Opdualag 80 mg, 240 mg - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Opdualag 240 mg / 80 mg
Opdualag е показан за лечение от първа линия на авансирал (неоперабилен или метастазирал) меланом при възрастни и юноши на възраст 12 и повече години с туморна PD-L1 експресия
< 1%.
Лечението трябва да бъде започнато и да се провежда под наблюдението на лекар с опит в лечението на ракови заболявания.
На пациентите, лекувани с Opdualag, трябва да се предостави карта на пациента, както и да бъдат информирани относно рисковете от употребата на Opdualag (вж. също листовката).
Изследване за PD-L1
Пациентите трябва да бъдат избрани за лечение с Opdualag въз основа на туморната PD-L1 експресия, потвърдена чрез валидиран тест (вж. точки 4.4 и 5.1).
Дозировка
Препоръчителната доза при възрастни и юноши на възраст 12 и повече години е 480 mg ниволумаб и 160 mg релатлимаб на всеки 4 седмици, приложени като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути. Тази доза е установена за пациенти в юношеска възраст с тегло поне 30 kg (вж. точка 5.2).
Лечението с Opdualag трябва да продължи до установяване на клинична полза или до поява на непоносимост на пациента към лечението. Не се препоръчва увеличаване или намаляване на дозата. Отлагане на прилагането на дозата или прекратяване на лечението може да се наложи въз основа на индивидуалната безопасност и поносимост. В Таблица 1 са дадени указания за трайно прекратяване на лечението или временно спиране на приложението. Подробни указания за овладяване на имуносвързани нежелани реакции са описани в точка 4.4.
Таблица 1: Препоръчани модификации на лечението за Opdualag
| Имуносвързана нежелана реакция | Тежест | Модификация на лечението |
| Имуносвързан пневмонит | Пневмонит степен 2 | Временно спиране на приложението до отзвучаване на симптомите, подобряване на рентгенографските отклонения и доприключване на кортикостероидната терапия |
| Пневмонит степен 3 или 4 | Трайно прекратяване на лечението | |
| Имуносвързан колит | Диария или колит степен 2или 3 | Временно спиране на приложението до отзвучаване на симптомите и доприключване на кортикостероидната терапия, ако е необходима такава |
| Диария или колит степен 4 | Трайно прекратяване на лечението | |
| Имуносвързан хепатит | Повишения на аспартат аминотрансфераза (AST) или аланин аминотрансфераза (ALT) повече от 3 и 5 пъти над горната граница на нормата (ULN)илиПовишения на общия билирубин повече от 1,5 и 3 пъти ULN | Временно спиране на приложението до възстановяване на лабораторните стойности до изходното ниво и до приключване на кортикостероидната терапия, ако е необходима такава |
| Повишения на AST или ALT повече от 5 пъти ULN – независимо от изходното ниво. илиПовишения на общия билирубин повече от 3 пъти ULNилиЕдновременно повишение на AST или ALT повече от 3 пъти ULN и повишение на общиябилирубин повече от 2 пъти ULN | Трайно прекратяване на лечението | |
| Имуносвързан нефрит и бъбречна дисфункция | Повишение степен 2 или 3 на креатинина | Временно спиране на приложението до възстановяване на стойността на креатининадо изходното ниво и до приключване на кортикостероидната терапия |
| Повишение степен 4 на креатинина | Трайно прекратяване на лечението |
| Имуносвързана нежелана реакция | Тежест | Модификация на лечението |
| Имуносвързани ендокринопатии | Симптоматичен хипотиреоидизъм, хипертиреоидизъм, хипофизит от степен 2 или 3 Надбъбречна недостатъчност степен 2Диабет степен 3 | Временно спиране на приложението до отзвучаване на симптомите и до приключване на кортикостероидната терапия (ако е необходима такава при симптоми на остро възпаление). Лечението може да бъде продължено при наличие нахормонозаместваща терапияа до отзвучаване на симптомите |
| Хипотиреоидизъм степен 4Хипертиреоидизъм степен 4Хипофизит степен 4 Надбъбречна недостатъчност степен 3 или 4Диабет степен 4 | Трайно прекратяване на лечението | |
| Имуносвързани кожни нежелани реакции | Обрив степен 3 | Временно спиране на приложението до отзвучаване на симптомите и доприключване на кортикостероидната терапия |
| Съмнения за синдром на Stevens-Johnson (SJS) илитоксична епидермална некролиза (TEN) | Временно спиране на приложението | |
| Обрив степен 4Потвърден SJS/TEN | Трайно прекратяване на лечението (вж. точка 4.4) | |
| Имуносвързан миокардит | Миокардит степен 2 | Временно спиране на приложението до отзвучаване на симптомите и доприключване на кортикостероидната терапияб |
| Миокардит степен 3 и 4 | Трайно прекратяване на лечението | |
| Други имуносвързани нежелани реакции | Степен 3 (първа проява) | Временно спиране на приложението |
| Степен 4 или рекурентнастепен 3; персистираща степен 2 или 3 независимо от модификации на лечението; невъзможност да се намали дозата на кортикостероидадо 10 mg преднизон или негов еквивалент на ден | Трайно прекратяване на лечението | |
| Синдром на припокриващи се миокардит-миозит-миастения грависв | Синдром на припокриващи се миокардит-миозит-миастения гравис степен 2 | Временно спиране на приложението до отзвучаване на симптомите и доприключване на кортикостероидната терапияб |
| Синдром на припокриващи се миокардит-миозит-миастения гравис степен 3 или 4 | Трайно прекратяване на лечението |
Бележка: Степените на токсичност са в съответствие с Общите терминологияни критерии за нежелани събития на Националния институт по ракови заболявания, версия 5.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI CTCAE v5).
а Препоръки за употребата на хормонозаместваща терапия са дадени в точка 4.4.
б При пациенти, които преди това са имали имуносвързан миокардит, няма данни относно безопасността при повторно започване на Opdualag.
в Проявява се като припокриване на две на или всичките три заболявания. Трябва да се вземе предвид най-тежката CTCAE степен на отделните събития, за да се оцени препоръчителната модификация на лечението за Opdualag.
Специални популации
Педиатрична популация
Безопасността и ефикасността на Opdualag при деца на възраст под 12 години все още не са установени. Липсват данни (вж. точка 5.2).
Пациенти в старческа възраст
Не е необходимо да се коригира дозата при пациенти в старческа възраст (≥ 65 години) (вж. точка 5.2).
Бъбречно увреждане
Не е необходимо да се коригира дозата при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Данните при пациенти с тежко бъбречно увреждане са твърде ограничени, за да се правят заключения за тази популация.
Чернодробно увреждане
Не е необходимо да се коригира дозата при пациенти с лека или умерена степен на чернодробно увреждане (вж. точка 5.2). Данните при пациенти с тежко чернодробно увреждане са твърде ограничени, за да се правят заключения за тази популация.
Начин на приложение
Opdualag е само за интравенозно приложение. Той се прилага като интравенозна инфузия за период от 30 минути.
Opdualag не трябва да се прилага като интравенозно струйно вливане или болус инжекция.
Opdualag може да се използва без разреждане или може да се разреди с натриев
хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или глюкоза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор
(вж. точка 6.6).
За указания относно приготвянето и работата с лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Оценка на статуса по отношение на PD-L1
При оценка на статуса по отношение на PD-L1 на тумора е важно да се използва добре валидирана и надеждна методология.
Имуносвързани нежелани реакции
Могат да се появят имуносвързани нежелани реакции при ниволумаб в комбинация с релатлимаб, за които да се изисква подходящо лечение, включително започване на кортикостероиди и модификации на лечението (вж. точка 4.2).
Eдновременно могат да се появят имуносвързани нежелани реакции, които засягат повече от една система от органи.
Пациентите трябва да бъдат под продължително наблюдение (поне до 5 месеца след последната доза), тъй като е възможно да се появи нежелана реакция на Opdualag във всеки момент по време на или след прекратяване на терапията.
При съмнения за имуносвързани нежелани реакции трябва да се извърши адекватна оценка, за да се потвърди етиологията или да се изключат други причини. Въз основа на тежестта на
нежеланата реакция приложението на Opdualag трябва да бъде отложено и да се започне кортикостероидна терапия. Ако за лечение на нежелана реакция се използва имуносупресия с кортикостероиди, е необходимо при подобрение да се започне постепенно намаляване на дозата в продължение най-малко на 1 месец. Бързото намаляване на дозата може да доведе до влошаване или повторна поява на нежеланата реакция. Ако настъпи влошаване или липса на подобрение въпреки употребата на кортикостероиди, трябва да се добави имуносупресивна терапия, която не включва кортикостероиди.
