Duavive 0.45 mg/20 mg - Modified-release tablet

DUAVIVE е показан за лечение на симптоми на естрогенен дефицит при жени в постменопауза, с матка (с изминали най-малко 12 месеца от последния мензис), за които лечението със съдържащи прогестин лекарствени продукти не е подходящо.

Опитът от лечение на жени на възраст над 65 години е ограничен.

Дозировка

При започване и продължаване на лечението на симптоми на постменопауза трябва да се използва най-ниската ефективна доза за най-кратък период от време (вж. точка 4.4).

Препоръчителната доза е 0,45 mg конюгирани естрогени (КE) и 20 mg базедоксифен (БЗА), приети под формата на една перорална таблетка веднъж дневно.

При пропуснат прием на таблетка, забравената таблетка трябва да се приеме веднага щом пациентът си спомни. След това лечението трябва да продължи по обичайния начин. Ако е била пропусната повече от една таблетка, трябва да се вземе само последната забравена таблетка, а пациентът не трябва да взема двойна доза, за да компенсира пропуснатите таблетки.

Специални популации

Старческа възраст

КЕ/БЗА не е проучван при жени на възраст над 75 години. На базата на наличните данни не е необходима корекция на дозата въз основа на възрастта (вж. точка 5.2). Опитът от лечение на

жени на възраст над 65 години е ограничен.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на КЕ/БЗА не е оценявана при пациенти с бъбречно увреждане. Поради това не се препоръчва употребата им при тази популация (вж. точки 4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Безопасността и ефикасността на КЕ/БЗА при пациенти с чернодробно увреждане не са оценени. Употребата им при тази популация е противопоказана (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Няма съответна употреба на КЕ/БЗА в педиатричната популация. Начин на приложение

Перорално приложение

КЕ/БЗА може да се приеме по всяко време на деня, независимо от храненето (вж. точка 5.2). Таблетките трябва да се гълтат цели.

• Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1

• Установен рак на гърдата, съмнение или анамнеза за рак на гърдата

• Установени, минали естроген-зависими злокачествени тумори или съмнение за такива (напр. рак на ендометриума)

• Недиагностицирано генитално кървене

• Нелекувана хиперплазия на ендометриума

• Настояща или минала анамнеза за венозна тромбоемболия (напр. дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия и тромбоза на ретиналната вена)

• Известни тромбофилни нарушения (напр. дефицит на протеин C, протеин S или антитромбин, вж. точка 4.4)

• Настояща или минала анамнеза за артериално тромбоемболично заболяване (напр. миокарден инфаркт, инсулт)

• Остро чернодробно заболяване или анамнеза за чернодробно заболяване, докaто чернодробните функционални показатели не са нормализират

• КЕ/БЗА не трябва да се приема от жени с детероден потенциал или жени, които кърмят (вж. точки 4.6 и 5.3)

• Порфирия

За лечение на симптомите на постеменопауза КЕ/БЗА трябва да се започне, само когато тези симптоми повлияват неблагоприятно качеството на живот. Във всички случаи е необходимо поне веднъж годишно да се извършва внимателна оценка на рисковете и ползите, като лечението трябва да продължи, само докато ползите надвишават рисковете.

Жените, приемащи КЕ/БЗА, не трябва да приемат прогестини, допълнителни естрогени или селективни модулатори на естрогенните рецептори (СМЕР).

DUAVIVE (КЕ/БЗА) не е проучван за лечение на преждевременна менопауза.

Медицински прегледи/проследяване

Преди започване или подновяване на лечението с КЕ/БЗА трябва да се снеме подробна лична и фамилна анамнеза. Физикалният преглед (включващ тазовите органи и гърдите) трябва да е съобразен с данните от анамнезата и с противопоказанията и предпазните мерки при употреба. По време на лечението се препоръчва да се извършват редовно контролни прегледи с честота и обхват, съобразени с индивидуалните особености на пациентката. Жените трябва да бъдат посъветвани кои промени в гърдите трябва да съобщават на своя лекар или медицинска сестра (вж. „Рак на гърдата” по-долу). Трябва да се извършват изследвания, включително подходящи образни изследвания, например мамография, в съответствие с одобрените към момента скринингови практики, модифицирани според индивидуалните клинични нужди на пациента.

