AIC). Други форми на взаимодействие

Кортикостероиди

Употребата на системни кортикостероиди в началото, преди започване на терапията с ипилимумаб, трябва да се избягва поради потенциалното им влияние върху фармакодинамичната активност и ефикасност на ипилимумаб. Системни кортикостероиди или други имуносупресори обаче могат да се използват след началото на терапията с ипилимумаб за лечение на имуносвързани нежелани реакции. Употребата на системни кортикостероиди след започване на лечението с ипилимумаб не се отразява върху ефикасността на ипилимумаб.

Антикоагуланти

Има данни, че употребата на антикоагуланти повишава риска от гастроинтестинален кръвоизлив. Тъй като гастроинтестиналният кръвоизлив е нежелана реакция от приложението на ипилимумаб (вж. точка 4.8), пациентите, които се нуждаят от едновременна терапия с антикоагуланти, трябва да бъдат стриктно проследявани.

Бременност

Липсват данни относно употребата на ипилимумаб при бременни жени. Репродуктивни проучвания при животни показват репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Човешкият

IgG1 преминава плацентарната бариера. Потенциалният риск от лечението за развиващия се фетус не е известен. Не се препоръчва употребата на YERVOY при бременни жени или при жени с детероден потенциал, които не използват ефективни контрацептивни средства, освен в случаите, когато клиничната полза надхвърля потенциалния риск.

Кърмене

Доказано е че ипилимумаб присъства в много ниски нива в кърмата на дългоопашати макаци, лекувани по време на бременност. Не е известно дали ипилимумаб се екскретира в кърмата. Екскрецията на IgG в кърмата обикновено е ограничена и IgG има ниска перорална бионаличност. Не се очаква значима системна експозиция на кърмачето, нито някакви ефекти върху новороденото/кърмачето. Все пак поради възможността за нежелани реакции при кърмачетата, трябва да се вземе решение дали да се прекрати кърменето или терапията с YERVOY, като се вземе под внимание ползата от кърмене за детето и ползата от терапия с YERVOY за жената.

Фертилитет

Не са провеждани проучвания за оценка на ефекта на ипилимумаб върху фертилитета. По тази причина не е известен ефектът на ипилимумаб върху мъжкия и женския фертилитет.

YERVOY повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини.

Поради възможните нежелани реакции като умора (вж. точка 4.8), пациентите трябва да бъдат внимателни, когато работят с машини, докато не се уверят, че ипилимумаб няма нежелан ефект върху тях.

Ипилимумаб като монотерапия (вж. точка 4.2)

а. Обобщен профил на безопасност

Ипилимумаб е прилаган при приблизително 10 000 пациенти в рамките на клинична програма, която оценява неговата употреба в различни дози и видове тумори. Освен ако не е посочено нещо друго, посочените по-долу данни отразяват експозиция на ипилимумаб при 3 mg/kg при клинични изпитвания за меланом. В проучване MDX010-20 фаза 3 (вж. точка 5.1) пациентите са получавали средно по 4 дози (между 1-4).

Употребата на ипилимумаб най-често се свързва с нежелани реакции в резултат на повишена или ексцесивна имунна активност. Повечето от тях, включително тежки реакции, отшумяват след въвеждане на подходящо лечение или при прекратяване на приема на ипилимумаб (вж. точка 4.4 относно овладяване на имуносвързаните нежелани реакции).

При пациенти, получаващи 3 mg/kg ипилимумаб като монотерапия при MDX010-20, най-често съобщаваните нежелани реакции (≥ 10% от пациентите) са били диария, обрив, пруритус, умора, гадене, повръщане, намален апетит и коремна болка. Повечето са били леки до умерени (степен 1 или 2). Терапията с ипилимумаб е била прекратена поради нежелани реакции при 10% от пациентите.

б. Списък на нежеланите реакции в табличен вид

Нежеланите реакции, съобщавани при пациенти с напреднал меланом, лекувани с

ипилимумаб 3 mg/kg в клинични изпитвания (n = 767), и от постмаркетинговото наблюдение са представени в Таблица 6.

Тези реакции са представени по системо-органни класове и по честота. Честотата се определя като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки

(≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните постмаркетингови данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната тежест. Честотата на имуносвързаните нежелани реакции при HLA-A2*0201 позитивни пациенти, получавали ипилимумаб в проучването MDX010-20, е сходна с наблюдаваната в рамките на цялостната клинична програма.