При пациенти с предшестващо автоимунно заболяване (АИЗ) данните от наблюдателни проучвания показват, че рискът от имуномедиирани нежелани реакции след имунна терапия с инхибитори на контролни точки може да бъде повишен в сравнение с риска при пациенти без предшестващо АИЗ. В допълнение обострянията на основното АИЗ са чести, но в повечето случаи са леки и се овладяват. Конкретните данни за комбинацията ниволумаб/релатлимаб обаче са оскъдни.
Лечението с Opdualag не трябва да се възобновява, докато пациентът получава имуносупресивни дози кортикостероиди или друга имуносупресивна терапия. Може да се прилагат профилактично антибиотици за превенция на опортюнистични инфекции при пациенти на имуносупресивна терапия.
Лечението с Opdualag трябва да бъде трайно прекратено при повторна поява на тежка имуносвързана нежелана реакция и при животозастрашаваща имуносвързана нежелана реакция.
Имуносвързан пневмонит
При ниволумаб в комбинация с релатлимаб са наблюдавани случаи на тежък пневмонит или интерстициална белодробна болест, включително случай с летален изход (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на пневмонит, като например рентгенографски промени (напр. фокални лезии тип матово стъкло, разпокъсани инфилтрати), диспнея и хипоксия. Трябва да се изключат инфекциозна и свързана със заболяване етиология.
При пневмонит степен 3 или 4 приложението на Opdualag трябва трайно да се прекрати и да се започне приложение на кортикостероиди при доза 2 до 4 mg/kg/ден, еквивалент на метилпреднизолон.
При степен 2 (симптоматичен) пневмонит приложението на Opdualag трябва да се отложи и да се започне приложение на кортикостероиди при доза 1 mg/kg/ден, еквивалент на метилпреднизолон. При настъпване на подобрение приложението на Opdualag може да се възобнови след постепенно намаляване на дозата на кортикостероида. Ако настъпи влошаване или не се наблюдава подобрение въпреки включването на кортикостероиди в лечението, дозата на кортикостероидите, еквивалент на метилпреднизолон, трябва да се увеличи
на 2 до 4 mg/kg/ден и трайно да се прекрати приложението на Opdualag.
Имуносвързан колит
При ниволумаб в комбинация с релатлимаб са наблюдавани тежка диария или колит (вж.
точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за появата на диария и допълнителни симптоми на колит, като например коремна болка и слуз и/или кръв в изпражненията. Съобщава се за цитомегаловирусна (CMV) инфекция/реактивация при пациенти с кортикостероид-рефрактерен имуносвързан колит. Трябва да се изключи инфекциозната и друга етиология на диарията, по тази причина трябва да се извършат подходящи лабораторни изследвания и допълнителни изследвания. Ако диагнозата кортикостероид-рефрактерен имуносвързан колит се потвърди, трябва да се обмисли добавяне на алтернативно имуносупресивно средство към кортикостероидната терапия или замяна на кортикостероидната терапия.
При диария или колит степен 4 приложението на Opdualag трябва трайно да се прекрати и да се започне приложение на кортикостероиди при доза 1 до 2 mg/kg/ден, еквивалент на метилпреднизолон.
При диария или колит степен 3 трябва да се отложи прилагането на Opdualag и да се започне лечение с кортикостероиди при доза 1 до 2 mg/kg/ден, еквивалент на метилпреднизолон. При настъпване на подобрение приложението на Opdualag може да се възобнови след постепенно намаляване на дозата на кортикостероида. Ако настъпи влошаване или не се наблюдава подобрение въпреки въвеждането на кортикостероиди в лечението, приложението на Opdualag трябва трайно да се прекрати.
При диария или колит степен 2 приложението на Opdualag трябва да се отложи. Персистираща диария или колит трябва да се овладее с кортикостероиди при доза 0,5 до 1 mg/kg/ден, еквивалент на метилпреднизолон. При настъпване на подобрение приложението на Opdualag може да се възобнови след постепенно намаляване на дозата на кортикостероида, ако е бил необходим. Ако настъпи влошаване или не се наблюдава подобрение въпреки включването на кортикостероиди в лечението, дозата на кортикостероидите, еквивалент на метилпреднизолон, трябва да се увеличи на 1 до 2 mg/kg/ден и трайно да се прекрати приложението на Opdualag.
Имуносвързан хепатит
При ниволумаб в комбинация с релатлимаб са наблюдавани тежки случаи на хепатит (вж. точка 4.8). Необходимо е пациентите да се проследяват за признаци и симптоми на хепатит, като например повишени трансаминази и общ билирубин. Трябва да се изключи инфекциозна и свързана със заболяване етиология.
При повишения на AST или ALT повече от 5 пъти ULN независимо от изходното ниво, повишения на общия билирубин повече от 3 пъти ULN, или едновременно повишение на AST или ALT повече от 3 пъти ULN и повишение на общия билирубин повече от 2 пъти ULN Opdualag трябва трайно да се прекрати и да се започне лечение с кортикостероиди при доза 1 до 2 mg/kg/ден, еквивалент на метилпреднизолон.
При повишения на AST/ALT повече от 3 и до 5 пъти ULN или повишения на общия билирубин повече от 1,5 и 3 пъти ULN Opdualag трябва да се отложи. Персистиращи увеличения при тези лабораторни стойности трябва да се овладеят с кортикостероиди при доза 0,5 до 1 mg/kg/ден, еквивалент на метилпреднизолон. При настъпване на подобрение приложението на Opdualag може да се възобнови след постепенно намаляване на дозата на кортикостероида, ако е бил необходим. Ако настъпи влошаване или не се наблюдава подобрение въпреки включването на кортикостероиди в лечението, дозата на кортикостероидите, еквивалент на метилпреднизолон, трябва да се увеличи на 1 до 2 mg/kg/ден и трайно да се прекрати приложението на Opdualag.
Имуносвързан нефрит и бъбречна дисфункция
При ниволумаб в комбинация с релатлимаб са наблюдавани тежки случаи на нефрит и бъбречна дисфункция (вж. точка 4.8). Пациентите трябва да се наблюдават за признаци и симптоми на нефрит или бъбречна дисфункция. Повечето пациенти показват асимптоматични повишения на серумния креатинин. Трябва да се изключи свързана със заболяване етиология.
При повишение на серумния креатинин степен 4 приложението на Opdualag трябва трайно да се прекрати и да се започне приложение на кортикостероиди при доза 1 до 2 mg/kg/ден, еквивалент на метилпреднизолон.
При повишение на серумния креатинин степен 2 или 3 приложението на Opdualag трябва да се отложи и да се започне приложение на кортикостероиди при доза 0,5 до 1 mg/kg/ден, еквивалент на метилпреднизолон. При настъпване на подобрение приложението на Opdualag може да се възобнови след постепенно намаляване на дозата на кортикостероида. Ако настъпи влошаване или не се наблюдава подобрение въпреки включването на кортикостероиди в лечението, дозата на кортикостероидите, еквивалент на метилпреднизолон, трябва да се увеличи на 1 до 2 mg/kg/ден и трайно да се прекрати приложението на Opdualag.
Имуносвързани ендокринопатии
При лечение с ниволумаб в комбинация с релатлимаб са наблюдавани тежки ендокринопатии, включително хипотиреоидизъм, хипертиреоидизъм, надбъбречна недостатъчност (включително вторична адренокортикална недостатъчност), хипофизит (включително хипопитуитаризъм) и захарен диабет. При ниволумаб като монотерапия са наблюдавани случаи на диабетна кетоацидоза, която потенциално може да настъпи и при ниволумаб в комбинация с релатлимаб (вж. точка 4.8).
Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за клинични признаци и симптоми на ендокринопатии и хипергликемия, както и за промени във функцията на щитовидната жлеза (в началото на лечението, периодично по време на лечението и както е показано въз основа на клинична оценка). Пациентите може да проявят отпадналост, главоболие, промени в психичния статус, коремна болка, промени в ритъма на дефекация и хипотония или неспецифични симптоми, които може да наподобяват други причини, като например мозъчни метастази или подлежащо заболяване. Признаците или симптомите на ендокринопатии трябва да се считат за имуносвързани, освен ако не е идентифицирана алтернативна етиология.