Състояния, които се нуждаят от проследяване

Ако някои от следните състояния съществуват в момента, съществували са в миналото и/или са се влошили по време на бременност или при предшестващо хормонално лечение, пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани. Трябва да се има предвид, че тези състояния може да рецидивират или да се влошат по време на лечението с КЕ/БЗА, по-конкретно:

• Лейомиома (фиброиди на матката) или ендометриоза

• Рискови фактори за тромбоемболично нарушение (вж. по-долу)

• Рискови фактори за естроген-зависими тумори, напр. наследственост от първа степен за рак на гърдата

• Хипертония

• Чернодробни нарушения (напр. аденом на черния дроб)

• Захарен диабет със или без засягане на съдовете

• Холелитиаза

• Мигрена или (тежко) главоболие

• Системен лупус еритематодес

• Анамнеза за хиперплазия на ендометриума (вж. по-долу)

• Епилепсия

• Астма

• Отосклероза

Причини за незабавно спиране на лечението

Лечението трябва да бъде спряно, в случай че се установят противопоказания (напр. венозна тромбоемболия, инсулт и бременност), както и в следните ситуации:

• Жълтеница или влошаване на чернодробната функция

• Значимо повишаване на кръвното налягане

• Новопоявило се главоболие от мигренозен тип Хиперплазия и карцином на ендометриума

При жени с интактна матка рискът от хиперплазия и карцином на ендометриума нараства при самостоятелно прилагане на естрогени за продължителни периоди от време. Съобщеното нарастване на риска от рак на ендометриума при самостоятелно прилагане на естрогени варира от 2 до 12 пъти повече в сравнение с риска при лица, които не използват естрогени, в зависимост от продължителността на лечението и дозата на естрогените. След спиране на лечението рискът може да остане повишен в продължение на най-малко 10 години. Жените, приемащи КЕ/БЗА, не трябва да вземат допълнителни естрогени, тъй като това може да повиши риска от хиперплазия на ендометриума и от карцином на ендометриума.

Добавянето на базедоксифен в КЕ/БЗА намалява риска от хиперплазия на ендометриума, която може да е предшественик на карцином на ендометриума.

По време на лечението може да възникнe вагинално кървене и зацапване между циклите. Ако вагиналното кървене или зацапването между циклите възникне известно време след започване на лечението или продължава след спиране на лечението, причината за него трябва да се изследва, като това може да включва ендометриална биопсия за изключване на злокачествено заболяване на ендометриума.

Рак на гърдата

Като цяло доказателствата показват повишаване на риска от рак на гърдата при жени, провеждащи ХЗТ само с естрогени, което зависи от продължителността на приема на ХЗТ.

Проучването Инициатива за здравето на жената (Women’s Health Initiative -WHI) установява, че липсва повишаване на риска от рак на гърдата при хистеректомирани жени, които са на лечение само с естрогени.

Обсервационни проучвания съобщават предимно за малко нарастване на риска от поставяне на диагнозата рак на гърдата при потребители, прилагащи терапия само с естроген, което е по-малко от установеното при пациентите, приемащи комбинации от естрогени и прогестагени (вж. точка 4.8).

Резултатите от обширен метаанализ показват, че след спиране на лечението увеличеният риск ще намалее с времето и времето, необходимо за връщане до изходното ниво, зависи от продължителността на предходно използване на ХЗТ. Когато ХЗТ е приемана в продължение на повече от 5 години, рискът може да се запази в продължение на 10 или повече години.

Обсервационно проучване със средно време на проследяване 22 месеца показва, че рискът от рак на гърдата при потребителите на КЕ/БЗА може да е в същия диапазон като при потребителите на комбинирана хормонална естроген-прогестаген терапия. Дългосрочният ефект на КЕ/БЗА върху риска от рак на гърдата остава неизвестен (вж. точка 5.1).

Рак на яйчника

Ракът на яйчника се наблюдава много по-рядко от рака на гърдата.