Профилът на безопасност на ипилимумаб 3 mg/kg при пациенти без предшестваща химиотерапия, сборно от клинични проучвания фаза 2 и 3 (N = 75; лекувани), при нелекувани преди това пациенти в две ретроспективни обсервационни проучвания (N = 273 и N = 157) и в CA184-169 (N = 362) е подобен на профила на безопасност при пациенти с предхождаща терапия за авансирал меланом.

Данните за безопасност за пациенти с нерезектабилен или метастатичен меланом, лекувани с ипилимумаб (3 mg/kg с минимум 3 години проследяване) и включени в многонационално, проспективно проучване CA184143 (N = 1 151), са подобни на съобщаваните в клиничните изпитвания за ипилимумаб за меланом в напреднал стадий.

Таблица 6: Нежелани реакции при пациенти с авансирал меланом, лекувани с ипилимумаб 3 mg/kg^а

Честотите на нежеланите реакции, представени в таблица 6, може да не се дължат изцяло на ипилимумаб, принос може да има и основното заболяване.

a Честотите са базирани на сборни данни от 9 клинични проучвания, изследващи ипилимумаб в доза 3mg/kg при меланом.

б Включително случаи с фатален изход.

в Допълнителна информация относно тези възможни възпалителни нежелани реакции е предоставена в “Описание на избрани нежелани реакции” и точка 4.4. Данните в тези точки са взети от фаза 3 проучване MDX010-20.

г Данните извън завършените 9 клинични изпитвания за меланом са включени в определянето на честотите.

д Постмаркетингово съобщение (вж. също точка 4.4).

е Mускулно-скелетна болка е съставен термин, който включва болка в гърба, болка в костите,

мускулно-скелетна болка в областта на гръдния кош, мускулно-скелетен дискомфорт, миалгия, болка във врата, болки в крайниците и болки в гръбначния стълб.

ж Съобщено в клинични проучвания и в постмаркетингови условия.

З Захарен диабет тип 1, който може да бъде свързан с диабетна кетоацидоза

За допълнителни нежелани реакции, неописани в Таблица 6, се съобщава при пациенти, получавали други дози (или <, или > 3 mg/kg) ипилимумаб в рамките на клиничните изпитвания за меланом. Тези допълнителни нежелани реакции са с честота < 1%, освен ако не е указано друго: менингизъм, миокардит, перикарден излив, кардиомиопатия, автоимунен хепатит, еритема нодозум, автоимунен панкреатит, хиперпитуитаризъм, хипопаратиреоидизъм, инфекциозен перитонит, еписклерит, склерит, феномен на Рейно, синдром на

палмаро-плантарна еритродизестезия, синдром на освобождаване на цитокини, саркоидоза, понижен гонадотрофин в кръвта, левкопения, полицитемия, лимфоцитоза, очен миозит и невросензорен хипоакузис.

Общият профил на безопасност на ипилимумаб 3 mg/kg в клинично проучване CA184-169 (N = 362) съответства на този за ипилимумаб при пациенти, лекувани за авансирал меланом.

Ипилимумаб в комбинация с ниволумаб (със или без химиотерапия) (вж. точка 4.2)

а. Обобщен профил на безопасност

Преди да започнете комбинирано приложение на ипилимумаб, вижте КХП на другите терапевтични средства. За допълнителна информация относно профила на безопасност на другите терапевтични средства, използвани в комбинация с ипилимумаб, вижте съответната КХП.

В сборни данни за ипилимумаб, приложен в комбинация с ниволумаб (със или без химиотерапия) при различни видове тумори (n = 2 626) с минимален период на проследяване, вариращ от 6 до 47 месеца, най-честите нежелани реакции (≥ 10%) са умора (47%), диария (35%), обрив (37%), гадене (27%), пруритус (29%), мускулнo-скелетна болка (26%), пирексия

(23%), намален апетит (22%), кашлица (21%), коремна болка (18%), повръщане (18%), запек