Тироидна дисфункция
При симптоматичен хипотиреоидизъм трябва да се отложи прилагането на Opdualag и да се започне заместителна терапия с тиреоиден хормон според необходимостта. При симптоматичен хипертиреоидизъм трябва да се отложи прилагането на Opdualag и да се започне антитиреоидно лечение според необходимостта. Ако се подозира остро възпаление на щитовидната жлеза, е необходимо да се обмисли и приложение на кортикостероиди при доза 1 до 2 mg/kg/ден, еквивалент на метилпреднизолон. При настъпване на подобрение приложението на Opdualag може да се възобнови след постепенно намаляване на дозата на кортикостероида, ако е бил необходим. Наблюдението на функцията на щитовидната жлеза трябва да продължи, за да се гарантира, че е използвана подходяща хормонoзаместителна терапия. Лечението с Opdualag трябва трайно да се прекрати при животозастрашаващ (степен 4) хипертиреоидизъм или хипотиреоидизъм.
Надбъбречна недостатъчност
Лечението с Opdualag трябва трайно да се прекрати при тежка (степен 3) или животозастрашаваща (степен 4) надбъбречна недостатъчност. При симптоматична надбъбречна недостатъчност степен 2 трябва да се отложи прилагането на Opdualag и да се започне заместителна кортикостероидна терапия с физиологични дози според необходимостта.
Наблюдението на функцията на надбъбречните жлези и нивата на хормоните трябва да продължи, за да се гарантира, че е използвана подходяща заместителна кортикостероидна терапия.
Хипофизит
Лечението с Opdualag трябва трайно да се прекрати при животозастрашаващ (степен 4) хипофизит. При симптоматичен хипофизит степен 2 или 3 трябва да се отложи прилагането на Opdualag и да се започне хормонозаместваща терапия според необходимостта. Ако се подозира остро възпаление на хипофизната жлеза, е необходимо да се обмисли и приложение на кортикостероиди при доза 1 до 2 mg/kg/ден, еквивалент на метилпреднизолон. При настъпване на подобрение приложението на Opdualag може да се възобнови след постепенно намаляване на дозата на кортикостероида, ако е бил необходим. Наблюдението на функцията на хипофизната жлеза и нивата на хормоните трябва да продължи, за да се гарантира, че е използвана подходяща хормонoзаместителна терапия.
Захарен диабет
При симптоматичен диабет трябва да се отложи прилагането на Opdualag и да се започне заместителна терапия с инсулин. Наблюдението на кръвната захар трябва да продължи, за да се гарантира, че е използвана подходяща заместителна терапия с инсулин. Лечението с Opdualag трябва трайно да се прекрати при животозастрашаващ диабет.
Имуносвързани кожни нежелани реакции
При ниволумаб в комбинация с релатлимаб е наблюдаван тежък обрив (вж. точка 4.8). Лечението с Opdualag трябва да се отложи при обрив степен 3 и да се прекрати при обрив степен 4. Лечението на тежък обрив трябва да се проведе с висока доза кортикостероиди при доза 1 до 2 mg/kg/ден, еквивалент на метилпреднизолон.
При Opdualag са съобщени случаи на SJS и TEN, някои от които с летален изход (вж. точка 4.8). В случай на съмнение за признаци или симптоми на SJS или TEN Opdualag трябва да се отложи и пациентът да се насочи към специализирано звено, за да се прецени състоянието и да се предприеме лечение. Ако пациентът има потвърден SJS или TEN при употребата на Opdualag, се препоръчва трайно прекратяване на лечението (вж. точка 4.2).
С повишено внимание трябва да се обмисли употребата на Opdualag при пациент, който има случай на предходна тежка или животозастрашаваща кожна нежелана реакция при предишно лечение с други имуностимулиращи противоракови средства.
Имуносвързан миокардит
Наблюдаван е тежък имуносвързан миокардит при ниволумаб в комбинация с релатлимаб. Диагнозата миокардит изисква висок индекс на съмнение. Пациентите със сърдечни или сърдечно-белодробни симптоми трябва да бъдат оценени за потенциален миокардит. При съмнение за миокардит своевременно трябва да се започне висока доза кортикостероид (преднизон 1 до 2 mg/kg/ден или метилпреднизолон 1 до 2 mg/kg/ден) и да се инициира своевременна кардиологична консултация с диагностична обработка в съответствие с настоящите клинични указания. След установяване на диагноза миокардит Opdualag трябва да се отложи или трайно да се прекрати, както е описано по-долу.
При миокардит степен 3 или 4 приложението на Opdualag трябва трайно да се прекрати и да се започне приложение на кортикостероиди при доза 2 до 4 mg/kg/ден, еквивалент на метилпреднизолон (вж. точка 4.2).
При степен 2 миокардит приложението на Opdualag трябва да се отложи и да се започне приложение на кортикостероиди при доза 1 до 2 mg/kg/ден, еквивалент на метилпреднизолон. При настъпване на подобрение може да се обмисли възобновяване на приложението на Opdualag след постепенно намаляване на дозата на кортикостероида. Ако настъпи влошаване или не се наблюдава подобрение въпреки включването на кортикостероиди в лечението, дозата на кортикостероидите, еквивалент на метилпреднизолон, трябва да се увеличи
на 2 до 4 mg/kg/ден и трайно да се прекрати приложението на Opdualag (вж. точка 4.2).
Други имуносвързани нежелани реакции
Съобщава се за следните клинично значими имуносвързани нежелани реакции при пациенти, лекувани с ниволумаб в комбинация с релатлимаб: увеит, панкреатит, гастрит, синдром на Guillain-Barré, миозит/рабдомиолиза, миастения гравис, синдром на припокриващи се миокардит-миозит-миастения гравис, енцефалит, хемолитична анемия, синдром на
Vogt-Koyanagi-Harada (VKH).
Съобщава се за следните допълнителни клинично значими имуносвързани нежелани реакции при ниволумаб като монотерапия или ниволумаб в комбинация с други одобрени средства: демиелинизация, автоимунна невропатия (включително пареза на лицевия и отвеждащия нерв), миастеничен синдром, асептичен менингит, саркоидоза, дуоденит, хипопаратиреоидизъм и неинфекциозен цистит.
При съмнения за имуносвързани нежелани реакции трябва да се извърши адекватна оценка, за да се потвърди етиологията или да се изключат други причини. Въз основа на тежестта на нежеланата реакция приложението на Opdualag трябва да бъде отложено и да се започне кортикостероидна терапия. При настъпване на подобрение приложението на Opdualag може да се възобнови след постепенно намаляване на дозата на кортикостероида. Лечението с Opdualag
трябва да бъде трайно прекратено при повторната поява на тежка имуносвързана нежелана реакция и при животозастрашаваща имуносвързана нежелана реакция.
Съобщава се за случаи на синдром на припокриващи се миокардит-миозит-миастения гравис (който се проявява като припокриване на две или на всичките три заболявания), някои с летален изход, при ниволумаб в комбинация с релатлимаб. Ранното разпознаване и агресивното лечение са от основно значение за справяне със свързаната заболеваемост и риска от смърт.
При синдром на припокриващи се миокардит-миозит-миастения гравис степен 3 или 4 приложението на Opdualag трябва трайно да се прекрати (вж. точка 4.2). Трябва да се започнат кортикостероиди според клиничните показания.
При синдром на припокриващи се миокардит-миозит-миастения гравис степен 2 приложението на Opdualag трябва да се отложи и трябва да се започнат кортикостероиди според клиничните показания (вж. точка 4.2). При настъпване на подобрение може да се обмисли възобновяване на приложението на Opdualag след постепенно намаляване на дозата на кортикостероида. Ако настъпи влошаване или не се наблюдава подобрение въпреки започването на кортикостероиди, дозата на кортикостероидите трябва да се коригира според клиничните показания и приложението на Opdualag трябва трайно да се прекрати.