Епидемиологичните данни от голям мета-анализ предполагат леко повишен риск при жени, приемащи хормонозаместваща терапия (ХЗТ) само с естроген, който се проявява в рамките на 5 години от употребата и намалява с течение на времето след спиране на приема.

Някои други проучвания, включително изпитването WHI, предполагат, че употребата на комбинирана ХЗТ може да е свързана с подобен или малко по-малък риск (вж. точка 4.8).

Ефектът на КЕ/БЗА върху риска от рак на яйчника не е известен. Венозна тромбоемболия (ВТЕ)

В условията на клинични изпитвания с продължителност до 2 години при жени в постменопауза, приемащи КЕ/БЗА, се съобщава за случаи на ВТЕ (вж. точка 4.8). В случай на възникване или съмнение за ВТЕ, лечението с КЕ/БЗА трябва веднага да бъде спряно.

СМЕР (включително базедоксифен) и естрогените поотделно повишават риска от ВТЕ (вж. точка 4.8).

Хормоналната терапия е свързана с повишаване на риска от развитие на ВТЕ с 1,3-3 пъти. Появата на такова събитие е по-вероятна през първата година от хормонозаместителната терапия (ХЗТ), отколкото в по-късен период (вж. точка 4.8).

При пациенти с известни тромбофилни състояния има повишен риск от ВТЕ и хормоналната

терапия може да допринесе още към този риск. КЕ/БЗА е противопоказан при тези пациенти (вж. точка 4.3).

Общопризнатите рискови фактори за ВТЕ включват употреба на естрогени, напреднала възраст, голяма хирургична операция, продължително обездвижване, затлъстяване (индекс на телесна маса > 30 kg/m²), бременност/следродилен период, системен лупус еритематодес (СЛЕ) и рак. Няма консенсус относно възможната роля на варикозните вени за поява на ВТЕ. Както при всички пациенти в постоперативен период, трябва да се обмислят превантивни мерки за предотвратяване на ВТЕ след хирургична операция. Ако след елективна хирургична операция се очаква продължителнo обездвижване, препоръчва се временно спиране на КЕ/БЗА 4 до 6 седмици преди операцията. Лечението не бива да се започва отново, докато жената не е напълно раздвижена. Наред с това, приемащите КЕ/БЗА жени трябва да бъдат посъветвани да се раздвижват периодично по време на пътувания, включващи продължително обездвижване.

На жени без лична анамнеза за ВТЕ, но с роднина от първа степен с анамнеза за тромбоза в млада възраст, може да се предложи скрининг след внимателно консултиране на пациента относно ограниченията му (чрез скрининг се идентифицират само част от тромбофилните нарушения). Хормоналната терапия е противопоказана при установен тромбофилен дефект, който не е свързан с тромбоза при членове на семейството, или ако дефектът е „тежък“ (напр. дефицит на антитромбин, на протеин S или на протеин C, или ако е комбинация от дефекти).

При жените, които вече провеждат дългосрочно антикоагулантно лечение, трябва внимателно да се обмислят ползите и рисковете от прилагането на хормонална терапия.

При възникване на ВТЕ или съмнение за ВТЕ след започване на терапията, лечението с КЕ/БЗА трябва веднага да бъде спряно. Жените трябва да бъдат инструктирани незабавно да се свържат със своя лекар, ако забележат потенциални симптоми на тромбоемболия (напр. болезнено подуване на крак, внезапна болка в гръдния кош, диспнея).

Исхемична болест на сърцето (ИБС)

Липсват данни от рандомизирани контролирани изпитвания относно предпазване от миокарден инфаркт при жени със или без съществуваща ИБС, които са лекувани със самостоятелно прилагани естрогени. Данни от рандомизирани контролирани проучвания не установяват повишаване на риска от ИБС при хистеректомирани жени, лекувани със самостоятелно приложени естрогени.

Исхемичен инсулт

Терапията със самостоятелно прилагане на естрогени е свързана с повишаване до 1,5 пъти на риска от исхемичен инсулт. Относителният риск не се променя с възрастта или времето, изминало след настъпването на менопаузата. Тъй като рискът от инсулт преди започване на лечението обаче е в силна зависимост от възрастта, общият риск от инсулт при жени на хормонална терапия нараства с възрастта (вж. точка 4.8).