(18%), артралгия (18%), диспнея (17%), хипотиреоидизъм (16%), главоболие (15%), инфекция на горните дихателни пътища (13%), едем (13%) и замайване (10%). Честотата на нежеланите реакции степен 3-5 е 66% за ипилимумаб в комбинация с ниволумаб (със или без химиотерапия), като 1,0% летални нежелани реакции се приписват на изпитваното лекарство. При пациентите, лекувани с ипилимумаб 3 mg/kg в комбинация с ниволумаб 1 mg/kg за меланом, умора (62%), обрив (57%), диария (52%), гадене (42%), пруритус (40%), пирексия (36%) и главоболие (26%) се съобщават с честота ≥ 10% по-висока, от честотата, съобщавана в сборните данни за ипилимумаб в комбинация с ниволумаб (със или без химиотерапия). При пациентите, лекувани с ипилимумаб 1 mg/kg в комбинация с ниволумаб 360 mg и химиотерапия за NSCLC, анемия (32%) и неутропения (15%) се съобщават с честота ≥ 10% по-висока от честотата, съобщавана в сборните данни за ипилимумаб в комбинация с ниволумаб (със или без химиотерапия).

б. Списък на нежеланите реакции в табличен вид

В Таблица 7 са представени съобщените нежелани реакции от сборните данни при пациенти, лекувани с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб (със или без химиотерапия) (n = 2 626), и от постмаркетинговия опит. Тези реакции са представени по системо-органни класове и честота.

Честотата се определя като: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести

(≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните постмаркетингови данни не може да бъде направена оценка). Във всяка група по честота, нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Таблица 7: Нежелани реакции с ипилимумаб в комбинация с други терапевтични средства

Честотата на нежеланите реакции, представени в Таблица 7, може да не се дължи изцяло на ипилимумаб самостоятелно или в комбинация с други терапевтични средства, а принос могат да имат основното заболяване или лекарствен продукт, използван в комбинация.

а Съобщени са летални случаи при завършени и продължаващи клинични проучвания.

б Честотата на лабораторните показатели отразява процента пациенти с влошаване на лабораторните показатели спрямо изходното ниво. Вижте “Описание на избрани нежелани реакции; отклонения в лабораторните показатели” по-долу.

в Обрив е съставен термин, който включва макулопапулозен обрив, еритематозен обрив, сърбящ обрив, фоликуларен обрив, макулозен обрив, морбилиформен обрив, папулозен обрив, пустулозен обрив, папулосквамозен обрив, везикулозен обрив, генерализиран обрив, ексфолиативен обрив, дерматит, акнеформен дерматит, алергичен дерматит, атопичен дерматит, булозен дерматит, ексфолиативен дерматит, псориатичен дерматит, медикаментозен обрив, нодуларен обрив и пемфигоид.

г Съобщено също и в проучвания извън сборните данни. Честотата е базирана на експозицията в рамките на цялата програма.

д Мускулно-скелетна болка е съставен термин, който включва болка в гърба, болка в костите, мускулно-скелетна болка в областта на гръдния кош, мускулно-скелетен дискомфорт, миалгия, междуребрена миалгия, болка във врата, болка в крайниците и болка в гръбначния стълб.

е Събитие от постмаркетинговия период (вж. също точка 4.4).

ж Съобщено в клинични проучвания и в постмаркетингови условия.

з Перикардни нарушения е съставен термин, който включва перикардит, перикарден излив, сърдечна тампонада и синдром на Dressler.

и Анемия е съставен термин, който включва, наред с други причини, хемолитична анемия и автоимунна анемия, понижено ниво на хемоглобин, желязодефицитна анемия, намален брой на червените кръвни клетки.

й Лихен е съставен термин, който включва лихеноидна кератоза и лихен планус.

к Съобщава се за случаи на синдром на припокриващи се миокардит-миозит-миастения гравис (който се проявява като припокриване на две или и на трите заболявания), някои с летален изход (вж. точка 4.4).

Описание на избрани нежелани реакции

Освен където е специално упоменато, данните свързани с ипилимумаб като монотерапия се базират на пациенти, които са получавали или ипилимумаб 3 mg/kg като монотерапия (n = 131),

или ипилимумаб 3 mg/kg в комбинация с gp100 (n = 380) във фаза 3 проучване за авансирал (нерезектабилен или метастатичен) меланом (MDX010-20, вж. точка 5.1).

