Zenaro 5 mg film-coated tablets

Фармакотерапевтична група: антихистамин за системна употреба, пиперазинови производни. АТС код: R06AE09.

Механизъм на действие

Левоцетиризин, (R) енантиомерът на цетиризин, е мощен и селективен антагонист на периферните Н1- рецептори.

Проучванията върху свързването показват, че левоцетиризин има висок афинитет към човешки Hl-рецептори (Ki = 3,2 nmoVl). Левоцетиризин има афинитет 2-кратно по-висок от този на цетиризин (Ki = 6,3 nmol/1). Левоцетиризин се отделя от Н1-рецепторите с време на полуживот от 115±38 минути.

След еднократно приложение, левоцетиризин заема 90% от рецепторите на 4 час и 57% на 24 час.

Фармакодинамични ефекти

Фармакодинамичните проучвания на здрави доброволци показват, че при половин доза, левоцетиризин има сравнима с цетиризин активност, както върху кожата, така и в носа. Фармакодинамичната активност на левоцетиризин е проучена в рандомизирани, контролирани изпитвания:

В изпитване за сравняване ефекта на левоцетиризин 5 mg, деслоратидин 5 mg и плацебо при хистамин-индуцирани обрив и зачервяване, третирането с левоцетиризин води до значимо понижение на формирането на обрив и зачервяване, което е най-изразено в първите 12 часа и продължава 24 часа, (р<0,001) в сравнение с плацебо и деслоратидин.

Началото на действието на левоцетиризин 5 mg при контролиране на полен-индуцирани симптоми е установено на първия час след приема на лекарството в плацебо-контролирани изпитвания с модела на алергенно натоварваща камера.

In vitro проучванията (камера на Бойден и техники с клетъчни слоеве) показват, че левоцетиризин потиска еотаксин-индуцираното еозинофилно трансендотелиално мигриране през дермалните и белодробни клетки. Фармакодинамично експериментално проучване in vivo (кожно-камерна техника) показват три основни инхибиторни ефекта на левоцетиризин 5 mg през първите 6 часа от полен-индуцирана реакция, в сравнение с плацебо при 14 възрастни пациенти: потискане освобождаването на VCAM-1, модулиране на съдовия пермеабилитет и понижение на еозинофилното участие.

Клинична ефикасност и безопасност

Ефикасността и безопасността на левоцетиризин е установена в няколко двойно-слепи, плацебо-контролирани проучвания, проведени с възрастни пациенти, страдащи от сезонен алергичен ринит, целогодишен алергичен ринит или хроничен алергичен ринит.

Установено е, че левоцетиризин значително подобрява симптоматиката при алергичен ринит, включително запушване на носа при някои участници в изпитването.

Шестмесечно клинично проучване при 551 възрастни пациенти (включително 276 пациенти, лекувани с левоцетиризин), страдащи от хроничен ринит (симптомите се проявяват поне 4 дни седмично в продължение на поне 4 последователни седмици) и чувствителни към кърлежите в домашния прах, и полени показа, че левоцетиризин 5 mg е клинично и статистически значимо по-ефективен от плацебо при облекчаване на симптомите на алергичен ринит по време на цялото изпитване, без каквато и да е тахифилаксия. Левоцетиризин подобри значително качеството на живот на пациентите по време на изпитването.

В плацебо контролирано клинично изпитване при 166 пациенти с хронична идиопатична уртикария, 85 пациенти са лекувани с плацебо, а 81 пациенти с левоцетиризин 5 mg един път дневно в продължение на шест седмици. Лечението с левоцетиризин води до значимо понижение в тежестта на сърбежа през първата седмица и за целия период на третиране в сравнение с плацебо. Левоцетиризин води и до по-изразено подобрение в сравнение с плацебо на свързаното със здравето качество на живот, като оценката е направена с Dermatology Life Quality Index.

Хроничната идиопатична уртикария е проучвана като модел на уртикариални състояния. Тъй като освобождаването на хистамин е причинно-следствения фактор за появата на уртикариални заболявания, се очаква левоцетиризин да е ефикасен за облекчаване на симптоматиката на други уртикариални състояния, в допълнение на хроничната идиопатична уртикария.