Други важни предупреждения и предпазни мерки, включително ефекти на класа
При постмаркетингови условия има съобщение за отхвърляне на трансплантация на солиден орган при пациенти, лекувани с PD-1 инхибитори. Лечението с ниволумаб в комбинация с релатлимаб може да увеличи риска от отхвърляне при реципиенти на трансплантация на солиден орган. При тези пациенти трябва да се обмисли ползата от лечението с ниволумаб в комбинация с релатлимаб спрямо риска от възможно отхвърляне на органа.
Наблюдава се хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (HLH) при монотерапия с ниволумаб, ниволумаб в комбинация с релатлимаб и ниволумаб в комбинация с други средства, като се съобщава за събитие е летален изход при ниволумаб в комбинация с релатлимаб. Необходимо е повишено внимание, когато ниволумаб се прилага в комбинация с релатлимаб. Ако HLH бъде потвърдена, прилагането на ниволумаб в комбинация с релатлимаб трябва да се прекрати и да се започне лечение за HLH.
При пациенти, лекувани с ниволумаб преди или след трансплантация на алогенни хемопоетични стволови клетки (HSCT), се съобщава за бързонастъпваща и тежка реакция на присадката срещу приемателя (graft-versus-host disease, GVHD), в някои случаи с летален изход. Лечението с ниволумаб в комбинация с релатлимаб може да повиши риска от тежка GVHD и смърт при пациенти с предходна алогенна HSCT, най-вече при тези с анамнеза за GVHD. При тези пациенти трябва да се обмисли ползата от лечението с ниволумаб в комбинация с релатлимаб спрямо възможния риск.
Реакции, свързани с инфузията
Съобщава се за тежки реакции, свързани с инфузията, по време на клинични проучвания на ниволумаб в комбинация с релатлимаб (вж. точка 4.8). Инфузията Opdualag трябва да се прекрати и да се приложи подходящо медикаментозно лечение в случай на тежка или животозастрашаваща реакция, свързана с инфузията. Пациентите с лека или умерена реакция, свързана с инфузията, може да получават Opdualag при внимателно наблюдение и превантивно лечение в съответствие с местните указания за профилактика на реакции, свързани с инфузията.
Пациенти, изключени от основното клинично проучване при авансирал меланом Пациентите с активно автоимунно заболяване, заболявания, изискващи системно лечение с умерена или висока доза кортикостероиди или имуносупресивни лекарствени продукти,
увеален меланом, активни или нелекувани мозъчни или лептоменингеални метастази, както и тези с анамнеза за миокардит, повишени нива на тропонин > 2 пъти ULN или скор за функционален статус по ECOG ≥ 2, са изключени от основното клинично проучване на ниволумаб в комбинация с релатлимаб. Поради липсата на данни ниволумаб в комбинация с
релатлимаб трябва да се използва с повишено внимание при тези популации след внимателна оценка на съотношението на потенциална полза/риск при всеки отделен пациент.
Карта на пациента
Предписващият лекар трябва да обсъди с пациента рисковете от терапията с Opdualag. На пациента ще бъде предоставена карта на пациента и ще бъде инструктиран винаги да носи картата.
Ниволумаб и релатлимаб са човешки моноклонални антитела и като такива за тях не са провеждани проучвания за взаимодействията. Тъй като моноклоналните антитела не се метаболизират чрез цитохром P450 (CYP) ензимите или други лекарство-метаболизиращи ензими, инхибирането или индуцирането на тези ензими от едновременно прилагани лекарствени продукти не се очаква да повлияе върху фармакокинетиката на релатлимаб или ниволумаб.
Не се очаква ниволумаб и релатлимаб да повлияят върху фармакокинетиката на други активни вещества, които се метаболизират чрез CYP ензими, като се има предвид липсата на значимо модулиране на цитокините от ниволумаб и релатлимаб и следователно липсата на ефект върху експресията на цитохром P450 ензимите.
Системна имуносупресия
Преди започване на терапията с ниволумаб в комбинация с релатлимаб трябва да се избягва употребата на кортикостероиди за системно приложение и други имуносупресори на изходно ниво поради потенциалното им влияние върху фармакодинамичното действие.
Кортикостероиди за системно приложение и други имуносупресори обаче могат да се използват след началото на терапията с ниволумаб в комбинация с релатлимаб за лечение на имуносвързани нежелани реакции.
Жени с детероден потенциал/контрацепция
Употребата на Opdualag не се препоръчва при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция, освен в случаите, когато клиничната полза надхвърля потенциалния риск. Трябва да се използва ефективна контрацепция в продължение на поне 5 месеца след последната доза Opdualag.
Бременност
Има ограничено количество данни от употребата на ниволумаб в комбинация с релатлимаб при бременни жени. Въз основа на механизма на действие и данните от проучванията при животни ниволумаб в комбинация с релатлимаб може да предизвика увреждане на плода, когато се прилага на бременна жена. Проучвания при животни, получаващи ниволумаб, показват ембриофетална токсичност (вж. точка 5.3). Установено е, че човешкият IgG4 преминава през плацентарната бариера, а ниволумаб и релатлимаб са IgG4. По тази причина ниволумаб и релатлимаб имат потенциала да преминават от майката в развиващия се фетус. Употребата на Opdualag не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват ефективна контрацепция, освен в случаите, когато клиничната полза надхвърля потенциалния риск.
Кърмене
Не е известно дали ниволумаб и/или релатлимаб се екскретират в човешката кърма. Известно е, че човешките IgG се екскретират в кърмата през първите няколко дни след раждането, като намаляват до ниски концентрации скоро след това; поради това не може да се изключи риск за кърмачето по време на този кратък период. След това Opdualag може да се използва по време на кърмене, ако е клинично необходимо.
Фертилитет
Не са провеждани проучвания за оценка на ефекта на ниволумаб и/или релатлимаб върху фертилитета. Ето защо не е известен ефектът на ниволумаб и/или релатлимаб върху мъжкия и женския фертилитет.
Opdualag повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Поради потенциалните нежелани реакции, като умора и замаяност (вж. точка 4.8), пациентите трябва да бъдат съветвани да бъдат особено внимателни, когато шофират или работят с машини, докато не се уверят, че Opdualag няма нежелан ефект върху тях.
Обобщен профил на безопасност
Ниволумаб в комбинация с релатлимаб се свързва с имуносвързани нежелани реакции (вж.
„Описание на избрани нежелани реакции” по-долу). Насоките за овладяване на тези нежелани реакции са описани в точка 4.4.
Най-честите нежелани реакции са умора (44%), мускулно-скелетна болка (34%), обрив (30%), диария (30%), артралгия (29%), пруритус (28%), главоболие (21%), гадене (21%), кашлица
(18%), хипотиреоидизъм (18%), намален апетит (16%), коремна болка (16%), витилиго (14%), инфекция на пикочните пътища (14%), пирексия (13%), запек (13%), инфекция на горните дихателни пътища (12%), диспнея (12%), повръщане (12%), замаяност (10%) и оток (10%).
Най-честите сериозни нежелани реакции са надбъбречна недостатъчност (1,4%), анемия (1,4%), диария (1,4%), колит (1,1%), миокардит (1,1%) и инфекция на пикочните пътища (1,1%).
Честотата на поява на нежелани реакции степен 3 - 5 при пациентите с авансирал (неоперабилен или метастазирал) меланом е 47% при пациенти, лекувани с ниволумаб в комбинация с релатлимаб и 38% при пациентите, лекувани с ниволумаб.
Обобщение на нежеланите реакции в табличен вид
Безопасността на ниволумаб в комбинация с релатлимаб е оценена при 355 пациенти с авансирал (неоперабилен или метастазирал) меланом (проучване CA224047). Съобщените нежелани реакции, получени от набора от данни при пациенти, лекувани с ниволумаб в комбинация с релатлимаб, с медиана на проследяване 19,94 месеца, са представени в таблица 2. Честотите, включени по-горе и в таблица 2, са базирани на честотата на нежелани събития по всякакви причини. Тези реакции са представени по системо-органни класове и по честота.
Честотата е дефинирани, както следва: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000) и с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата нежеланите реакции са представени в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.