Обсервационно проучване със средно време на проследяване 10-11 месеца показва, че рискът от инсулт при потребителите на КЕ/БЗА може да е в същия диапазон като при потребителите на комбинирана хормонална естроген-прогестаген терапия. Дългосрочният ефект на КЕ/БЗА върху риска от инсулт остава неизвестен (вж. точка 5.1).

В случай на възникване или съмнение за инсулт, лечението с КЕ/БЗА трябва веднага да бъде спряно (вж. точка 4.3).

Други състояния

• Естрогените може да причинят задръжка на течности, поради което пациентите с нарушена сърдечна или бъбречна функция трябва да бъдат внимателно проследявани по

  време на лечение с КЕ/БЗА.

• Пациентите с терминална бъбречна недостатъчност трябва да бъдат внимателно проследявани, тъй като се очаква нивото на циркулиращата естрогенна компонента на КЕ/БЗА да е повишено. Не се препоръчва употребата му при тази популация (вж. точки 4.2 и 5.2).

• Жени с предшестваща хипертриглицеридемия трябва да бъдат проследявани внимателно по време на лечението с естрогени, тъй като при лечение с естрогени на пациенти с такова състояние има съобщения за редки случаи на голямо повишаване на плазмените триглицериди, довело до панкреатит. КE/БЗА не е проучван при жени с нива на триглицеридите на изходно ниво >300 mg/dl (>3,4 mmol/l). В клинични изпитвания с продължителност до 2 години КE/БЗА е свързан с повишаване на концентрацията на серумните триглицериди, в сравнение с изходно ниво, с приблизително 16% на 12-тия месец и с 20% на 24-тия месец. Затова трябва да се обмисли ежегодно проследяване на серумните нива на триглицеридите.

• КE/БЗА не е проучван при пациенти с нарушена чернодробна функция (вж. точки 4.2 и 5.2) или с анамнеза за холестатична жълтеница. Естрогените може да се метаболизират недостатъчно при жени с нарушена чернодробна функция. При жени с анамнеза за холестатична жълтеница, свързана с употреба на естрогени в миналото, или с бременност, трябва да се действа с повишено внимание, като в случай на рецидив, лечението с КЕ/БЗА трябва да се спре.

• Съобщава се за нарастване с 2 до 4 пъти на риска от заболяване на жлъчния мехур, налагащо хирургично лечение, при жени в постменопауза, получаващи естрогени (вж. точка 4.8). Пациентите, лекувани с КЕ/БЗА, трябва да бъдат внимателно проследявани за признаци на развитие на заболяване на жлъчния мехур.

• Естрогените повишават тиреоид-свързващия глобулин (thyroid binding globulin - TBG), което води до повишаване на общото количество на циркулиращия тиреоиден хормон, измерен чрез свързания с протеините йод (protein-bound iodine - PBI), на нивата на T4 (чрез колона или радиоимунологичен тест), или на нивата на T3 (чрез радиоимунологичен тест). Поемането на T3 от смола намалява, което отразява повишения TBG. Концентрациите на свободен T4 и свободен T3 остават непроменени. Възможно е повишаване на серумните нива на други свързващи протеини, т.е. кортикоид-свързващия глобулин (corticoid binding globulin - CBG), свързващия половите хормони глобулин (sex-hormone-binding globulin - SHBG), което води съответно до повишена циркулация на кортикостероиди и полови стероиди. Концентрациите на свободни или биологично активни хормони остават непроменени. Възможно е повишаване на други плазмени протеини (ангиотензин/ренинов субстрат, алфа-1 антитрипсин, церулоплазмин).

Лечението с естрогени не води до подобряване на когнитивната функция. Съществуват някои доказателства за повишен риск от вероятна деменция при жени, които започват употребата на непрекъсната терапия със самостоятелно прилагане на естрогени на възраст над 65 години.

Ефектът на КЕ/БЗА върху риска от деменция не е известен. Съдържание на помощни вещества

Този лекарствен продукт съдържа лактоза, захароза, глюкоза (в полидекстрозата и течния малтитол) и сорбитол (в полидекстрозата).

