Kisunla 350 mg - Concentrate for solution for infusion
Предписване
Лекарствен списък
Информация за отпускане
Други информации
Наименование на лекарство
Лекарствена форма
Притежател на разрешението за употреба
Последно обновяване на КХП
Използвайте приложението Mediately
По-бързо получаване на информация за лекарство.
Над 36k оценки
КХП - Kisunla 350 mg
Донанемаб е показан за лечение на възрастни пациенти с клинична диагноза леко разстройство на познавателните способности и лека деменция, дължаща се на болест на Алцхаймер (ранна симптоматична болест на Алцхаймер), които не са носители на аполипопротеин E ε4 (apolipoprotein E ε4, ApoE ε4) или са хетерозиготи с потвърдена амилиодна патология (вж. точка 4.4).
Лечението трябва да се започне от лекар с опит в диагностицирането и лечението на болест на Алцхаймер със своевременен достъп до образна диагностика с ядрено-магнитен резонанс (ЯМР). Донанемаб трябва да се прилага под наблюдението на мултидисциплинарен екип, обучен да открива, наблюдава и предприема действия при отклонения в образните изследвания, свързани с амилоид (amyloid-related imaging abnormalities, ARIA) и с опит в откриването и лечението на реакции, свързани с инфузията.
На пациентите, лекувани с донанемаб, трябва да се предостави карта на пациента и те трябва да бъдат информирани относно рисковете от употребата на донанемаб (вж. също листовката).
Изследване за ApoE4 ε4
ApoE4 ε4 генотипът трябва да се определи чрез in vitro диагностичен тест (IVD) с CE маркировка със съответното предназначение. Ако няма наличен IVD със CE маркировка, трябва да се използва алтернативен валидиран тест (вж. точка 5.1).
Изследването на статуса по отношение на ApoE ε4 трябва да се направи преди започване на лечението с донанемаб за установяване на риска от развитие на ARIA (вж. точки 4.1 и 5.1). Преди изследването пациентите трябва да бъдат информирани и те трябва да дадат съгласие в съответствие с приложимите национални или местни ръководства.
Дозировка
Данните за наличие на бета-амилоид, съответстващи на болестта на Алцхаймер, трябва да бъдат потвърдени с помощта на валидиран тест (напр. позитронно-емисионна томография [PET], изследване на цереброспинална течност [CSF] или друг подходящ тест).
Донанемаб трябва да се прилага на всеки 4 седмици. Препоръчителната доза донанемаб е
350 mg за първата доза, 700 mg за втората доза, 1050 mg за третата доза, последвана от 1400 mg на всеки 4 седмици. Лечението трябва да продължи, докато амилоидните плаки се изчистят (напр. на всеки 6 или 12 месеца, вж. точка 5.1), потвърдено с валидиран метод. Максималната продължителност на лечението е 18 месеца, която не трябва да се превишава, дори ако изчистването на плаките не е потвърдено.
Съотношението полза-риск от лечението трябва да се преоценява на редовни интервали на индивидуална основа и като се има предвид скоростта на прогресиране на заболяването.
Пропусната доза
Ако се пропусне инфузия, трябва да се възобнови приложението на всеки 4 седмици със същата доза, възможно най-скоро.
Мониторинг, прекъсване на прилагането и прекратяване на лечението при отклонения в образните изследвания, свързани с амилоид
Донанемаб може да предизвика ARIA, охарактеризирани като ARIA с едем (ARIA-E), които при образно изследване с ЯМР може да се наблюдават като мозъчен едем или изливи в сулкусите, и като ARIA с отлагане на хемосидерин (ARIA-H), които включват микрокръвоизливи и повърхностна сидероза. В допълнение към ARIA при пациентите, лекувани с донанемаб, са наблюдавани вътремозъчни кръвоизливи с диаметър над 1 cm.
Преди започване на лечението с донанемаб трябва да е налично скорошно (в рамките на
6 месеца) образно изследване на мозъка с ЯМР, за оценка на наличието на съществуваща от преди ARIA. Образно изследване с ЯМР трябва да се направи преди втората доза (на 1 месец), преди третата доза (на 2 месеца), преди четвъртата доза (на 3 месеца) и преди седмата доза (на 6 месеца). Допълнително образно изследване с ЯМР трябва да се извърши на една година от лечението (преди дванадесетата доза) при пациенти с рискови фактори за ARIA, като например хетерозиготи ApoE ε4 и/или пациенти с предишни събития на ARIA по-рано в хода на лечението. Ако пациентът получи симптоми, предполагащи ARIA по което и да е време в хода на лечението, трябва да се направи клинична оценка, включително образно изследване с ЯМР (вж. точка 4.4).
Препоръките за прекъсване на прилагането на дозите или прекратяване на лечението при пациенти с ARIA -E и ARIA-H са посочени в Таблица 1.
Таблица 1: Препоръки за лечение при пациенти с ARIA -E и ARIA-H
| Клиничен симптом | Тежеста на ARIA-E и ARIA-H при образно изследване с ЯМР | ||
| Лека степен | Умерена степен | Тежка степен | |
| Асимптоматично | Помислете за спиране на прилагането | Спрете прилагането на дозите | Прекратете прилагането на дозите |
| Симптоматично | Спрете прилагането на дозите | Спрете прилагането на дозите | Прекратете прилагането на дозите |
а Вижте Таблица 2 за критериите за класификация на тежестта по рентгенографски данни на ARIA
В случай на асимптоматични леки ARIA, обмислете спиране на прилагането въз основа наобразните характеристики на ARIA, броя на епизодите на ARIA и клиничното състояние.
В случай на асимптоматични умерени ARIA и симптоматичнилеки/умерени ARIA, спрете прилагането на дозата, докато ЯМР не покаже рентгенографскo отзвучаване (ARIA E) или стабилизиране (ARIA H) и симптомите, ако има такива, не отшумят. Трябва да се направи образно изследване с ЯМР за проследяване с цел оценка на отзвучаването 2 до 4 месеца след първоначалното идентифициране. Възобновяването на прилагането на дозите или окончателното им прекратяване след отзвучаване на ARIA-E и стабилизиране на ARIA-H трябва да се ръководи от клинична преценка, включително повторна оценка на рисковите фактори (вж. точка 4.4). В случай на ARIA-E може да се обмисли стандартно поддържащо лечение, включително кортикостероиди (вж. точка 4.8).
В случай на рентгенографски данни за или симптоматично тежка ARIA-E или ARIA-H, лечението с донанемаб трябва да се прекрати окончателно.
Донанемаб трябва да се прекрати окончателно след клинично сериозна ARIA-E, сериозна ARIA-H или интрацеребрален кръвоизлив над 1 cm.