Приложението на ипилимумаб в комбинация е свързано с имуносвързани нежелани реакции. В повечето случаи имуносвързаните нежелани реакции се овладяват чрез подходяща лекарствена терапия. По принцип окончателно прекратяване на лечението е било необходимо при по-голяма част от пациентите, получаващи ипилимумаб в комбинация с ниволумаб, отколкото при тези, получаващи ниволумаб като монотерапия. В Таблица 8 е представен процентът пациенти с имуносвързани нежелани реакции, които окончателно са прекратили терапията. В допълнение, за пациентите, които са имали събитие, в Таблица 8 са представени процентите от пациентите, при които са били необходими високи дози кортикостероиди (най-малко 40 mg еквиваленти на преднизон дневно). Насоките за овладяване на тези нежелани реакции са описани в точка 4.4.

Таблица 8: Имуносвързани нежелани реакции, водещи до окончателно прекратяване на терапията, или при които са били необходими високи дози кортикостероиди

а еквиваленти на преднизон минимум 40 mg на ден

б честотата е на база броя пациенти, получили имуносвързана нежелана реакция

Имуносвързани гастроинтестинални реакции

Ипилимумаб се свързва със сериозни имуносвързани гастроинтестинални реакции. За фатални случаи поради гастроинтестинална перфорация се съобщава при < 1% от пациентите, лекувани с ипилимумаб 3 mg/kg в комбинация с gp100.

В групата на лечение с ипилимумаб 3 mg/kg като монотерапия, има съобщения за диария и колит с различна тежест, съответно при 27% и 8% от пациентите. Честотата на тежките (степен 3 или 4) случаи на диария и тежък (степен 3 или 4) колит е 5% за всяко заболяване. Медианата на времето до настъпване на тежки или фатални (степен 3 до 5) имуносвързани гастроинтестинални реакции е 8 седмици (от 5 до 13 седмици) от началото на лечението. При лечение съгласно определеното в протокола ръководство, в повечето случаи (90%) реакциите отшумяват (определено като подобрение до леки (степен 1) или по-малко, или до тежестта на изходно ниво), с медиана на времето от настъпване до отшумяване 4 седмици

(между 0,6 и 22 седмици). В клинични проучвания имуносвързаният колит се свързва с данни за възпаление на лигавицата, със или без улцерации, и лимфоцитна и неутрофилна инфилтрация.

Имуносвързан колит

При пациенти, лекувани с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб (със или без химиотерапия), честотата на диария или колит е 26,0% (682/2 626). Случаи степен 2, 3 и 4 са съобщени съответно при 8,1% (212/2 626), 6,4% (167/2 626) и 0,2% (4/2 626) от пациентите. При двама пациенти (< 0,1%) изходът е летален. Медианата на времето до поява е 1,4 месеца

(диапазон: 0,0-48,9). Отшумяване на реакциите настъпва при 618 пациенти (91%) при медиана на времето до отшумяване на реакциите 2,9 седмици (диапазон: 0,1-170,0⁺). При пациентите, лекувани с ипилимумаб 3 mg/kg в комбинация с ниволумаб 1 mg/kg за меланом, честотата на диария или колит е 46,7%, включително степен 2 (13,6%), степен 3 (15,8%) и степен 4 (0,4%).

Имуносвързан пневмонит

При пациенти, лекувани с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб (със или без химиотерапия), честотата на пневмонит, включително интерстициална белодробна болест, е 6,0% (157/2 626). Случаи степен 2, 3 и 4 са съобщени съответно при 3,0% (78/2 626), 1,0% (27/2 626) и 0,3%

(8/2 626) от пациентите. При четирима пациенти (0,2%) изходът е летален. Медианата на времето до поява е 2,7 месеца (диапазон: 0,1-56,8). Отшумяване на реакциите настъпва при 129 пациенти (82,2%) при медиана на времето до отшумяване на реакциите 6,1 седмици (диапазон: 0,1⁺-149,3⁺).

Имуносвързана хепатотоксичност

Ипилимумаб се свързва със сериозна имуносвързана хепатотоксичност. За фатална чернодробна недостатъчност се съобщава при < 1% от пациентите, получавали ипилимумаб 3 mg/kg като монотерапия.