Лактоза, захароза и глюкоза

Пациенти с редки наследствени заболявания на галактозна непоносимост, общ лактазен дефицит, непоносимост към фруктоза, глюкозо-галактозна малабсорбция или захаразо-изомалтазна недостатъчност не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Сорбитол

Този лекарствен продукт съдържа сорбитол, който може да окаже влияние върху

бионаличността на други едновременно прилагани лекарствени продукти. Трябва да се вземе предвид адитивният ефект на всички източници на сорбитол – от други едновременно прилагани лекарствени продукти и хранителни източници.

Резултатите от клинично проучване за взаимодействията от типа „лекарство-лекарство“, проведено с КЕ/БЗА, както и от проучвания за взаимодействията при монотерапия с КЕ или базедоксифен, са представени накратко по-долу.

Конюгирани естрогени

Проучвания in vitro и in vivo показват, че естрогените се метаболизират частично от цитохром Р450 ензимите, включително CYP3A4. Въпреки това в клинично проучване за лекарствени взаимодействия многократното прилагане на 200 mg итраконазол – силен инхибитор на CYP3A4, приложен с единична доза КЕ 0,45 mg/БЗА 20 mg, оказва минимално влияние върху фармакокинетиката на КЕ (измерена чрез естрон и еквилин) и на базедоксифен.

Метаболизмът на естрогените може да се повиши при едновременно приложение на вещества, за които е известно, че индуцират лекарствометаболизиращите ензими, като например антиконвулсанти (напр. фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и антиинфекциозни средства (напр. рифампицин, рифабутин, невирапин, ефавиренц). Ритонавир и нелфинавир, въпреки че са познати като мощни инхибитори, действат обратно, като проявяват индуциращи свойства, когато се прилагат едновременно със стероидни хормони. Билкови препарати, които съдържат жълт кантарион (Hypericum perforatum), може да индуцират метаболизма на естрогените. От клинична гледна точка повишеният метаболизъм на естрогените може да доведе до намаляване на ефекта и промени в профила на маточното кървене.

Ефект на ХЗТ с естрогени върху други лекарствени продукти

Доказано е, че съдържащите естрогени хормонални контрацептиви понижават значително плазмените концентрации на ламотрижин, когато се прилагат едновременно, поради индукция на глюкурониране на ламотрижин. Това може да намали контрола на припадъците. Въпреки че потенциалното взаимодействие между хормонозаместителната терапия и ламотрижин не е проучено, очаква се, че съществува подобно взаимодействие, което може да доведе до намаляване на контрола на припадъците при жени, които приемат и двата лекарствени продукта едновременно.

Базедоксифен

Метаболизмът на базедоксифен може да се повиши при едновременно приложение на вещества, за които е известно, че индуцират уридиндифосфат глюкуронилтрансферазите (UGT), като например рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин и фенитоин, което потенциално да доведе до намалена системна концентрация на базедоксифен. Намаляването на експозицията на базедоксифен може да бъде свързано с повишен риск от хиперплазия на ендометриума (вж. точка 4.4).

Базедоксифен не се подлага или се подлага в ниска степен на цитохром P450 (CYP)-медииран метаболизъм. Базедоксифен не индуцира и не инхибира активността на основните CYP изоензими и е малко вероятно да взаимодейства с едновременно прилагани лекарствени продукти чрез CYP-медииран метаболизъм.

Няма значими фармакокинетични взаимодействия между базедоксифен и следните лекарствени продукти: ибупрофен, аторвастатин и азитромицин или антиациди, съдържащи алуминиев и магнезиев хидроксид.

Бременност

КЕ/БЗА е предназначен за употреба само при жени в постменопауза и е противопоказан при жени, които са бременни или могат да забременеят (вж. точка 4.3). Няма данни от приложение на КЕ/БЗА при бременни жени. Ако по време на лечение с КЕ/БЗА пациентката забременее, приложението му трябва да се спре незабавно.

Резултатите от повечето проведени до момента епидемиологични проучвания, касаещи случайна фетална експозиция на естрогени, показват липса на тератогенни или фетотоксични ефекти.