Трябва да се използва клинична преценка при обмисляне дали да се продължи прилагането при пациенти с рецидивираща ARIA. Лечението с донанемаб трябва да се прекрати след рецидивиращи симптоматични или установени рентгенографски умерени или тежки събития на ARIA.
Специални популации
Бъбречно увреждане/чернодробно увреждане
Не се налага коригиране на дозата при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане (вж. точка 5.2).
Педиатрична популация
Няма съответно приложение на донанемаб в педиатричната популация за лечение на болестта на Алцхаймер.
Начин на приложение
Донанемаб е само за интравенозно приложение. Всеки флакон е само за еднократна употреба. Разреденият разтвор трябва да се приложи в продължение на поне 30 минути. След инфузията, пациентите трябва да бъдат наблюдавани минимум 30 минути. За указания относно разреждането на лекарствения продукт преди приложение вижте точка 6.6.
-
Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества, изброени в точка 6.1.
-
Находки от образно изследване с ЯМР преди лечението за предходен интрацеребрален кръвоизлив, повече от 4 микрокръвоизлива, повърхностна сидероза или вазогенен оток (ARIA-E) или други находки, които предполагат церебрална амилоидна ангиопатия (cerebral amyloid angiopathy, CAA) (вж. точка 4.4).
-
Пациенти с нарушения на кръвосъсирването, които не са под достатъчен контрол.
-
Започване на лечението с донаннемаб при пациенти, получаващи текуща антикоагулационна терапия (вж. точка 4.4).
-
Заболяване на бялото вещество, което е в тежка степен (вж. точка 4.4).
-
Пациенти с лошо контролирана хипертония.
-
Състояния, които не позволяват извършване на образно изследване с ЯМР, включително клаустрофобия или наличие на метални (феромагнитни) имплантати/сърдечен пейсмейкър.
Проследимост
За да се подобри проследимостта на биологичните лекарствени продукти, името и партидният номер на приложения продукт трябва ясно да се записват.
Програма за контролиран достъп
С оглед на повишаване на безопасността и ефективността при употребата на донанемаб, започването на лечението при всички пациенти трябва да бъде чрез централна система за регистрация, въведена като част от програма за контролиран достъп.
Обучителни материали
Предписващите лекари трябва да са запознати с обучителните материали, подготвени за откриване и лечение на ARIA и да обсъдят ползите и рисковете от терапията с донанемаб с пациента/лицето, полагащо грижи. Образното изследване с ЯМР и признаците или симптомите на нежелани реакции, както и кога да се потърси помощ от медицински специалист, също трябва да бъдат обсъдени с пациента. На пациента ще бъде предоставена карта на пациента и ще бъде инструктиран да я носи през цялото време.
Патология, свързана с амилоид бета
Преди започване на лечението наличието на патология, свързана с амилоид бета, трябва да се потвърди чрез подходящ тест.
Отклонения в образните изследвания, свързани с амилоид (Amyloid Related Imaging Abnormalities, ARIA)
ARIA-H обикновено се появява във връзка с появата на ARIA-E.
ARIA е наблюдавана много често в клинични проучвания на донанемаб. ARIA обикновено се появява в началото на лечението и обикновено е асимптоматична. Когато са налични симптоми, свързани с ARIA, те могат да включват главоболие, обърканост, гадене, повръщане, нестабилност, замаяност, тремор, зрителни нарушения, нарушения на говора, влошаване на когнитивната функция, промяна в съзнанието и гърчове. Симптомите, свързани с ARIA, обикновено отшумяват с времето (вж. точка 4.8). След първоначално събитие на ARIA, честотата на повторна поява при възобновяване на лечението с донанемаб е в категория „много чести“; 24,3% при пациенти с ARIA-E и 35,9% при пациенти с ARIA-H (вж. точка 4.8).
Наблюдавани са сериозни случаи на ARIA, някои от които са летални (вж. точка 4.8). ARIA
може да бъде установена чрез образна диагностика с ЯМР и докато ARIA-E обикновено отшумява, ARIA-H може да персистира и да се стабилизира.
Повечето събития на ARIA са наблюдавани за първи път в рамките на 24 седмици от започване на лечението. Повечето сериозни събития на ARIA са настъпили в рамките на 12 седмици от началото на лечението. Трябва да има достъп до ЯМР по време на периода на лечение с донанемаб. Като се имат предвид съществуващите рискови фактори, пациентите, които отговарят на условията за лечение, насочено към амилоид, също са изложени на риск от спонтанна ARIA. ARIA трябва да се разглежда като възможна етиология за неврологични симптоми.
Ползата от донанемаб за лечение на болестта на Алцхаймер и потенциалният риск от сериозни нежелани реакции, свързани с ARIA, трябва да се вземат предвид при вземането на решение за започване на лечение с донанемаб (вж. точка 4.8).
ЯМР проследяване за ARIA
Препоръчва се образно изследване на мозъка с ЯМР на изходното ниво, както и периодично такова (вж. точка 4.2). Препоръчва се повишена клинична бдителност за ARIA през първите 24 седмици от лечението с донанемаб.
Ако пациентът получи симптоми, предполагащи ARIA (вж. точка 4.8), трябва да се направи клинична оценка, включително допълнително образно изследване с ЯМР (вж. точка 4.2 2 и 4.4
„Отклонения в образните изследвания, свързани с амилоид - ARIA“).
Препоръки за прекъсване на прилагането или прекратяване на лечението при пациенти с ARIA Ако се появят симптоми на ARIA-H, това често е при наличие на ARIA-E и се лекува както при ARIA E.
Препоръките за прекъсване на приложението и прекратяване на лечението при пациенти с ARIA E и ARIA H са дадени в Таблица 1 (вж. точка 4.2).
Приложението на донанемаб трябва да се прекрати окончателно, ако се появят сериозни ARIA-E, сериозни ARIA-H, интрацеребрален кръвоизлив по-голям от 1 cm или повтарящи се симптоматични или рентгенографски потвърдени умерени или тежки събития на ARIA.
Рентгенографски находки
Определената по рентгенографски данни тежест на ARIA, свързани с донанемаб, е класифицирана по критериите, показани в Таблица 2.