Повишени нива на AST и ALT с различна тежест са докладвани, съответно при 1% и 2% от пациентите. Няма съобщения за тежки (степен 3 или 4) повишения на нивата AST или ALT. Времето до настъпване на умерена до тежка или фатална (степен 2 до 5) имуносвързана хепатотоксичност варира от 3 до 9 седмици от началото на лечението. Съгласно даденото в протокола ръководство за поведение, времето до отшумяване варира от 0,7 до 2 седмици. При клинични изпитвания, биопсии от черния дроб на пациенти с имуносвързана хепатотоксичност показват данни за остро възпаление (неутрофили, лимфоцити и макрофаги).

Имуносвързана хепатотоксичност се наблюдава по-често при пациенти получаващи ипилимумаб в доза по-висока от препоръчваната в комбинация с дакарбазин, отколкото при такива получаващи ипилимумаб 3 mg/kg като монотерапия.

При пациенти, лекувани с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб (със или без химиотерапия), честотата на отклонения в чернодробните функционални показатели е 21,2% (556/2 626).

Случаи степен 2, 3 и 4 са съобщени съответно при 5,0% (132/2 626), 8,3% (218/2 626) и 1,3% (34/2 626) от пациентите. При седем пациенти (0,3%) се наблюдава летален изход. Медианата на времето до поява е 1,5 месеца (диапазон: 0,0-36,6). Отшумяване на реакциите настъпва при 482 пациенти (87,0%) при медиана на времето до отшумяване на реакциите 5,9 седмици (диапазон: 0,1-175,9⁺). При пациентите, лекувани с ипилимумаб 3 mg/kg в комбинация с ниволумаб 1 mg/kg за меланом, честотата на отклонения в чернодробните функционални показатели е 30,1%, включително степен 2 (6,9%), степен 3 (15,8%) и степен 4 (1,8%). При пациентите, лекувани с ипилимумаб 3 mg/kg в комбинация с ниволумаб 1 mg/kg за HCC, честотата на отклонения в изследванията на чернодробната функция е 34,3%, включително степен 2 (8,4%), степен 3 (14,2%) и степен 4 (2,7%).

Имуносвързани кожни нежелани реакции

Ипилимумаб се свързва със сериозни кожни нежелани реакции, които могат да бъдат имуносвързани. За фатална токсична епидермална некролиза (включително SJS) се съобщава при < 1% от пациентите, получавали ипилимумаб в комбинация с gp100 (вж. точка 5.1). При

клинични проучвания и по време на постмаркетингова употреба на ипилимумаб, рядко се съобщава за лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS). По време на постмаркетинговата употреба са съобщавани единични случаи на пемфигоид.

В групата на лечение с ипилимумаб 3 mg/kg като монотерапия, при 26% от пациентите се съобщава за обрив и сърбеж с различна тежест. Индуцираните от ипилимумаб обрив и пруритус са преобладаващо леки (степен 1) или умерени (степен 2) и се повлияват от симптоматично лечение. Медианата на времето до настъпване на умерени до тежки или фатални (степен 2-5) кожни нежелани реакции е 3 седмици (между 0,9-16 седмици) от началото на лечението. Съгласно даденото в протокола ръководство за поведение, в повечето случаи (87%) отшумяването настъпва с медиана на времето от настъпването до отшумяване 5 седмици (между 0,6-29 седмици) .

При пациенти, лекувани с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб (със или без химиотерапия), честотата на обрив е 46,1% (1 210/2 626). Случаи степен 2, 3 и 4 са съобщени съответно при

14,3% (375/2 626), 4,6% (120/2 626) и 0,1% (3/2 626) от пациентите. Медианата на времето до настъпване е 0,7 месеца (диапазон: 0,0-33,8). Отшумяване на реакциите настъпва при

843 пациенти (70%) при медиана на времето до отшумяване на реакциите 12,1 седмици (диапазон: 0,1-268,7⁺). При пациентите, лекувани с ипилимумаб 3 mg/kg в комбинация с ниволумаб 1 mg/kg за меланом, честотата на обрив е 65,2%, включително степен 2 (20,3%) и степен 3 (7,8%).

Имуномедиирани неврологични реакции

Ипилимумаб се свързва със сериозни имуномедиирани неврологични реакции. За фатален синдром на Guillain-Barré се съобщава при < 1% от пациентите лекувани с ипилимумаб 3 mg/kg в комбинация с gp100. Има съобщения за симптоми подобни на миастения гравис също при

< 1% от пациентите получавали по-високи дози ипилимумаб в клинични изпитвания.