ЕКГ не показват значими ефекти на левоцитиризин върху QT интервала.

Педиатрична популация

Безопасност и ефикасност на левоцетиризин таблетки при деца са били изследвани в две плацебо контролирани клинични проучвания, включващи пациенти на възраст от 6 до 12 години, с диагноза сезонен и съответно целогодишен алергичен ринит. И в двете изпитвания, левоцетиризин значително е подобрил симптомите и е повишил качеството на живот.

Клиничната безопасност при деца под 6 годишна възраст, е била установена в няколко краткосрочни и продължителни терапевтични проучвания:

• едно клинично проучване, в което 29 деца на възраст от 2 до 6 години с алергичен ринит са били лекувани с левоцетиризин 1,25 mg два пъти дневно за 4 седмици.

• едно клинично проучване, в което 114 деца на възраст от 1 до 5 години с алергичен ринит или хронична идиопатична уртикария са били лекувани с левоцетиризин 1,25 mg два пъти дневно за 2 седмици.

• едно клинично проучване, в което 45 деца на възраст от 6 до 11 месеца с алергичен ринит или хронична идиопатична уртиракария са били лекувани с левоцетиризин 1,25 mg веднъж дневно за 2 седмици.

• едно продължително (18 месеца) клинично изпитване с 225 атопични пациенти лекувани с левоцетиризин на възраст от 12 до 24 месеца при включването

Профилът на безопасност е бил подобен на този, наблюдаван при краткосрочните проучвания проведени при деца от 1 до 5-годишна възраст.

Фармакокинетиката на левоцетиризин е линейна, независеща от дозата и времето, с малки индивидуални различия. Фармакокинетичният профил е един и същ, независимо от това дали се прилага като единичен енантиомер или като цетиризин. По време на процесите на абсорбция и елиминиране не настъпва хирално преобразуване.

Абсорбция:

След перорално приложение левоцетиризин се абсорбира бързо и екстензивно. При възрастни пикови плазмени концентрации се достигат 0,9 часа след приемане на дозата. Равновесни концентрации се установяват след 2 дни. Пикови плазмени концентрации след приемане на единична доза от 5 mg или при повторен прием са съответно 270 ng/ml и 308 ng/ml. Степента на абсорбция не зависи от дозата и не се влияе от храната, но след хранене пиковите концентрации са понижени и се достигат след по-дълъг период от време.

Разпределение:

Няма данни за тъканното разпределение разпределение при хора, както и за преминаването през кръвно-мозъчната бариера. При плъхове и кучета най-високи тъканни нива се установяват в черния дроб и бъбреците, а най-ниски в ЦНС.

При хора, 90% от левоцетиризин се свързва с плазмените протеини. Разпределението на левоцетиризин е ограничено, тъй като обемът на разпределение е 0,4 1/kg.

Биотрансформация:

Степента на метаболизиране на левозитеризин при хора е по-малка от 14% от дозата, затова се очакват пренебрежими различия различия в резултат на генетичния полиморфизъм или едновременната употреба на ензимни инхибитори. Метаболитните пътища включват ароматна оксидация, N- и О-деалкилиране и тауриново коригиране. Деалкилирането се осъществява основно от CYP ЗА4, докато ароматното оксидиране включва множествени и/или неидентефицирани CYP изоформи. Левоцетиризин не оказва ефект върху активността на CYP изоензими 1А2,2С9, 2С19,2D6, 2Е1 и 3А4 в концентрации, значително над пиковите, достигнати след перорално приложение на 5 mg доза.

Поради ниската степен на метаболизъм и липсата на метаболитен инхибиращ потенциал, взаимодействието на левоцетиризин с други съединения или обратното е малко вероятно.

Елиминиране:

Плазменият полуживот при възрастни е 7,9 + 1,9 часа. Средният апарентен тотален телесен клирънс при възрастни е 0,63 ml/min/kg. Левоцетиризин и метаболитите му се елиминират най- вече с урината - средно 85,4% от приетата доза. Елиминирането с изпражненията представлява само 12,9% от дозата. Левоцетиризин се елиминира с гломерулна филтрация и активна тубулна секреция.