При проучвания при зайци базедоксифен, приложен като монотерапия, показва репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск за хора не е известен.

Кърмене

КЕ/БЗА е противопоказан в периода на кърмене (вж. точка 4.3). Не е известно дали базедоксифен се екскретира в кърмата. Измерими количества естрогени са идентифицирани в кърмата на майки, получаващи КЕ. Установено е, че прилагането на естрогени на жени, които кърмят, води до намаляване на количеството и качеството на кърмата.

Фертилитет

Не са провеждани проучвания при животни, за да се оценят ефектите на комбинацията КЕ/БЗА върху репродуктивните функции.

Проучвания при плъхове с базедоксифен показват наличие на нежелани ефекти върху фертилитета (вж. точка 5.3). Потенциалният риск за хора не е известен.

КЕ/БЗА повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини.

В клинични изпитвания с базедоксифен като монотерапия се съобщава за сомнолентност като нежелана реакция и пациентите би трябвало да бъдат посъветвани относно потенциалния ефект върху способността за шофиране и работа с машини.

При пациенти, получаващи базедоксифен като монотерапия, в постмаркетинговия период се съобщава за зрителни симптоми, като нарушение на зрителната острота или замъглено зрениe. При поява на такива симптоми пациентите трябва да избягват да шофират или да извършват работа с машини, която изисква точно зрително възприятие, до отзвучаване на симптомите или докато бъдат посъветвани от лекар, че е безопасно да извършват тези дейности.

Резюме на профила за безопасност

Най-често съобщаваната нежелана реакция е коремна болка, която се появява при повече от 10% от пациентите в клиничните изпитвания.

Рядко могат да настъпят сериозни венозни тромбоемболични събития (под 1 случай на 1 000 пациенти).

Табличен списък на нежеланите реакции

В таблицата по-долу са изброени нежеланите реакции, наблюдавани с КE/БЗА (n = 3 168) в плацебо-контролирани клинични изпитвания. Нежеланите реакции са разпределени в категории, както следва: много чести (≥ 1/10), чести (≥ 1/100 до <1/10), нечести

(≥ 1/1 000 до <1/100) или редки (≥ 1/10 000 до <1/1 000).

Описание на избрани нежелани реакции

Риск от рак на гърдата

Рискът от рак на гърдата, свързан със самостоятелното прилагане на естрогени, е представен от няколко изпитвания. Повишаването на риска при участниците, прилагащи терапия само с естрогени, е по-малко от това, което се наблюдава при хората, които прилагат лечение с комбинации от естроген и прогестаген. Нивото на риск зависи от продължителността на употребата (вж. точка 4.4). Представени са оценки на абсолютния риск въз основа на резултатите от най-голямото рандомизирано плацебо-контролирано изпитване - Инициатива за здравето на жената (Women Health Initiative - WHI) и най-обширният метаанализ на проспективни епидемиологични проучвания.

Проучване WHI в САЩ, рамо само на естрогени (oestrogen therapy - ET) – допълнителен риск от рак на гърдата след употреба в продължение на 5 години

*Проучването WHI при жени без матка, което не показва повишаване на риска от рак на гърдата

Най-обширният метаанализ на проспективни епидемиологични проучвания

Изчислен допълнителен риск от рак на гърдата след 5-годишна употреба при жени с ИТМ 27 (kg/m²)

* Взети от честотите на изходно ниво в Англия през 2015 г. при жени с ИТМ 27 Забележка: Тъй като фоновата честота на рак на гърдата се различава в страните от ЕС, броят на допълнителните случаи на рак на гърдата също се променя пропорционално.

Оценка на допълнителния риск от рак на гърдата след 10-годишна употреба при жени с ИТМ 27 (kg/m²)

* Взети от честотите на изходно ниво в Англия през 2015 г. при жени с ИТМ 27

Забележка: Тъй като фоновата честота на рак на гърдата се различава в страните от ЕС, броят на допълнителните случаи на рак на гърдата също се променя пропорционално.

Риск от рак на ендометриума

Жени в постменопауза с матка

Рискът от рак на ендометриума е около 5 на 1 000 жени с матка, които не използват ХЗТ.