Таблица 2: Критерии за класифициране на ARIA чрез ЯМР
| Тип ARIA | Тежест по рентгенографски данни | ||
| Лека | Умерена | Тежка | |
| ARIA-Е | хиперинтензитет при FLAIR, ограничен до сулкусите и/или кортекса/бялото вещество в субкортекса на едно място < 5 cm | FLAIRхиперинтензитет 5 до 10 cm едно място с най-голям размер или или повече от 1 място на засягане, всяко с размери < 10 cm. | FLAIR хиперинтензитет> 10 cm със свързан оток на мозъчните гънки и заличаване на сулкусите.Могат да бъдат наблюдавани едно или повече отделни/независимиместа на засягане. |
| ARIA-H,микрокръвоизлив | ≤ 4 нови случая на микрохеморагия | 5 – 9 нови случая на микрокръвоизлив | ≥ 10 нови случая на микрокръвоизлив |
| ARIA-H,повърхностна сидероза | 1 нова или увеличена фокална област на повърхностна сидероза | 2 нови или увеличени фокални области наповърхностна сидероза | > 2 нови или увеличени фокални области на повърхностна сидероза |
Съкращения: FLAIR = инверсия-възстановяване с потискане на течности; ARIA-E = свързани с амилоид отклонения в образните изследвания - оток/изливи; ARIA-H = свързани с амилоид отклонения в образните изследвания, кръвоизлив/отлагане на хемосидерин
Статус на носителство на ApoE ε4 и риск от ARIA
При носителите на APOE ε4 е по-голяма честота (хомозиготните носители превъзхождат хетерозиготните) на ARIA-E и ARIA-H, включително сериозни и симптоматични ARIA, в сравнение с тези които не са носители. Донанемаб не е показан при пациенти, които са хомозиготи по ApoE ε4 (вж. точка 4.1). Изследване за статус на носителство на ApoE ε4 трябва да се извърши преди започване на лечението, за да се получи информация за риска от развитие на ARIA (вж. точка 4.2). Преди изследването, предписващите лекари трябва да обсъдят с пациентите риска от ARIA при различните генотипове.
Повишен риск от интрацеребрален кръвоизлив
Трябва да се подходи с повишено внимание, когато се обмисля употребата на донанемаб при пациенти с фактори, които показват повишен риск от интрацеребрален кръвоизлив.
При пациенти, лекувани с донанемаб, са наблюдавани интрацеребрални кръвоизливи с диаметър над 1 cm, включително летални събития (вж. точка 4.8).
Съпътстващо антитромботично лечение
В клинични проучвания с донанемаб на изходното ниво е разрешена употребата на антитромботични лекарствени продукти (аспирин, други антитромбоцитни лекарства или антикоагуланти). От антитромботичните средства преобладава експозицията на ацетилсалицилова киселина.
При пациентите, получавали донанемаб и антитромботично лекарство (ацетилсалицилова киселина, други антитромбоцитни лекарства или антикоагуланти), не е имало повишена честота на ARIA. Броят на събитията и ограничената експозиция на антитромботични лекарства, които са различни от ацетилсалицилова киселина, ограничават възможността да се направят окончателни заключения относно риска за развитие на ARIA или интрацеребрален кръвоизлив при пациенти, приемащи антитромботични лекарства.
Тъй като при пациенти, получаващи донанемаб и при пациенти, получаващи антитромботични средства по време на лечение с донанемаб, са наблюдавани интрацеребрални кръвоизливи с диаметър над 1 cm, е необходимо допълнително внимание, когато се обмисля прилагането на антитромботични средства или тромболитично средство (напр. тъканен плазминогенен активатор) на пациент, който вече се лекува с донанемаб:
-
Ако е необходимо да се започне антикоагулация по време на терапията с донанемаб (например случаи на артериална тромбоза, остра белодробна емболия или други животозастрашаващи показания), тогава донанемаб трябва да се спре временно. Приложението на донанемаб може да се възобнови, ако антикоагулацията вече не е медицински показана. Разрешена е съпътстващата употребата на аспирин и друга антиагрегантна терапия.
-
В клиничните изпитвания експозицията на тромболитични средства е ограничена, но рискът от тежко вътремозъчно кървене поради съпътстващата употреба с тромболитици е възможен. Употребата на тромболитични средства трябва да се избягва с изключение на непосредствено животозастрашаващи показания без алтернативно лечение (напр. белодробна емболия с компрометирана хемодинамика), когато ползите могат да превишават рисковете. Ползите и рисковете от лечението трябва да бъдат преразгледани индивидуално от лекаря специалист и пациента.
ARIA може да е причина за фокални неврологични дефицити, подобни на наблюдаваните при исхемичен инсулт. Клиницистите, лекуващи исхемичен инсулт, трябва да обмислят дали тези симптоми могат да се дължат на ARIA, преди да предложат тромболитична терапия на пациент, лекуван с донанемаб. ЯМР или идентифицирането на съдова оклузия могат да помогнат за
установяване на исхемичния инсулт, а не на ARIA, когато етиологията е налице и да информират за употребата на тромболитици или тромбектомия, когато е необходимо.
Лечение с донанемаб не трябва да се започва при пациенти, получаващи продължителна антикоагулантна терапия (вж. точка 4.3).
Други рискови фактори за ARIA и интрацеребрален кръвоизлив
В клиничните изпитвания на донанемаб не е установена безопасността на донанемаб при пациенти с ЯМР, направен преди лечението, показващ ARIA-E повече от 4 микрохеморагии, повече от 1 област на повърхностна сидероза, заболяване на бялото вещество, което е в тежка степен или интрацеребрален кръвоизлив по-голям от 1 cm (вж. точка 4.3).
По-висока честота на ARIA е наблюдавана при пациенти с церебрална микрохеморагия и/или повърхностна сидероза преди лечението. Лечението с донанемаб е противопоказано при пациенти с повърхностна сидероза в началото на лечението и пациенти с > 4 микрохеморагии в началото на лечението (вж. точка 4.3).
Наличието на алел ApoE ε4 е свързано с CAA, при която има повишен риск от интрацеребрален кръвоизлив.
Индивидуална полза/риск въз основа на тау-патология
Съотношението полза/риск може да зависи от нивото на изходния тау-протеин. Числено по-високи нива на ефикасност са наблюдавани при пациенти с ниско до средно ниво на тау-протеин в сравнение с тези с високо ниво на тау протеин (вж. точка 5.1). Клиничната ефикасност при пациенти без или с много ниски нива на тау протеин не е установена.
Резултатите от изследването за патология на тау-протеина, ако е извършено, трябва да се вземат предвид при индивидуалните обсъждания на съотношението полза/риск за всеки пациент.
Реакции, свързани с инфузията
Реакции, свързани с инфузията, са наблюдавани често при приложение на донанемаб (вж. точка 4.8). Тези реакции рядко могат да бъдат тежки или животозастрашаващи и/или да включват анафилаксия и обикновено се появяват по време на инфузия или в рамките на 30 минути след инфузията. Признаците и симптомите на реакциите свързани с инфузията могат да включват еритема, втрисане, гадене, повръщане, изпотяване, главоболие, стягане в гръдния кош, диспнея и промени в кръвното налягане.
Ако възникнат сериозни реакции, свързани с инфузията или в зависимост от клиничните показания, приложението на донанемаб трябва да се преустанови незабавно и да се започне подходящо лечение.