Таблица 2: Нежелани реакции при клинични проучвания
| Инфекции и инфестации | |
| Много чести | инфекция на пикочните пътища, инфекция на горните дихателни пътища |
| Чести | фоликулит |
| Нарушения на кръвта и лимфната система | |
| Много чести | анемияa, лимфопенияa, левкопенияa, неутропенияа |
| Чести | тромбоцитопенияa, еозинофилия |
| Нечести | хемолитична анемия |
| Нарушения на ендокринната система | |
| Много чести | хипотиреоидизъм |
| Чести | надбъбречна недостатъчност, хипофизит, хипертиреоидизъм, тиреоидит |
| Нечести | хипопитуитаризъм, хипогонадизъм |
| Нарушения на метаболизма и храненето | |
| Много чести | намален апетит |
| Чести | захарен диабет, хипогликемияa, понижаване на теглото, хиперурикемия, хипоалбуминемия, дехидратация |
| Психични нарушения | |
| Чести | състояние на обърканост |
| Нарушения на нервната система | |
| Много чести | замаяност, главоболие |
| Чести | периферна невропатия, дисгеузия |
| Нечести | енцефалит, синдром на Guillain-Barré, оптичен неврит, миастения гравис, синдром на припокриващи се миокардит-миозит-миастения грависв |
| Нарушения на очите | |
| Чести | увеит, зрително нарушение, сухота в очите, повишено сълзоотделяне |
| Нечести | болест на Vogt-Koyanagi-Harada, очна хиперемия |
| Сърдечни нарушения | |
| Чести | миокардит |
| Нечести | перикарден излив |
| Съдови нарушения | |
| Чести | флебит |
| Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения | |
| Много чести | диспнея, кашлица |
| Чести | пневмонитб, плеврален излив, назална конгестия |
| Нечести | астма |
| Стомашно-чревни нарушения | |
| Много чести | диария, повръщане, гадене, коремна болка, запек |
| Чести | колит, панкреатит, гастрит, дисфагия, стоматит, сухота в устата |
| Нечести | езофагит |
| Рeдки | Панкреасна екзокринна недостатъчност |
| С неизвестна честота | цьолиакия |
| Хепатобилиарни нарушения | |
| Чести | хепатит |
| Нечести | холангит |
| Нарушения на кожата и подкожната тъкан | |
| Много чести | обрив, витилиго, пруритус |
| Чести | алопеция, лихеноидна кератоза, псориазис, уртикария, реакция на фоточувствителност, суха кожа |
| Нечести | токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson, пемфигоид |
| Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан | |
| Много чести | мускулно-скелетна болка, артралгия |
| Чести | артрит, мускулни спазми, мускулна слабост |
| Нечести | миозит, синдром на Sjogren, ревматична полимиалгия, ревматоиден артрит, системен лупус еритематодес |
| Нарушения на бъбреците и пикочните пътища | |
| Чести | бъбречна недостатъчност, протеинурия |
| Нечести | нефрит |
| Нарушения на възпроизводителната система и гърдата | |
| Нечести | азооспермия |
| Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение | |
| Много чести | оток, умора, пирексия |
| Чести | грипоподобно заболяване, втрисане |
| Редки | серозит |
| Изследвания | |
| Много чести | повишена ASTa, повишена ALTa, хипонатриемияa, повишен креатининa, повишенаалкална фосфатазаa, хипокалциемияа, хипомагнезиемияа, хиперкалиемияa, хиперкалциемияa, хипокалиемияa, хипернатриемияа, повишен билирубина |
| Чести | хипермагнезиемияa, повишен тропонин, повишена гама-глутамил трансфераза, повишена лактат дехидрогеназа в кръвта, повишена липаза, повишена амилаза, повишен С-реактивен протеин |
| Нечести | повишена скорост на утаяване на еритроцитите |
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | |
| Чести | реакция, свързана с инфузията |
а Честотата на лабораторните термини отразява дела на пациентите с влошаване на лабораторните показатели спрямо изходното ниво.
б Съобщен е случай с летален изход при клиничното проучване.
в Съобщава се за случаи на синдром на припокриващи се миокардит-миозит-миастения гравис (който се проявява като припокриване на две или на всичките три заболявания), някои с летален изход, при ниволумаб в комбинация с релатлимаб (вж. точка 4.4).
Описание на избрани нежелани реакции
Имуносвързан пневмонит
При пациенти на лечение с ниволумаб в комбинация с релатлимаб пневмонит, включително интерстициална белодробна болест и белодробна инфилтрация, настъпва при 5,1% от пациентите. Честотата на поява на събития степен 3-4 е 0,8%. Събития с летален изход настъпват при 0,28% от пациентите. Медианата на времето до поява е 28 седмици
(диапазон: 3,6 - 94,4). Отшумяване на реакциите настъпва при 88,9% от пациентите с медиана на времето до отшумяване на реакциите 12,0 седмици (диапазон: 2,1-133,0+). Имуносвързаният пневмонит води до трайно прекратяване на ниволумаб в комбинация с релатлимаб при 1,7% от пациентите и налага висока доза кортикостероиди (преднизон ≥ 40 mg на ден или еквивалент) при 55,6% от пациентите с имуносвързан пневмонит.
Имуносвързан колит
При пациенти на лечение с ниволумаб в комбинация с релатлимаб диария, колит или често изхождане настъпва при 18,3% от пациентите. Честотата на поява на събития степен 3-4 е 2,3%. Медианата на времето до поява е 16 седмици (диапазон: 0,1-195,4). Отшумяване на реакциите настъпва при 89,1% от пациентите, с медиана на времето до отшумяване на реакциите
7,3 седмици (диапазон: 0,1-289,1+). Имуносвързаният колит води до трайно прекратяване на ниволумаб в комбинация с релатлимаб при 2,5% от пациентите и налага висока доза кортикостероиди (преднизон ≥ 40 mg на ден или еквивалент) при 35,4% от пациентите с имуносвързан колит.
Имуносвързан хепатит
При пациенти на лечение с ниволумаб в комбинация с релатлимаб отклонения в лабораторните показатели за чернодробната функция настъпват при 14,1% от пациентите. Честотата на поява на събития степен 3-4 е 4,2%. Медианата на времето до поява е 11 седмици
(диапазон: 2,0-191,9). Отшумяване на реакциите настъпва при 86,0% от пациентите, с медиана на времето до отшумяване на реакциите 6,0 седмици (диапазон: 1,0-240,1+). Трайно прекратяване на ниволумаб в комбинация с релатлимаб настъпва при 2,3% от пациентите и налага висока доза кортикостероиди при 40,0% от пациентите.
Имуносвързан нефрит и бъбречна дисфункция
При пациенти на лечение с ниволумаб в комбинация с релатлимаб нефрит или бъбречна дисфункция настъпва при 5,6% от пациентите. Честотата на поява на събития степен 3-4 е 1,4%. Медианата на времето до поява е 24 седмици (диапазон: 1,9-210,4). Отшумяване на реакциите настъпва при 85,0% от пациентите с медиана на времето до отшумяване на реакциите
12,4 седмици (диапазон: 0,9-235,0+). Имуносвързаният нефрит и бъбречната дисфункция водят до трайно прекратяване на ниволумаб в комбинация с релатлимаб при 1,1% от пациентите и налагат висока доза кортикостероиди (преднизон ≥ 40 mg на ден или еквивалент) при 20,0% от пациентите с имуносвързан нефрит и бъбречна дисфункция.
Имуносвързани ендокринопатии
При пациенти на лечение с ниволумаб в комбинация с релатлимаб ендокринопатии настъпват при 29,0% от пациентите.
Тиреоидни нарушения, включително хипотиреоидизъм или хипертиреоидизъм, настъпват при 22,8% от пациентите. Не са наблюдавани прояви на тиреоидно нарушение степен 3-4.
Надбъбречна недостатъчност (включително остра адренокортикална недостатъчност) настъпва при 5,1% от пациентите. Честотата на поява на събития степен 3-4 на надбъбречна недостатъчност е 1,4%. Хипопитуитаризъм настъпва при 0,8% от пациентите. Не е наблюдавана поява на хипопитуитаризъм от степен 3-4. Хипофизит настъпва при 1,1% от пациентите. Честотата на поява на хипофизит степен 3-4 е 0,3%. Захарен диабет (включително захарен диабет тип 1) настъпва при 0,3% от пациентите. Честотата на поява на захарен диабет степен 3-4 е 0,3%.