Имуносвързан нефрит и бъбречна дисфункция

При пациенти, лекувани с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб (със или без химиотерапия), честотата на нефрит или бъбречна дисфункция е 5,4% (141/2 626). Случаи степен 2, 3 и 4 са съобщени съответно при 2,0% (52/2 626), 0,8% (21/2 626) и 0,4% (11/2 626) от пациентите. При двама пациенти (< 0,1%) изходът е летален. Медианата на времето до поява е 2,6 месеца (диапазон: 0,0-34,8). Отшумяване на реакциите настъпва при 110 пациенти (78,0%) при медиана на времето до отшумяване на реакциите 5,9 седмици (диапазон: 0,1-172,1⁺).

Имуномедиирана ендокринопатия

В групата на лечение с ипилимумаб 3 mg/kg като монотерапия, за хипопитуитаризъм с различна тежест се съобщава при 4% от пациентите. За надбъбречна недостатъчност, хипертиреоидизъм и хипотиреоидизъм с различна тежест се съобщава при 2% от пациентите. При 3% от пациентите се съобщава за тежък (степен 3 или 4) хипопитуитаризъм. Времето до настъпване на умерена до много тежка (степен 2 до 4) имуносвързана ендокринопатия варира от 7 до почти 20 седмици от началото на лечението. Наблюдаваната в клинични изпитвания имуносвързана ендокринопатия обикновено се контролира чрез хормонозаместваща терапия.

При пациенти, лекувани с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб (със или без химиотерапия), честотата на нарушения на щитовидната жлеза е 23,2% (608/2 626). Случаи на нарушения на щитовидната жлеза степен 2 и степен 3 се съобщават съответно при 12,7% (333/2 626) и 1,0% (27/2 626) от пациентите. Хипофизит (включително лимфоцитен хипофизит) степен 2 и

степен 3 се наблюдава съответно при 1,9% (49/2 626) и 1,5% (40/2 626) от пациентите.

Хипопитуитаризъм степен 2 и степен 3 се наблюдава съответно при 0,6% (16/2 626) и 0,5% (13/2 626) от пациентите. Надбъбречна недостатъчност (включително вторична адренокортикална недостатъчност, остра адренокортикална недостатъчност, понижен кортикотрофин в кръвта и имуномедиирана надбъбречна недостатъчност) степен 2, степен 3 и степен 4 се наблюдава съответно при 2,7% (72/2 626), 1,6% (43/2 626) и 0,2% (4/2 626) от пациентите. Захарен диабет (включително захарен диабет тип 1 и диабетна кетоацидоза) степен 1, степен 2, степен 3 и степен 4 се наблюдава съответно при < 0,1% (1/2 626), 0,3%

(8/2 626), 0,3% (7/2 626) и 0,2% (6/2 626) от пациентите. Медианата на времето до настъпване на тези ендокринопатии е 2,1 месеца (диапазон: 0,0-28,1). Отшумяване на реакциите настъпва при 297 пациенти (40,0%). Времето до отшумяване варира от 0,3 до 257,1⁺ седмици.

Реакции, свързани с инфузията

При пациенти, лекувани с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб (със или без химиотерапия), честотата на свръхчувствителност/реакции, свързани с инфузията, е 4,5% (118/2 626). Случаи степен 1, степен 2, степен 3 и степен 4 са съобщени съответно при 1,9% (49/2 626), 2,4%

(62/2 626), 0,2% (6/2 626) и < 0,1% (1/2 626) от пациентите. При пациентите с MPM, лекувани с ипилимумаб 1 mg/kg в комбинация с ниволумаб 3 mg/kg, честотата на свръхчувствителност/реакции, свързани с инфузията, е 12%.

Имуногенност

По-малко от 2% от пациентите с авансирал меланом, лекувани с ипилимумаб в клинични проучвания фаза 2 и 3, са образували антитела срещу ипилимумаб. Никой не е получил инфузионни или периинфузионни реакции на свръхчувствителност, или анафилактични реакции. Не са открити неутрализиращи антитела срещу ипилимумаб. Като цяло не се наблюдава явна връзка между образуването на антитела и нежеланите реакции.