Имуногенност
В плацебо-контролирани клинични проучвания 88,1 % от лекуваните с донанемаб пациенти са развили антилекарствени антитела (anti-drug antibodies, ADA) и всички пациенти с ADA са имали неутрализиращи антитела. Всички пациенти, съобщаващи за реакции, свързани с инфузията, са имали ADA. По-високият титър на ADA се свързва с повишена честота на реакции, свързани с инфузията/реакции на свръхчувствителност от бърз тип.
Синдром на Даун
Безопасността и ефикасността при пациенти със синдром на Даун свързан с болестта на Алцхаймер, не са установени.
Пациенти, изключени от клинични изпитвания (вж. също точка 5.1)
При пациентите със синдром на Down може да има по-висока честота на събития на CAA и ARIA. Не са провеждани клинични изпитвания с донанемаб при пациенти със синдрома на Down. Безопасността и ефикасността при тези пациенти не е установена.
Натрий
Този лекарствен продукт съдържа 46 mg натрий на 1 400 mg доза, които са еквивалентни на 2 % от препоръчителния максимален дневен хранителен прием 2 g натрий на СЗО за възрастен.
Когато се приготвя с натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор, количеството натрий, допринесено от разредителя натриев хлорид, ще варира от 53 mg (за доза от 350 mg, разредена до 10 mg/ml) до 956 mg (за доза от 1 400 mg, разредена до 4 mg/ml), еквивалентно на 3% - 48% от препоръчвания от СЗО максимален дневен прием. Това е в допълнение към количеството, доставено с лекарствения продукт.
Полисорбат 80
Този лекарствен продукт съдържа 16 mg полисорбат 80 във всяка доза от 1 400 mg, които са еквивалентни на приблизително 0,23 mg/kg. Полисорбатите могат да причинят алергични реакции.
Не са провеждани проучвания за взаимодействията. Не се очакват фармакокинетични лекарствени взаимодействия въз основа на характеристиките на донанемаб.
ARIA H и интрацеребрални кръвоизливи с диаметър над 1 cm са наблюдавани при пациенти, получаващи донанемаб. Поради това е необходимо повишено внимание при обмисляне на прилагането на антитромботици, тъй като рискът от интрацеребрални кръвоизливи при донанемаб може да бъде повишен (вж. точки 4.3 и 4.4)..
Бременност
Липсват или има ограничени данни от употребата на донанемаб при бременни жени. Подходът, основан на тежестта на доказателствата, не показва преки или непреки вредни ефекти по отношение на репродуктивната токсичност (вж. точка 5.3).
Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на донанемаб по време на бременност.
Кърмене
Не е известно дали донанемаб се екскретира в кърмата. Известно е, че човешкият имуноглобулин G (IgG) се екскретира в кърмата през първите дни след раждането, скоро след това намалява до ниски концентрации; следователно не може да се изключи риск за кърмачетата през този кратък период. След това употребата на донанемаб може да се обмисли по време на кърмене само ако е клинично необходимо.
Фертилитет
Няма данни за ефектите на донанемаб върху човешкия фертилитет. Не са провеждани проучвания при животни за тестване на донанемаб по отношение на потенциално увреждане на фертилитета.
Донанемаб има голямо влияние върху способността за шофиране и работа с машини, ако възникнат неврологични дефицити, например зрителни нарушения, промяна на съзнанието и гърчове (точка 4.4).
Резюме на профила на безопасност
В плацебо-контролирано основно проучване, включващо пациенти с леко разстройство на познавателните способности, дължащо се на болестта на Алцхаймер или лека форма на болестта на Алцхаймер (вж. точка 5.1), общо 853 възрастни участници са получили поне една доза донанемаб. От тях 710 участници са от посочената популация (хетерозиготи и не са носители на ApoE ε4).
Въз основа на статуса на носителство на ApoE ε4 на пациентите, лекувани с донанемаб, 29,9% (255/853) не са носители, 53,0% (452/853) са хетерозиготи и 16,8% (143/853) са хомозиготи. С изключение на събитията на ARIA, профилът на безопасност е сходен при всички генотипове.
Най-често съобщаваните нежелани реакции са ARIA -E (20,6%), ARIA H (27,6%) и главоболие (14,6%). Най-важните сериозни нежелани реакции са: сериозна ARIA -E (1,3%), сериозна ARIA-H (0,3%) и сериозна свръхчувствителност, включително реакции, свързани с инфузията (0,4%). Анафилактична реакция е съобщавана нечесто (0,4%) (вж. точка 4.4).
Табличен списък на нежеланите реакции
Нежеланите реакции от клинични проучвания (Таблица 3) са изброени съгласно системо-органния клас по MedDRA. В рамките на всеки системо-органен клас нежеланите реакции са подредени по честота, като най-честите реакции са на първо място. В допълнение, съответната категория по честота за всяка реакция се основава на следната конвенция: много чести (≥ 1/10); чести (≥ 1/100 до < 1/10); нечести (≥ 1/1 000 до < 1/100); редки (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); много редки (< 1/10 000).
Таблица 3. Нежелани реакции
| Системо-органен клас | Много чести | Чести | Нечести |
| Нарушения на нервната система | ARIA -E а,бARIA -H a,бМикрокръвоизлив Повърхностна сидероза Главоболие | Интракраниален кръвоизлив в | |
| Стомашно-чревнинарушения | ГаденеПовръщане | ||
| Наранявания, отравяния и усложнения, възникнали в резултат на интервенции | Реакция, свързана с инфузията г Свръхчувствителност | Анафилактична реакция |
а Според образно изследване с ЯМР.
б Симптомите могат да включват главоболие, обърканост, гадене, повръщане, нестабилност, замаяност, тремор, зрителни нарушения, говорни нарушения, влошаване на когнитивната функция, промяна на съзнанието и гърчове.
в Включва субдурален хематом, субарахноидален кръвоизлив, мозъчен кръвоизлив, хеморагичен инсулт и мозъчносъдов инцидент.
г Признаците и симптомите на свързаните с инфузията реакции и свръхчувствителност могат да включват еритема, втрисане, гадене, повръщане, изпотяване, главоболие, стягане в гърдите, диспнея и промени в кръвното налягане.