Специални популации

Бъбречно увреждане

Действителният телесен клирънс на левоцетиризин е свързан с креатининовия клирънс. Поради това, е препоръчително пациентите с умерено до тежко бъбречно увреждане да коригират интервалите на дозиране на левоцетиризин, в съответствие с креатининовия клирънс. При пациенти с анурия и в краен стадий на бъбречна недостатъчност общият телесен клирънс спада приблизително с 80% в сравнение със здрави индивиди. Количеството левоцетиризин елиминирано със стандартна 4-часова хемодиализна процедура е < 10%.

Педиатрична популация

Данни от педиатрично фармакокинетично проучване с перорално приложение на единична доза от 5 mg левоцетиризин при 14 деца на възраст от 6 до 11 години с телесно тегло между 20 kg и 40 kg, показват че стойностите на Cmax and AUC са около 2 пъти по-високи от наблюдаваните при здрави възрастни пациенти в кръстосано-сравнително проучване. Средните стойности на

Cmax е 450 ng/ml се проявяват в средното време от 1,2 часа, тегловно нормализираният общ телесен клирънс е 30% по-голям, а полуживотът е 24% по-кратък в тази педиатрична популация сравнение с възрастни. Не са провеждани специални фармакокинетични проучвания при деца на възраст под 6 години. Ретроспективният популационен фармакокинетичен анализ е проведен с 323 пациенти (181 деца на възраст от 1 до 5 години, 18 деца на възраст от 6 до 11 години и 124 възрастни на възраст от 18 до 55 години), които са получавали еднократни или многократни дози левоцетиризин, вариращи от 1,25 mg до 30 mg. Данните, получени от този анализ показват, че приложението на 1,25 mg веднъж дневно при деца на възраст от 6 месеца до 5 години се очаква да доведе до плазмени концентрации, сходни с тези на възрастни пациенти, получаващи 5 mg веднъж дневно.

Старческа възраст

Съществуват ограничени фармакокинетични данни при пациенти в старческа възраст. След веднъж дневно многократно перорално приложение на 30 mg левоцетиризин за 6 дни при 9 пациенти в старческа възраст (на възраст 65 - 74 години), общият телесен клирънс е около 33% по-нисък в сравнение с този при по-млади възрастни. Разпределението на рацемата цетиризин показва зависимост от бъбречната функция, а не от възрастта. Този извод е приложим и за левоцетиризин, тъй като както левоцетиризин така и цетиризин се екскретират предимно с урината. Поради това дозата на левоцетиризин трябва да се коригира в съответствие с бъбречната функция при пациенти в старческа възраст.

Пол

Фармакокинетичните резултати на 77 пациенти (40 мъже, 37 жени) са оценени за евентуална зависимост от пола. Времето на полуживот е малко по-кратко при жените (7,08 ± 1,72 ч.), отколкото при мъжете (8,62 ± 1,84 ч.), но коригираният спрямо телесното тегло перорален клирънс при жени (0,67 ±0,16 ml/min/kg) се явява съпоставим с този при мъжете (0,59 ±0,12 ml/min/kg). Същите дневни дози и дозови интервали са приложими за мъже и жени с нормална бъбречна функция.

Раса

Влиянието на расата върху левоцетиризин не е проучена. Тъй като левоцетиризин се екскретира предимно чрез бъбреците, а няма значими расови различия в креатининовия клирънс, фармакокинетичните характеристики на левоцетиризин не се очаква да бъдат различни в различните раси. Не са наблюдавани свързани с расата разлики в кинетиката на рацемата цетиризин.

Чернодробно увреждане

Не е изпитвана фармакокинетиката на левоцетиризин при пациенти с чернодробна недостатъчност. Пациентите с хронични заболявания на черния дроб (хепатоцелуларна, холестатична и билиарна цироза), приемащите еднократна доза 10 или 20 mg от рацемичното вещество цетиризин имат 50% увеличение на времето на полуживот, както и с 40% намаление на клирънса в сравнение със здрави индивиди.

Фармакакинетични/фармакодинамични взаимодействия

Хистамин-индуцирани кожни реакции не зависят от плазмените концентрации.