Медианата на времето до настъпване на тези ендокринопатии е 15 седмици
(диапазон: 1,0-230,4). Отшумяване на реакциите настъпва при 28,2% от пациентите. Времето до отшумяване варира от 0,4 до 328,0+ седмици. Имуносвързаните ендокринопатии водят до трайно прекратяване на ниволумаб в комбинация с релатлимаб при 1,1% от пациентите и налагат висока доза кортикостероиди (преднизон ≥ 40 mg на ден или еквивалент) при 6,8% от пациентите с имуносвързани ендокринопатии.
Имуносвързани кожни нежелани реакции
При пациенти на лечение с ниволумаб в комбинация с релатлимаб обрив, включително пруритус и витилиго, настъпва при 46,8% от пациентите. Честотата на поява на събития степен 3-4 е 1,4%. Медианата на времето до поява е 8 седмици (диапазон: 0,1-142,1).
Отшумяване на реакциите настъпва при 47,0% от пациентите. Времето до отшумяване варира от 0,1-318,0+ седмици. Имуносвързаните кожни нежелани реакции водят до трайно прекратяване на ниволумаб в комбинация с релатлимаб при 0,3% от пациентите и налагат висока доза кортикостероиди (преднизон ≥ 40 mg на ден или еквивалент) при 4,2% от пациентите с имуносвързани кожни нежелани реакции.
Имуносвързан миокардит
При пациенти на лечение с ниволумаб в комбинация с релатлимаб миокардит настъпва при 1,4% от пациентите. Честотата на поява на събития степен 3-4 е 0,6%. Медианата на
времето до поява е 4,1 седмици (диапазон: 2,1-6,3). Отшумяване на реакциите настъпва при 100% от пациентите, с медиана на времето до отшумяване на реакциите 3 седмици (1,9-14,0). Миокардитът води до трайно прекратяване на ниволумаб в комбинация с релатлимаб при 1,4% от пациентите и налага висока доза кортикостероиди (преднизон ≥ 40 mg на ден или еквивалент) при 100% от пациентите с имуносвързан миокардит.
Реакции, свързани с инфузията
При пациенти на лечение с ниволумаб в комбинация с релатлимаб свръхчувствителност/реакции, свързани с инфузията, настъпват при 7,3% от пациентите. Събития степен 3-4 настъпват при 0,3% от пациентите.
Отклонения в лабораторните показатели
При пациенти, лекувани с ниволумаб в комбинация с релатлимаб, делът на пациентите, които са имали промяна от изходно ниво до отклонения в лабораторните показатели от степен 3 или 4, е както следва: 3,8% за анемия, 5,3% за лимфопения, 0,6% за повишена алкална фосфатаза, 2,9% за повишена AST, 3,5% за повишена ALT, 0,6% за повишен общ билирубин, 1,5% за повишен креатинин, 1,5% за хипонатриемия, 2,0% за хиперкалиемия, 0,6% за хипокалиемия, 0,9% за хиперкалциемия, 0,9% за хипокалциемия, 1,8% за хипермагнезиемия и 1,2% за хипомагнезиемия.
Имуногенност
В проучване CA224047 от оценимите пациенти за антилекарствени антитела честотата на появили се по време на лечението антитела срещу релатлимаб и неутрализиращи антитела
срещу релатлимаб в групата на Opdualag е съответно 5,6% (17/301) и 0,3% (1/301). Честотата на появили се по време на лечението антитела срещу ниволумаб и неутрализиращи антитела срещу ниволумаб в групата на Opdualag е съответно 4,0% (12/299) и 0,3% (1/299), което е сходно с наблюдаваното в групата на ниволумаб съответно 6,7% (19/283) и 0,4% (1/283). Няма доказателства за промени във ФК, ефикасността или профила на безопасност при развиването на антитела срещу ниволумаб или срещу релатлимаб.
Специални популации
Пациенти в старческа възраст
Като цяло не се съобщава за разлики по отношение на безопасността между пациентите в старческа възраст (≥ 65 години) и по-младите пациенти (вж. точка 5.1).
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.
Фармакологични свойства - Opdualag 240 mg / 80 mg
Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, моноклонални антитела, ATC код: L01FY02.
Механизъм на действие
Opdualag е комбинация с фиксирана доза (FDC) ниволумаб, инхибитор на рецептор-1 на програмирана клетъчна смърт (анти-PD-1), и релатлимаб, инхибитор на ген за активиране на лимфоцити 3 (анти-LAG-3).
Свързването на PD-1 лигандите, PD-L1 и PD-L2, с PD-1 рецептора, намиращ се на T-клетките, инхибира пролиферацията на T-клетките и произвеждането на цитокини. При някои тумори настъпва възходящо регулиране на PD-1 лигандите и сигнализацията чрез този път може да допринесе за инхибиране на активното T-клетъчно „имунно наблюдение“ на туморите.
Ниволумаб е IgG4 човешко моноклонално антитяло, което се свързва с PD-1 рецептора, блокира взаимодействието с неговите лиганди PD-L1 и PD-L2 и понижава медиираното от PD-1 пътя инхибиране на имунния отговор, включително антитуморния имунен отговор. При туморни модели на сингенни мишки блокирането на активността на PD-1 води до намаляване на туморния растеж.
Релатлимаб е IgG4 човешко моноклонално антитяло, което се свързва с LAG-3 рецептора, блокира неговото взаимодействие с лиганди, включително MHC II, и понижава медиираното от LAG-3 пътя инхибиране на имунния отговор. Антагонизмът на този път допринася за
T-клетъчната пролиферация и секретирането на цитокини.
Комбинацията от ниволумаб (анти-PD-1) и релатлимаб (анти-LAG-3) води до повишено T-клетъчно активиране в сравнение с действието на всяко антитяло самостоятелно. При
туморни модели на сингенни мишки блокадата на LAG-3 потенцира антитуморното действие на блокадата на PD-1, като инхибира растежа на тумора и насърчавайки регресия на тумора.
Клинична ефикасност и безопасност
Рандомизирано проучване фаза 2/3 на ниволумаб в комбинация с релатлимаб спрямо ниволумаб при пациенти с нелекуван преди това метастатичен или неоперабилен меланом (CA224047) Безопасността и ефикасността на ниволумаб в комбинация с релатлимаб за лечение на пациенти с нелекуван преди това метастатичен или неоперабилен меланом са оценени в рандомизирано двойносляпо проучване фаза 2/3 (CA224047). Проучването включва пациенти със скор за функционален статус по ECOG 0 или 1 и хистологично потвърден стадий III (неоперабилен) или стадий IV меланом по системата за стадиране на Американския съвместен комитет по рак (American Joint Committee on Cancer (AJCC)), версия 8. Разрешено е пациентите да са получавали предходна адювантна или неоадювантна терапия за меланом (анти-PD-1,
анти-CTLA-4 или BRAF-MEK терапия е разрешена, при условие че са изминали най-малко 6 месеца между последната доза от терапията и датата на повторната поява; разрешена е терапия с интерферон, при условие че последната доза е била най-малко 6 седмици преди рандомизирането). Пациентите с активно автоимунно заболяване, анамнеза за миокардит, повишени нива на тропонин > 2 пъти ULN или скор за функционален статус по ECOG ≥ 2, заболявания, изискващи системно лечение с умерени или високи дози кортикостероиди или
имуносупресивни лекарствени продукти, увеален меланом и активни или нелекувани мозъчни или лептоменингеални метастази са изключени от проучването (вж. точка 4.4).
Общо 714 пациенти са рандомизирани да получават ниволумаб в комбинация с релатлимаб (n = 355) или ниволумаб (n = 359). Пациентите в рамото на комбинирана терапия получават 480 mg ниволумаб/160 mg релатлимаб в продължение на 60 минути на всеки 4 седмици.
Пациентите в рамото на ниволумаб получават ниволумаб 480 mg на всеки 4 седмици. Рандомизацията е стратифицирана по туморна PD-L1 експресия (≥ 1% спрямо < 1) с използване на PD-L1 IHC 28-8 pharmDx тест и LAG-3 експресия (≥ 1% спрямо < 1) според определеното чрез аналитично валидиран тест LAG-3 IHC, BRAF V600 мутационен статус и M стадий по системата за стадиране на AJCC, версия 8 (M0/M1any[0] спрямо M1any[1]). Пациентите са лекувани до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност. Оценяването на туморите съгласно Критериите за оценка на отговора при солидни тумори (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST), версия 1.1, е проведено 12 седмици след рандомизирането и е продължило на всеки 8 седмици до 52 седмици и след това на всеки 12 седмици до прогресия на заболяването или прекратяване на лечението, което настъпи по-късно. Първичният измерител на резултата за ефикасност е преживяемост без прогресия според определеното чрез Заслепен независим централен преглед (Blinded Independent Central Review, BICR). Вторичните измерители на резултата за ефикасност са обща преживяемост (OS) и честота на общ отговор (ORR) според BICR. Йерархичният ред на статистическо тестване е PFS, последвано от OS и след това ORR. Измерителите на първичния и вторичния резултат са оценени в intention to treat популацията (ITT). Не е проведено официално тестване на ORR, тъй като официалното сравнение на OS не е статистически значимо.