Описание на избрани нежелани реакции
Отклонения в образните изследвания, свързани с амилоид в посочената популация
В основното плацебо-контролирано проучване, където донанемаб е прилаган в дозов режим 700 mg на всеки 4 седмици за първите 3 дози, а след това 1400 mg на всеки 4 седмици, ARIA (ARIA -E или ARIA -H) са наблюдавани при 33% (234/710) от пациентите, лекувани с донанемаб които не са носители и са хетерозиготи по ApoE ε4, в сравнение с 13,5% (98/728) от пациентите които не са носители и са хетерозиготи, получаващи плацебо. Сериозни събития на ARIA са съобщени при 1,4% (10/710) от пациентите, лекувани с донанемаб. Летални случаи, свързани с ARIA, дължащи се на донанемаб, са настъпвали нечесто в основното проучване (0,4%, трима пациенти). Клиничните симптоми, свързани с ARIA-E, отшумяват при приблизително 80% от пациентите. Симптомите на ARIA-E могат да включват главоболие, обърканост, гадене, повръщане, нестабилност, замаяност, тремор, зрителни нарушения, нарушения на говора, влошаване на когнитивната функция, промяна в съзнанието и гърчове.
ARIA-E са наблюдавани при 20,6% (146/710) от хетерозиготите по ApoE ε4 и при пациентите, които не са носители, лекувани с донанемаб, в сравнение с 1,8% (13/728) от пациентите на плацебо. Максималната рентгенографска тежест за ARIA-E е лека при 6,2% (44/710) от пациентите, умерена при 12,7% (90/710) от пациентите и тежка при 1,4% (10/710) от пациентите. Симптоматичен ARIA -E се съобщава при 5,6% (40/710) от пациентите, лекувани с донанемаб в основното проучване. Медианата на времето до отшумяване на ARIA-E е приблизително 8,3 седмици. От лекуваните с донанемаб пациенти с ARIA-E, приблизително 24,3% (35/144) са имали множество епизоди на ARIA-E.
ARIA-H е наблюдавана при 27,6% (196/710) от пациентите, лекувани с донанемаб, които са хетерозиготи по ApoE ε4 и не са носители, в сравнение с 12,2% (89/728) от пациентите на плацебо. Максималната рентгенографска тежест на ARIA-H е лека при 14,4% (102/710) от пациентите, умерена при 5,5% (39/710) от пациентите и тежка при 7,6% (54/710) от пациентите. Симптоматична ARIA-H се съобщава при 1,1% (8/710) от пациентите, лекувани с донанемаб, в сравнение с 0,3% (2/728) от пациентите на плацебо. Изолирана ARIA -H (т.е. ARIA- H при пациенти, които не са имали и ARIA- E) е наблюдавана при 12,4% (88/710) от пациентите, лекувани с донанемаб, в сравнение с 11,5% (84/728) получаващи плацебо. От пациентите, лекувани с донанемаб с ARIA-H, приблизително 35,9% (70/195) от участниците са имали множество епизоди на ARIA-H.
По-голямата част от ARIA-E събитията по данни от образно изследване настъпват рано в хода на лечение (в рамките на 24 седмици от началото на лечението), въпреки че ARIA може да се появи по всяко време и пациентите могат да имат повече от един епизод.
В случай на ARIA-E може да се има предвид стандартно поддържащо лечение, включително кортикостероиди, но ефективността на лечението не е установена.
Интракраниален кръвоизлив в посочената популация
Интракраниален кръвоизлив се съобщава при 1,4% (10/710) от пациентите след лечение с донанемаб, които са хетерозиготи по ApoE ε4 и не са носители в сравнение с 0,8% (6/728) при пациентите получаващи плацебо. От тях интрацеребрален кръвоизлив по-голям от 1 cm е наблюдаван при 0,4% (3/710) от пациентите, лекувани с донанемаб, и при 0,3% (2/728) от пациентите на плацебо. Освен това, при участник с изходна повърхностна сидероза, лекуван с донанемаб в основното проучване, са съобщени ARIA-H едновременно с интрацеребрален кръвоизлив, което е завършило с летален изход.
Статус на носителство на ApoE ε4 и риск от ARIA
В основното проучване общата честота на ARIA е по-ниска при пациенти, които не са носители (24,7% донанемаб спрямо 12,0% плацебо) и тези, които са хетерозиготи (37,6% донанемаб спрямо 14,1% плацебо), отколкото при хомозиготи (55,9% донанемаб спрямо 21,9% плацебо). Сред пациентите на донанемаб, ARIA-E се е появила при 15,7% от пациентите, които не са носители и при 23,2% от хетерозиготите в сравнение с 41,3% при хомозиготите.
Симптоматична ARIA-E се е появила при 3,9% от пациенти, които не са носители и при 6,6% от хетерозиготите в сравнение с 8,4% от хомозиготите. ARIA-H се е появила при 18,8% от пациентите, които не са носители и при 32,5% от хетерозиготите в сравнение с 50,3% от хомозиготите. Симптоматична ARIA-H се наблюдава при 0,4% от пациенти, които не са носители, при 1,5% от хетерозиготите и при 1,4% от хомозиготите. Сериозни ARIA се наблюдават при 0,8% от пациентите, които не са носители и при 1,8% от хетерозиготите в сравнение с 2,8% от хомозиготите.
Реакции, свързани с инфузията в посочената популация
В основното плацебо-контролирано проучване, реакции свързани с инфузията са наблюдавани при 8,3% от пациентите, лекувани с донанемаб, в сравнение с 0,4% при тези на плацебо.
Анафилактична реакция е съобщавана рядко (0,4%). Сериозни реакции, свързани с инфузията или реакции на свръхчувствителност са възникнали при 0,4% от пациентите, лекувани с донанемаб, в сравнение с 0,1% при приемащите плацебо.
Всички пациенти, които са съобщили за реакции, свързани с инфузията, са имали ADA. По-високият титър на ADA се свързва с повишена честота на реакциите, свързани с инфузията/незабавни реакции на свръхчувствителност.
По-голямата част от реакциите, свързани с инфузията и реакциите на свръхчувствителност са настъпили в рамките на първите 4 приложени дози донанемаб, въпреки че могат да възникнат по всяко време. Прекратяването на лечението при пациенти, лекувани с донанемаб, включва реакции, свързани с инфузията (3,5%), свръхчувствителност (0,6%) и анафилактична реакция (0,4%), без прекъсвания поради тези реакции в групата на плацебо.
Възобновяването на приложението води до последващи реакции свързани с инфузията/свръхчувствителност при около 46,9% от пациентите, като тежестта и видът на симптомите обикновено са подобни на тези при първоначалните събития.
Профилактичното приложение на лекарства преди последващи инфузии не предотвратява рецидива на реакции свързани с инфузията.
Съобщаване на подозирани нежелани реакции
Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в Приложение V*.
Прилагани са единични дози до 40 mg/kg (приблизително 2 800 mg на пациент с тегло 70 kg). ARIA -E се появяват при 2 от 4 пациенти, на които е приложена тази доза и те отзвучават. В случай на предозиране може да се направи образно изследване с ЯМР и да се започне поддържаща терапия, ако е необходимо.