От пациентите, лекувани с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб и оценявани за антитела срещу него, честотата на наличие на антитела срещу ипилимумаб варира от 6,3 до 13,7%.

Неутрализиращите антитела срещу ипилимумаб варират от 0 до 0,4%. От пациентите, лекувани с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб и химиотерапия и оценявани за наличие на антитела срещу ипилимумаб или неутрализиращи антитела срещу ипилимумаб, честотата на наличие на антитела срещу ипилимумаб е 7,5%, а неутрализиращите антитела срещу ипилимумаб са 1,6%. От пациентите, оценявани за наличие на антитела срещу ниволумаб, честотата на наличие на антитела срещу ниволумаб е 26% с ниволумаб 3 mg/kg и ипилимумаб 1 mg/kg на всеки

3 седмици, 24,9% с ниволумаб 3 mg/kg на всеки 2 седмици и ипилимумаб 1 mg/kg на всеки

6 седмици, 37,8% с ниволумаб 1 mg/kg и ипилимумаб 3 mg/kg на всеки 3 седмици и 33,8% с ниволумаб 360 mg на всеки 3 седмици в комбинация с ипилимумаб 1 mg/kg на всеки 6 седмици и химиотерапия. Честотата на наличие неутрализиращи антитела срещу ниволумаб е 0,8% с ниволумаб 3 mg/kg и ипилимумаб 1 mg/kg на всеки 3 седмици; 1,5% с ниволумаб 3 mg/kg на всеки 2 седмици и ипилимумаб 1 mg/kg на всеки 6 седмици; 4,6% с ниволумаб 1 mg/kg и ипилимумаб 3 mg/kg на всеки 3 седмици и 2,6% с ниволумаб 360 mg на всеки 3 седмици в комбинация с ипилимумаб 1 mg/kg на всеки 6 седмици и химиотерапия.

При приложение в комбинация с ниволумаб, клирънсът на ипилимумаб остава непроменен при наличието на антитела срещу ипилимумаб и няма данни за промяна в профила на безопасност.

Отклонения в лабораторните показатели

При пациенти, лекувани с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб (със или без химиотерапия), процентът пациенти, които са имали влошаване от изходно ниво до отклонения в лабораторните показатели степен 3 или 4, е както следва: 4,8% анемия, 1,8% тромбоцитопения,

2,2% левкопения, 6,9% лимфопения, 3,3% неутропения, 2,7% повишена алкална фосфатаза,

9,8% повишена AST, 9,3% повишена ALT, 2,3% повишен общ билирубин, 1,8% повишен

креатинин, 1,4% хипоалбуминемия, 7,1% хипергликемия, 0,7% хипогликемия, 7,8% повишена

амилаза, 16,3% повишена липаза, 0,8% хипокалциемия, 0,2% хипернатриемия, 0,8%

хиперкалциемия, 2,0% хиперкалиемия, 0,8% хипермагнезиемия, 0,4% хипомагнезиемия,

3,0% хипокалиемия и 8,7% хипонатриемия.

При пациентите, лекувани с ипилимумаб 3 mg/kg в комбинация с ниволумаб 1 mg/kg за меланом, по-висок процент от пациентите са получили влошаване от изходното ниво до повишена ALT степен 3 или 4 (15,3%).

Педиатрична популация

Ипилимумаб като монотерапия

Няма съобщения за нови нежелани лекарствени реакции при юноши на и над 12 години.

В проучване CA184070, не се съобщават имуносвързани нежелани реакции (исНЛР) ≥ степен 3 при единствения пациент на възраст на и над 12 години, който е лекуван с ипилимумаб

3 mg/kg. Двама (25,0%) от 8 пациенти, лекувани с 5 mg/kg и 1 (11,1) от 9 пациенти, лекувани с 10 mg/kg съобщават събития степен 3-4. Нито едно от събитията не е с летален изход. Типа на исНЛР е подобен на тези при възрастни, с най-често съобщавани исНЛР сред всички групи в категории събития - гастроинтестинални (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg] и 44,4% [10 mg/kg]),

чернодробни функции (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) и кожни (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]). Не се наблюдават нови или неочаквани исНЛР в това проучване. Няма разлики в спектъра на съобщаваните исНЛР при възрастни и при педиатричната популация.