Изходните характеристики в ITT популацията са балансирани между двете групи. Медианата на възрастта е 63 години (диапазон: 20 - 94), като 47% са ≥ 65 години, а 19% са ≥ 75 години. Повечето пациенти са от бялата раса (97%) и мъже (58%). Изходният функционален статус по ECOG е 0 (67%) или 1 (33%). По-голямата част от пациентите са със заболяване стадий IV по AJCC (92%); 38,9% имат M1c, 2,4% имат M1d заболяване, 8,7% са получавали предходни системни терапии, 36% са с изходно LDH ниво, по-високо от ULN, при включване в проучването. Тридесет и девет процента от пациентите са с меланом, позитивен за BRAF мутация; 75% са с LAG-3 ≥ 1% и 41% от пациентите са с PD-L1 експресия ≥ 1% върху мембраната на туморните клетки. Сред пациентите с количествено измерима туморна PD-L1 експресия разпределението на пациентите е балансирано сред двете групи на лечение.
Демографските и изходните характеристики на заболяването при пациенти с PD-L1 експресия
< 1% като цяло са балансирани между групите на лечение.
При първичния анализ в ITT популацията с медиана на проследяване от 13,21 месеца (диапазон: 0 - 33,1 месеца) е наблюдавано статистически значимо подобрение на PFS с медиана на PFS 10,12 месеца в групата с ниволумаб в комбинация с релатлимаб в сравнение с
4,63 месеца в групата с ниволумаб (HR = 0,75, 95% CI: 0,62; 0,92; p = 0,0055). Към момента на предварително определения окончателен анализ на OS в ITT популацията с медиана на проследяването 19,3 месеца OS не е статистически значима (HR = 0,80; 95% CI: 0,64; 1,01).
Основните резултати за ефикасност за подгрупата пациенти с туморна PD-L1 експресия < 1%
са обобщени в таблица 3.
Таблица 3: Резултати за ефикасност при пациенти с туморна PD-L1 експресия < 1%
(CA224047)
| ниволумаб + релатлимаб(n = 209) | ниволумаб(n = 212) | |
| Преживяемост без прогресияа | ||
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,68 (0,53; 0,86) | |
| Медиана в месеци (95% CI) | 6,7(4,7; 12,0) | 3,0(2,8; 4,5) |
| Обща преживяемостб | ||
| Коефициент на риск (95% CI) | 0,76 (0,60; 0,98) | |
| Медиана в месеци (95% CI) | 38,3(24,3; 64,5) | 25,4(18,7; 42,4) |
| Честота на общ отговор (%)а | 36,4 | 24,1 |
| (95% CI) | (29,8; 43,3) | (18,5; 30,4) |
а Медиана на проследяване 17,78 месеца
б Медиана на проследяване 29,5 месеца
Кривите на Kaplan-Meier за PFS с медиана на проследяване 17,78 месеца и OS с медиана на проследяване 29,5 месеца при туморна PD-L1 експресия <1% са представени съответно на фигури 1 и 2.
Фигура 1: Криви на Kaplan-Meier за PFS при пациенти с туморна PD-L1 експресия
Вероятност за преживяемост без прогресия според BICR
< 1% (CA224047) – медиана на проследяване 17,78 месеца
Преживяемост без прогресия по BICR (месеци) Брой пациенти в риск
| Ниволумаб/релатлимаб | |||||||||||||
| 209 | 122 | 99 | 80 | 65 | 53 | 44 | 36 | 33 | 30 | 27 | 9 | 2 | 0 |
| Ниволумаб | |||||||||||||
| 212 | 98 | 71 | 57 | 41 | 34 | 27 | 24 | 22 | 20 | 14 | 8 | 2 | 0 |
| -------- | Ниволумаб/релатлимаб (събития: 124/209) |
| - - -🞵- - - | Ниволумаб (събития: 155/212) |
Фигура 2: Криви на Kaplan-Meier за OS при пациенти с туморна PD-L1 експресия
Вероятност за обща преживяемост
< 1% (CA224047) – медиана на проследяване 29,5 месеца
Обща преживяемост (месеци)
Брой пациенти в риск
| Ниволумаб/релатлимаб | |||||||||||||||
| 209 | 177 | 152 | 135 | 118 | 112 | 105 | 100 | 99 | 94 | 83 | 67 | 60 | 59 | 13 | 0 |
| Ниволумаб | |||||||||||||||
| 212 | 169 | 139 | 119 | 109 | 97 | 92 | 90 | 82 | 76 | 62 | 51 | 44 | 43 | 9 | 0 |
| -------- | Ниволумаб/релатлимаб (събития: 119/209) |
| - - -🞵- - | Ниволумаб (събития: 142/212) |
Фармакокинетиката (ФК) на релатлимаб след приложението на ниволумаб в комбинация с релатлимаб е характеризирана при пациенти с различни ракови заболявания, които получават дози релатлимаб от 20 до 800 mg на всеки 2 седмици и от 160 до 1 440 mg на всеки 4 седмици или като монотерапия, или в комбинация с дози ниволумаб 80 или 240 mg на всеки 2 седмици или 480 mg на всеки 4 седмици.
Концентрациите на релатлимаб в стационарно състояние се достигат до 16 седмици при схема с режим на всеки 4 седмици, а системното кумулиране е 1,9 пъти. Средната концентрация (Cavg) на релатлимаб след първата доза се повишава пропорционално на дозата при дози ≥ 160 mg на всеки 4 седмици.
Таблица 4: Средна геометрична стойност (CV%) на експозицията на ниволумаб и релатлимаб в стационарно състояние след комбинация с фиксирани дози на 480 mg ниволумаб и 160 mg релатлимаб на всеки 4 седмици
| Cmax (μg/ml) | Cmin (μg/ml) | Cavg (μg/ml) | |
| Релатлимаб | 62,2 (30,1) | 15,3 (64,3) | 28,8 (44,8) |
| Ниволумаб | 187 (32,9) | 59,7 (58,6) | 94,4 (43,3) |
Въз основа на популационни ФК анализи се прогнозира продължителност на инфузията на FDC на ниволумаб и релатлимаб от 30 min и 60 min да доведе до сходни (разлика < 1%) експозиции на ниволумаб и релатлимаб.
В CA224047 средната геометрична стойност Cmin на ниволумаб в стационарно състояние в рамото на ниволумаб в комбинация с релатлимаб е сходна с тази в рамото на ниволумаб, със средно геометрично съотношение 0,931 (95% CI: 0,855 - 1,013).
Разпределение
Средната геометрична стойност (CV%) за обема на разпределение на ниволумаб в стационарно състояние е 6,65 l (19,2%), а за релатлимаб е 6,65 l (19,8%).
Биотрансформация
Ниволумаб и релатлимаб са терапевтични mAb IgG4, които се очаква да бъдат катаболизирани до малки пептиди, аминокиселини и малки въглехидрати чрез лизозом- или рецептор-медиирана ендоцитоза.
Елиминиране
Клирънсът на ниволумаб е 21,1% по-нисък [геометрична средна стойност (CV%), 7,57 ml/h (40,1%)] в стационарно състояние от този след първата доза [9,59 ml/h (40,3%)], а терминалният полуживот (t1/2) е 26,5 дни (36,4%).
Клирънсът на релатлимаб е 9,7% по-нисък [геометрична средна стойност (CV%), 5,48 ml/h (41,3%)] в стационарно състояние от този след първата доза [6,06 ml/h (38,9%)]. След приложение на релатлимаб 160 mg и ниволумаб 480 mg на всеки 4 седмици геометричната средна стойност (CV%) на ефективния полуживот (t1/2) на релатлимаб е 26,2 дни (37%).