Фармакологични свойства - Kisunla 350 mg
Фармакотерапевтична група: Психоаналептици, други лекарства против деменция, ATC код: N06DX05
Механизъм на действие
Донанемаб е имуноглобулин гама 1 (IgG1) моноклонално антитяло, с висок афинитет към модифицираната, N терминално скъсена форма на амилоид бета (N3pE Aβ). N3pE Aβ присъства в мозъчните амилоидни плаки в ниски нива и не се открива в плазмата и цереброспиналната течност. Донанемаб се свързва с N3pE Aβ и подпомага отстраняването на плаката чрез фагоцитоза, медиирана от микроглиата.
Фармакодинамични ефекти
Процентът на пациентите, лекувани с донанемаб, които са постигнали клирънс на амилоиди (т.е. по-малко от 24,1 Centiloids) в проучване TRAILBLAZER-ALZ 2, е 32,5% на 24-та седмица, 69,5% на 52-ра седмица и 80,8% на 76-та седмица в посочената популация.
В проучване TRAILBLAZER-ALZ 2 разликата между донанемаб и плацебо по отношение на промяната спрямо изходното ниво на нивата на амилоид на седмица 76 е статистически значима в посочената популация (-89,24 Centiloids).
В проучване TRAILBLAZER-ALZ 6 е наблюдавано подобно намаляване на амилоидни плаки на седмица 24 при режим на дозиране 350/700/1050 mg, след това 1400 mg на всеки 4 седмици, в сравнение с режима на дозиране 700 mg за първите три инфузии, след това 1400 mg на всеки 4 седмици, изследван в основното проучване.
Експозицията на донанемаб намалява с увеличаване на титъра на ADA. Наблюдавано е намаляване на амилоид бета независимо от титъра на ADA. Не е наблюдавана връзка между наличието на ADA и резултатите по интегрираната скала за оценка на болестта на Алцхаймер (integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale, iADRS) и скалата за оценка на клинична деменция - сума от кутии (Clinical Dementia Rating Scale - Sum of Boxes, CDR-SB) (вж. също точки 4.4, 4.8 и 5.2).
Клинична ефикасност и безопасност
Фаза III проучване TRAILBLAZER-ALZ 2
Безопасността и ефикасността на донанемаб са оценени в проучване (TRAILBLAZER - ALZ 2) фаза III. Проучването е двойносляпо, плацеб- контролирано, с паралелни групи, при пациенти на възраст от 60 до 85 години с ранна симптоматична болест на Алцхаймер (леко разстройство на познавателните способности (Mild Cognitive Impairment, MCI), дължащо се на болест на Алцхаймер или болест на Алцхаймер с лека деменция, скор 20 до 28 включително по Кратката скала за оценка на когнитивни функции (Mini–Mental State Examination, MMSE)) и данни за бета-амилоидна патология, потвърдена чрез PET за амилоид. Участниците също така имат данни от PET сканиране с флортауципир за патологично отлагане на тау протеин.
В това проучване 1 736 пациенти са рандомизирани в съотношение1:1 да получават 700 mg донанемаб на всеки 4 седмици за първите 3 дози и след това 1 400 mg на всеки 4 седмици чрез интравенозна инфузия (N = 860) или плацебо (N = 876) за общо до 72 седмици. 1 447 (83,4 %) пациенти от посочената популация са рандомизирани. Прилагането на дозите продължава до завършване на проучването или до изчистване на амилоидните плаки, дефинирано като демонстриране на ниво на плаките под 25 сентилоида при две последователни сканирания за PET амилоид или едно PET сканиране, демонстриращо нива на плаките под 11 сентилоида.
Освен това, пропускане на доза е разрешено при ARIA, възникнала в хода на лечението. Ако пациентите вече са на симптоматично лечение (с инхибитори на ацетилхолинестеразата (acetylcholinesterase inhibitors, AChEI) и/или инхибитор на N-метил-D-аспартат, мемантин) на
входно ниво в проучването, тези терапии могат да продължат. Симптоматично лечение може да се добави или променени по време на проучването по преценка на изследователя. Проучването изключва пациенти със съществуваща ARIA-E, с повече от 4 микрокръвоизлива, с повече от
-
област на повърхностна сидероза, при наличие на интрацеребрален кръвоизлив > 1 cm или такива с тежко заболяване на бялото вещество.
На изходно ниво средната възраст (стандартно отклонение, (standard deviation, SD)) е
73 (6,2) години, с диапазон от 59 до 86 години, със средно тегло (SD) на изходното ниво 71,7 kg (15,7), с постепенна и прогресивна промяна във функцията на паметта от най-малко 6 месеца и със среден скор (SD) по Кратката-скала за оценка на когнитивни функции (Mini-Mental State Examination, MMSE) 22,29 (3,88) [95 % CI 22,11, 22,48]. На изходното ниво 59,4 % са имали MMSE скор < 24. 57,4 % са жени, 91,5 % са бели, 5,7 % са латиноамериканци, 6,0 % са от азиатски произход и 2,3 % са чернокожи. От общия брой рандомизирани пациенти, 29 % не са носители на ApoE ε4, 54 % (930/1736) са хетерозиготи и 17 % са хомозиготи. 55,6 % от пациентите са били на лечение с AChEI, а 20,3 % на лечение с мемантин. 61,0 % от пациентите са били на лечение с AChEI или мемантин. Средната стойност (SD) на амилоидните центилоиди на изходно ниво е 102,5 (34,5). 68,2 % и 31,8 % са съответно в категориите с ниско до средно ниво на тау протеин и високо ниво на тау протеин. Общо 24,7 % от пациентите са прекратили лечението в проучването. От тях 29,3 % са пациенти в рамото на донанемаб и
20,1 % от пациентите в рамото на плацебо.
Популациите, подложени на първичен анализ са две, базирани на PET изображения на тау протеин при образно изследване с флортауципир: 1) популация с ниско до средно ниво на тау протеин и 2) обща популация (популация с ниско до средно, плюс високо ниво на тау протеин
).
Първичната крайна точка за ефикасност е промяна в когнитивните способности и функции, измерени чрез интегрираната скала за оценка на болестта на Алцхаймер (iADRS) от изходното ниво до 76 седмици. iADRS е интегрирана оценка на когнитивните способности и ежедневните функции, съставена от елементи от скалата за оценка на болестта на Алцхаймер-когнитивна подскала (ADAS -Cog 13 : диапазон на скора 0-85) и Кооперативното проучване на болестта на Алцхаймер - инструментална скала за ежедневни дейности (ADCS -iADL: диапазон на скора
0-59), която измерва основните области в клиничния континуум на болестта на Алцхаймер. Общият скор варира от 0 до 144, като по-ниските скорове отразяват по-лошо когнитивно и функционално представяне. Други крайни точки за ефикасност включват CDR -SB,
ADAS -Cog 13 , ADCS -iADL.