В проучване CA184178 не се наблюдават нови или неочаквани исНЛР, а наблюдаваните исНЛР са били с подобна честота, интензитет и органна локализация, на тези, съобщавани в проучвания при възрастни. Двама пациенти в групата на 10 mg/kg са получили исНЛР от страна на ендокринната система хипергликемия степен 1 и степен 3 по време на проучването. Няма съобщения за други ендокринни аномалии.

В таблица 9 е представено резюме на нежелани събития при юноши на и над 12 години, както и при възрастни.

Таблица 9: Резюме на нежелани събития след до четири дози от 3, 5 и 10 mg/kg при

всички лекувани пациенти

MedDRA v.17.0 за CA184070, v.19.0 за CA184178 и V.12.1 за обща безопасност при възрастни. NA = не е оценен

При възрастни, смъртните случаи в тази таблица са настъпили в рамките на 70 дни от последната доза, независимо дали има причинноследствена връзка. Смъртните случаи при педиатрични пациенти са тези с проявили се събития по време на проучването в рамките на 30 дни от последната доза, с изключение на "Всички смъртни случаи", които са настъпили > 30 дни след последната доза. В CA184178, за смъртни случаи се съобщава най-малко 90 дни след последната доза.

Връзката с ипилимумаб се съобщава като възможна, вероятна, сигурна или липсваща за CA184178 и общата безопасност при възрастни и като свързана или липсваща за CA184070.

Абревиатури: SAE = Тежко нежелано събитие; НЛР = нежелана лекарствена реакция; исНЛР = имуносвързана нежелана лекарствена реакция

Ипилимумаб в комбинация с ниволумаб

Безопасността на ипилимумаб (1 mg/kg на всеки 3 седмици) в комбинация с ниволумаб

(1 mg/kg или 3 mg/kg за първите 4 дози, последвано от ниволумаб 3 mg/kg като монотерапия на всеки 2 седмици) е оценена при 33 педиатрични пациенти на възраст от ≥ 1 година до

< 18 години (включително 20 пациенти от 12 до < 18 години) с рецидивиращи или рефрактерни солидни или хематологични тумори, включително авансирал меланом, в клинично проучване CA209070. Като цяло профилът на безопасност при педиатрични пациенти е подобен на този, наблюдаван при възрастни, лекувани с ипилимумаб в комбинация с ниволумаб. Не са наблюдавани нови сигнали, свързани с безопасността.

Най-честите нежелани реакции (съобщени при поне 20% от педиатричните пациенти) на ипилимумаб в комбинация с ниволумаб са умора (33,3%) и макулопапулозен обрив (21,2%).

По-голямата част от нежеланите реакции, съобщени за ипилимумаб в комбинация с ниволумаб, са от степен 1 или 2 по тежест. Десет пациенти (30%) са имали една или повече нежелани реакции от степен 3 до 4.

Не са наблюдавани нови сигнали за безопасност в клинично проучване CA209908, проведено при 74 педиатрични пациенти с високостепенни първични злокачествени заболявания на централната нервна система (ЦНС) (вж. точка 5.1) в сравнение с наличните данни от проучвания при възрастни по показания.

Старческа възраст

При пациенти с MPM се наблюдава по-висок процент на сериозни нежелани реакции и процент на прекратяване поради нежелани реакции при пациенти на възраст 75 години или повече (съответно 68% и 35%) в сравнение с всички пациенти, които получават ипилимумаб в комбинация с ниволумаб (съответно 54% и 28%). Данните от пациенти с dMMR или MSI-H CRC на възраст 75 години или повече са ограничени (вж. точка 5.1). При пациенти c HCC се наблюдава по-висока честота на сериозни нежелани реакции и прекратяване поради нежелани реакции при пациенти на възраст 75 години или повече (съответно 67% и 35%) в сравнение с всички пациенти, приемали ипилимумаб с ниволумаб (съответно 53% и 27%).

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да се продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Не е определена максималната поносима доза ипилимумаб. При клинични изпитвания пациентите получават до 20 mg/kg без явни токсични ефекти.

В случай на предозиране пациентите трябва да се проследяват за признаци или симптоми на нежелани реакции и да се прилага съответното симптоматично лечение.