При жени с матка прилагането на ХЗТ само с естрогени не се препоръчва, защото повишава риска от рак на ендометриума (вж. точка 4.4). В зависимост от продължителността на самостоятелното прилагане на естрогени и от дозата на естрогените повишаването на риска от рак на ендометриума според епидемиологичните проучвания варира между

5 и 55 допълнителни случая, диагностицирани на всеки 1 000 жени на възраст от 50 до 65 години.

КЕ/БЗА съдържа базедоксифен, който намалява риска от хиперплазия на ендометриума, която може да възникне при самостоятелното прилагане на естрогени (вж. точка 4.4). Хиперплазията на ендометриума може да бъде прекурсор на рака на ендометриума.

Рак на яйчника

Прилагането на ХЗТ само с естроген е свързано с леко повишен риск да бъде диагностициран рак на яйчника (вж. точка 4.4).

Мета-анализ на 52 епидемиологични проучвания, показва повишен риск от рак на яйчника при жени, които приемат ХЗТ към момента, в сравнение с жени, които никога не са приемали ХЗТ (ОР 1,43, 95% ДИ 1,31-1,56). При жени на възраст между 50 и 54 години, които приемат ХЗТ в продължение на 5 години, това води до около 1 допълнителен случай на 2 000 лекувани. При жени на възраст между 50 и 54 години, които не приемат ХЗТ, би имало около 2 на 2 000 жени диагностицирани с рак на яйчника за период от 5 години.

Риск от венозна тромбоемболия

В изпитването на базедоксифен при лечение на остеопороза (средна възраст = 66,5 години) честотата на ВТЕ на 1 000 пациентогодини за 3-годишен период от проучването е 2,86 в групата на базедоксифен (20 mg) и 1,76 в групата на плацебо, а за целия 5-годишен период от проучването е 2,34 в групата на базедоксифен 20 mg и 1,56 в групата на плацебо. След 7 години честотата на ВТЕ на 1 000 пациентогодини е 2,06 в групата на базедоксифен 20 mg и 1,36 в групата на плацебо.

Известно е, че естрогените повишават риска от ВТЕ (вж. точка 4.4). Появата на такава реакция е по-вероятна през първата година от лечението. Данните от най-голямото рандомизирано изпитване са представени накратко по-долу:

Проучване WHI - рамо само на естрогени (оestrogen therapy - ET) – допълнителен риск от ВТЕ след употреба в продължение на 5 години

*проучване при жени без матка

Риск от исхемичен инсулт

Терапията със самостоятелно прилагане на естрогени е свързана с повишаване до 1,5 пъти на относителния риск от исхемичен инсулт. Относителният риск не зависи от възрастта или от продължителността на лечението, но тъй като рискът на изходно ниво е в силна зависимост от възрастта, общият риск от инсулт при жените на естрогенна терапия ще нараства с възрастта (вж. точка 4.4). Допълнителният риск от исхемичен инсулт за петгодишен период на прилагане е оценен в най-голямото рандомизирано изпитване при жени без матка (WHI) на възраст 50-59 години.

Обединени резултати от проучванията WHI – допълнителен риск от исхемичен инсулт* след употреба в продължение на 5 години

*не е правено разграничаване между исхемичен и хеморагичен инсулт.

Нежелани реакции, съобщени при КЕ и/или базедоксифен като монотерапия

Нежеланите реакции са разпределени в следните категории: много чести (≥1/10), чести (≥1/100 до <1/10), нечести (≥1/1 000 до <1/100), редки (≥1/10 000 до <1/1 000), много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде направена оценка).

Нежелани реакции, наблюдавани при КЕ като монотерапия.

Нежелани реакции, наблюдавани при базедоксифен като монотерапия

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V.

Липсва специфичен антидот. В случай на предозиране се препоръчват проследяване на пациента за каквито и да е признаци или симптоми на нежелани реакции и незабавно започване на подходящо симптоматично лечение.

Симптомите на предозиране на лекарствени продукти, които съдържат естрогени, при възрастни и деца могат да включват гадене, повръщане, болезненост на гърдите, замайване, коремна болка, сънливост/умора; при жените може да възникне кървене поради спиране на лечението.