Важните находки от проучването за посочената популация в post hoc анализ, използващ консервативен метод за обработка на липсващи данни, са представени в Таблица 4 по-долу.
За общата популация, използвайки същия консервативен метод, разликата между донанемаб и плацебо по отношение на промяната спрямо изходното ниво на iADRS е 2,38 (95% CI: 0,985, 3,782), а на CDR-SB е -0,61 (95% CI: -0,850, -0,366). Ефектът е сходен в общата и посочената ограничена популация.
Таблица 4: Резултати от анализа за ефикасност от проучването TRAILBLAZER -A LZ 2 на донанемаб на седмица 76 в посочената популация (хетерозиготи по ApoE ε4 и тези, които не са носители), използвайки консервативен метод за обработка на липсващите данниa
Клинични крайни точки Хетерозиготи по ApoE ε4 и тези, които не са носители Донанемаб (N = 717) Плацебо (N = 730) iADRS (MMRM) Средна стойност на изходното ниво 104,35 (14,23) 103,48 (14,23) LS средна промяна спрямоизходното ниво -10,82 -13,47 Разлика спрямо плацебо (95 % CI) 2,65 (1,04, 4,26) CDR-SB (MMRM) Средна стойност на изходното ниво 3,97 (2,10) 3,98 (2,08) LS средна промяна от изходното ниво 1,73 2,42 Разлика спрямо плацебо (95 % CI) -0,69 (-0,95, -0,43) ADAS-Cog 13 (MMRM) Средна стойност на изходното ниво 28,53 (8,88) 29,14 (8,98) LS средна промяна от изходнотониво 5,67 7,03 Разлика спрямо плацебо (95 % CI) -1,35 (-2,19, -0,51) ADCS-iADL (MMRM) Средна стойност на изходното ниво 47,84 (7,90) 47,65 (7,97) LS средна промяна от изходното ниво -4,91 -6,37 Разлика спрямо плацебо (95 % CI) 1,46 (0,50, 2,42) Съкращения: ApoE ε4 = подтип 4 на алела на гена, кодиращ аполипопротеин клас E; CDR-SB = Клинична скала за оценка на деменция – сума от кутии; CI = доверителен интервал; iADRS = интегрирана скала за оценка на болестта на Алцхаймер; LS = метод на най-малките квадрати; MMRM = смесен модел за повтарящи се измервания; N = брой участници; SD = стандартно отклонение.
a Анализи, проведени в ITT (intent-to-treat) популацията, включваща всички рандомизирани участници; post hoc анализи на чувствителност, използващи консервативни методи за обработка на липсващи данни (множествена импутация с преход към референция и копиране на стъпки в референцията).
Популация с ниско до средно ниво на тау протеин
В популацията с ниско до средно ниво на тау протеин (588 пациенти на донанемаб спрямо 594 пациенти на плацебо), използвайки консервативен метод за обработка на липсващи данни, е получена средна разлика по метода на най-малките квадрати между донанемаб и плацебо 3,15 (32,2%) (95% CI: 1,738, 4,557) по iADRS и 0,61 (32,0%) (95% CI: 0,891, 0,330) по CDR-SB на
седмица 76.
Популация с високо ниво на тау протеин
В post-hoc анализ на популацията с висок тау протеин (271 пациенти на донанемаб спрямо 281 пациенти на плацебо), използвайки консервативен метод за обработка на липсващи данни, е получена средна разлика по метода на най-малките квадрати между донанемаб и плацебо 0,41 (2,1%) (95% CI: -2,518, 3,338) при iADRS и -0,54 (16,0%) (95% CI: -1,014, -0,066) при CDR-SB
на седмица 76.
Проучване TRAILBLAZER-ALZ 6 Фаза III
Дозовият режим на донанемаб 350/700/1050 mg, последван от 1400 mg на всеки 4 седмици, е оценен в многоцентрово, рандомизирано, двойносляпо проучване фаза IIIb (TRAILBLAZER-ALZ 6) при възрастни с ранна симптоматична болест на Алцхаймер (MCI поради болест на Алцхаймер или лека деменция, вследствие на болестта на Алцхаймер, MMSE скор от 20 до 28 включително) и данни за амилоид бета патология, потвърдени чрез PET за амилоид.
843 пациенти са рандомизирани в съотношение 1:1:1:1 в четири дозови режима за общо 72 седмици: 700 mg при първите три инфузии, след това по 1400 mg на всеки 4 седмици (n=207) или един от трите алтернативни дозови режима на донанемаб (включително дозовия режим: 350/700/1050 mg, последван от 1400 mg на всеки 4 седмици; n=212), като във всички режими е приложено едно и също общо количество лекарство.
Първичната крайна точка на проучването е делът на участниците с поява на ARIA-E до 24-та седмица. Резултатите показват, че 14% от пациентите, получаващи 350/700/1050 mg, последвани от 1 400 mg на всеки 4 седмици, в сравнение с 24 %, получаващи 700/700/700 mg, последвани от 1 400 mg на всеки 4 седмици, са получили ARIA-E до 24-та седмица, което е с 41% по-нисък относителен риск. Подобно намаляване на амилоидни плаки е наблюдавано на 24-та седмица при всички дозови режими.
Педиатрична популация
Европейската агенция по лекарствата освобождава от задължението за предоставяне на резултатите от проучванията с донанемаб във всички подгрупи на педиатричната популация при лечението на болестта на Алцхаймер (вж. точка 4.2 за информация относно употреба в педиатрията).
Абсорбция
Донанемаб е само за интравенозно приложение. Разпределение
След интравенозно приложение, донанемаб се подлага на двуфазно елиминиране. Централният обем на разпределение е 3,36 l с 18,7 % интериндивидуална вариабилност. Периферният обем на разпределение е 4,83 l, с 93,9 % интерндивидуална вариабилност. В клинично фармакологично проучване съотношението между цереброспиналната течност и серумната концентрация е приблизително 0,2 %.
Биотрансформация
Донанемаб е моноклонално антитяло и се очаква да се разгради до малки пептиди и аминокиселини чрез катаболитни пътища по същия начин като ендогенния IgG, следователно няма метаболитно инхибиране или индукция на ензимни пътища. Не се очаква донанемаб да се метаболизира от лекарство-метаболизиращите ензими, принадлежащи към фамилията на цитохром Р450, отговорни за метаболизма и елиминирането на малки молекули и следователно не би образувал активни метаболити.
Елиминиране
Полуживотът на донанемаб е приблизително 12,1 дни. Клирънсът на донанемаб е 0,0255 l/h (24,9 % интериндивидуална вариабилност).
Линейност/нелинейност
Донанемаб показва пропорционално на дозата увеличение и времева линейност на серумната експозиция в дозовия диапазон от 350 mg до 1 400 mg.