Специални популации
Популационен ФК анализ предполага, че следните фактори нямат клинично важен ефект върху клирънса на ниволумаб и релатлимаб: възраст (диапазон: от 17 до 92 години), пол [мъже (1 056) и жени (657)] или раса [европеидна раса (1 655), афроамериканци (167) и азиатци (41)].
Телесното тегло (диапазон: от 37 до 170 kg) е значим ковариант във ФК на ниволумаб и релатлимаб, но няма клинично значимо въздействие въз основа на анализа на експозиция-отговор.
Педиатрична популация
Ограничени данни предполагат, че клирънсът и обемът на разпределение на ниволумаб при участници в юношеска възраст със солидни тумори са съответно 36% и 16% по-ниски, отколкото тези при възрастни референтни пациенти. Не е известно дали това се отнася и за пациентите с меланом и дали клирънсът и обемът на разпределение на релатлимаб също са по-ниски при юноши, отколкото при възрастни. Въпреки това въз основа на популационни ФК симулации се очаква експозицията на ниволумаб и релатлимаб при юноши с тегло най-малко 30 kg да доведе до безопасност и ефикасност, сходни с тези при възрастни със същото тегло и при същата препоръчителна доза.
Бъбречно увреждане
Ефектът на бъбречно увреждане върху клирънса на ниволумаб и релатлимаб е оценен чрез популационен ФК анализ при пациенти с лека или умерена степен на бъбречно увреждане в сравнение с пациенти с нормална бъбречна функция. Не са установени клинично значими разлики по отношение на клирънса на ниволумаб или релатлимаб между пациенти с бъбречно увреждане и пациенти с нормална бъбречна функция.
Чернодробно увреждане
Ефектът на чернодробно увреждане върху клирънса на ниволумаб и релатлимаб е оценен чрез популационен ФК анализ при пациенти с леко чернодробно увреждане (общ билирубин [TB], по-нисък от или равен на горната граница на нормата [ULN], и AST, по-висока от ULN, или TB, по-висок от 1 до 1,5 пъти ULN, и всяка стойност на AST) или умерено чернодробно увреждане (TB, по-висок от 1,5 до 3 пъти ULN, и всяка стойност на AST) в сравнение с пациенти с нормална чернодробна функция. Не са установени клинично значими разлики по отношение на клирънса на ниволумаб или релатлимаб между пациенти с чернодробно увреждане и пациенти с нормална чернодробна функция.
Имуногенност
Наблюдаваната ниска честота на появяващи се по време на лечението антитела срещу ниволумаб и появяващи се по време на лечението антитела срещу релатлимаб не оказва ефекти върху ФК на ниволумаб и релатлимаб.
Фармацевтични данни - Opdualag 240 mg / 80 mg
Хистидин
Хистидинов хидрохлорид монохидрат Захароза
Пентетова киселина (диетилентриаминпентаоцетна киселина) Полисорбат 80 (E433)
Вода за инжекции
При липса на проучвания за несъвместимости този лекарствен продукт не трябва да се смесва с други лекарствени продукти. Opdualag не трябва да се влива едновременно с други лекарствени продукти в една и съща система за интравенозна инфузия.
Неотворен флакон
3 години
След приготвяне на инфузията
Доказана е химична и физична стабилност в периода на използване от момента на приготвяне, както следва (периодите включват времето за приложение):
| Приготвяне на инфузията | Химична и физична стабилност в периода на използване | |
| Съхранение при 2ºC до 8ºC, предпазен от светлина | Съхранение при стайна температура (≤ 25°C) и стайна светлина | |
| Неразреден или разреден с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционенразтвор | 30 дни | 24 часа (от общо 30 дни съхранение) |
| Разреден с глюкоза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор | 7 дни | 24 часа (от общо 7 дни съхранение) |
От микробиологична гледна точка приготвеният инфузионен разтвор, независимо от разредителя, трябва да се използва незабавно. Ако не се използва незабавно, периодът на използване и условията на съхранение преди употреба са отговорност на потребителя и обикновено не трябва да надвишават 24 часа при 2°C до 8°C, освен ако приготвянето не е извършено при контролирани и валидирани асептични условия (вж. точка 6.6).
Да се съхранява в хладилник (2°C - 8°C). Да не се замразява.
Съхранявайте флакона във външната картонена опаковка, за да се предпази от светлина. Неотворените флакони могат да се съхраняват при контролирана стайна температура (до 25°C) за максимум 72 часа.
За условията на съхранение след приготвяне на инфузията вижте точка 6.3.
Опаковка с един 25 ml флакон (стъкло тип І) със запушалка (бутилова гума с покритие) и жълта отчупваща се алуминиева обкатка. Всеки флакон съдържа 21,3 ml разтвор, който включва
1,3 ml излишък.
Opdualag се доставя като еднодозов флакон и не съдържа консерванти. Приготвянето трябва да се извършва от обучен персонал в съответствие с правилата на добрите практики, особено по отношение на асептичните условия.
Opdualag може да се използва за интравенозно приложение:
-
без разреждане, след прехвърляне в контейнер за инфузия, като се използва подходяща стерилна спринцовка; или
-
след разреждане съгласно следните указания:
-
концентрацията на крайния инфузионен разтвор трябва да варира между 3 mg/ml
ниволумаб и 1 mg/ml релатлимаб до 12 mg/ml ниволумаб и 4 mg/ml релатлимаб
-
общият обем на инфузията не трябва да надвишава 160 ml. За пациенти, тежащи по-малко от 40 kg, общият обем на инфузията не трябва да надвишава 4 ml на килограм телесно тегло.
Opdualag концентрат може да се разреди с:
-
-
натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор; или
-
глюкоза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор.
Приготвяне на инфузията
-
Огледайте Opdualag концентрат за наличие на частици или промяна на цвета. Не разклащайте флакона. Opdualag е бистър до опалесцентен, безцветен до бледожълт разтвор. Изхвърлете флакона, ако разтворът е мътен, с променен цвят или съдържа видими частици.
-
Изтеглете необходимия обем Opdualag концентрат, като използвате подходяща стерилна спринцовка, и прехвърлете концентрата в стерилен контейнер за инфузия (етилвинил ацетат (EVA), поливинил хлорид [PVC] или полиолефин).
-
При необходимост разредете разтвора Opdualag с необходимия обем натриев
хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или глюкоза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор. За лесно приготвяне концентратът може също директно да се прехвърли в предварително напълнен сак, съдържащ подходящия обем натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или глюкоза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор.
-
Смесете внимателно инфузията чрез завъртане с ръка. Не разклащайте.
Приложение
Opdualag инфузия не трябва да се прилага като интравенозно струйно вливане или болус инжекция.
Opdualag инфузия се прилага интравенозно за период от 30 минути.
Препоръчва се използването на инфузионен набор и вграден или допълнителен стерилен, апирогенен филтър с ниска степен на свързване с протеини (размер на порите от 0,2 μm дo 1,2 μm).
Opdualag инфузия е съвместима с контейнери от EVA, PVC и полиолефин, PVC инфузионни системи и вградени филтри с мембрани от полиетерсулфон (PES), найлон и поливинилиден флуорид (PVDF) с размер на порите от 0,2 µm дo 1,2 µm.
Не прилагайте едновременно други лекарствени продукти чрез същата инфузионна система. След прилагане на дозата Opdualag промийте системата с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) инжекционен разтвор или глюкоза 50 mg/ml (5%) инжекционен разтвор.
Изхвърляне
Не съхранявайте неизползвана част от инфузионния разтвор за повторна употреба. Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.
Документи в PDF формат
Опаковка и цена
Лекарствен списък
ДДД
C43.1: Злокачествен меланом на клепача, включително ъгъла на клепачната цепка,
C43.2: Злокачествен меланом на ухото и външния слухов канал,
C43.3: Злокачествен меланом на други и неуточнени части на лицето,
C43.4: Злокачествен меланом на окосмената част на главата и шията,
C43.5: Злокачествен меланом на тялото,
C43.6: Злокачествен меланом на горен крайник, включително областта на раменния пояс,
C43.7: Злокачествен меланом на долен крайник, включително тазобедрената област,
C43.8: Лезия, излизаща извън границите на една и повече посочени локализации на злокачествения меланом на кожата,
C43.9: Злокачествен меланом на кожата…