Други присъщи фактори
ФК на донанемаб не се повлиява от възраст (54 -88 години), пол (55,0 % жени) или раса (89,9 % бели, 6,3 % от азиатски произход, 2,9 % чернокожи и 0,3 % американски индианци или други), въз основа на популационен ФК анализ. Въпреки че е установено, че телесното тегло (диапазон 39 до 157 kg, средно 74 kg) влияе както на клирънса, така и на обема на разпределение, получените промени не предполагат необходимост от коригиране на дозата.
Имуногенност
Клирънсът на донанемаб се увеличава линейно с промяна на логаритъма на титъра на ADA. Това увеличение на клирънса спрямо титъра на ADA води до 17 % намаление на AUC τ,ss и 31 % намаление на лекарствената концентрация преди следващата доза ( C trough,ss ) (вж.
точки 4.4 и 5.1). Въпреки че експозицията на донанемаб намалява с увеличаване на титъра на ADA, развитието на ADA не е свързано със загуба на клинична ефикасност на донанемаб.
Бъбречно и чернодробно увреждане
Бъбречното и чернодробното увреждане не повлиява ФК на донанемаб въз основа на популационния ФК анализ. Не е необходимо коригиране на дозата при пациенти с бъбречно или чернодробно увреждане.
Връзки фармакокинетика-фармакодинамика
Базираните на модел анализи на експозиция-отговор показват, че лечението с донанемаб се свързва с намаляване на клиничния спад по iADRS и CDR -SB. Наблюдавана е също връзка между намаляването на амилоидните бета плаки спрямо изходното ниво и клиничния спад по iADRS и CDR SB.
В допълнение е демонстрирана базирана на модел връзка между лечението с донанемаб и ARIA-E и са идентифицирани рискови фактори като ApoE ε4 генотип, брой изходни микрокръвоизливи и наличие на повърхностна сидероза на изходното ниво.
По време на периода на прекъсване на лечението, стойностите при PET за амилоид започват да се увеличават със средна скорост от 2,80 сентилоида/година.
При единични дози от 350 до 2 800 mg (приблизително 2 пъти дозата от 1400 mg за 70 kg телесно тегло, изследвана в основното проучване) и при многократно приложение на дози от 350 до 1400 mg, експозициите (Cmax и AUC) се увеличават пропорционално. Подобна експозиция е наблюдавана при режима на прилагане на донанемаб 350/700/1 050 mg, след това 1400 mg на всеки 4 седмици, в сравнение с режима на прилагане от 700 mg за първите три инфузии, след това 1400 mg на всеки 4 седмици, при който е установена клиничната ефикасност в основното проучване.
Фармацевтични данни - Kisunla 350 mg
Лимонена киселина (E 330) Полисорбат 80 (E 433) Натриев цитрат (E 331) Захароза
Вода за инжекции
Kisunla съдържа полисорбат 80. Известно е, че полисорбатите повишават скоростта на екстракция на ди-(2 -етилхексил) фталат (di-(2-ethylhexyl) phthalate, DEHP) от поливинилхлорид (PVC). Материалите, използвани за приготвянето и прилагането на разтвора на донанемаб, не трябва да съдържат DEHP.
Неотворен флакон
Съхранявайте в хладилник (2 °C до 8 °C) до момента на употреба.
Може да се съхраняваизвън хладилника до 3 дни при стайна температура (до 25 °C). Съхранявайте флакона в картонената опаковка, за да се предпази от светлина.
Не замразявайте и не разклащайте. Разреден инфузионен разтвор
Незабавно използвайте приготвения разтвор.
Ако не се използва незабавно, съхранявайте приготвения разтвор на донанемаб в хладилник (2 °C до 8 °C) до 72 часа или до 12 часа при стайна температура (до 25 °C), като се приеме, че разреждането е извършено с помощта на асептични техники.
Времето за съхранение включва продължителността на инфузията. Не замразявайте приготвения разтвор на донанемаб.
Kisunla се предлага в еднодозов флакон 20 ml, от прозрачно стъкло тип I, със запушалка от хлорбутилов еластомер и алуминиева обкатка с полипропиленово капаче, индивидуално опакован в картонена кутия.
Опаковки с 1 флакон и групови опаковки, съдържащи 2 (2 опаковки по 1) флакона. Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати на пазара.
Kisunla съдържа полисорбат 80; следователно трябва да се използват подходящи материали за приготвяне и приложение (вж. точка 6.2). Инфузионният разтвор на донанемаб трябва да се приготвя и прилага от квалифициран медицински специалист, като се използва асептична техника.
Оставете донанемаб да се темперира до стайна температура за приблизително 30 минути преди приготвяне.
Парентералните лекарствени продукти трябва да се проверяват визуално за наличие на частици и промяна в цвета преди приложение, когато разтворът и опаковката позволяват това. Не използвайте донанемаб, ако е мътен или има видими частици.
След разреждане и приготвяне, като се използва натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) инжекционен разтвор (вж. таблица 6), донанемаб се прилага чрез интравенозна инфузия.
Таблица 5: Приготвяне на донанемаб
| Kisunlaдоза (mg) | Kisunla обем (ml) | Обем на инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9 %) (ml) | Краен обем на разредения разтвор за инфузия (ml) | Крайна концентрация на разредения разтвор (mg/ml)a |
| 350 mg | 20 ml | 15 ml до 67,5 ml | 35 mL to 87,5 ml | 350 mg/87,5 ml (4 mg/ml) до350 mg/35 ml (10 mg/ml) |
| 700 mg | 40 mlб | 30 ml до 135 ml | 70 ml до 175 ml | 700 mg/175 ml (4 mg/ml) до700 mg/70 ml (10 mg/ml) |
| 1050 mg | 60 mlв | 45 ml до 202,5 ml | 105 ml до 262,5 ml | 1050 mg/262.5 ml (4 mg/ml) до1050 mg/105 ml (10 mg/ml) |
| 1400 mg | 80 mlг | 60 ml до 270 ml | 140 ml до 350 ml | 1400 mg/350 ml (4 mg/ml) до1400 mg/140 ml (10 mg/ml) |
a концентрация от 4 mg/ml до 10 mg/ml
б 2 флакона Kisunla в
-
флакона Kisunla г
-
флакона Kisunla
Внимателно обърнете инфузионния сак, за да се смеси.
Прилагайте разредения разтвор в продължение на поне 30 минути. Приложете целия инфузионен разтвор.
Промийте системата с инжекционен разтвор на натриев хлорид 9 mg/ml (0,9%) в края на инфузията.
Наблюдавайте пациента след инфузията за минимум 30 минути.
Неизползваният лекарствен продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в съответствие с местните изисквания.